Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/00115

Písomná informácia pre používateľa

5-Fluorouracil „Ebewe“ 250 mg

5-Fluorouracil „Ebewe“ 500 mg

5-Fluorouracil „Ebewe“ 1000 mg

5-Fluorouracil „Ebewe“ 5000 mg

infúzny roztok

Fluóruracil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je 5-Fluorouracil „Ebewe“a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete 5-Fluorouracil „Ebewe“

3. Ako používať 5-Fluorouracil „Ebewe“

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať 5-Fluorouracil „Ebewe“

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je 5-Fluorouracil „Ebewe“ a na čo sa používa

Antimetabolit fluóruracil je fluórderivát pyrimidínu. Po metabolickej transformácii na 5-fluór-deoxyuridínmonofosfát (F-dUMP) blokuje metyláciu kyseliny deoxyuridilovej na kyselinu thymidylovú. Týmto spôsobom fluóruracil inhibuje syntézu DNA a spôsobuje inkorporáciu 5-F-dUMP ako „falošného" prekurzoru do RNA, ktorej syntéza je tiež inhibovaná. 5-fluóruracil pôsobí špecificky na bunkový cyklus, najmä v S fáze. Maximálna účinnosť liečiva sa pozorovala v tkanivách s rýchlou proliferáciou (kostná dreň, koža, sliznice).

Fluóruracil sa po podaní rýchle metabolizuje v pečeni na dihydro-5-fluóruracil, len malá časť sa v nezmenenej forme vylučuje močom. Plazmatický polčas je 8 - 22 minút, polčas eliminácie je približne 20 hodín. Fluóruracil sa po metabolizácii vylučuje pľúcami vo forme vydychovaného CO₂. Rýchly pokles plazmatickej koncentrácie po jednorazovom podaní vysvetľuje, prečo kontinuálna infúzia vykazuje výraznejšiu protinádorovú účinnosť.

Inaktivácia v pečeni umožňuje podať nezvyčajne vysoké dávky cestou a. hepatica alebo intraperitoneálne, bez väčšieho rizika systémovej toxicity.

Fluóruracil čiastočne preniká do telových tekutín (50 % plazmatickej koncentrácie) i do tzv. tretích priestorov (pleurálny výpotok).

Liečivo fluóruracilpatrí do skupiny cytostatík, ktoré sa používajú na liečbu nádorov.

Používa sa na paliatívnu a adjuvantnú liečbu najmä karcinómov tráviaceho traktu, predovšetkým hrubého čreva a konečníka, karcinómu žalúdka a karcinómu pankreasu (podžalúdkovej žľazy). V kombinácii s inými cytostatikami je vhodný tiež na adjuvantnú alebo paliatívnu liečbu karcinómu prsníka, karcinómu ovária (vaječníkov), cervixu (krčku maternice), bronchogénneho karcinómu (nádoru v pľúcach), karcinómu močového mechúra a prostaty. Je tiež vhodný na intraarteriálnu aplikáciu (do tepny) pri paliatívnej liečbe primárnych a sekundárnych nádorov pečene a kolorektálneho karcinómu.

Liek je určený na liečbu dospelých, dospievajúcich i detí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete 5-Fluorouracil „Ebewe“

Nepoužívajte 5-Fluorouracil „Ebewe“

• ak ste alergický na fluóruracil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte myelosupresiu (útlm aktivity kostnej drene),

• ak máte závažné zmeny krvného obrazu,

• ak máte závažnú poruchu funkcie pečene,

• ak máte akútnu, závažnú infekciu (napr. herpes zoster, ovčie kiahne),

• ak máte oslabený zdravotný stav,

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• spolu s brivudínom, sorivudínom a analógmi. Brivudín, sorivudín a analógy sú silné inhibítory enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD), ktorá rozkladá 5-FU.

Upozornenia a opatrenia

Preventívne opatrenia

Enzým dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) má dôležitú úlohu pri rozklade 5-FU. Analógy nukleozidov ako je brivudín a sorivudín môžu výrazne zvyšovať plazmatické koncentrácie 5-FU alebo iných fluórpyrimidínov a tým prispievajú k zvýšeniu toxicity.

Z tohto dôvodu je potrebné dodržať aspoň 4-týždňový interval medzi podaním 5-FU a brivudínom, sorivudínom a analógmi.

Ak je to potrebné, pred liečbou 5- fluórpyrimidínmi sa stanovuje účinok enzýmu DPD.

Ak užívate fenytoín súbežne s fluóruracilom, máte byť v pravidelných intervaloch sledovaní kvôli zvýšenej hladine fenytoínu v plazme.

5-fluóruracil môže spôsobiť kardiotoxicitu. Ak sa u vás počas liečby vyskytne bolesť na hrudi alebo ak ste už mali ochorenie srdca , pri vašej liečbe je potrebná opatrnosť.

Poškodenie črevnej steny si vyžaduje liečbu príznakov podľa stupňa závažnosti, napr. doplnenie tekutín. Miernu hnačku je možné zvládnuť liekmi proti hnačke. Avšak nie sú dostatočné pri stredne závažnej až silnej hnačke.

Pred a počas liečby fluóruracilom sa odporúčajú nasledujúce vyšetrenia:

• denné vyšetrenie ústnej dutiny a hltana za účelom sledovania zmien na slizniciach

• vyšetrenie krvného obrazu, vrátane diferenciálneho krvného obrazu a trombocytov (krvných doštičiek) pred každým podaním fluóruracilu

• retenčné hodnoty

• hodnoty pečeňových testov

Pri liečbe fluóruracilom sa nemajú podávať živé vakcíny. Je potrebné sa vyhnúť akémukoľvek kontaktu s vakcínami proti poliomyelitíde (detskej obrne).

Deti a dospievajúci

K dispozícii nie sú dostatočné skúsenosti s účinnosťou a bezpečnosťou fluóruracilu u detí.

Iné lieky a 5-Fluorouracil „Ebewe“

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.

Pri užívaní 5-fluóruracilu s fenytoínom môže dôjsť k príznakom intoxikácie fenytoínom.

Kalciumfolinát zosilňuje účinok fluóruracilu. Pri súčasnom použití obidvoch liečiv sa môže vyskytnúť silná, niekedy smrteľná hnačka.

Cimetidín, metronidazol a interferóny môžu zvyšovať koncentráciu fluóruracilu v krvi a tým zvýšiť jeho toxicitu.

Počas liečby fluóruracilom a levamizolom sa často pozorujú toxické účinky na pečeň (zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy, transamináz alebo bilirubínu).

U pacientok s karcinómom prsníka, ktoré dostávali kombinovanú liečbu cyklofosfamidom, metotrexátom, fluóruracilom a tamoxifénom, sa vyskytlo zvýšené riziko tromboembolických príhod (upchania cievy krvnou zrazeninou).

V prípade súbežného podávania vinorelbínu a fluóruracilu/kyseliny folínovej sa môže vyskytnúť závažná mukozitída (zápal sliznice) vedúca k smrti.

Cytostatiká môžu znižovať tvorbu protilátok po očkovaní proti chrípke. Cytostatiká môžu zvyšovať riziko infekcie po očkovaní živou vakcínou.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete používať tento liek.

Fluóruracil sa nesmie používať počas tehotenstva. Ak ste v plodnom veku, musíte používať účinnú antikoncepciu. Ak počas liečby otehotniete, odporúča sa genetická konzultácia.

Fluóruracil sa nesmie používať počas dojčenia.

Fluóruracil môže byť geneticky škodlivý. Mužom liečeným fluóruracilom sa neodporúča počas liečby a tiež 6 mesiacov po skončení liečby splodiť dieťa. Z dôvodu možnej nevratnej neplodnosti v dôsledku liečby fluóruracilom sa pred liečbou odporúča sa konzervácia spermií.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Fluóruracil môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie a tým nepriamo viesť k zníženej schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Z tohto dôvodu sa počas liečby fluóruracilom vyhnite vedeniu vozidla a obsluhe strojov.

3. Ako používať 5-Fluorouracil „Ebewe“

Vždy používajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počiatočná terapia pre denné dávkovanie

- i.v. infúzia

15 mg/kg alebo 600 mg/m² v priebehu 2 - 4 hodín denne, po dosiahnutí remisie alebo ústupu príznakov sa prejde na udržiavaciu terapiu

- i.v. injekcie

12 mg/kg alebo 480 mg/m² pomaly i.v. (2 - 3 min) 1., 2. a 3. deň; ak sa neobjavia toxické príznaky, odporúča sa dávkovanie 6 mg/kg alebo 240 mg/m² 5., 7. a 9. deň.

Počiatočná terapia pre týždenné dávkovanie

15 mg/kg alebo 600 mg/m² 1-krát týždenne, pomaly i.v.

Udržiavacia terapia

Ak sa dosiahne remisia alebo ústup symptómov, podáva sa 5 - 10 mg/kg alebo 200 - 400 mg/m²

1krát týždenne pomaly i.v.

Neprekračovať maximálnu dennú dávku 1g.

Spôsob podávania

Fluóruracil sa aplikuje predovšetkým i.v.. Možno ho podávať priamo alebo vo forme infúzie po zriedení 0,9% roztokom NaCl alebo 5% roztokom glukózy. Čas použiteľnosti pripravených infúznych roztokov je 24 hodín. Rýchlosť infúzie sa môže zvoliť podľa potreby.

Intravenózne:

- ako bolus (pomalá injekcia 2 - 3 minúty)

- ako krátka infúzia (2 - 4 hodiny)

- ako dlhotrvajúca infúzia (4 - 24 hodín)

Intraarteriálne, prevažne pri paliatívnej terapii primárnych i sekundárnych nádorov pečene a kolorektálneho karcinómu.

Intrakavitárne: do pleurálnej a peritoneálnej dutiny.

V prípade, že dôjde k extravazálnemu podaniu, nie sú nutné špeciálne opatrenia.

Pri kombinovanej terapii s inými cytostatikami alebo rádioterapiou je nutné primeraným spôsobom znížiť dávku fluóruracilu.

Ak použijete viac 5-Fluorouracilu „Ebewe“, ako máte

Ako dôsledok predávkovania sa vyskytujú vačšinou v zvýšenom rozsahu nasledujúce vedľajšie účinky: nevoľnosť, vracanie, hnačka, závažná mukozitída (zápal sliznice), ulcerácie (tvorba vredov) a krvácanie v gastrointestinálnom (tráviacom) trakte, útlm aktivity kostnej drene - myelosupresia (trombocytopénia - znížený počet krvných doštičiek, leukopénia - znížený počet bielych krviniek, agranulocytóza - znížený počet granulocytov, druhu bielych krviniek).

Ak sa vyskytnú uvedené príznaky predávkovania, podávanie fluóruracilu sa má okamžite ukončiť. Má sa začať symptomatická liečba.

Počas 4 týždňov po predávkovaní je potrebné hematologické sledovanie (vyšetrenie krvných buniek).

Ak zabudnete použiť 5-Fluorouracil „Ebewe“

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Kategórie frekvencií sú nasledovné:

Veľmi časté: ≥ 1/10;

Časté: ≥ 1/100 až < 1/10;

Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100;

Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000;

Veľmi zriedkavé: < 1/10 000;

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Myelosupresia (útlm aktivity kostnej drene), neutropénia (znížený počet neutrofilov, druhu bielych krviniek) a trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek), leukopénia (znížený počet bielych krviniek), agranulocytóza (znížený počet granulocytov, druhu bielych krviniek), anémia (málokrvnosť), krvácanie z nosa a pancytopénia (znížený počet všetkých typov krvných buniek v krvi).

Poruchy imunitného systému

Veľmi časté: Imunosupresia (znížená funkcia imunitného systému) .

Zriedkavé: Môžu sa vyskytnúť generalizované alergické reakcie až anafylaktický šok.

Poruchy endokrinného systému

Neznáme: Zvýšenie celkového tyroxínu (T₄) a celkového trijódtyronínu (T₃) v krvi bez zvýšenia voľného T₄ a TSH (tyreostimulačného hormónu) a bez klinických prejavov hypertyreoidizmu (zvýšenej činnosti štítnej žľazy).

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: Hyperurikémia (zvýšená koncentrácia kyseliny močovej v krvi).

Poruchy nervového systému

Menej časté: zášklby očí, bolesť hlavy, závrat, parkinsonovské príznaky, kortikospinálne (kôrovomiechové) príznaky a citová povznesenosť

Veľmi zriedkavé: (Leuko-)encefalopatia s príznakmi ako je porucha koordinácie, porucha reči, zmätenosť, porucha orientácie, svalová slabosť, neschopnosť hovoriť, záchvaty alebo bezvedomie.

Poruchy oka

Menej časté: Nadmerné slzenie, rozmazané videnie, poruchy očnej pohyblivosti, optická neuritída, dvojité videnie, znížená vizuálna ostrosť, fotofóbia, zápal očných spojoviek, zápal očného viečka, vydutie viečka v dôsledku jaziev, lakrimálna fibróza.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi časté: Zmeny na elektrokardiograme charakteristické pre ischémiu (nedokrvenosť tkaniva).

Časté:Anginoidná pektoralgia (bolesť na hrudi).

Menej časté: Arytmia (nepravidelná srdcová činnosť), infarkt myokardu, myokardiálna ischémia (nedokrvenie srdcového svalu), myokarditída (zápal srdcového svalu), srdcová insuficiencia (nedostatočnosť), dilatatívna kardiomyopatia (ochorenie srdcového svalu) a kardiogénny šok.

Veľmi zriedkavé: Zástava srdca a náhla srdcová smrť.

Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia (znížený krvný tlak).

Zriedkavé:Mozgová, črevná a periférna ischémia (nedokrvenosť tkaniva), Raynaudov syndróm (ochorenie oslabujúce prietok krvi, postihuje najčastejšie drobné cievy na koncoch prstov rúk a nôh), tromboembolizmus (tvorba krvných zrazenín v krvnom obehu), tromboflebitída (zápal žíl spojený s tvorbou krvných zrazenín).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté: Bronchospazmus (kŕč svalstva priedušiek).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Žalúdočno-črevné vedľajšie účinky ako je zápal slizníc (ústnej dutiny, hltanu, pažeráku a konečníka), anorexia (znížená chuť do jedla), silná hnačka, nevoľnosť a vracanie.

Menej časté: Dehydratácia (odvodnenie), sepsa (infekcia krvi) a tiež tvorba vredov a krvácanie v žalúdočno-črevnom trakte, odlupovanie tkaniva.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: Poškodenie pečeňových buniek.

Veľmi zriedkavé: Nekróza (odumretie tkaniva) pečene, cholecystitída (zápal žlčníka).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: Alopécia (vypadávanie vlasov), oneskorené hojenie rán, syndróm rúk a chodidiel spojený so začervenaním, opuchom, bolesťou a odlupovaním kože na dlaniach a chodidlách.

Menej časté: Exantémy (vyrážky), zmeny na koži (suchá koža, erózie/fisúry, erytém (sčervenanie kože), svrbiaca makulopapulárna vyrážka), dermatitída (zápal kože), žihľavka a citlivosť na slnko, hyperpigmentácia kože a pruhovaná hyperpigmentácia alebo strata pigmentácie v mieste podania, zmeny na nechtoch (napr. povrchové modré zafarbenie, hyperpigmentácia, onychodystrofia (porucha rastu nechta), bolesť a zhrubnutie nechtového lôžka, paronychia (zápal nechtového lôžka)) a onycholýza (uvoľňovanie nechtov).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Vyčerpanosť, celková slabosť, únava a nedostatok motivácie, horúčka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať 5-Fluorouracil „Ebewe“

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25 C, chráňte pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke, neuchovávajte v chladničke.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Liek je určený len na jednorazové použitie. Používajte iba čerstvo pripravené, číre, bezfarebné až bledožlté roztoky. Ak sa v roztoku utvorí zrazenina ako dôsledok nesprávneho uchovávania pri nízkej teplote, rozpustí sa pri zahrievaní vo vodnom kúpeli do 60 °C a súbežnom pretrepávaní. Pred aplikáciou nechajte roztok vychladnúť na telesnú teplotu.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo 5-Fluorouracil „Ebewe“obsahuje

• Liečivo je fluóruracil. 1 ml infúzneho intravenózneho roztoku obsahuje 50 mg fluóruracilu.

• Ďalšie zložky sú hydroxid sodný a voda na injekciu.

Ako vyzerá 5-Fluorouracil „Ebewe“a obsah balenia

5-Fluorouracil „Ebewe“je číry,bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

Veľkosti balení:

Injekčné liekovky: 1x250 mg/ 5 ml, 5x250 mg/ 5 ml

1x500 mg/ 10 ml, 5x500 mg/ 10 ml

1x1000 mg/ 20 ml, 5x1000 mg/ 20 ml

1x5000 mg/ 100 ml, 5x5000 mg/ 100 ml

Ampulky:

1x250 mg/ 5ml, 5x250 mg/ 5ml

1x500 mg/ 10 ml, 5x500 mg/ 10 ml

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondeseestrasse 11

4866 Unterach, Rakúsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2014.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Pri príprave infúzie a manipulácii s liekom sa vyžaduje opatrnosť (maska, rukavice). Ak sa vyskytne kontaminácia, postihnuté miesta sa musia okamžite umyť vodou a mydlom. Pri kontaminácii očí, oči prepláchnuť dostatočným prúdom vody a vyhľadať odborného lekára. Tehotné ženy sa musia vyhnúť akémukoľvek kontaktu s fluóruracilom.

5- fluóruracil sa inaktivuje pri teplote 700 °C, roztokom chlórnanu sodného zriedeným 10 dielmi vody, koncentrovaným NaOH po niekoľkých hodinách.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/00115

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

5-Fluorouracil „Ebewe“ 250 mg

5-Fluorouracil „Ebewe“ 500 mg

5-Fluorouracil „Ebewe“ 1000 mg

5-Fluorouracil „Ebewe“ 5000 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho roztoku obsahuje 50 mg fluóruracilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok.

Popis lieku: číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Paliatívna a adjuvantná liečba najmä karcinómov tráviaceho traktu, predovšetkým hrubého čreva a konečníka, karcinómu žalúdka a karcinómu pankreasu. V kombinácii s inými cytostatikami vhodný tiež na adjuvantnú alebo paliatívnu liečbu karcinómu prsníka, karcinómu ovária, cervixu, bronchogénneho karcinómu, karcinómu močového mechúra a prostaty. Je tiež vhodný na intraarteriálnu aplikáciu pri paliatívnej liečbe primárnych a sekundárnych nádorov pečene a kolorektálneho karcinómu.

Liek je určený na liečbu dospelých, dospievajúcich i detí.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Počiatočná terapia pre denné dávkovanie

- i.v. infúzia

15 mg/kg alebo 600 mg/m²v priebehu 2 - 4 hodín denne, po dosiahnutí remisie alebo ústupu symptómov sa prejde na udržiavaciu terapiu.

- i.v. injekcie

12 mg/kg alebo 480 mg/m²pomaly i.v. (2 - 3 min) 1., 2. a 3. deň; ak sa neobjavia toxické príznaky, odporúča sa dávkovanie 6 mg/kg alebo 240 mg/m²5., 7. a 9. deň.

Počiatočná terapia pre týždenné dávkovanie

15 mg/kg alebo 600 mg/m²1- krát týždenne, pomaly i.v.

Udržiavacia terapia

Ak sa dosiahne remisia alebo ústup symptómov, podáva sa 5 - 10 mg/kg alebo 200 - 400 mg/m²

1- krát týždenne pomaly i.v.

Neprekračovať maximálnu dennú dávku 1g.

Terapeutickú kúru určí špecializovaný lekár podľa druhu a priebehu ochorenia. Dávka sa má zodpovedajúcim spôsobom znížiť u pacientov s porušenou funkciou kostnej drene, a to o 1/3 až 1/2, a tiež u pacientov so zníženou funkciou pečene a obličiek, u pacientov so zlým nutričným stavom a u pacientov po veľkých chirurgických zákrokoch. V prípade obezity alebo edémov sa určí dávka podľa ideálnej hmotnosti tela pacienta. Pri prejavoch nežiaducich účinkov, predovšetkým stomatitídy, leukopénie, trombocytopénie, ulcerácie, krvácaní, hnačke je treba liečbu prerušiť.

Fluóruracil sa aplikuje predovšetkým i.v.. Možno ho podávať priamo alebo vo forme infúzie po zriedení 0,9 % roztokom NaCl alebo 5 % roztokom glukózy. Čas použiteľnosti pripravených infúznych roztokov je 24 hodín. Rýchlosť infúzie sa môže zvoliť podľa potreby.

Intravenózne:

- ako bolus (pomalá injekcia 2 - 3 minúty)

- ako krátka infúzia (2 - 4 hodiny)

- ako dlhotrvajúca infúzia (4 - 24 hodín)

Intraarteriálne, prevažne pri paliatívnej terapii primárnych i sekundárnych nádorov pečene a kolorektálneho karcinómu.

Intrakavitárne: do pleurálnej a peritoneálnej dutiny.

V prípade, že dôjde k extravazálnemu podaniu, nie sú nutné špeciálne opatrenia.

Pri kombinovanej terapii s inými cytostatikami alebo rádioterapiou je nutné primeraným spôsobom znížiť dávku fluóruracilu.

4.3 Kontraindikácie

Fluóruracil sa nesmie používať v prípade:

• precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• myelosupresie,

• závažných zmien krvného obrazu,

• závažnej poruchy funkcie pečene,

• akútnych, závažných infekcií (napr. herpes zoster, ovčie kiahne),

• pacientov s oslabeným zdravotným stavom,

• gravidity a laktácie.

Fluóruracil (5-FU) sa nesmie používať spolu s brivudínom, sorivudínom a analógmi. Brivudín, sorivudín a analógy sú silné inhibítory enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD), ktorá degraduje 5-FU (pozri tiež časti 4.4 a 4.5).

Poznámka

U pacientov s deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) zvyčajné dávky fluóruracilu vyvolávajú zvýšený výskyt vedľajších účinkov. Ak sa vyskytnú závažné nežiaduce účinky, môže byť potrebné sledovanie účinku DPD. Pacienti s deficitom DPD nemajú byť liečení fluóruracilom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preventívne opatrenia

Enzým dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) má dôležitú úlohu pri degradácii 5-FU. Analógy nukleozidov ako je brivudín a sorivudín môžu výrazne zvyšovať plazmatické koncentrácie 5-FU alebo iných fluórpyrimidínov a tým prispievajú k zvýšeniu toxicity.

Z tohto dôvodu je potrebné dodržať aspoň 4-týždňový interval medzi podaním 5-FU a brivudínom, sorivudínom a analógmi.

Ak je to potrebné, pred liečbou 5- fluórpyrimidínmi sa stanovuje účinok enzýmu DPD. V prípade neúmyselného podania brivudínu pacientom liečeným fluóruracilom sa majú prijať účinné opatrenia na zníženie toxicity fluóruracilu. Odporúča sa okamžité prijatie do nemocnice. Majú sa začať celkové opatrenia na zabránenie vzniku systémovej infekcie.

Pacienti užívajúci fenytoín súbežne s fluóruracilom majú byť v pravidelných intervaloch sledovaní kvôli zvýšenej hladine fenytoínu v plazme.

5-fluóruracil môže spôsobiť kardiotoxicitu. Pri liečbe pacientov, u ktorých sa počas liečby vyskytne bolesť na hrudi alebo pacientov s ochorením srdca v anamnéze je potrebná opatrnosť.

Poškodenie črevnej steny si vyžaduje symptomatickú liečbu podľa stupňa závažnosti, napr. doplnenie tekutín. Miernu hnačku je možné zvládnuť liekmi proti hnačke. Avšak nie sú dostatočné pri stredne závažnej až silnej hnačke.

Pred a počas liečby fluóruracilom sa odporúčajú nasledujúce vyšetrenia:

• denné vyšetrenie ústnej dutiny a hltana za účelom sledovania zmien na slizniciach

• vyšetrenie krvného obrazu, vrátane diferenciálneho krvného obrazu a trombocytov pred každým podaním fluóruracilu

• retenčné hodnoty

• hodnoty pečeňových testov

Pri súbežnom podávaní fluóruracilu a perorálnych antikoagulancií sa má dôkladne sledovať hodnota Quickovho testu.

Pri liečbe fluóruracilom sa nemajú podávať živé vakcíny. Je potrebné sa vyhnúť akémukoľvek kontaktu s vakcínami proti poliomyelitíde.

Deti

K dispozícii nie sú dostatočné skúsenosti s účinnosťou a bezpečnosťou fluóruracilu u detí.

Poznámka

Z dôvodu možného mutagénneho a karcinogénneho účinku sa na zdravotnícky personál a lekárov vzťahujú zvýšené bezpečnostné opatrenia. Pri zaobchádzaní s fluóruracilom je potrebné sa vyhnúť akémukoľvek kontaktu s kožou a sliznicami. Príprava sa má vykonať za úplného dodržania aseptických metód. Odporúča sa použitie pracovného boxu s laminárnym prúdením vzduchu (LAF). Pri zaobchádzaní s fluóruracilom sa musí používať ochranný odev.

Gravidné zdravotnícke pracovníčky nesmú zaobchádzať s fluóruracilom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Prosím, vezmite do úvahy, že tieto informácie sa môžu tiež vzťahovať na nedávno užívané lieky.

Všetky liečebné opatrenia, ktoré zhoršia zdravotný stav pacienta alebo poškodia funkciu kostnej drene (napr. iné cytostatiká) môžu zvýšiť toxicitu fluóruracilu.

Fluóruracil môže zosilniť kožnú toxicitu liečby ožarovaním.

Enzým dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) má dôležitú úlohu pri degradácii 5-FU. Analógy nukleozidov ako je brivudín a sorivudín môžu výrazne zvyšovať plazmatické koncentrácie 5-FU alebo iných fluórpyrimidínov a tým prispievajú k zvýšeniu toxicity.

Z tohto dôvodu je potrebné dodržať aspoň 4-týždňový interval medzi podaním 5-FU a brivudínom, sorivudínom a analógmi. Ak je to potrebné, pred liečbou 5- fluórpyrimidínmi sa stanovuje účinok enzýmu DPD.

V prípade súbežného podávania fenytoínu a fluóruracilu bolo hlásené zvýšenie plazmatickej koncentrácie fenytoínu, ktoré môže spôsobiť príznaky intoxikácie fenytoínom.

Kalciumfolinát zosilňuje účinok fluóruracilu. Ako dôsledok tejto interakcie sa môže vyskytnúť silná, niekedy smrteľná hnačka. Takéto úmrtia boli hlásené predovšetkým v súvislosti s dávkovacou schémou vo forme dávky fluóruracilu 600 mg/m²telesného povrchu ako intravenóznybolus jedenkrát týždenne v kombinácii s kalciumfolinátom.

Cimetidín, metronidazol a interferóny môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu fluóruracilu. Toto môže zosilniť toxické účinky fluóruracilu.

U pacientok ženského pohlavia, ktoré okrem cyklofosfamidu, metotrexátu a fluóruracilu užívali diuretiká tiazidového typu, bol počet granulocytov oveľa nižší ako po rovnakých dávkach cytostatík bez užívania tiazidu.

V ojedinelých prípadoch sa pozorovalo zníženie hodnoty Quickovho testu u pacientov liečených warfarínom a okrem toho užívajúcich aj fluóruracil samotný alebo v kombinácii s levamizolom.

Počas liečby fluóruracilom a levamizolom sa často pozorujú hepatotoxické účinky (zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy, transamináz alebo bilirubínu).

U pacientok s karcinómom prsníka, ktoré dostávali kombinovanú liečbu cyklofosfamidom, metotrexátom, fluóruracilom a tamoxifénom, sa vyskytlo zvýšené riziko tromboembolických príhod.

V prípade súbežného podávania vinorelbínu a fluóruracilu/kyseliny folínovej sa môže vyskytnúť závažná mukozitída vedúca k smrti.

Testovacími metódami pre stanovenie bilirubínu a kyseliny 5-hydroxyindoloctovej v moči môžu vyjsť zvýšené alebo falošne pozitívne hodnoty.

Všeobecné poznámky

Cytostatiká môžu znižovať tvorbu protilátok po očkovaní proti chrípke. Cytostatiká môžu zvyšovať riziko infekcie po očkovaní živou vakcínou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Fluóruracil sa nesmie používať počas gravidity. Ženy v plodnom veku majú používať účinnú antikoncepciu. Ak počas liečby žena otehotnie, odporúča sa genetická konzultácia.

Laktácia
Fluóruracil sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita

Fluóruracil môže byť geneticky škodlivý. Mužom liečeným fluóruracilom sa neodporúča počas liečby a tiež 6 mesiacov po skončení liečby splodiť dieťa. Z dôvodu možnej nevratnej neplodnosti v dôsledku liečby fluóruracilom sa pred liečbou odporúča konzervácia spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fluóruracil môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie a tým nepriamo viesť k zníženej schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Z tohto dôvodu je počas liečby fluóruracilom potrebné vyhnúť sa vedeniu vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Zoznam nežiaducich reakcií

Kategórie frekvencií sú nasledovné:

Veľmi časté: ≥ 1/10;

Časté: ≥ 1/100 až <1/10;

Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100;

Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000;

Veľmi zriedkavé: <1/10 000;

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Myelosupresia (jedna z vedľajších účinkov limitujúcich dávku), neutropénia a trombocytopénia

(obe od mierneho až po najzávažnejší stupeň), leukopénia, agranulocytóza, anémia, epistaxa a pancytopénia.

Stupeň myelosupresie (NCI (National Cancer Institute) stupne - I-IV) závisí od spôsobu podávania (intravenózna bolusová injekcia alebo nepretržitá intravenózna infúzia) a dávkovania. Neutropénia sa vyskytuje po každom liečebnom cykle s intravenóznou bolusovou injekciou v adekvátnej dávke (nadir: 9.-14. (- 20.) deň liečby;normálne hodnoty: zvyčajne po 30 dňoch).

Poruchy imunitného systému

Veľmi časté:Imunosupresia so zvýšeným pomerom vzniku infekcie.

Zriedkavé:Môžu sa vyskytnúť generalizované alergické reakcie až anafylaktický šok.

Poruchy endokrinného systému

Neznáme:Zvýšenie celkového tyroxínu (T₄) a celkového trijódtyronínu (T₃) v sére bez zvýšenia voľného T₄a TSH (tyreostimulačného hormónu) a bez klinických prejavov hypertyreoidizmu.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:Hyperurikémia.

Poruchy nervového systému

Menej časté: Nystagmus, bolesť hlavy, závrat, parkinsonovské príznaky, kortikospinálne príznaky a eufória

Veľmi zriedkavé: (Leuko-)encefalopatia s príznakmi ako je ataxia, porucha reči, zmätenosť, porucha orientácie,

myasténia, afázia, záchvaty alebo bezvedomie po infúzii vysokými dávkami fluóruracilu alebo u pacientov s deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy.

Poruchy oka

Menej časté: Nadmerné slzenie, rozmazané videnie, poruchy očnej pohyblivosti, optická neuritída, dvojité videnie, znížená vizuálna ostrosť, fotofóbia, zápal očných spojoviek, zápal očného viečka, vydutie viečka v dôsledku jaziev, lakrimálna fibróza.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi časté: Zmeny na EKG charakteristické pre ischémiu.

Časté:Anginoidná pektoralgia.

Menej časté: Arytmia, infarkt myokardu, myokardiálna ischémia, myokarditída, srdcová insuficiencia, dilatatívna kardiomyopatia a kardiogénny šok.

Veľmi zriedkavé: Zástava srdca a náhla srdcová smrť.

Kardiotoxické vedľajšie účinky sa vačšinou vyskytujú počas alebo niekoľko hodín po prvom liečebnom cykle.

Pacienti s existujúcim koronárnym ochorením srdca alebo kardiomyopatiou majú zvýšené riziko vzniku kardiotoxických vedľajších účinkov.

Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia.

Zriedkavé:Mozgová, intestinálna a periférna ischémia, Raynaudov syndróm, tromboembolizmus, tromboflebitída.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté:Bronchospazmus.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:Gastrointestinálne vedľajšie účinky (potenciálne život ohrozujúce) ako je mukozitída (stomatitída, faryngitída, ezofagytída, proktitída), anorexia, silná hnačka, nevoľnosť a vracanie.

Menej časté:Dehydratácia, sepsa a tiež ulcerácie a krvácanie v gastrointestinálnom trakte, odlupovanie tkaniva.

Závažnosť (NCI (National Cancer Institute) stupne - I-IV) gastrointestinálnych vedľajších účinkov závisí od dávky a spôsobu podávania. Pri nepretržitej intravenóznej infúzii sa preukázalo, že pravdepodobnejšie limituje dávku stomatitída ako myelosupresia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: Poškodenie pečeňových buniek.

Veľmi zriedkavé: Nekróza pečene (niekedy fatálna), cholecystitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: Alopécia, oneskorené hojenie rán, syndróm rúk a chodidiel spojený so začervenaním, opuchom, bolesťou a odlupovaním kože na dlaniach a chodidlách (je veľmi častý po nepretržitej intravenóznej infúzii a častý po intravenóznej bolusovej injekcii).

Menej časté: Exantémy, zmeny na koži (suchá koža, erózie/fisúry, erytém, svrbiaca makulopapulárna vyrážka), dermatitída, žihľavka a fotosenzitivita, hyperpigmentácia kože a pruhovaná hyperpigmentácia alebo strata pigmentácie v miesta podania, zmeny na nechtoch (napr. povrchové modré zafarbenie, hyperpigmentácia, onychodystrofia, bolesť a zhrubnutie nechtového lôžka, paronychia) a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:Vyčerpanosť, celková slabosť, únava a nedostatok motivácie, horúčka.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky intoxikácie

Nasledujúce vedľajšie účinky sa vačšinou vyskytujú v zvýšenom rozsahu ako dôsledok predávkovania:

• nevoľnosť,

• vracanie,

• hnačka,

• závažná mukozitída,

• ulcerácie a krvácanie v gastrointestinálnom trakte,

• myelosupresia (trombocytopénia, leukopénia, agranulocytóza).

Liečba intoxikácie

Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Ak sa vyskytnú príznaky intoxikácie, podávanie fluóruracilu sa má okamžite ukončiť. Majú sa začať symptomatické liečebné opatrenia.

Výrazná myelosupresia sa musí liečiť prijatím pacienta do nemocnice. Zahŕňa, ak je to potrebné, doplnenie chýbajúcich krvných zložiek a antibiotickú liečbu. Môže byť potrebný presun pacienta do aseptickej izby.

Počas 4 týždňov po predávkovaní je potrebné hematologické sledovanie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Antimetabolity, Analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC02

Antimetabolit fluóruracil je fluórderivát pyrimidínu. Po metabolickej transformácii na 5-fluór-deoxyuridínmonofosfát (F-dUMP) blokuje metyláciu kyseliny deoxyuridilovej na kyselinu thymidylovú. Týmto spôsobom fluóruracil inhibuje syntézu DNA a spôsobuje inkorporáciu 5-F-dUMP ako „falošného" prekurzoru do RNA, pričom je jej syntéza tiež inhibovaná. 5-fluóruracil pôsobí špecificky na bunkový cyklus, najmä v S-fáze. Maximálna účinnosť liečiva sa pozorovala v tkanivách s rýchlou proliferáciou (kostná dreň, koža, sliznice).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Fluóruracil sa distribuuje prevažne do rýchlo sa proliferujúcich tkanív ako je kostná dreň, intestinálna sliznica, nádorové tkanivo. Fluóruracil prechádza hematoencefalickou bariérou. 5-fluóruracil sa po podaní rýchle metabolizuje v pečeni na dihydro-5-fluóruracil, len malá časť sa v nezmenenej forme vylučuje močom. Plazmatický polčas je 8 - 22 minút, polčas eliminácie je približne 20 hodín. Fluóruracil sa po metabolizácii vylučuje pľúcami vo forme vydychovaného CO₂(60 – 80 %). Nezmenená časť sa vylučuje renálne (7 – 20 %), z toho 90 % počas prvej hodiny. Rýchly pokles plazmatickej koncentrácie po jednorazovom podaní vysvetľuje, prečo kontinuálna infúzia preukazuje výraznejšiu protinádorovú účinnosť.

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná.

Inaktivácia v pečeni pri prvom prechode umožňuje podať nezvyčajne vysoké dávky cestou a. hepatica alebo intraperitoneálne, bez väčšieho rizika systémovej toxicity.

Fluóruracil čiastočne preniká do telových tekutín (50 % plazmatickej koncentrácie) i do tzv. tretích priestorov (pleurálny výpotok).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita

V pokusoch na zvieratách sa preukázala karcinogénna aktivita 5-fluóruracilu po perorálnom a i.v. podávaní (perorálne dávky 0,01; 0,.3 a 3 mg 5 dní v týždni počas 52 týždňov potkanom, i.v. dávky 33 mg/kg telesnej hmotnosti raz týždenne počas 52 týždňov samcom potkanov).

Mutagenita

Vysoké dávky fluóruracilu sú príčinou zmien onkogénov myších embryonálnych buniek. Veľmi vysoké dávky fluóruracilu spôsobujú zlomy chromozómov vo fibroblastoch škrečkov.

Intraperitoneálne podávanie fluóruracilu v dávkach 125 alebo 250 mg/kg telesnej hmotnosti samcom potkanov indukovalo aberácie chromozómov a zmeny v organizácii chromozómov v spermatogóniach. Inhibícia spermatogonálnej diferenciácie vedie k prechodnej infertilite.

Intraperitoneálne podávanie fluóruracilu v dávkach 25 alebo 50 mg/kg týždenne počas 5 týždňov v predovulačnej fáze oogenézy samíc potkanov redukuje schopnosť implantácie embryí, zvyšuje incidenciu predimplantačnej letality, indukuje chromozómové zmeny v embryách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný a voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Fluóruracil je možné riediť len fyziologickým roztokom alebo roztokom 5 % glukózy. Nesmie sa miešať s inými liekmi v jednej infúzii.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 C, chráňte pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke, neuchovávajte v chladničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z hnedého skla s/bez priehľadného plastového obalu (ONKO-Safe), gumová zátka, hliníkový uzáver, kryt z plastu, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka. ONKO-Safe neprichádza do kontaktu s liečivom.

Ampulky z bezfarebného skla typu I., kryt z plastu

Injekčné liekovky: 1x250 mg/ 5 ml, 5x250 mg/ 5 ml

1x500 mg/ 10 ml, 5x500 mg/ 10 ml

1x1000 mg/ 20 ml, 5x1000 mg/ 20 ml

1x5000 mg/100 ml, 5x5000 mg/100 ml

Ampulky: 1x250 mg/ 5ml, 5x250 mg/ 5ml

1x500 mg/ 10 ml, 5x500 mg/ 10 ml

Pri príprave infúzie a manipulácii s liekom sa vyžaduje opatrnosť (maska, rukavice). Ak sa vyskytne kontaminácia, postihnuté miesta sa musia okamžite umyť vodou a mydlom. Pri kontaminácii očí, oči prepláchnuť dostatočným prúdom vody a vyhľadať odborného lekára. Gravidné ženy sa musia vyhnúť akémukoľvek kontaktu s fluóruracilom.

5- fluóruracil sa inaktivuje pri teplote 700 °C, roztokom chlórnanu sodného zriedeným 10 dielmi vody, koncentrovaným NaOH po niekoľkých hodinách.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Ebewe Pharma Ges.m.b.H.., Nfg.KG.

Mondeseestrasse 11

4866 Unterach, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0150/98-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31.03.1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22.4.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2014