Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/06753

Písomná informácia pre používateľa

Absenor 300 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Absenor 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

nátriumvalproát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Absenor a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Absenor

3. Ako užívať Absenor

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Absenor

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Absenor a na čo sa používa

Absenor je liek na liečbu epilepsie a mánie.

Nátriumvalproát patrí do skupiny liekov, nazývaných antiepileptiká a používa sa na liečbu určitých foriem epilepsie, ako sú:

• určité formy krátkodobého bezvedomia, ktoré sú následkom mozgovej poruchy (petit mal)

• náhle kontrakcie svalov (myoklónia)

• rytmické záchvaty svalových kontrakcií spojené s (svalovým) napätím (grand mal)

• kombinované formy vyššie uvedených ochorení.

Absenor sa môže použiť aj pri epilepsii, ktorá nereaguje dostatočne na bežnú antiepileptickú liečbu, ako je:

• epilepsia, ktorá nie je spojená s pohybmi alebo (svalovým) napätím

• epilepsia s príznakmi ovplyvňujúcimi vnímanie, ako aj s príznakmi s ohľadom na nedobrovoľné pohyby.

Presný mechanizmus účinku Absenoru nie je známy. Môže sa používať samostatne alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Absenor sa môže použiť aj na liečbu mánie.

- Mánia je stav, keď môžete cítiť veľké vzrušenie, radosť, rozrušenie, nadšenie alebo hyperaktivitu. Mánia sa vyskytuje pri ochorení, ktoré sa nazýva “bipolárna porucha”. Absenor sa môže použiť vtedy, keď nie je možné použiť lítium.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Absenor

Neužívajte Absenor

• ak ste alergický na nátriumvalproát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte hepatitídu (zápal pečene).

• ak máte ťažké ochorenie pečene alebo ťažké ochorenie pečene v rodinnej anamnéze.

• ak máte ťažké zlyhanie funkcie pankreasu.

• ak máte porfýriu (poruchu metabolizmu).

• ak máte zvýšený sklon ku krvácaniu.

• ak máte poruchu cyklu močoviny, pri ktorej sa v tele tvorí príliš veľa amoniaku.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Absenor, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• ak ste mali problémy počas liečby s inými liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát

• ak máte poruchu krvnej zrážanlivosti alebo pokles krvných doštičiek

• ak máte poškodenie kostnej drene v osobnej anamnéze

• ak máte osteoporózu (rednutie kostí) v anamnéze alebo užívate steroidy (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky)

• ak máte zápalové ochorenia kože a/alebo vnútorných orgánov (systémový lupus erythematosus SLE); toto ochorenie sa môže zhoršiť počas užívania nátriumvalproátu alebo ho môže nátriumvalproát vyvolať

• ak máte alebo ste mali akúkoľvek poruchu funkcie obličiek, pankreasu alebo pečene.

Ženy v plodnom veku

Ak ste tehotná alebo žena v plodnom veku nesmiete užívať tento liek pokiaľ vám to jasne nepovedal

lekár. Ak ste žena v plodnom veku musíte počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Okamžite kontaktujte svojho lekára, keď sa u vás počas liečby objavia komplikácie, ako je:

ospalosť, asténia (vyčerpanie, strata síl), zmätenosť, nepokoj, bolesť brucha, anorexia, strata chuti do jedla, averzia ku známemu jedlu alebo k nátriumvalproátu, apatia, nízky tlak krvi, veľmi mierna nevoľnosť, vracanie, tendencia ku krvácaniu, opuch alebo opätovný výskyt epileptických záchvatov napriek dôslednému dodržiavaniu liečby.

Príčinou týchto ťažkostí môže byť zápal pečene alebo pankreasu (podžalúdkovej žľazy) alebo zvýšená hladina amoniaku v krvi.

Pacienti, u ktorých je podozrenie, že majú metabolické poruchy, najmä enzýmovú poruchu cyklu

močoviny musia pred začiatkom liečby podstúpiť u ošetrujúceho lekára metabolické vyšetrenie.

Keď musíte absolvovať chirurgický alebo stomatologický zákrok, a v prípade spontánnej tvorby modrín alebo krvácania (pozri časť “ Možné vedľajšie účinky“), vám má lekár monitorovať krvný obraz.

Sledujte vašu telesnú hmotnosť a počas liečby sa vyhýbajte prejedaniu. U žien môže byť prírastok telesnej hmotnosti a nepravidelná menštruácia prejavom vyvíjajúceho sa polycystického ovariálneho syndrómu (PCOS). Keď spozorujete akékoľvek zmeny vo vašom menštruačnom cykle, kontaktujte svojho lekára.

Nátriumvalproát môže viesť k nepravdivej pozitívnej diagnóze hypotyreoidizmu (zníženej činnosti

štítnej žľazy).

Nátriumvalproát môže u pacientov s cukrovkou spôsobiť nepravdivé pozitívne testy moču (na ketózu).

Nátriumvalproát môže ovplyvniť vírusovú záťaž u HIV-pozitívnych pacientov, a tým môže zapríčiniť chybné výsledky laboratórnych testov na stanovenie vírusovej záťaže.

Prosím, kontaktujte svojho lekára, ak sa vás týka alebo v minulosti týkalo čokoľvek z vyššie uvedeného.

U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami, akým je Absenor sa vyskytli

myšlienky na sebapoškodenie alebo samovraždu. Ak sa u vás kedykoľvek vyskytnú takéto

myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.

Pozor! Sklenená fľaška obsahuje pohlcovač vlhkosti. Neprehĺtajte ho.

Deti a dospievajúci

Ak sa Absenor podáva dojčatám a deťom do 3 rokov s ťažkou formou epilepsie (hlavne deťom s anomáliami tykajúcimi sa mozgu, mentálnou retardáciou, určitými ochoreniami spôsobenými génmi a/alebo známymi metabolickými chorobami); počas prvých 6 mesiacov liečby existuje vysoké riziko intoxikácie pečene, zvlášť u veľmi malých detí. Riziko intoxikácie pečene je vyššie predovšetkým pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami.

Deti a dospievajúci vo veku do 18 rokov:

Absenor sa nemá používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov na liečbu mánie.

Iné lieky a Absenor

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak sa Absenor užíva súčasne s inými liekmi, môže sa účinok týchto liekov alebo účinok Absenoru zmeniť alebo sa môže zvýšiť riziko vedľajších reakcií. Lekár môže zmeniť vašu liečbu alebo podľa potreby upraviť dávku, ak užívate nasledovné lieky:

• iné antiepileptiká (ako je karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, primidón, felbamát, etosuximid, lamotrigín a topiramát)

• iné lieky pôsobiace na centrálny nervový systém, napríklad:

• barbituráty (ako je fenobarbital)

• antikoagulačnú liečbu, ktorá sa používa na riedenie krvi, napríklad warfarín

• kyselinu acetylsalicylovú, ktorá sa používa na liečbu bolesti a horúčku alebo ako antikoagulačný liek

• meflochín, ktorý sa používa na liečbu a prevenciu malárie

• cimetidín, ktorý sa používa na liečbu žalúdočných vredov

• antibiotiká, ako je erytromycín a rifampín

• zidovudín, ktorý sa používa na liečbu HIV

• nimodipín, ktorý účinkuje na srdce a krvné cievy

• izoniazid, ktorý sa používa na liečbu tuberkulózy

• steroidy

Osobitne povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre ak užívate ktorýkoľvek z nasledovných liekov:

Karbapenémy (antibiotiká používané na liečbu bakteriálnych infekcií). Kombinácii kyseliny valproovej s karbapenénmi sa treba vyhnúť, pretože to môže znížiť účinok valproátu sodného.

Kombinácia kyseliny valproovej a lamotrigínu (liek na liečbu epilepsie) môže zvýšiť riziko (závažných) kožných reakcií, najmä u detí. Kyselina valproová môže znížiť metabolizmus lamotrigínu v organizme.

Absenor a jedlo, nápoje a alkohol

Nepite alkohol spolu s týmto liekom.

Ak sa na začiatku alebo počas liečby objaví podráždenie žalúdka alebo čriev, tablety sa majú užívať s jedlom alebo po jedle.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Epilepsia

Pred začatím liečby ju nutné, aby lekár poučil ženy o nevyhnutnosti plánovania a sledovania možného

otehotnenia.

Ak ste žena v plodnom veku, musíte užívať účinnú antikoncepciu.

Absenor nesmiete užívať počas tehotenstva pokiaľ vám to priamo nenariadil váš lekár, pretože existuje

zvýšené riziko, že tento liek môže poškodiť vaše nenarodené dieťa.

Ak je liečba nevyhnutná, lekár vám predpíše najnižšiu účinnú dennú dávku na kontrolu záchvatov,

ktorá sa má užívať v 3 až 4 malých dávkach počas dňa. Lekár vám tiež môže odporučiť, aby ste

navyše užívali kyselinu listovú.

Bez predchádzajúcej konzultácie so svojím lekárom neprerušujte počas tehotenstva liečbu Absenorom,

pretože akékoľvek náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky vám môže

vyvolať epileptický záchvat, ktorý môže ublížiť vám a/alebo vášmu nenarodenému dieťaťu.

Manická epizóda pri bipolárnej poruche

Ak ste tehotná alebo ste žena v plodnom veku nesmiete užívať tento liek na liečbu manických epizód

pri bipolárnej poruche, pokiaľ vám to priamo nenariadil váš lekár. Ak ste žena v plodnom veku, počas

liečby musíte užívať účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Veľmi malé množstvo Absenoru prestupuje do materského mlieka. Zdá sa, že to nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa a odstavenie zvyčajne nie je nevyhnutné. No i napriek tomu to máte prediskutovať so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tento liek môže vyvolať vedľajšie účinky, ako sú závraty, ospalosť a spavosť, ktoré môžu znížiť vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Vedeniu vozidla a obsluhe strojov sa musíte vyhnúť dovtedy, než si budete plne vedomý toho, ako na vás tento liek pôsobí.

3. Ako užívať Absenor

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Epilepsia

Liečba sa začína nízkou začiatočnou dávkou, ktorá sa postupne zvyšuje počas niekoľkých týždňov na optimálnu účinnú dávku. Zvyčajná úvodná dávka nátriumvalproátu pre dospelých, dospievajúcich a deti je zvyčajne 10-15 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.

Optimálna denná udržiavacia dávka je zvyčajne rozdelená na 1 až 2 dávky užité s jedlom.

Odporúčané dávky sú (tabuľka len pre orientáciu):

Vek	Telesná hmotnosť (kg)	Priemerná dávka (mg/deň)
7 – 11 rokov	20 – 40	600 - 1200
12 – 17 rokov	40 – 60	1000 - 1500
Dospelí a starší pacienti	≥ 60	1200 - 2100

Maximálna denná dávka 60 mg nátriumvalproátu/kg/deň sa nesmie prekročiť.

Tablety sa užívajú perorálne (ústami), prehĺtajú sa celé a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny (napríklad pohárom vody) pred jedlom alebo po jedle. Tablety sa nesmú žuť ani drviť. Ak sa na začiatku alebo počas liečby objaví podráždenie žalúdka a čriev, tablety sa majú užívať s jedlom alebo po jedle (ale vždy v rovnakom režime).

Deti do 20 kg

U detí do 20 kg sa majú použiť alternatívne liekové formy obsahujúce nátriumvalproát.

Starší pacienti a pacienti s poškodením funkcie obličiek

U starších pacientov a pacientov s poškodenou funkciou obličiek môže byť nutná úprava dávky.

Trvanie liečby

Liečba je spravidla dlhodobá.

Mánia

Dennú dávku vám musí stanoviť a ďalej kontrolovať lekár.

Úvodná dávka

Odporúčaná úvodná denná dávka je 750 mg.

Priemerná denná dávka

Odporúčaná denná dávka je obvykle v rozsahu medzi 1 000 mg a 2 000 mg.

Ak užijete viac Absenoru, ako máte

Ihneď kontaktujte svojho lekára, zdravotnícke zariadenie alebo pohotovosť, keď náhodne užijete (vy alebo niekto iný) väčšiu dávku, ako vám bola odporučená.

Najčastejšie príznaky menej závažného predávkovania zahrňujú ospalosť, nevoľnosť, vracanie, závraty a tachykardiu (zvýšená srdcová frekvencia).

Príznaky masívneho predávkovania môžu zahŕňať kómu, útlm dychu, trombocytopéniu (pokles krvných doštičiek), leukopéniu (pokles bielych krviniek), nízky krvný tlak, záchvaty, hypoglykémiu (znížený krvný cukor), zväčšený vnútrolebečný tlak, poruchu elektrolytovej rovnováhy, svalovú slabosť a nepriaznivé účinky na srdce a krvný obeh.

Ak zabudnete užiť Absenor

Vynechanú dávku užite čo najskôr. Ak už sa blíži čas nasledujúcej dávky, preskočte vynechanú dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Absenor

Nemeňte si dávku, ani sami neukončujte liečbu. Náhle vysadenie môže mať za následok vyššiu frekvenciu záchvatov alebo oživenie manickej fázy.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry .

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 pacientov):

Hyperamonémia (zvýšená hladina amoniaku v krvi) bez pečeňových príznakov.

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 pacientov):

Mierne, úplne vratné tlmivé účinky na kostnú dreň, trombocytopénia (pokles krvných doštičiek), tras rúk, abnormálne vnímanie citlivosti (napr. pálenie, pichanie), bolesť hlavy, počas kombinovanej liečby s inými antiepileptikami sa pozorovala únava a spavosť, apatia a zlyhanie koordinácie svalov, prechodná strata vlasov, rednutie vlasov, nepravidelná menštruácia, prírastok telesnej hmotnosti (pozri časť “Upozornenia a opatrenia”) alebo úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená alebo znížená chuť do jedla.

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 pacientov):

Krvácanie, hyperaktivita, podráždenosť, zmätenosť (počas liečby nátriumvalproátom sa popísali niektoré ojedinelé prípady spavosti alebo ospalosti stupňujúce sa do prechodnej straty vedomia), nevoľnosť, vracanie, nadmerná tvorba slín, dráždenie žalúdku a čriev, poškodená funkcia pečene (pozri tiež časť “Upozornenia a opatrenia”) niekedy sprevádzaná hyperamonémiou (vysokou hladinou amoniaku v krvi) a spavosťou, periférny opuch.

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 pacientov):

Znížená hladina fibrinogénu (proteínu krvnej plazmy), systémový lupus erythematosus (SLE), zvýšené hladiny testosterónu, nystagmus (rýchle pohyby oka), závrat, hyperamonémia (vysoká hladina amoniaku v krvi) spojená s neurologickými príznakmi (pozri časť “Upozornenia a opatrenia”), strata sluchu (vratná alebo nevratná), pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy), závažná kožná reakcia (ako je exantematózna kožná vyrážka, kožná vaskulitída, multiformný erytém), Fanconiho syndróm (porucha funkcie obličiek), strata menštruácie, polycystické ováriá, zápal ústnej dutiny, porfýrie (metabolické ochorenie).

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 pacientov):

Útlm kostnej drene, agranulocytóza (významný pokles počtu bielych krviniek), anémia, pancytopénia

(pokles bielych a červených krviniek a doštičiek), lymfocytóza (zvýšený počet bielych krviniek),

predĺžený čas krvácavosti, hyponatriémia (znížená hladina sodíka v krvi) (s alebo bez syndrómu

neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu), syndrómneprimeraného vylučovania

antidiuretického hormónu (SIADH), halucinácie, sedácia (útlm), extrapyramídové poruchy, vratná

demencia, parkinsonizmus, tinnitus (hučanie v ušiach), Lyellov syndróm (toxická epidermálna

nekrolýza – syndróm oparenej kože), Stevens-Johnsonov syndróm (ťažké ochorenie kože), nočné

pomočovanie, gynekomastia.

Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov):

Angioedém, syndróm liekovej vyrážky s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS),

alergické reakcie (v rozsahu vyrážky až reakcií precitlivenosti), psychické poruchy vrátane psychózy,

porúch správania, depresie a úzkosti.

Ochorenia kostí vrátane osteopénie a osteoporózy (rednutie kostí) a zlomeniny,

neplodnosť u mužov, hypotermia.

Ak dlhodobo užívate antiepileptiká, preverte si u svojho lekára alebo lekárnika či máte

osteoporózu v anamnéze alebo či užívate steroidy.

Keď zistíte akékoľvek zmeny vo vašom menštruačnom cykle, kontaktujte čo najskôr svojho lekára.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Absenor

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Tablety sa môžu uchovávať v dávkovači jeden týždeň pri teplote do 25 °C.

Sklenenú fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Absenor obsahuje

• Liečivo je nátriumvalproát. Jedna tableta obsahuje 300 alebo 500 mg nátriumvalproátu.

• Ďalšie zložky jadra tablety sú kopovidón, hydroxypropylmetycelulóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát.

• Ďalšie zložky filmového obalu tablety sú polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), mastenec, sójový lecitín (E 322) a xanthanová guma.

Ako vyzerá Absenor a obsah balenia

300 mg tableta: Biela alebo takmer biela, okrúhla, konvexná, filmom obalená tableta s predĺženým uvoľňovaním, s priemerom 12,5 mm.

500 mg tableta: Biela alebo takmer biela, oválna, filmom obalená tableta s predĺženým uvoľňovaním, s veľkosťou 9,8 x 20,7 mm.

Veľkosť balenia: 100 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Výrobca

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika, Estónsko, Litva, Lotyšsko, Poľsko, Slovenská republika: Absenor

Nemecko:

Valproate Orion 300 mg Retardtabletten, Valproate Orion 500 mg Retardtabletten

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v januári 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/06753

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Absenor 300 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Absenor 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 300 alebo 500 mg nátriumvalproátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s predĺženým uvoľňovaním.

300 mg tableta: Biela alebo takmer biela, okrúhla, konvexná, filmom obaľovaná tableta s predĺženým uvoľňovaním, s priemerom 12,5 mm.

500 mg tableta: Biela alebo takmer biela, oválna, filmom obaľovaná tableta s predĺženým uvoľňovaním, o veľkosti 9,8 x 20,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna forma generalizovanej epilepsie

• typické a atypické absencie (petit mal)

• myoklonické záchvaty

• tonicko-klonické záchvaty (grand mal)

• zmiešané formy tonicko-klonických záchvatov a absencií

• atonické záchvaty

Môže sa použiť aj na prejavy epilepsie, ktoré adekvátne neodpovedajú na iné antiepileptické liečivá, ako je:

Parciálna epilepsia

• s jednoduchými (fokálnymi) aj komplexnými (psychomotorickými) symptómami

• sekundárne formy generalizovanej epilepsie, najmä akinetické a atonické záchvaty.

Monoterapia je často možná v prípade primárnej formy generalizovanej epilepsie. Pri parciálnej epilepsii bude nutné častejšie nasadiť kombinovanú liečbu, podobne ako pri sekundárnej forme generalizovanej epilepsie a pri zmiešaných formách primárnej generalizovanej a parciálnej epilepsie.

Liečba manickej fázy pri bipolárnej afektívnej poruche

Liečba manickej epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou, u ktorých je liečba lítiom kontraindikovaná alebo nie je tolerovaná. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu akútnej mánie nátriumvalproátom, sa môže zvážiť pokračovanie liečby po manickej epizóde.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Účinná dávka a dĺžka dlhodobej liečby sa má určiť individuálne s cieľom dosiahnutia toho, aby bol pacient bez výskytu záchvatov s minimálnym dávkovaníma, osobitne počas gravidity. V období nastavovania dávky sa odporúča monitorovanie pacientov. I napriek tomu, že nie je dokázaná presná korelácia medzi dennou dávkou, plazmatickou hladinou a terapeutickým účinkom, vo všeobecnosti je snaha dosiahnuť plazmatickú hladinu nátriumvalproátu medzi 40 a 100 mikrogramami na ml (300 – 700 µmol/l). Napriek tomu sa priaznivé výsledky s nižšími alebo vyššími hladinami nevylučujú, najmä u detí.

V prípade dávkovania 35 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti na deň alebo viac, sa odporúča monitorovať plazmatickú hladinu.

V niektorých prípadoch sa úplná terapeutická odpoveď dosiahne po 4 - 6 týždňoch. Denné dávky preto netreba príliš rýchlo zvyšovať nad priemerné hodnoty.

Maximálna denná dávka 60 mg nátriumvalproátu/kg/deň sa nemá prekračovať.

Pri zmene liečby z predchádzajúcej liečby inými liekovými formami (s okamžitým uvoľňovaním) na Absenor, tablety s predĺženým uvoľňovaním, sa musí zabezpečiť zachovanie zodpovedajúcich sérových hladín.

Vo všeobecnosti sa môže použiť nasledovný dávkovací režim:

Monoterapia

Počiatočná dávka:

Dospelí, dospievajúci a deti

Počiatočná dávka 10 - 15 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti na deň sa užíva rozdelená do dvoch alebo viacerých dávok pri jedle. Dávka sa má zvyšovať po týždni o 5 – 10 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti na deň dokiaľ sa nedosiahne žiaduci terapeutický účinok.

Udržiavacia dávka:

Priemerne sa podáva 20 - 30 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti na deň v nasledovnom rozmedzí:

Dospelí a dospievajúci: 9 - 35 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti na deň

Deti: 15 - 40 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti na deň

Optimálna denná udržiavacia dávka sa zvyčajne rozdeľuje na 1 až 2 dávky s jedlom.

Deti s telesnou hmotnosťou do 20 kg

V tejto skupine pacientov je kvôli potrebe titrovania dávky treba použiť alternatívnu formu obsahujúcu nátriumvalproát.

Starší pacienti

Farmakokinetika valproátu sa môže u starších pacientov meniť. Dávka sa má určiť podľa kontroly záchvatov. (Pozri časť 5.2).

Odporúčajú sa nasledovné priemerné denné dávky nátriumvalproátu (tabuľka len pre orientáciu):

Vek	Telesná hmotnosť (kg)	Priemerná dávka (mg/deň)
7 – 11 rokov	20 – 40	600 - 1200
12 – 17 rokov	40 – 60	1000 - 1500
Dospelí a starší	≥ 60	1200 - 2100

Použitie pri poškodení funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek je potrebné dávku redukovať kvôli možnému zvýšeniu hladiny voľnej kyseliny valproovej v sére (pozri časti 4.4 a 5.2).

Presná kalkulácia dávky v mg/kg telesnej hmotnosti nie je striktne daná. U niektorých pacientov s nižšími dávkami sa môže denná dávka podať dokonca naraz, za predpokladu, že je dobre tolerovaná.

Kombinovaná terapia

Ak sa Absenor, tablety s predĺženým uvoľňovaním, podáva v kombinácii, alebo ako substitučná liečba za predchádzajúci liek, musí sa zvážiť zníženie dávky predošlého ordinovaného lieku (najmä fenobarbitalu), aby sa zabránilo vzniku nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5). Ak sa predchádzajúci liek vysadí, musí sa to vykonať postupne.

Keďže je účinok enzymatickej indukcie iných antiepileptík, ako sú fenobarbital, fenytoín, primidón a karbamazepín reverzibilný, je potrebné približne 4 - 6 týždňov po poslednej dávke takého antiepileptika skontrolovať sérovú hladinu kyseliny valproovej a v prípade potreby redukovať dennú dávku.

Manické epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou

U dospelých:

Dennú dávku musí individuálne stanoviť a kontrolovať ošetrujúci lekár.

Úvodná odporúčaná denná dávka je 750 mg. Ďalej sa v klinických skúšaniach potvrdilo, že z hľadiska bezpečnostného profilu je akceptovateľná aj úvodná dávka 20 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti. Formy s predĺženým uvoľňovaním sa môžu podávať jedenkrát alebo dvakrát denne. Dávka sa má zvyšovať tak rýchlo ako je to možné, aby sa dosiahla najnižšia terapeutická dávka s požadovaným klinickým účinkom. Denná dávka sa musí upraviť podľa klinickej odpovede, aby sa stanovila najnižšia účinná dávka individuálne pre každého pacienta.

Priemerná denná dávka sa pohybuje obvykle v rozsahu medzi 1 000 a 2 000 mg nátriumvalproátu. Pacienti užívajúci denné dávky vyššie ako 45 mg/kg/deň telesnej hmotnosti musia byť dôkladne monitorovaní.

Pokračovanie liečby manických epizód pri bipolárnej afektívnej poruche sa musí upraviť individuálne, s použitím najnižšej účinnej dávky.

U detí a dospievajúcich:

Bezpečnosť a účinnosť Absenoru na liečbu manických epizód pri bipolárnej afektívnej poruche u pacientov vo veku do 18 rokov sa nehodnotila.

Spôsob podania

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napríklad pohárom vody). Tablety sa nemajú žuť ani drviť. Ak sa na začiatku alebo v priebehu liečby objaví gastrointestinálne podráždenie, tablety sa majú užívať s jedlom alebo po jedle.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Chronická, alebo akútna hepatitída. Osobná alebo rodinná anamnéza ťažkej poruchy pečeňových funkcií, osobitne spôsobenej liekmi. Ťažká porucha funkcie pankreasu. Porfýria. Sklon ku krvácavosti. Poruchy cyklu močoviny (pozri tiež časť 4.4.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Nasadenie antiepileptika môže byť u pacientov zriedka nasledované novým náhlym vzostupom alebo rozvojom nových typov záchvatov.

Poškodenie funkcie pečene

Hlásili sa prípady ťažkého poškodenia funkcie pečene s možným smrteľným priebehom. Pacienti s vysokým rizikom sú dojčatá alebo malé deti do 3 rokov so závažnou formou epilepsie, najmä tie, ktoré majú mentálnu retardáciu, mozgové lézie, degeneratívne alebo vrodené metabolické ochorenie alebo s ochorením pečene v anamnéze. V tejto skupine pacientov sa má podávať kyselina valproová so zvláštnou opatrnosťou a vo forme monoterapie. Súčasná liečba iným antiepileptikom zvyšuje toto riziko. Ak sa hepatitída a pankreatitída objavia súčasne, je zvýšené riziko smrteľného priebehu. Vo väčšine prípadov sa hepatotoxicita pozorovala počas prvých 6 mesiacov liečby, zvyčajne medzi 2. a 12. týždňom. U detí starších ako 3 roky sa výskyt hepatotoxicity významne znižuje, a so zvyšovaním veku pacientov postupne klesá.

Pred začatím liečby je treba odobrať detailnú osobnú a rodinnú anamnézu a vykonať laboratórne testy, predovšetkým s ohľadom na metabolické poruchy, hepatopatiu, pankreatické ochorenie a koagulopatie. Klinický stav a laboratórne parametre sa majú pravidelne monitorovať, zvlášť počas prvých 6 mesiacov liečby (pozri tiež časť Laboratórne monitorovanie).

Včasná diagnóza hepatotoxicity je založená na klinickom obraze. Osobitne treba zohľadniť nasledovné príznaky a prejavy, ktoré môžu predchádzať žltačku. Pacientov a/alebo ich rodiny je treba poučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc ak sa u nich rozvinú príznaky naznačujúce hepatotoxicitu:

• Nešpecifické všeobecné symptómy a prejavy (zvyčajne s náhlym začiatkom) ako je ospalosť, asténia, zmätenosť, nepokoj, anorexia, bolesť brucha, vracanie, averzia voči známemu pokrmu alebo kyseline valproovej, sklon ku krvácaniu a edém.

• Rekurencia epileptických záchvatov bez ohľadu na dôsledné dodržovanie liečby.

Pri podozrení na hepatotoxicitu je treba okamžite vykonať klinické vyšetrenie a príslušné laboratórne testy. Nakoľko krvné parametre nemusia byť nutne abnormálne vo všetkých prípadoch, a aj parametre pečeňových enzýmov môžu byť v jednotlivých prípadoch zvýšené, nezávisle od toho, či je porucha pečene prítomná alebo nie, je nutné s cieľom ich vyhodnotenia brať zreteľ na osobnú anamnézu a klinický obraz. Pri podozrení na hepatotoxicitu sa má nátriumvalproát okamžite vysadiť.

Pankreatitída

Hlásili sa prípady akútnej pankreatitídy, ktoré môžu mať smrteľný priebeh. Tieto prípady je možné pozorovať nezávisle od veku a dĺžky trvania liečby. Pankreatitída s nepriaznivým priebehom je spravidla pozorovaná u mladších detí, u pacientov s ťažkou epilepsiou, mozgovými léziami, alebo pri multiliekovej antiepileptickej liečbe. Súčasné poškodenie pečene zvyšuje riziko fatálneho priebehu.

Pacientov a/alebo ich rodiny je treba poučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc ak sa u nich rozvinú príznaky naznačujúce pankreatitídu (ako je bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie). Pacientom s príznakmi naznačujúcimi pankreatitídu sa odporúča lekárske vyšetrenie, zahŕňajúce meranie hladiny lipázy a/alebo amylázy v sére. Pri podozrení na pankreatitídu sa má nátriumvalproát okamžite vysadiť.

Suicidálne myšlienky a správanie

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách sa u pacientov hlásili suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika po nátriumvalproáte.

U pacientov je preto potrebné sledovať príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Opatrenia pri používaní

Hyperamoniémia s neurologickými symptómami

Ak je podozrenie enzýmovej poruchy cyklu močoviny, je nutné urobiť metabolické vyšetrenie ešte

pred začiatkom liečby kyselinou valproovou a to z dôvodu rizika hyperamonémie v dôsledku kyseliny

valproovej (pozri tiež časť 4.3.)

Preto, ak sa objavia príznaky, ako je apatia, somnolencia, vracanie, hypotenzia a vzostup výskytu záchvatov počas liečby kyselinou valproovou, majú sa stanoviť sérové hladiny amoniaku a kyseliny valproovej a môže byť potrebné znížiť dávku alebo kyselinu valproovú vysadiť. Vysadenie liečby má prebiehať pri podávaní adekvátnej dávky iného antileptika.

Je potrebné poznamenať, že po začatí liečby kyselinou valproovou môže dôjsť k neškodným nevoľnostiam, niekedy spojené s vracaním a stratou chuti do jedla, ktoré je spontánne reverzibilné alebo je reverzibilné po znížení dávky.

Laboratórne vyšetrenie

Pred začatím terapie sa musí vedľa ostatných rutinných testov vykonať laboratórne vyšetrenie so zameraním na funkcie pečene a pankreasu a na zrážavosť krvi. Štyri týždne po začatí liečby je treba znovu skontrolovať laboratórne testy so stanovením celkového počtu krvných doštičiek, koagulačných parametrov, aminotransferáz, alkalickej fosfatázy, bilirubínu a amylázy. Vzhľadom na funkciu pečene sú veľmi dôležité testy odrážajúce syntézu proteínov, obzvlášť protrombínový čas. Do úvahy je treba vziať aj zmeny fibrinogénu, ďalších koagulačných faktorov, bilirubínu a pečeňových enzýmov.

Ak sa objavia abnormality alebo len minimálne zmeny laboratórnych parametrov u inak klinicky zdravých pacientov, nevyžadujú sa iné zvláštne vyšetrenia. Počas prvých 6 mesiacov liečby sa odporúča kontrolovať klinický stav a laboratórne parametre v mesačných intervaloch.

Ak sú u inak klinicky zdravých pacientov prítomné závažne abnormálne laboratórne parametre testovanie sa má zopakovať trikrát v intervaloch maximálne dvoch týždňov, a potom raz za mesiac až do 6. mesiaca liečby. O prerušení liečby by sa malo vážne uvažovať, keď sa transaminázy (ASAT/ALAT) 3 x zvýšia nad horný limit bežného rozsahu, i napriek tomu, že sa neobjavia žiadne klinické príznaky. Keď sa u pacientov s klinickými príznakmi objavia abnormálne laboratórne parametre, liečba sa má okamžite vysadiť.

Spravidla sa po 12 mesiacoch liečby bez abnormálnych nálezov, považujú za dostatočné 2 - 3 lekárske kontroly ročne.

Pred chirurgickým zákrokom, stomatologickým zákrokom a v prípade hematómu alebo spontánneho krvácania sa navyše vyžadujú hematologické vyšetrenia (kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov, dĺžka krvácania a koagulačné analýzy) (pozri časť 4.8). Ak je počet doštičiek opakovane pod 100 x 10 ⁹/l, alebo ak sa objaví krvácanie, odporúča sa dávku nátriumvalproátu znížiť. V prípade závažného krvácania alebo závažného poklesu počtu krvných doštičiek je treba vziať do úvahy vysadenie nátriumvalproátu.

V prípade súčasného podávania antagonistov K vitamínu sa odporúča dôkladná kontrola INR.

Okamžité prerušenie liečby je treba vziať do úvahy, keď sa objaví ktorýkoľvek z nasledovných príznakov: nejasné zhoršenie celkového stavu, klinické známky poškodenia pečene a/alebo pankreasu, porucha koagulácie, viac ako 2 až 3-násobné zvýšenie ALAT alebo ASAT aj bez klinických príznakov (je treba vziať do úvahy aj indukciu pečeňových enzýmov pri súčasnom podávaní ďalších liekov), mierne (1 až 1,5-násobné) zvýšenie ALAT alebo ASAT sprevádzané akútnym infektom s horúčkou, výrazným zhoršením koagulačných parametrov, výskyt nežiaducich účinkov nezávislých od dávky.

Deti

U dojčiat a detí do 3 rokov sa majú terapeutické hodnoty starostlivo vyhodnocovať vo vzťahu k riziku hepatotoxicity a pankreatitídy. V tejto vekovej skupine sa odporúča používať nátriumvalproát v monoterapii. Z dôvodu zvýšeného rizika hepatotoxicity a hemorágie (pozri časť 4.5) sa má zamedziť súčasnému užívaniu salicylátových derivátov, a to hlavne u detí.

Prírastok telesnej hmotnosti

Nátriumvalproát zvyčajne spôsobuje prírastok telesnej hmotnosti, ktorý môže byť výrazný a progresívny. Všetkých pacientov je treba upozorniť na toto riziko na začiatku terapie a vhodnou stratégiou liečby prírastok minimalizovať. Prírastok telesnej hmotnosti je rizikovým faktorom aj pre syndróm polycystických ovárií (pozri časť 4.8).

Ženy v plodnom veku

Tento liek nesmú užívať ženy v plodnom veku, ak to nie je úplne nevyhnutné (t.j. v situáciách, keď liečba nie je účinná alebo nie je tolerovaná). Treba to posúdiť predtým, ako sa nátriumvalproát predpíše po prvýkrát alebo vtedy, ak sa žena v plodnom veku lieči nátriumvalproátom a plánuje otehotnieť. Ženy v plodnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Pacienti s poškodením kostnej drene

Pacienti s poškodením kostnej drene sa musia dôkladne monitorovať.

Systémový lupus erythematosus

Pacientom so systémovým lupus erythematosus, sa lieky obsahujúce kyselinu valproovú majú podávať len po starostlivom vyhodnotení pomeru rizika a prínosu, aj keď reakcie imunitného systému sa vyskytli len vzácne.

Pacienti s podozrením na ketoacidózu

Keďže sa nátriumvalproát čiastočne vylučuje vo forme ketónových častíc, môže zapríčiniť nepravdivé pozitívne reakcie na ketózu pri rozbore moču.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča brať na zreteľ vzostup sérovej koncentrácie voľnej formy kyseliny valproovej a dávku primerane znížiť.

HIV pozitívni pacienti

Existujú určité in vitro štúdie, ktoré naznačujú že nátriumvalproát môže stimulovať HIV replikáciu, no v štúdiách s periférnymi krvnými mononukleárnymi lymfocytmi získanými od jedincov infikovaných HIV, nemal nátriumvalproát účinky podobné mitogénu na indukciu replikácie HIV. Tento účinok však nebol potvrdený in vivo u ľudí. Odporúča sa však tieto závery zohľadniť pri rutinnom stanovovaní vírusovej záťaže HIV-pozitívnych pacientov, ktorí užívajú nátriumvalproát.

Pacientov je treba upozorniť na to, že sklenená fľaška obsahuje pohlcovač vlhkosti, ktorý sa nesmie prehĺtať.

Použitie s karbapenénmi

Súčasné používanie kyseliny valproovej/nátriumvalproátu a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alkohol

Počas liečby nátriumvalproátom sa neodporúča požívať alkohol.

Hormón štítnej žľazy

Valproát v závislosti od koncentrácie v plazme môže vytláčať tyroidné hormóny z miest, kde sa

viažu na proteíny v plazme a urýchľovať ich metabolizáciu, čo môže viesť k chybnej diagnóze

hypotyreoidizmu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liečiv na metabolizmus nátriumvalproátu

Karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a primidon znižujú koncentráciu kyseliny valproovej v sére. Odporúča sa klinické monitorovanie a monitorovanie sérových koncentrácií, predovšetkým na začiatku kombinovanej liečby, a keď sa liečivo, indukujúce enzýmy, vysadzuje.

Felbamát spôsobuje od dávky závislý lineárny nárast sérovej koncentrácie voľnej kyseliny valproovej o 18 %. Odporúča sa klinické monitorovanie a monitorovanie sérových koncentrácií, predovšetkým na začiatku kombinovanej liečby.

Etosuximid môže mierne znížiť hladinu nátriumvalproátu v sére.

Fluoxetín môže zvýšiť hladinu nátriumvalproátu v sére. Hlásili sa však aj prípady, kde koncentrácia kyseliny valproovej v sére bola následkom súčasného užívania fluoxetínu znížená.

Meflochín. Meflochín môže znižovať hladiny nátriumvalproátu. Súčasné užívanie sa neodporúča. Pokiaľ je kombinácia nutná, vyžaduje sa dôsledné monitorovanie.

Pri súčasnom podávaní karbapenémov a kyseliny valproovej sa hlásili prípady, keď hladina kyseliny valproovej v krvi poklesla, a to o 60-100 % v priebehu dvoch dní. Vzhľadom na uvedenú rýchlosť a mieru poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov považuje za ťažko zvládnuteľné , a preto sa má lekár u pacientov stabilizovaných na kyseline valproovej tejto kombinácii vyhnúť (pozri časť 4.4).

Rifampicín zvyšuje klírens nátriumvalproátu a znižuje hladinu nátriumvalproátu v sére.

Erytromycín a izoniazid môžu zvýšiť hladinu nátriumvalproátu v sére.

Kyselina acetylsalicylová v antipyretických dávkach môže vytesňovať nátriumvalproát z väzobných miest plazmatických proteínov a inhibovať metabolizmus nátriumvalproátu.

Cimetidín môže zvyšovať hladinu nátriumvalproátu v sére.

Účinky nátriumvalproátu na metabolizmus iných liečiv

Lamotrigín. Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu a predlžuje biologický polčas, sérovú koncentráciu a toxicitu lamotrigínu. Súčasné podávanie sa neodporúča. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, musí sa dávka lamotrigínu znížiť. Kombinácia lamotrigínu a liekov, ktoré obsahujú nátriumvalproát môže zvýšiť riziko (závažných) kožných reakcií, najmä u detí. Hlásili sa ojedinelé prípady závažných kožných reakcií, ktoré sa objavili počas 6 mesiacov od začiatku kombinovanej liečby a ktoré niekedy ustúpili po vysadení liečby alebo len po vhodnej liečbe. Vyžaduje sa dôsledné klinické monitorovanie a monitorovanie sérových koncentrácií liečiva. Predovšetkým je treba sledovať závažné kožné reakcie a v prípade ich výskytu lamotrigín ihneď vysadiť.

Karbamazepín. Nátriumvalproát môže inhibovať metabolizmus karbamazepínu a karbamazepín-10.11-epoxidu. V prípade podávania nátriumvalproátu s karbamazepínom sa hlásila klinická toxicita.

Fenytoín. Nátriumvalproát vytesňuje fenytoín z jeho väzobných miest na proteínoch, čím sa akútne zvyšuje koncentrácia neviazaného fenytoínu v plazme a tkanive. Pri dlhodobom používaní sa koncentrácia neviazaného fenytoínu zvyčajne vracia do počiatočnej hladiny. Okrem toho nátriumvalproát môže inhibovať metabolizmus fenytoínu. V prípade, že sa stanovuje hladina fenytoínu

v plazme, musí sa hodnotiť voľná forma.

Fenobarbital, primidón. Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus fenobarbitalu a primidónu. Ak dôjde k sedácii alebo iným prejavom intoxikácie barbiturátmi, dávka fenobarbitalu (alebo primidónu) sa má okamžite znížiť. Preto sa odporúča dôsledné monitorovanie hlavne počas prvých 15 dní kombinovanej liečby.

Felbamát, etosuximid. Kyselina valproová môže zvyšovať hladinu felbamátu v sére približne o 50 %.

Zidovudín. Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus zidovudínu, čo môže viesť k zvýšeniu toxicity zidovudínu.

Amitriptylín, nortriptylín. Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus a zvyšuje sérové hladiny amitriptylínu a nortryptilínu.

Nimodipín. Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus nimodipínu, čo môže zapríčiniť hypotenziu.

Benzodiazepíny. U zdravých dobrovoľníkov valproát vytesňoval diazepam z väzobných miest na plazmatickom albumíne a inhiboval jeho metabolizmus. Pri kombinovanej liečbe sa môže zvýšiť koncentrácia neviazaného diazepamu, plazmatický klírens a distribučný objem voľnej frakcie diazepamu sa môže znížiť (o 25 % a 20 %). Polčas zostává napriek tomu nezmenený.

U zdravých jedincov spôsobovala súčasná liečba valproátom a lorazepamom pokles plazmatického klírens lorazepamu až na 40 %.

U detí môžu byť po súčasnom podaní klonazepamu s kyselinou valproovou zvýšené sérové hladiny fenytoinu.

Prípady stavu absencií boli popísané pri súčasnom podávaní klonazepamu a nátriumvalproátu.

Iné

Pri užívaní nátriumvalproátu v kombinácii s novšími antiepileptikami, ktorých farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti nie sú dobre preskúmané, je nutná obozretnosť. Riziko hyperamonémie alebo encefalopatie môže byť vyššie ak sa topiramát a nátriumvalproát užívajú súčasne. Odporúča sa klinické monitorovanie a meranie hladiny amoniaku v sére, a to predovšetkým na začiatku kombinovanej terapie a keď sa objavia evokatívne symptómy.

Nátriumvalproát môže spôsobiť trombocytopéniu, zhoršenú funkciu krvných doštičiek alebo pokles hladiny koagulačných faktorov. Tým sa môže zvýšiť riziko hemorágie spojené s antikoagulanciami (napr. warfarín) a liekmi inhibujúcimi agregáciu doštičiek (napr. kyselina acetylsalicylová). Nátriumvalproát môže tiež inhibovať metabolizmus warfarínu. Pri súčasnom podávaní antikoagulancií sa odporúča pravidelné monitorovanie krvnej zrážavosti.

Súčasné užívanie nátriumvalproátu a olanzapínu môže zvýšiť riziko neutropénie.

Nátriumvalproát môže zosilniť sedatívny efekt iných liečiv (napr. antipsychotiká, inhibítory MAO, antidepresíva a benzodiazepíny).

Potenciálne hepatotoxické lieky a rastlinné produkty a alkohol môžu zvyšovať hepatotoxicitu nátriumvalproátu.

Účinnosť hormonálnych kontraceptív sa nátriumvalproátom neznižuje, a nátriumvalproát nemá žiadny významný potenciál v indukcii enzýmov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Epilepsia

Riziko spojené s antiepileptikami vo všeobecnosti

Ženy v plodnom veku majú postupovať podľa rád špecialistu. Ak žena plánuje otehotnieť má sa

prehodnotiť potreba antiepileptickej liečby.

Riziko pôrodných defektov sa môže 2 až 3-násobne zvýšiť u detí matiek liečených antiepileptikami.

Najčastejšie sa hlásil rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty neurálnej trubice.

Liečba viacerými antiepileptikami sa môže spájať s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako

monoterapia, preto je dôležité, aby sa aplikovala monoterapia kedykoľvek je to možné.

Antiepileptická liečba sa nesmie náhle vysadiť, pretože to môže mať za následok vznik

záchvatov z vysadenia, čo môže mať vážne následky pre matku aj plod.

Riziko spojené s nátriumvalproátom

Expozícia valproátu sa spája so zvýšeným rizikom kongenitálnych abnormalít vrátane defektov

neurálnej trubice (incidencia 1 až 2 %), hypospádiou, anomáliami srdca, deformáciami skeletu,

malformáciami končatín, dysmorfiou tváre a mentálnou retardáciou vrátane zníženého verbálneho IQ.

Obojstranná aplázia rádia sa vyskytuje ako zriedkavý, no špecifický účinok valproátu. Preto ženy

v plodnom veku, musia počas antiepileptickej liečby valproátom používať účinnú antikoncepciu.

Abnormálne následky gravidity sa dávajú do súvislosti s vyšším celkovým denným dávkovaním.

Keďže sa malformácie najpravdepodobnejšie spúšťajú maximálnymi plazmatickými koncentráciami

a ich incidencia sa zvyšuje so zvyšovaním dávkovania, osobitne dávky nad 1000 mg/deň sa majú

podávať rozdelené do 3 až 4 jednotlivých dávok v priebehu dňa. Plazmatické koncentrácie sa majú

ďalej monitorovať a ak je to možné, udržať pod 70 µg/ml.

Prídavok kyseliny listovej (5 mg kyseliny listovej/deň) môže znížiť incidenciu defektov

neurálnej trubice u novorodencov žien s vysokým rizikom. Prenatálne diagnostické vyšetrenia (napr.

Na začiatku tehotenstva treba a ešte výhodnejšie bude jej podanie už počas jeho plánovania.

U žien, ktoré otehotnejú počas užívania valproátu sa odporúčajú vykonať prenatálne diagnostické

vyšetrenia (ultrazvuk s vysokou frekvenciou a iné primerané metódy).

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa hlásil hemoragický syndróm v dôsledku hypofibrinogenémie či

dokonca úmrtia v dôsledku úplnej absencie fibrínu u novorodencov, ktorých matky užívali počas

gravidity valproát. Preto sa majú u novorodencov vykonať vyšetrenia na počet trombocytov, hladinu

fibrinogénu v plazme, koagulačné testy a koagulačné faktory.

Prípady hypoglykémie sa hlásili u novorodencov, ktorých matky užívali počas tretieho trimestra

gravidity valproát.

U novorodencov sa hlásili aj príznaky z vysadenia liečby vrátane podráždenosti, nervozity, hypertónie,

záchvatov a problémov s kŕmením.

Manická epizóda pri bipolárnej afektívnej poruche

Tento liek sa nesmie užívať počas gravidity, ani u žien v plodnom veku na liečbu manických epizód

pri bipolárnej poruche pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné (t.j. v prípadoch, kde ďalšia liečba nie je

účinná alebo nie je tolerovaná).

Ženy v plodnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Ak je použitie tohto lieku nevyhnutné, musia sa dodržiavať rovnaké pokyny ako pri indikácii

epilepsie.

Laktácia

Kyselina valproová sa vylučuje do materského mlieka v malých množstvách, preto nepredstavuje

žiadne riziko pre dieťa. Odstavenie zvyčajne nie je potrebné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nátriumvalproát má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože má účinky na centrálny nervový systém (ako je závrat, ospalosť a zmätenosť). Tieto účinky sú pravdepodobnejšie pri vysokých dávkach a/alebo pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém (ako sú iné antikonvulzíva, benzodiazepíny a alkohol).

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky často závisia od dávky a sú prechodné. Čo sa týka hepatotoxicity, pankreatitídy a hematologických porúch pozri časť 4.4. Ohľadne kongenitálnych porúch pozri časť 4.6.

Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté

Mierna, úplne reverzibilná myelosupresia, trombocytopénia

Menej časté

Hemorágia

Zriedkavé

Zníženie fibrinogénu; väčšinou bez klinických príznakov, najmä pri vysokých dávkach (nátriumvalproát má inhibičný účinok na druhú fázu agregácie trombocytov).

Veľmi zriedkavé

Myelosupresia sa príležitostne vyskytne v ťažkej forme, progredujúcej do agranulocytózy, anémie a pancytopénie (lymfopénia, trombocytopénia, leukopénia). Lymfocytóza.

Predĺžený čas krvácania ako následok porušenej agregácie trombocytov a/alebo trombocytopatie vplyvom deficitu faktoru VIII/Von Willebrandovho faktoru.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé

Systémový lupus erythematosus.

Neznáme

Hlásil sa angioedém, syndróm liekovej vyrážky s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) a alergické reakcie (v rozsahu vyrážky až reakcií precitlivenosti).

Poruchy endokrinného systému

Zriedkavé: Zvýšené hladiny testosterónu.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté

Izolovaná hyperamonémia, t.j. bez symptómov poruchy pečeňových funkcií. Nie je nutné prerušiť liečbu. Čo sa týka neizolovanej hyperamonémie, pozri časť 4.4.

Veľmi zriedkavé

Hyponatriémia (s alebo bez syndrómu neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu)

syndróm neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu (SIADH).

Psychické poruchy

Neznáme

Psychické poruchy vrátane psychózy, porúch správania, depresie a úzkosti.

Poruchy nervového systému

Časté

Tremor rúk, parestézie, bolesť hlavy.

Únava a somnolencia, apatia a ataxia sa pozorovali počas kombinovanej liečby s inými antiepileptikami.

Menej časté

Hyperaktivita, podráždenosť. Zmätenosť, počas terapie nátriumvalproátom sa vyskytlo niekoľko prípadov stuporu alebo letargie, ktoré niekedy progredovali do prechodnej kómy (encefalopatia). Vyskytli sa ako izolované prípady alebo prípady, ktoré súviseli s výskytom záchvatov počas liečby. Príznaky ustúpili po prerušení liečby alebo znížení dávky. Väčšina týchto prípadov sa hlásila počas kombinovanej terapie (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky nátriumvalproátu.

Zriedkavé

Nystagmus a vertigo. Hlásila sa aj hyperamonémia združená s neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch treba zvážiť ďalšie vyšetrenia.

Veľmi zriedkavé

Halucinácie, sedácia, extrapyramídové poruchy.

Zaznamenala sa reverzibilná demencia súvisiaca s reverzibilnou atrofiou mozgu. Zaznamenaný bol aj izolovaný prípad reverzibilného parkinsonizmu.

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavé

Strata sluchu (reverzibilná alebo ireverzibilná, príčinná súvislosť nie je objasnená)

Veľmi zriedkavé

Tinnitus

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Menej časté

Nauzea, vracanie, nadmerná tvorba slín a gastrointestinálne poruchy, zvyčajne prechodné a vyskytujúce sa na začiatku terapie.

Zriedkavé

Pankreatitída (niekedy so smrteľným priebehom)

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté

Porušenie funkcie pečene, niekedy sprevádzané hyperamonémiou a somnolenciou. Predovšetkým u detí môžu byť veľmi závažné a s možným smrteľným priebehom. Môžu sa objaviť v priebehu prvých šiestich mesiacov liečby.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

Prechodné vypadávanie vlasov, rednutie vlasov.

Zriedkavé

Kožná reakcia, ako je exantematózna vyrážka; kožná vaskulitída, multiformný erytém

Veľmi zriedkavé

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevens-Johnsonov syndróm.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme

U pacientov dlhodobo liečených nátriumvalproátom sú hlásenia o zníženej minerálnej denzite kostí,

osteopénii, osteoporóze a fraktúrach. Metabolizmus, prostredníctvom ktorého nátriumvalproát

ovplyvňuje metabolizmus kostí, nie je identifikovaný.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé

Nočná enuréza

Zriedkavé

Fanconiho syndróm (mechanizmus účinku nie je jasný)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté

Nepravidelná menštruácia

Zriedkavé

Amenorea, polycystické ováriá

Veľmi zriedkavé

Gynekomastia

Neznáme

Infertilita u mužov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Prírastok telesnej hmotnosti (pozri časť 4.4), úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená chuť do jedla alebo nechuť do jedla

Menej časté

Prípady nezávažného periférneho edému

Zriedkavé

Bola zaznamenaná stomatitída a porfýria.

Neznáme

Hypotermia

4.9 Predávkovanie

Pri hodnotení každého prípadu intoxikácie sa musí myslieť na možnosť viacnásobnej intoxikácie (napr. z dôvodu užitia viac než jedného lieku, napríklad so samovražedným úmyslom). Oneskorenie medzi užitím a maximálnou koncentráciou v sére môže byť dlhšie ako 10 hodín, hlavne keď sa užili formy s predĺženým uvoľňovaním.

Príznaky

Pri miernom predávkovaní (sérové koncentrácie až 5-násobne vyššie ako maximálne terapeutické hladiny) zahŕňajú najčastejšie príznaky ospalosť, letargiu, nauzeu, vracanie, závraty a tachykardiu. Pri masívnom predávkovaní môžu príznaky zahŕňať kómu, respiračnú depresiu, metabolickú acidózu, trombocytopéniu a leukopéniu, hypotenziu, záchvaty, hypoglykémiu, zvýšený intrakraniálny tlak, poruchy elektrolytov, svalovú slabosť, hypo-, areflexiu a poruchu kardiovaskulárnych funkcií.

Vyskytli sa úmrtia.

Liečba

Špecifické antidotum nie je známe. Klinické vyšetrenia sa majú zamerať na liečbu zistených príznakov. Je treba opakovane podávať čierne uhlie a podniknúť ďalšie kroky na zníženie absorpcie. Je nutné neustále sledovať vitálne funkcie a podľa potreby zabezpečiť podporné merania. Pri miernom predávkovaní budú tieto opatrenia pravdepodobne dostatočné. Pri masívnom predávkovaní sa niekoľkokrát úspešne použila hemodialýza. Občas sa použilo aj intravenózne podanie naloxónu. Podľa potreby môže byť účinná forsírovaná diuréza. Keďže je absorpcia po predávkovaní zvyčajne pomalá, prevencia absorpcie podávaním čierneho uhlia, alebo vykonaním výplachu žalúdka môže byť účinná, aj keď od užitia uplynul dlhší čas (6 - 12 hodín).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty mastných kyselín, ATC kód: N03AG01

Nátriumvalproát je antiepileptikum. Chemicky sa jedná o rozvetvený reťazec mastných kyselín, ktorý neprejavuje žiadnu štrukturálnu podobnosť s inými antikonvulzívnymi liečivami.

Mechanizmus účinku nátriumvalproátu nie je úplne stanovený. Predklinické štúdie naznačili, že nátriumvalproát zvyšuje koncentráciu inhibičného neurotransmiteru γ-aminomaslovej kyseliny (GABA) v synaptických štrbinách. Okrem toho má účinky na excitačné neurotransmitery. Nátriumvalproát môže mať aj priamy vplyv na sodíkové a draslíkové kanály v membráne neurónu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej aplikácií sa nátriumvalproát konvertuje v žalúdku a tenkom čreve na kyselinu valproovú, ktorá sa rýchle a takmer úplne absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je 90 % až 100 %. Čas, za ktorý sa dosiahne maximálna koncentrácia v sére závisí od použitej liekovej forme. Po užití jednej dávky Absenoru, tablety s predĺženým uvoľňovaním sa maximálna koncentrácia v sére dosiahne v priebehu 8,6 ± 2,0 hodín (stredný ± smerodajná odchýlka). Jedlo môže zvýšiť rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie.

Distribúcia

Väzba nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny (predovšetkým na albumín) je 90 % až 95 %. Pomer neviazaného liečiva je vyšší u starších pacientov, u pacientov s hypoalbuminémiou alebo s renálnou alebo hepatálnou nedostatočnosťou, a tiež pri vysokých sérových hladinách nátriumvalproátu (nad 80 - 85 mg/l). Distribučný objem je závislý od veku a pohybuje sa spravidla od 0,13 - 0,23 l/kg, u dospievajúcich 0,13 - 0,19 l/kg. V cerebrospinálnom likvore predstavujú hladiny nátriumvalproátu približne 10 % zodpovedajúcim sérovým hladinám, ale existujú značné interindividuálne rozdiely.

Biotransformácia

Nátriumvalproát sa pred exkréciou do moču extenzívne metabolizuje v pečeni. Hlavná cesta metabolizmu je konjugácia s glukuronidovou kyselinou. Zvyšok sa z veľkej časti transformuje cez β (beta), ω (omega) a ω-1 (omega-1) oxidáciu. Autoindukcia sa nezistila, ale iné lieky môžu zvyšovať metabolizmus indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov.

Eliminácia

Plazmatický klírens je u zdravých dobrovoľníkov približne 6 až 8 ml/kg/h; u pacientov užívajúcich lieky indukujúce enzýmy je vyšší (približne 15 až 20 ml/kg/h). Plazmatický polčas je u zdravých dobrovoľníkov najčastejšie 12 až 16 hodín; u pacientov užívajúcich lieky indukujúce enzýmy je polčas redukovaný na 4 až 9 hodín. Niektoré metabolity (ako napríklad 2-en valproová kyselina) môžu mať antikonvulzívne účinky, ale ich klinický význam pre ľudí nie je úplne stanovený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nátriumvalproát preukázal teratogénne účinky, spôsobujúce vrodené abnormality, ako sú renálne a skeletálne defekty u myší, potkanov a králikov. Štúdie na zvieratách ukázali, že vysoké maximálne sérové koncentrácie sú spojené s defektmi uzáveru neurálnej rúry. Štúdie chronickej toxicity u potkanov a psov preukázali redukovanú spermatogenéziu a testikulárnu atrofiu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

kopovidón

hydroxypropylmetycelulóza

koloidný oxid kremičitý

magnéziumstearát

Obal tablety:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E 171)

mastenec

sójový lecitín (E 322)

xanthanová guma

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Tablety sa môžu uchovávať v dávkovači jeden týždeň pri teplote do 25 °C.

Sklenenú fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaška z jantárového skla (typ III). Sklenená fľaška uzavretá poistným uzáverom so závitom. Vo fľaške je okrúhly plochý silikagel obsahujúci pohlcovač vlhkosti.

Veľkosť balenia: 100 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Absenor 300 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 21/0086/07-S

Absenor 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 21/0087/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26.03.2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26.11.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

január 2014