Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č.: 2013/06684

Písomná informácia pre používateľa

ACLOTIN

obalené tablety

tiklopidín hydrochlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek predpísali iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Aclotina na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijeteAclotin

3. Ako užívaťAclotin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Aclotin

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Aclotin a na čo sa používa

Tiklopidín zabraňuje zhlukovaniu krvných doštičiek a tým vzniku krvných zrazenín v cievach. Krvné zrazeniny (tzv. tromby) sa môžu vytvoriť priamo v mozgových cievach a upchávať ich, alebo sa môžu do týchto ciev dostať odtrhnutím z miesta vzniku v iných cievach. Týmto spôsobom môže dôjsť k vzniku tzv. cievnej mozgovej príhody.

Liek sa používa na predchádzanie (prevenciu) upchatia ciev krvnými zrazeninami. Tiklopidín zvyčajne užívajú pacienti po cievnej mozgovej príhode alebo s jej zvýšeným rizikom. Liek sa tiež podáva pacientom po prekonanom srdcovom infarkte a pacientom s príznakmi angíny pektoris alebo poruchami prekrvenia dolných končatín.

Tiklopidín užívajú aj pacienti s umelou obličkou. Používa sa aj ako prevencia proti upchatiu ciev u pacientov po operačných zákrokoch na tepnách srdca a končatín s následným zavedením dilatačných teliesok (stentov).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Aclotin

Neužívajte Aclotin

- ak ste alergický na tiklopidín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak trpíte nasledujúcimi ochoreniami:

- náchylnosť ku krvácaniu,
- krvácavé choroby, orgánové zmeny, ktoré môžu zapríčiniť krvácanie (aktívny vred
žalúdka alebo dvanástnika, mozgová príhoda spojená s krvácaním),
- ochorenia krvi, ktoré predlžujú čas krvácania,

- v minulosti zistený pokles bielych krviniek (zvlášť niektorých typov, tzv.

agranulocytóza) alebo krvných doštičiek,

- poruchy funkcie pečene alebo počas žltačky.

Deti

Aclotin sa nesmie podávať deťom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Aclotin, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Pri užívaní lieku je treba venovať pozornosť nasledovným príznakom (zvýšená teplota, bolesti v hrdle, poškodenie sliznice ústnej dutiny, predĺžené alebo neobvyklé krvácanie, modriny, čierne sfarbenie stolice, príp. svetlá stolica, tmavý moč). Treba sledovať i prípadný výskyt príznakov trombotickej trombocytopenickej purpury (kombinácia zožltnutia kože a očného bielka, drobné tmavé bodky na koži, bledosť, zvýšená teplota, slabosť a tmavý moč). Ak sa uvedené príznaky objavia, ihneď sa skontaktujte s lekárom.

U pacientov s poškodenou funkciou pečene a obličiek, i v prípade ich zdokumentovania v minulosti, sa odporúča zvýšená opatrnosť a môže byť potrebné zníženie dávky.

Počas liečby môže bežné krvácanie trvať dlhšie ako obvykle (spomalená zrážanlivosť krvi). Pri náhlom operačnom zákroku informujte chirurga alebo zubného lekára o jeho užívaní. Ak plánujete operačný zákrok (aj trhanie zuba) informujte svojho ošetrujúceho lekára s predstihom, aby ste mohli tiklopidín dočasne vysadiť (najmenej 10 dní vopred).

Iné lieky a Aclotin

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebolekárnikovi.

Účinky tiklopidínu a účinky iných súčasne užívaných liekov sa môžu navzájom ovplyvňovať. Riziko krvácania stúpa u pacientov, ktorí užívajú nesteroidové protizápalové lieky, lieky znižujúce zrážanie krvi a salicyláty. Pacienti, ktorí musia užívať tieto lieky spolu s tiklopidínom, musia byť prísne kontrolovaní. Zvláštnu pozornosť vyžadujú aj kombinácie s nasledovnými látkami: teofylín (používa sa pri liečbe astmy), digoxín (liečba srdcového zlyhania), fenobarbital (liečba epilepsie a nespavosti), fenytoín (liečba epilepsie), cyklosporín (regulácia imunitného systému).

Aclotin a jedlo a nápoje

Tablety sa užívajú celé počas jedla a musia sa zapiť vodou. Potrava zvýši množstvo absorbovaného (vstrebaného) lieku.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Aclotin, ak ste tehotná alebo dojčíte.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie sú údaje o nežiaducom účinku tiklopidínu na schopnosť viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Aclotinu

Tento liek obsahuje laktózu. Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, skontaktujte sa so svojím lekárom pred tým, než užijete tento liek.

3. Ako užívať Aclotin

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka: 2 tablety denne počas jedla.

Ak užijete viac Aclotinu ako máte

Pri predávkovaní sa môžu vyskytnúť ťažké tráviace problémy – nevoľnosť, vracanie, hnačky. Ak dôjde k predávkovaniu, alebo náhodnému užitiu lieku dieťaťom, pokúste sa u neho vyvolať vracanie a ihneď sa obráťte na ošetrujúceho lekára alebo sa kontaktujte s oddelením pohotovosti najbližšej nemocnice.

Ak zabudnete užiť Aclotin

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak pacient vynechá dávku, môže ju užiť počas ďalšieho jedla, a potom pokračovať ako zvyčajne.

Ak prestanete užívať Aclotin

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Môže vzniknúť neutropénia, t. j. veľký pokles počtu bielych krviniek, ktorý môže byť nebezpečný, pretože zhoršuje schopnosť organizmu brániť sa infekcii. Neutropénia sa objavuje u malého percenta pacientov, a to najmä počas prvých 3 mesiacov liečby. Môže sa prejaviť zvýšenou teplotou, bolesťami v hrdle, zmenami na sliznici ústnej dutiny.

U niektorých pacientov sa môže vyskytnúť i tzv. trombotická trombocytopenická purpura (kožný výsev drobných bodkovitých krvácaní), ktorá môže mať závažné následky. Prejavuje sa veľkým poklesom počtu krvných doštičiek, poklesom počtu červených krviniek, neurologickými príznakmi a poškodením obličiek. Koža a očné bielko môže zožltnúť, na koži sa objavia tmavé bodky. Pacient môže mať zvýšenú teplotu, cíti slabosť a má tmavý moč. Tieto príznaky sa objavujú najmä počas prvých 8 týždňov liečby.

Odporúča sa kontrola krvného obrazu pred začiatkom liečby, potom každé 2 týždne.

Počas liečby sa môžu vyskytnúť aj iné nežiaduce účinky, napr. pokles počtu krvných doštičiek, krvácanie a tvorba modrín, hnačka, nevoľnosť, kožné vyrážky (najmä počas prvých 3 mesiacov liečby), žltačka a vzostup hladiny cholesterolu. Zmeny laboratórnych nálezov: pokles bielych krviniek, prípadne pokles krvných doštičiek, málokedy pokles všetkých krvných buniek, vzostup pečeňových enzýmov a sérového cholesterolu. Zriedka sa vyskytne útlm kostnej drene alebo pokles počtu všetkých krvných elementov. Veľmi zriedka boli zaznamené imunologické reakcie, napr. alergické opuchy a poškodenie obličiek z precitlivenosti.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Aclotin

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale.

Chrániť pred svetlom.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale. Dátum použiteľnosti sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Aclotin obsahuje

- Liečivo je tiklopidín hydrochlorid. Každá obalená tableta obsahuje 250 mg tiklopidínu.

- Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, kyselina stearová, hydroxypropylmetylcelulóza, oxid titaničitý, makrogol 6000.

Ako vyzerá Aclotin a obsah balenia

20, 60 obalených tabliet v blistrovom balení.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7

Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v novembri 2013.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č.: 2013/06684

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ACLOTIN

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna obalená tableta obsahuje 250 mg ticlopidini hydrochloridum (tiklopidín hydrochloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Obalená tableta

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zníženie rizika prvej aj opakovanej cievnej mozgovej príhody u pacientov, ktorí prekonali najmenej jednu z nasledujúcich príhod: ukončená ischemická cievna mozgová príhoda, tzv. minor stroke, reverzibilný ischemický neurologický deficit (RIND), transientný ischemický atak (TIA) vrátane prechodnej monookulárnej slepoty (TMB).

Prevencia ischemických príhod väčšieho rozsahu, najmä koronárnych, u pacientov s ischemickou chorobou dolných končatín v štádiu intermitentných klaudikácií.

Prevencia opakujúcej sa arteriálnej a žilovej trombózy pri chronickej hemodialýze.

Prevencia subakútnych reoklúzií po implantácii koronárnych stentov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Účinná dávka je dvakrát 250 mg (dvakrát jedna tableta) denne.

Pri prevencii subakútnych oklúzií po implantácii koronárnych stentov treba liečbu začať krátko pred alebo hneď po implantácii stentov. Podáva sa dvakrát 250 mg v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou v dávke 100 - 325 mg denne počas 1 mesiaca.

Pediatrická populácia

Aclotin sa nemá používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Užívanie u starších osôb

Väčšina klinických štúdií bola vykonaná u staršej populácie s priemerným vekom 64 rokov. Hoci farmakokinetika tiklopidínu je u starších pacientov odlišná, farmakologická a terapeutická účinnosť pri dávke 500 mg denne nie je ovplyvnená vekom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klírens tiklopidínu sa znižuje so závažnosťou poruchy funkcie obličiek. Preto je u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek potrebná počas užívania tiklopidínu zvláštna opatrnosť. Pokiaľ je to nutné, dávka musí byť znížená.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je zvýšená hladina tiklopidínu v krvi, pri zníženom počte prekurzorov zrážacich faktorov v krvi syntetizovaných v pečeni. Preto je u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene potrebná počas užívaní tiklopidínu zvláštna opatrnosť. Pokiaľ je to nutné, dávka musí byť znížená.

Spôsob podávania

Liek sa podáva perorálne, tablety sa užívajú s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Hemoragická diatéza.

• Organické lézie náchylné ku krvácaniu, napr. aktívny gastroduodenálny vred alebo hemoragická cievna mozgová príhoda v aktívnej fáze.

• Hematologické ochorenia s predĺženou dobou krvácania.

• Leukopénia, trombocytopénia, agranulocytóza.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby sa môžu vyskytnúť hematologické a hemoragické nežiaduce účinky, ktoré môžu byť závažné a niekedy končiť aj fatálne (pozri nežiaduce účinky). Toto môže byť zapríčinené nedostatočným monitorovaním, neskorou diagnózou, neprimeraným terapeutickým riešením nežiaducich účinkov, so súčasným podávaním antikoagulancií alebo liekov s antitrombotickou aktivitou, ako sú kyselina acetylsalicylová a nesteroidové antiflogistiká. Jedine po implantácii stentov

sa tiklopidín kombinuje s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg denne) počas 1 mesiaca. Indikácie, kontraindikácie a pokyny uvedené v časti upozornenie treba dodržiavať a starostlivo zvažovať pomer riziko a prínos.

Hematologické sledovanie

Počas liečby tiklopidínom sa musí kontrolovať krvný obraz s diferenciálnym rozpočtom vrátane počtu

doštičiek. Kontroluje sa na začiatku liečby, následne 14 dní počas prvých troch mesiacov liečby. Ďalej

15 dní po vysadení lieku, ak sa liečba prerušila počas prvých troch mesiacov. Ak sa zistí neutropénia (menej neutrofilov ako hodnota 1,5 . 10⁹/l ) alebo trombocytopénia (menej trombocytov ako hodnota 100 . 10⁹/l) liečba sa musí prerušiť a musí sa monitorovať krvný obraz.

Klinické sledovanie

U všetkých pacientov sa musia sledovať klinické príznaky nežiaducich účinkov lieku, najmä počas prvých 3 mesiacov liečby. Pacienti musia byť informovaní o možných príznakoch, napr. príznaky charakteristické pre neutropéniu (horúčka, bolesť v hrdle, ulcerácie v ústnej dutine), pre trombocytopéniu a abnormálnu hemostázu (predĺžené krvácanie alebo krvácanie bez príčiny, podliatiny, purpura, tmavá stolica), pre hepatitídu - vrátane žltačky (tmavý moč, svetlá stolica).

Ak sa objavia uvedené príznaky, pacienti sa musia kontaktovať s lekárom a musia prerušiť liečbu. Na základe klinických a laboratórnych nálezov môže lekár rozhodnúť o pokračovaní liečby.

Klinická diagnóza trombotickej trombocytopenickej purpury je založená na prítomnosti trombocytopénie, hemolytickej anémie, neurologických príznakov, renálnej dysfunkcie a horúčky. Tieto príznaky sa môžu objaviť náhle, zvyčajne počas prvých 8 týždňov liečby. Ihneď je potrebné skontaktovať sa so špecialistom, pretože hrozí riziko fatálnych následkov.

Prognózu môže zlepšiť plazmaferéza.

Hemostáza

Tiklopidín sa neodporúča podávať pacientom so zvýšeným rizikom krvácania. Tiklopidín sa nemá

podávať v kombinácii s heparínom, perorálnymi antikoagulanciami a liekmi, ktoré majú protidoštičkovú aktivitu (pozri časť 4.5.). Ak je takáto kombinácia potrebná, pacient musí byť kontrolovaný (pozri časť 4.5.).

Liečba tiklopidínom sa musí prerušiť najmenej 10 dní pred očakávaným chirurgickým zákrokom.

Ak operačný zákrok nebol plánovaný a musí sa uskutočniť, existujú 3 možnosti obmedzenia rizika

hemorágie alebo predĺženého času krvácania. Tieto možnosti sa môžu kombinovať:

• opakované i. v. podanie 0,5 až 1 mg/kg metylprednizolónu.

• desmopresín v dávke od 0,2 - 0,4 µg/kg.

• transfúzia krvných doštičiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Tiklopidín sa metabolizuje najmä v pečeni, preto postupujeme opatrne u pacientov s poruchami pečeňových funkcií. Ak sa objaví hepatitída alebo žltačka, liečba sa musí prerušiť.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Skúsenosti s podávaním tiklopidínu pacientom s renálnym poškodením sú veľmi malé. V kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s miernym stupňom poškodenia obličiek sa nevyskytli žiadne neočakávané problémy. Vzhľadom k tomu, že nie sú skúsenosti s podávaním tiklopidínu pacientom s poškodenými funkciami obličiek, odporúča sa dávkovanie znížiť, alebo ak sa vyskytnú hemoragické alebo hematopoetické problémy, liečbu prerušiť.

Intolerancia laktózy

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácie so zvýšeným rizikom krvácania:

NSAID: Zvýšenie rizika krvácania (zvýšenie antiagregačnej aktivity lieku a agresívneho pôsobenia NSAID na gastroduodenálnu mukóznu membránu). Ak je podanie uvedenej kombinácie potrebné, musí sa pacient starostlivo kontrolovať.

Látky s antitrombotickou aktivitou: Zvýšenie rizika krvácania (synergický antiagregačný účinok oboch liekov). Ak sa musí uvedená kombinácia podať, pacient sa musí starostlivo kontrolovať.

Salicylové deriváty: Zvýšenie rizika krvácania (synergia antiagregačnej aktivity a agresívneho účinku salicylových derivátov na gastroduodenálnu sliznicu). Ak je podanie uvedenej kombinácie potrebné, musí sa pacient starostlivo kontrolovať.

V prípade implantácie stentu pozri časť 4.2. a časť 4.4.

Perorálne antikoagulanciá: Zvýšené riziko krvácania (kombinácia antikoagulačnej a antiagregačnej aktivity). Ak je kombinácia potrebná, musí byť zabezpečené laboratórne aj klinické sledovanie pacienta (INR).

Heparíny: Zvýšené riziko krvácania (kombinácia antikoagulačnej a antiagregačnej aktivity). Ak je kombinácia potrebná, musí sa zabezpečiť laboratórne aj klinické sledovanie pacienta (APTT).

Kombinácie vyžadujúce zvláštnu pozornosť:

Teofylín: Zvýšenie plazmatických hladín teofylínu s rizikom predávkovania (pokles plazmatického klírensu teofylínu). Odporúča sa klinické monitorovanie a v prípade potreby sledovať plazmatické hladiny teofylínu. Dávkovanie teofylínu sa musí upraviť počas liečby tiklopidínom a aj po jeho ukončení.

Digoxín: Súčasné podávanie tiklopidínu a digoxínu spôsobuje malý pokles plazmatickej hladiny digoxínu (približne 15 %). Uvedený pokles by nemal mať vplyv na účinnosť liečby digoxínom. Fenobarbital: kombinácia fenobarbital a tiklopidín nemá vplyv na agregáciu doštičiek spôsobenú tiklopidínom.

Fenytoín: In vitro štúdie ukázali, že tiklopidín neovplyvňuje väzbu fenytoínu na plazmatické proteíny, táto väzba však nebola študovaná in vivo. Pri súčasnom užívaní s tiklopidínom sa zaznamenali zriedkavé prípady zvýšenej hladiny fenytoínu ako aj zvýšená toxicita fenytoínu. Je potrebná opatrnosť pri súčasnom podávaní tohto lieku s tiklopidínom a je potrebné sledovať plazmatickú koncentráciu fenytoínu.

Iné kombinácie:

V klinických štúdiach sa tiklopidín kombinoval s beta-blokátormi, blokátormi kalciového vstupu, diuretikami. Nezistili sa žiadne klinicky významné interakcie.

V štúdiach in vitro sa zistilo, že tiklopidín sa reverzibilne viaže na plazmatické bielkoviny (98 %), ale toto nemá vplyv na interakciu s propranololom, ktorý sa tiež viaže na plazmatické bielkoviny.

Pri súčasnom podávaní s cyklosporínom sa musí monitorovať hladina cyklosporínu v krvi, môže dôjsť k jej zníženiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tiklopidínu u gravidných žien. V štúdiách na potkanoch sa zistilo, že tiklopidín preniká do materského mlieka. Neodporúča sa podávať tiklopidín gravidným a dojčiacim ženám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Aclotin nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Údaje o výskyte nežiaducich účinkov sa získali z dvoch multicentrických kontrolovaných klinických štúdii (CATS a TASS), do ktorých bolo zaradených 2 048 pacientov po TIA a cievnej mozgovej príhode.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

• Hematologické: Krvný obraz sa sledoval u 2 048 pacientov po TIA/CMP, ktorí sa liečili tiklopidínom.

Z výsledkov vyplýva, že pri 2,4 % prípadoch sa zistila neutropénia. Z uvedeného množstva 0,8 % pripadalo na ťažké prípady (hodnota neutrofilov menej ako 0,45 . 10⁹/l).

V týchto klinických štúdiach, ale aj v mnohých postmarketingových štúdiach sa zistilo, že ťažká neutropénia alebo agranulocytóza (hodnota neutrofilov menej ako 0,3 . 10⁹/l) sa vyskytovala u pacientov počas prvých 3 mesiacoch liečby. Tento úbytok neutrofilov nesprevádzali príznaky infekcie alebo iné klinické symptómy (nutnosť kontrolovať krvný obraz). V uvedených prípadoch sa zistil pokles myeloidných prekurzorov kostnej drene. Kostná dreň pri takýchto prípadoch vykazuje typický pokles myeloidných prekurzorov.

Zriedkavo sa vyskytovala aplázia kostnej drene alebo pancytopénia.

Liečba tiklopidínom môže zriedkavo spôsobiť trombocytopéniu (hodnota trombocytov menej ako 80 . 10⁹/l ).

Zriedkavo sa môžu vyskytnúť aj prípady trombocytopenickej purpury (pozri 4.4. Špeciálne upozornenie - Klinické sledovanie).

• Hemoragické: V uvedených štúdiách sa vyskytli u 8,3 % pacientov aj hemoragické nežiaduce účinky. Najčastejšie hemoragické komplikácie boli: podliatiny, petéchie, hematúria, ekchymóza alebo krvácanie z nosa. Vyskytli sa aj peri- a postoperačné krvácania (pozri upozornenie).

Gastrointestinálne poruchy:

Liečba tiklopidínom môže spôsobiť gastrointestinálne problémy, napr. hnačky (12,5 %), ďalej nauzeu (7 %). Hnačky majú zvyčajne mierny a prechodný priebeh. Vyskytujú sa najmä v prvých troch mesiacoch liečby. Uvedené nežiaduce účinky obvykle vymiznú počas jedného až dvoch týždňov bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa vyskytli ťažké hnačky s kolitídou. Ak sú problémy ťažké a sústavné, liečba sa musí prerušiť.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

U 5% pacientov sa vyskytli kožné vyrážky (makulopapulárna alebo urtikariálna) často sprevádzané svrbením. Kožné problémy sa vyskytovali v priebehu prvých troch mesiacov liečby a pretrvávali priemerne 11 dní. Po prerušení liečby symptómy vymiznú v priebehu niekoľkých dní. Uvedené kožné prejavy môžu byt generalizované. Hlásené boli aj prípady multiformného erytému a Stevensovho‑Johnsonovho syndrómu.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Počas prvých mesiacov liečby sa zriedkavo vyskytli prípady hepatitídy a cholestatickej žltačky. Po prerušení liečby ich priebeh je priaznivý.

V ojedinelých prípadoch sa vyskytli aj imunologické reakcie s rôznymi prejavmi, napr. alergické reakcie, anafylaxia, angioedém, artralgia, vaskulitída, lupus syndróm, nefropatia z precitlivenosti, alergické postihnutie pľúc. Boli hlásené zriedkavé prípady zvýšenej teploty.

Vyšetrenia:

Hematológia: Liečba tiklopidínom môže vyvolať vznik neutropénie, vzácne pancytopénie a izolovanú trombocytopéniu alebo výnimočne hemolytickú anémiu.

Pečeň: Liečba tiklopidínom môže zvýšiť hodnoty pečeňových enzýmov. Pomerne často sú zvýšené hladiny alkalických fosfatáz a transamináz (kritériom je dvojnásobok referenčných hodnôt). Liečba tiklopidínom spôsobuje aj mierne zvýšenie hladiny bilirubínu.

Cholesterol: Dlhodobá liečba tiklopidínom môže spôsobiť vzostup hladiny cholesterolu a triglyceridov. Sérové hladiny HDL, LDL, VLDL-cholesterolu a triglyceridov sa môžu zvýšiť o 8 až 10 % po 1 až 4 mesiacoch liečby. Počas pokračujúcej liečby sa nezistilo ďalšie zvýšenie hladín. Pomer lipoproteínových subfrakcií (najmä pomer HDL/LDL) zostáva nezmenený. Údaje z klinických štúdií ukazujú, že tieto zmeny nie sú závislé od veku, pohlavia, spotreby alkoholu alebo diabetu a nemajú vplyv na zvýšenie kardiovaskulárneho rizika.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Výsledky získané z experimentov na zvieracích modeloch ukazujú, že predávkovanie môže spôsobiť ťažkú gastrointestinálnu intoleranciu. Pri predávkovaní je nutné vyvolať vracanie, prípadne výplach žalúdka a ďalšia podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiagreganciá

ATC kód: B01AC05

Tiklopidín inhibuje agregáciu doštičiek a uvoľňuje doštičkový zrážací faktor, spôsobuje aj predlženie času krvácania. Tiklopidín má aktivitu len in vivo, nie in vitro, aj keď nie je známy žiadny cirkulujúci aktívny metabolit.

Mechanizmus účinku tiklopidínu je založený na inhibícii ADP-dependentnej väzbe fibrinogénu na membránu doštičiek. Nevyvoláva inhibíciu cyklooxygenázy ako kyselina acetylsalicylová. Zdá sa, že cyklický AMP z doštičiek nemá pri tomto mechanizme žiadnu úlohu.

Čas krvácania s manžetou pod tlakom 40 mm Hg meraný Ivyho metódou sa predlžuje viac ako dvakrát oproti normálnej hodnote. Čas krvácania bez použitia manžety je ovplyvnený menej.

Po prerušení liečby sa čas krvácania a ďalšie doštičkové funkcie pri väčšine pacientov vracajú k normálnym hodnotám v priebehu týždňa.

Inhibícia agregácie doštičiek sa deteguje v priebehu dvoch dní po podaní tiklopidínu v dávke 250 mg dvakrát denne. Maximálny protidoštičkový účinok sa dosiahne po 5 až 8 dňoch, ak sa tiklopidín podáva dvakrát denne v dávke 250 mg.

Tiklopidín v terapeutickej dávke inhibuje ADP-indukovanú agregáciu doštičiek z 50 až 70 %. Nižšie dávky spôsobujú menšiu inhibíciu agregácie.

Do klinickej štúdie, v ktorej sa porovnával účinok tiklopidínu s kyselinou acetylsalicylovou bolo zaradených 3069 pacientov. Všetci prekonali transietný ischemický atak alebo tzv. minor stroke. Pacienti sa sledovali 2 až 5 rokov. Z výsledkov štúdie vyplýva, že tiklopidín významne znížil riziko fatálnej i nefatálnej mozgovej príhody v porovnaní s kyselinou acetylsalicylovou a to najmä v priebehu prvého roku liečby. Nezistili sa rozdiely medzi ženami a mužmi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tiklopidín sa po perorálnom podaní z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbuje. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne približne za 2 hodiny po podaní. Podávanie tiklopidinu po jedle zlepšuje biologickú dostupnosť.

Po 7 až 10 dňoch podávania tiklopidínu v dávke 250 mg dvakrát denne sa dosiahne ustálená plazmatická hladina. Priemerný polčas eliminácie tiklopidínu pri ustálenej hladine je približne 30 až 50 hodín. Intenzita inhibície agregácie došticiek nie je v korelácii s plazmatickými hladinami lieku. Tiklopidín sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa močom (50 - 60 %) a zvyšok stolicou.

Starší pacienti: Výsledky klinickej štúdie, do ktorej boli zaradení pacienti s priemerným vekom 64 rokov ukázali, že aj keď farmakokinetika tiklopidínu (v dávke 500 mg/deň) je v tejto vekovej kategórii odlišná, nemá vplyv na farmakologický a liečebný účinok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie sa robili na niekoľkých druhoch laboratórnych zvierat.

Karcinogenita tiklopidínu sa nezistila ani v 18-mesačnej štúdii, ak sa orálne podával tiklopidín myšiam v dávke 25, 135 a 275 mg/kg/deň, ani v dvojročnej štúdii, ak sa orálne podával potkanom v dávke 10, 30 a 100 mg/kg/deň.

Dávka 400 mg/kg/deň nemala vplyv na fertilitu potkanov. Tiklopidín nemal teratogénne účinky na myši, potkany, ani králiky. Takisto sa nezistil embryotoxický účinok tiklopidínu, ak sa podával myšiam v dávke 200 mg/kg/deň alebo potkanom v dávke 400 mg/kg/deň.

V pokusoch in vitro na baktériach a tkanivových kultúrach, ani v pokusoch in vivo na myškách a škreckoch, nevyvolal mutagénny účinok. Tiklopidín nespôsobil žiadnu senzibilizáciu v pokusoch na morčatách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, kyselina stearová, hydroxypropylmetylcelulóza, oxid titaničitý, makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25^o C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 20, 60 obalených tabliet.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0226/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. 04. 2004.

Dátum posledného predĺženia registrácie: 5.02.2009/bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2013