Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/06664, 2013/06665

Príloha č.3 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/01164

Písomná informácia pre používateľa

Actilyse 20 mg

Actilyse 50 mg

prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok

altepláza

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, nežzačnete používať tento liek,

pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Actilyse a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako použijete Actilyse

3. Ako používať Actilyse

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Actilyse

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Actilyse a na čo sa používa

Liečivo Actilyse je altepláza (pozri časť 6: „Ďalšie informácie“). Patrí do skupiny liekov nazvané trombolytiká. Tieto lieky pôsobia tak, že rozpúšťajú krvné zrazeniny, ktoré sa vytvorili v krvných cievach.

Actilyse sa používa na liečbu mnohých stavov, ktoré sú spôsobené vznikom krvných zrazenín vrátane:

• srdcových záchvatov spôsobených krvnými zrazeninami v srdcových tepnách (infarkt myokardu)

• krvných zrazenín v pľúcnych tepnách (pľúcna embólia)

• cievnej mozgovej príhody spôsobenej krvnou zrazeninou v mozgovej tepne (náhla ischemická cievna mozgová príhoda)

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako použijete Actilyse

Váš lekár vám nepodá Actilyse

• keď ste alergický (precitlivený) na liečivo alteplázu, na gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu), na prírodnú gumu (nazýva sa aj latex, ktorá je súčasťou obalového materiálu) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte alebo ste nedávno mali ochorenie zvyšujúce riziko krvácania, vrátane:

• porúch krvácania alebo sklonu ku krvácaniu

• závažného alebo nebezpečného krvácania v niektorej časti tela

• krvácania do mozgu alebo lebky

• nekontrolovaného, veľmi vysokého krvného tlaku

• bakteriálnej infekcie alebo zápalu srdca (endokarditída) alebo zápalu osrdcovníka (perikarditída)

• zápalu pankreasu (akútna pankreatitída)

• žalúdkového vredu alebo vredov v črevách

• kŕčových žíl v pažeráku (ezofágeálne varixy)

• abnormalít krvných ciev, ako je lokalizovaný opuch tepny (aneuryzma)

• niektorých nádorov

• závažného ochorenia pečene

• ak užívate liek používaný na „riedenie“ krvi (perorálne antikoagulanciá), pokiaľ vhodné testy vylúčili klinicky významný účinok tohto lieku,

• ak ste niekedy mali chirurgický zákrok na mozgu alebo chrbtici,

• ak ste mali veľký chirurgický zákrok alebo závažné poranenie v posledných 3 mesiacoch,

• ak vám bola poskytnutá vonkajšia masáž srdca počas posledných 10 dní,

• ak ste rodila počas posledných 10 dní.

Váš lekár nesmie použiť Actilyse aj na liečbu srdcového záchvatu alebo krvných zrazenín v tepnách

pľúc

• ak máte alebo ste mali cievnu mozgovú príhodu spojenú s krvácaním do mozgu (hemoragická cievna mozgová príhoda),

• ak máte alebo ste mali cievnu mozgovú príhodu z neznámych dôvodov,

• ak ste mali v poslednom čase (počas uplynulých 6 mesiacov) cievnu mozgovú príhodu spôsobenú krvnou zrazeninou v tepne mozgu (ischemická cievna mozgová príhoda), pokiaľ sa táto cievna mozgová príhoda lieči.

Lekár okrem toho nesmie použiť Actilyse na liečbu cievnej mozgovej príhody spôsobenej krvnou zrazeninou v tepne mozgu (náhla ischemická cievna mozgová príhoda)

• ak vaše príznaky cievnej mozgovej príhody začali pred viac ako 4,5 hodinami alebo ak je možné, že vaše príznaky začali pred viac ako 4,5 hodinami, pretože neviete kedy začali,

• ak je vaša cievna mozgová príhoda spôsobená iba veľmi miernymi príznakmi,

• ak sú znaky krvácania do mozgu,

• ak ste mali cievnu mozgovú príhodu počas uplynulých troch mesiacov,

• ak sa vaše príznaky výrazne zlepšujú ešte pred použitím Actilyse,

• ak máte veľmi závažnú cievnu mozgovú príhodu,

• ak ste mali kŕče (konvulzie) na začiatku cievnej mozgovej príhody,

• ak je váš tromboplastínový čas (krvný test na sledovanie, ako dobre sa vaša krv zráža) neobvyklý. Tento test môže byť neobvyklý ak ste užili heparín (liek používaný na „riedenie“ krvi) v priebehu posledných 48 hodín.

• ak ste diabetik a už skoršie ste mali cievnu mozgovú príhodu,

• ak je vo vašej krvi veľmi malý počet krvných doštičiek (trombocytov),

• ak máte veľmi vysoký krvný tlak (okolo 185/110), ktorý možno znížiť iba podaním lieku v injekčnej forme,

• ak je množstvo cukru (glukózy) vo vašej krvi veľmi nízke (pod 50 mg/dl),

• ak je množstvo cukru (glukózy) vo vašej krvi veľmi vysoké (nad 400 mg/dl),

• ak ste mladší ako 18 rokov alebo vo veku vyššom ako 80 rokov..

Váš lekár bude zvlášť opatrný pri používaníActilyse

• ak ste mali akúkoľvek alergickú reakciu inú ako náhla život ohrozujúca alergická reakcia (závažná precitlivenosť) na liečivo alteplázu, na gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu), na prírodnú gumu (nazýva sa aj latex, ktorá je súčasťou obalového materiálu) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

- ak máte alebo ste nedávno mali nejaké ďalšie stavy, ktoré zvyšujú riziko krvácania, ako je:

• malé poranenie

• biopsia (procedúra odobratia vzorky tkaniva)

• prepichnutie veľkých ciev

• vnútrosvalová injekcia

• ak vám už skôr podali Actilyse,

• ak ste vo veku vyššom ako 65 rokov.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi. Je osobitne dôležité povedať svojmu lekárovi, ak užívate alebo ste nedávno užívali:

• akékoľvek lieky, ktoré sa používajú na „riedenie“ krvi, vrátane:

• kyseliny acetylsalicylovej

• warfarínu

• kumarínu

• heparínu

• určité lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku (inhibítory ACE).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom. Váš lekár vám podá Actilyse len ak možný prínos preváži možné riziko pre dieťa.

3. Ako používať Actilyse

Actilyse vám podá lekár alebo zdravotnícky pracovník. Nie je určený na samopodávanie.

Liečba Actilyse sa má začať čo najskôr ako je možné od začatia príznakov.

Sú tri rôzne stavy, pri ktorých možno podať tento liek:

Srdcový záchvat (infarkt myokardu)

Dávka, ktorú vám podajú bude závisieť od telesnej hmotnosti. Maximálna dávka Actilyse je 100 mg, no ak je vaša telesná hmotnosť nižšia než 65 kg maximálna dávka sa zníži.

Môže sa podávať dvomi rozdielnymi spôsobmi:

a) 90-minútová forma podávania pre pacientov, ktorí sa liečia v priebehu 6 hodín od začatia príznakov.

Toto zahŕňa:

• úvodnú injekciu časti dávky Actilyse do žily

• zvyšok dávky sa podá infúziou v priebehu nasledujúcich 90 minút.

b) 3-hodinová forma podávania pre pacientov, ktorí sa liečia 6 až 12 hodín od začatia príznakov.

Toto zahŕňa:

• úvodnú injekciu časti dávky Actilyse do žily

• zvyšok dávky sa podá infúziou v priebehu nasledujúcich 3 hodín.

Súčasne s Actilyse vám môže lekár podať ďalší liek na zastavenie zrážania krvi. Podá sa čo najskôr ako bude možné po začatí bolesti na hrudníku.

Krvné zrazeniny v pľúcnych tepnách (pľúcna embólia)

Dávka, ktorú vám podajú bude závisieť od telesnej hmotnosti. Maximálna dávka Actilyse je 100 mg, no ak je vaša telesná hmotnosť nižšia než 65 kg, maximálna dávka sa zníži.

Tento liek sa obvykle podáva ako:

• úvodná injekcia časti dávky Actilyse do žily

• zvyšok dávky sa podá infúziou počas nasledujúcich 2 hodín.

Po liečbe Actilyse, lekár začne (alebo pokračuje) v liečbe heparínom (liek na „riedenie“ krvi).

Cievna mozgová príhoda spôsobená krvnou zrazeninou v tepne mozgu (náhla ischemická cievna mozgová príhoda)

Liečba Actilyse sa musí začať v priebehu 4,5 hodín od prvých príznakov. Skoršie podanie Actilyse môže byť pre vás prospešnejšia liečba s menej pravdepodobnejším výskytom vedľajších účinkov. Dávka, ktorú vám podajú bude závisieť od telesnej hmotnosti. Maximálna dávka tohto lieku je 90 mg, no ak je vaša telesná hmotnosť nižšia než 100 kg, maximálna dávka sa zníži.

Actilyse sa podáva ako:

• úvodná injekcia časti dávky do žily

• zvyšok dávky sa podá infúziou v priebehu nasledujúcich 60 minút.

Kyselina acetylsalicylová sa nesmie užiť prvých 24 hodín po liečbe Actilyse z dôvodu cievnej mozgovej príhody.

Ak je to nevyhnutné, lekár vám môže podať injekciu heparínu.

Spôsob podávania

Actilyse sa dodáva ako prášok a rozpúšťadlo na injekčný alebo infúzny roztok. To znamená, že každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku s práškom a jednu injekčnú liekovku s rozpúšťadlom (voda na injekciu). Pred použitím sa pridá rozpúšťadlo k prášku, čím sa získa roztok pripravený pre podávanie. Tento roztok sa podáva do žily (vnútrožilovo injekciou alebo infúziou).

Actilyse sa nesmie miešať s inými liekmi.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Actilyse môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky popísané nižšie sa vyskytli u ľudí, ktorí užívali Actilyse.

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac než 1 z 10 pacientov, ktorí dostávajú liek)

• srdcové zlyhanie

• tekutina v pľúcach (pľúcny edém)

• krvácanie alebo podliatina (hematóm) v mieste podania injekcie

• nízky krvný tlak (hypotenzia)

• nepravidelný srdcový rytmus po obnovení prísunu krvi do srdca

• bolesť na hrudi (angína pektoris)

Časté (vyskytujú sa u menej než 1 z 10 pacientov, ktorí dostávajú liek)

• ďalší srdcový záchvat

• krvácanie do mozgu (cerebrálna hemorágia) po liečbe cievnej mozgovej príhody spôsobenej krvnou zrazeninou v tepne mozgu (náhla ischemická cievna mozgová príhoda) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• zastavenie tlkotu srdca (zastavenie srdca) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• šok (veľmi nízky tlak krvi) z dôvodu srdcového zlyhania - môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• krvácanie do dýchacieho traktu, ako je krvácanie z nosa (epistaxa) alebo krvavo sfarbený hlien (hemoptýza) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• krvácanie z ďasien

• krvácanie do žalúdka alebo čriev, vrátane vracania krvi (hemateméza) alebo krv v stolici (meléna) alebo krvácanie z konečníka

• krvácanie do tkanív tela spôsobujúce podliatinu zafarbenú do fialova (ekchymóza)

• krvácanie z močových ciest alebo pohlavných orgánov, ktoré môže viesť k výskytu krvi v moči (hematúria)

• krvácanie, ktoré si vyžaduje transfúziu krvi

• nevoľnosť (nauzea)

• vracanie

• horúčka

Menej časté (vyskytujú sa u menej než 1 z 100 pacientov, ktorí dostávajú liek)

• krvácanie do mozgu (cerebrálna hemorágia), po liečbe srdcových záchvatov (infarktu myokardu) alebo krvných zrazenín v pľúcnych tepnách (pľúcna embólia) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• krvácanie do membránového vaku obklopujúceho srdce (hemoperikardium) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• vnútorné krvácanie do zadnej časti brucha (retroperitoneálne krvácanie) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• poškodenie srdcových chlopní (nedovieravosť dvojcípej chlopne) alebo steny oddeľujúcej srdcové komory (ventrikulárny septálny defekt) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• tvorba krvných zrazenín v pľúcach (pľúcna embólia)

• krvácanie z ucha

• tvorba krvných zrazenín v krvných cievach, ktoré sa môžu šíriť do ďalších orgánov v tele (trombotická embólia). Príznaky budú závisieť od postihnutia orgánu.

• alergické reakcie, napr. žihľavka (urtikária) a vyrážka, ťažkosti s dýchaním (bronchospasmus), tekutina pod pokožkou (angioedém), nízky krvný tlak alebo šok

Zriedkavé (vyskytujú sa u menej než 1 z 1 000 pacientov, ktorí dostávajú liek)

• krvácanie do vnútorných orgánov, napr. krvácanie do pečeni (pečeňová hemorágia) alebo v pľúcach (pľúcna hemorágia) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• tvorba kryštalických zrazenín cholesterolu, ktoré sa môžu šíriť do ďalších orgánov v tele (embólia kryštálmi cholesterolu). Príznaky budú závisieť od postihnutia orgánu – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej než 1 z 10 000 pacientov, ktorí dostávajú liek)

• závažná alergická reakcia (napr. život ohrozujúci anafylaktický šok) – môže byť nevyhnutné liečbu ukončiť

• krvácanie do oka (očná hemorágia)

• príhody, ktoré ovplyvňujú nervový systém, ako sú:

• kŕče (konvulzie, záchvaty)

• poruchy reči

• zmätenosť alebo blúznenie (veľmi závažná zmätenosť)

• úzkosť sprevádzaná roztržitosťou (agitácia)

• depresia

• zmeny myslenia (psychóza)

Tieto poruchy sa často vyskytujú spolu s cievnou mozgovou príhodou spôsobenou krvnou zrazeninou alebo krvácaním do mozgu.

Okamžite povedzte lekárovi, ak si myslíte, že pociťujete ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Actilyse

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Actilyse po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku injekčnej liekovky a na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Normálne nebude potrebné, aby ste liek Actilyse uchovávali, pretože vám ho podá lekár. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ºC. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Ak je roztok pripravený na podávanie, musí sa okamžite použiť. Roztok možno uchovávať 24 hodín pri 2 ºC až 8 ºC alebo 8 hodín pri teplote do 25 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Actilyse obsahuje

- Liečivo je altepláza. Každá injekčná liekovka obsahuje 20 mg (čo zodpovedá 11 600 000 IU) alebo 50 mg (zodpovedá 29 000 000 IU) alteplázy. Altepláza je vyrobená technológiou rekombinantnej DNA s použitím línie buniek ovárií čínskeho škrečka.

- Ďalšie zložky sú arginín, zriedená kyselina fosforečná a polysorbát 80.

- Rozpúšťadlo je voda na injekciu.

• Gumená zátka obalového materiálu obsahuje prírodnú gumu (latex).

Ako vyzerá Actilyse a obsah balenia

Actilyse je prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok. To znamená, že každé

úplné balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku s práškom a jednu injekčnú liekovku

s rozpúšťadlom.

Actilyse je dostupná v nasledovných veľkostiach balenia:

• Jedna alebo dve injekčné liekovky obsahujúce 20 mg alteplázy a jedna alebo dve injekčné liekovky s 20 ml rozpúšťadla a jedna prenosová kanyla.

• Jedna alebo dve injekčné liekovky obsahujúce 50 mg alteplázy a jedna alebo dve injekčné liekovky s 50 ml rozpúšťadla a jedna prenosová kanyla.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

Výrobca:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Birkendorfer Strasse 65

D-88397 Biberach/Riss

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy schválená v marci 2014.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv www.sukl.sk.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/06664, 2013/06665

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/01162

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/01164

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Actilyse 20 mg

Actilyse 50 mg

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 injekčná liekovka s práškom obsahuje:

20 mg alteplázy (čo zodpovedá 11 600 000 IU) alebo

50 mg alteplázy (čo zodpovedá 29 000 000 IU).

Altepláza je vyrobená technológiou rekombinantnej DNA s použitím línie buniek ovárií čínskeho škrečka. Špecifická aktivita alteplázy domáceho referenčného materiálu je 580 000 IU/mg. Toto sa potvrdilo porovnaním s ďalším medzinárodným WHO štandardom pre t-PA. Špecifikácie špecifickej aktivity alteplázy sú 522 000 až 696 000 IU/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok.

Prášok je dostupný ako bezfarebný až bledožltý lyofilizovaný koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Trombolytická liečba pri akútnom infarkte myokardu

- 90-minútový (intenzívny) dávkovací režim (pozri časť 4.2): pre pacientov, u ktorých sa môže liečba začať do 6 hodín po nástupe symptómov.

- 3-hodinový dávkovací režim (pozri časť 4.2): pre pacientov, u ktorých sa môže liečba začať medzi 6 - 12 hodinami po nástupe symptómov, pod podmienkou, že sa jasne potvrdila diagnóza.

Preukázalo sa, že u pacientov s akútnym infarktom myokardu Actilyse znižuje 30-dňovú mortalitu.

Trombolytická liečba pri akútnej masívnej pľúcnej embólii s hemodynamickou nestabilitou

Diagnóza sa má vždy, ak je to možné, potvrdiť objektívnymi metódami, ako je pulmonálna angiografia alebo neinvazívnymi procedúrami, ako je rádiodiagnostika pľúc. Nie sú dôkazy o pozitívnych účinkoch na mortalitu a neskorú morbiditu súvisiacu s pľúcnou embóliou.

Fibrinolytická liečba náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhody

Liečba sa musí začať čo najskôr v priebehu 4,5 hodín po nástupe príznakov cievnej mozgovej príhody a po vylúčení intrakraniálneho krvácania použitím vhodných zobrazovacích metód (napr. počítačovou tomografiou hlavy alebo inou diagnostickou zobrazovacou metódou citlivou na prítomnosť krvácania). Účinok liečby závisí od času, preto skoršia liečba zvyšuje pravdepodobnosť priaznivého výsledku liečby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Actilyse sa má podať čo najskôr po nástupe príznakov. Používajú sa nasledovné dávkovacie schémy.

Za aseptických podmienok sa obsah injekčnej liekovky Actilyse ( 20 mg alebo 50 mg) rozpustí vo vode na injekciu podľa nasledovnej tabuľky, čím sa získa jedna z cieľových koncentrácií, 1 mg alteplázy/ml alebo 2 mg alteplázy/ml:

Injekčná liekovka Actilyse	20 mg	50 mg
	Objem vody na injekciu, ktorý sa pridá k suchému prášku:
Cieľová koncentrácia (a) 1 mg alteplázy/ml (ml)	20	50
(b) 2 mg alteplázy/ml (ml)	10	25

Rekonštituovaný roztok sa má podávať intravenózne alebo má byť instilovaný do dysfunkčného centrálneho cievneho katétra. Ďalej sa môže ešte zriediť sterilným fyziologickým roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) až na minimálnu koncentráciu 0,2 mg/ml. Riedenie rekonštituovaného roztoku sterilnou vodou na injekciu alebo vo všeobecnosti použitím infúznych roztokov cukrov, napr. dextrózy, sa neodporúča. Actilyse sa nesmie miešať s inými liekmi v tej istej infúznej liekovke ani v tom istom katétri (dokonca ani s heparínom). Ďalšie praktické pokyny na prípravu a zaobchádzanie, pozri časti 6.2 a 6.6.

Skúsenosti u detí a dospievajúcich sú obmedzené. Actilyse je kontraindikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.3).

Infarkt myokardu

a) 90-minútový (intenzívny) dávkovací režim u pacientov s infarktom myokardu, u ktorých sa môže liečba začať do 6 hodín od nástupu príznakov:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
15 mg ako intravenózny bolus	15	7,5
50 mg ako infúzia počas 30 minút	50	25
následne infúzne 35 mg počas 60 minút, až do maximálnej dávky 100 mg	35	17,5

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg sa má dávka upraviť podľa telesnej hmotnosti podľa nasledovnej tabuľky:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
15 mg ako intravenózny bolus	15	7,5
	ml/kg th	ml/kg th
a 0,75 mg/kg telesnej hmotnosti (th) počas 30 minút (maximálne 50 mg)	0,75	0,375
následne infúzne 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti (th) počas 60 minút (maximum 35 mg)	0,5	0,25

b) 3-hodinový dávkovací režim u pacientov, u ktorých sa môže liečba začať medzi 6 a 12 hodinami od nástupu príznakov:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
10 mg ako intravenózny bolus	10	5
50 mg v infúzií počas prvej hodiny	50	25
	ml/30 min.	ml/30 min.
následne infúzne 10 mg počas 30 minút, až do maximálnej dávky 100 mg v priebehu 3 hodín	10	5

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg nemá celková dávka prekročiť 1,5 mg/kg.

Maximálna dávka alteplázy je 100 mg.

Doplnková liečba:

Antitrombotická doplnková liečba sa odporúča podľa súčasných medzinárodných smerníc pre manažment pacientov s infarktom myokardu s eleváciou ST. Liečba kyselinou acetylsalicylovou sa má začať čo najskôr po nástupe príznakov a v liečbe sa má pokračovať celoživotne, pokiaľ nie je kontraindikovaná.

Pľúcna embólia

Celková dávka 100 mg alteplázy sa má podať v priebehu 2 hodín. Na základe dostupných skúseností sa odporúča nasledovný dávkovací režim:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
10 mg intravenózny bolus počas 1 – 2 minút	10	5
následne intravenózna infúzia 90 mg počas 2 hodín	90	45

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg nemá celková dávka prekročiť 1,5 mg/kg.

Doplnková liečba:

Po ukončení liečby Actilyse, sa má začať (alebo znovu obnoviť) liečba heparínom, ak sú hodnoty aPTT nižšie ako dvojnásobok hornej hranice normálu. Dávkovanie infúzie má prispôsobiť tak, aby sa hodnoty aPTT uchovali medzi 50-70 sekundami (1,5 až 2,5-násobok referenčnej hodnoty).

Náhla ischemická cievna mozgová príhoda

Liečba sa musí vykonať iba pod dohľadom a následným sledovaním lekára, ktorý je zaškolený a má skúsenosti s neurovaskulárnou starostlivosťou, pozri časti 4.3 a 4.4).

Odporúčaná dávka je 0,9 mg alteplázy/kg telesnej hmotnosti (maximálne 90 mg) v intravenóznej infúzií počas 60 minút, 10 % celkovej dávky sa podá vo forme úvodného intravenózneho bolusu.

Liečba Actilyse sa musí začať čo najskôr v priebehu 4,5 hodín po nástupe príznakov. Po 4,5 hodinách od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody je negatívny pomer prospechu k rizikám v súvislosti s podávaním Actilyse, a preto sa nemá podávať (pozri časť 5.1).

Doplnková liečba:

Bezpečnosť a účinnosť tohto režimu dávkovania so súčasným podávaním heparínu a kyseliny acetylsalicylovej počas prvých 24 hodín od nástupu príznakov nie sú dostatočne preskúmané. Podávaniu kyseliny acetylsalicylovej alebo intravenózneho heparínu sa má vyhnúť počas prvých 24 hodín po liečbe Actilyse. Ak sa požaduje heparín na iné indikácie (napr. prevencia hlbokej žilovej trombózy), dávka nesmie presiahnuť 10 000 IU denne, pri subkutánnom podávaní.

Vo všeobecnosti sa pri všetkých indikáciách Actilyse nesmie podávať pacientom so známou

precitlivenosťou na liečivo alteplázu, gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu) alebo na

ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnom infarkte myokardu, akútnej pľúcnej embólii a náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Actilyse je kontraindikovaná v prípadoch so zvýšeným rizikom krvácania, ako je:

- signifikantná porucha krvácania v súčasnosti alebo v priebehu posledných 6 mesiacov,

- známa hemoragická diatéza,

- pacienti, u ktorých sa aktuálne prejavuje účinok liečby perorálnym antikoagulanciom, napr. sodná soľ warfarínu (pozri časť 4.4),

- zjavné alebo nedávno prekonané závažné alebo nebezpečné krvácanie,

- známe intrakraniálne krvácanie v anamnéze alebo podozrenie na intrakraniálne krvácanie,

- podozrenie na subarachnoidálne krvácanie alebo stav po subarachnoidálnom krvácaní z aneuryzmy,

- akékoľvek poškodenie centrálneho nervového systému v anamnéze (t.j. nádor, aneuryzma, intrakraniálny alebo spinálny chirurgický výkon),

- nedávna (menej ako 10 dní) traumatická vonkajšia masáž srdca, pôrod, nedávna punkcia nekompresibilnej krvnej cievy (napr. punkcia v. subclavia alebo v. jugularis),

- závažná neliečená arteriálna hypertenzia,

- bakteriálna endokarditída, perikarditída,

- akútna pankreatitída,

- dokázaná vredová choroba gastrointestinálneho traktu počas posledných 3 mesiacov, ezofageálne varixy, arteriálna aneuryzma, arteriálna/venózna malformácia,

- nádorové ochorenie so zvýšeným rizikom krvácania,

- závažné ochorenie pečene, vrátane zlyhania pečene, cirhózy, portálnej hypertenzie (ezofageálne varixy) a aktívnej hepatitídy,

- veľký chirurgický výkon alebo závažný úraz v posledných 3 mesiacoch.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnom infarkte myokardu:

- akákoľvek známa hemoragická cievna mozgová príhoda na podklade krvácania v anamnéze alebo cievna mozgová príhoda neznámeho pôvodu,

- známa ischemická cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu posledných 6 mesiacov okrem súčasnej akútnej ischemickej mozgovej príhody vzniknutej v priebehu posledných 3 hodín.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnej pľúcnej embólii:

- akákoľvek známa hemoragická cievna mozgová príhoda na podklade krvácania v anamnéze alebo cievna mozgová príhoda neznámeho pôvodu,

- známa ischemická cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu posledných 6 mesiacov okrem súčasnej akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody vzniknutej v priebehu posledných 3 hodín.

Ďalšie kontraindikácie pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

- príznaky ischemického ataku sa objavili dlhšie ako 4,5 hodiny pred začatím infúzie alebo ak čas nástupu príznakov je neznámy a môže byť potenciálne dlhší než pred 4,5 hodinami (pozri časť 5.1),

- mierny neurologický deficit alebo príznaky rýchle sa upravujúce pred začatím infúzie,

- závažná cievna mozgová príhoda na základe klinického hodnotenia (napr. NIHSS25) a/alebo vhodných zobrazovacích vyšetrení,

- nástup záchvatu kŕčov pri cievnej mozgovej príhode,

- dokázané intrakraniálne krvácanie (ICH) pri vyšetrení CT,

- príznaky, ktoré budia podozrenie subarachnoidálneho krvácania aj v prípade, že je nález na CT normálny,

- podanie heparínu počas predchádzajúcich 48 hodín a hodnoty tromboplastínového času presahujúce hornú hranicu normálnych laboratórnych hodnôt,

- pacienti s akoukoľvek predchádzajúcou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze a súčasne sa vyskytujúcim diabetom,

- predchádzajúca cievna mozgová príhoda počas posledných 3 mesiacov,

- počet trombocytov pod 100 000/ mm³,

- systolický krvný tlak 185 alebo diastolický krvný tlak 110 mm Hg alebo agresívny manažment (intravenózna farmakoterapia) potrebná na zníženie tlaku krvi k týmto hodnotám,

- glukóza v krvi  50 alebo  400 mg/dl.

Použitie u detí a dospievajúcich

Actilyse nie je indikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u pediatrických pacientov do 18 rokov.

Použitie u starších pacientov

Actilyse nie je indikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u dospelých vo veku nad

80 rokov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne upozornenia a opatrenia pri akútnom infarkte myokardu, akútnej pľúcnej embólii a náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Trombolytická/fibrinolytická liečba si vyžaduje adekvátny monitoring. Actilyse môžu používať len zaškolení lekári a lekári so skúsenosťami používania trombolytickej liečby a s vybavením na monitorovanie liečby. Pri podávaní Actilyse sa odporúča mať k dispozícii za každých okolností štandardné resuscitačné vybavenie a farmakoterapiu.

Precitlivenosť

Po liečbe sa nepozorovala pretrvávajúca tvorba protilátok na molekulu rekombinantného ľudského plazminogénového aktivátora tkanivového typu. Neexistujú žiadne vedomosti o systémových dôsledkoch opakovaného podávania Actilyse. Anafylaktoidné reakcie spojené s podávaním Actilyse sú zriedkavé a môžu byť zapríčené precitlivenosťou na liečivo alteplázu, gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Zátka sklenej injekčnej liekovky prášku Actilyse obsahuje prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

Ak sa vyskytne anafylaktoidná reakcia, infúzia sa má prerušiť a má sa začať adekvátna liečba.

U starších pacientov je zvýšené riziko intrakraniálneho krvácania, preto sa má u týchto pacientov vykonať starostlivé zhodnotenie pomeru rizika k prínosom liečby.

Skúsenosti s použitím Actilyse u detí a dospievajúcich sú zatiaľ iba obmedzené.

Ako u všetkých trombolytických liekov, je potrebné osobitne starostlivo posúdiť očakávaný terapeutický prínos voči možným rizikám, najmä u pacientov

- s malými nedávnymi traumatizujúcimi výkonmi, ako sú biopsie, punkcia veľkých ciev, intramuskulárne injekcie, masáž srdca pri resuscitácii,

- so stavmi so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré nie sú uvedené v časti 4.3.

Je potrebné sa vyhnúť používaniu rigidných katétrov.

Pacienti, ktorí dostávajú liečbu perorálnym antikoagulanciom:

Použitie Actilyse možno zvážiť, ak dávkovanie alebo čas od posledného užitia antikoagulačnej liečby má za následok reziduálnu účinnosť, ktorá sa pravdepodobne nedá potvrdiť vhodným testom (testami) antikoagulačnej aktivity daného lieku (liekov) a ktorý nepreukazuje žiadnu klinicky významnú aktivitu na koagulačný systém (napr. INR ≤ 1,3 pre antagonistov vitamínu K alebo hodnoty ďalšieho vhodného testu (testov) pre iné perorálne antikoagulanciá nepresahujú hodnoty hornej hranice normálu).

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri akútnom infarkte myokardu:

Nesmie sa podať dávka presahujúca 100 mg alteplázy, pretože sa spájala s ďalším zvýšením rizika intrakraniálneho krvácania.

Preto sa musí osobitná pozornosť venovať tomu, aby sa dodržalo dávkovanie infúzie alteplázy podľa popisu v časti 4.2.

Osobitne starostlivo sa má posúdiť očakávaný terapeutický prínos liečby voči možným rizikám, najmä u pacientov so systolickým krvným tlakom  160 mm Hg.

GPIIb/IIIa antagonisty:

Súčasné používanie GPIIb/IIIa antagonistov zvyšuje riziko krvácania.

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri akútnej pľúcnej embólii:

Rovnaké ako pri akútnom infarkte myokardu (pozri vyššie).

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Špeciálne upozornenie pri používaní:

Liečba sa musí vykonať iba pod dohľadom a následným sledovaním lekára, ktorý je zaškolený a má skúsenosti s neurovaskulárnou starostlivosťou.

Špeciálne upozornenia/stavy so zníženým pomerom prínos/riziko:

V porovnaní s inými indikáciami je u pacientov s náhlou ischemickou cievnou mozgovou príhodou liečených Actilyse významne zvýšené riziko intrakraniálneho krvácania, pretože krvácanie sa vyskytuje najmä v oblasti infarktu. To sa osobitne vzťahuje na nasledovné prípady:

- všetky situácie uvedené v časti 4.3 a vo všeobecnosti všetky situácie sprevádzané vysokým rizikom krvácania,

- malé asymptomatické aneuryzmy mozgových ciev,

- s neskorším časom liečby od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody sa znižuje celkový prínos liečby a môže sa spájať so zvýšeným rizikom intrakraniálneho krvácania a smrti v porovnaní s pacientmi liečenými skôr. Preto sa podanie Actilyse nemá oneskoriť.

- pacienti s predchádzajúcou liečbou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) majú vyššie riziko intracerebrálneho krvácania, najmä ak sa liečba Actilyse oneskorí.

Sledovanie krvného tlaku (TK) počas liečby a do 24 hodín sa zdá opodstatnené; ak je systolický TK  180 mm Hg alebo diastolický TK  105 mm Hg, odporúča sa intravenózna antihypertenzívna liečba.

Terapeutický prínos liečby u pacientov, ktorí už prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo u pacientov so známym nekontrolovateľným diabetom je znížený, teda pomer prínos/riziko sa považuje za menej priaznivý, no u týchto pacientov stále pozitívny.

U pacientov s veľmi ľahkou cievnou mozgovou príhodou prevažujú riziká nad očakávaným prínosom liečby (pozri časť 4.3).

U pacientov s veľmi ťažkou cievnou mozgovou príhodou je zvýšené riziko intracerebrálneho krvácania a smrti a nemajú byť liečení (pozri časť 4.3).

U pacientov s rozsiahlymi infarktami je vyššie riziko zlých výsledkov vrátane závažného krvácania a smrti. U týchto pacientov sa má starostlivo prehodnotiť pomer prínos/riziko.

U pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou pravdepodobnosť dobrých výsledkov klesá so stúpajúcim vekom, zvyšujúcou sa závažnosťou cievnej mozgovej príhody a zvýšenými hladinami glukózy v krvi pri prijatí, kým pravdepodobnosť ťažkého postihnutia a smrti alebo významných intrakraniálnych krvácaní stúpa nezávisle od liečby. Pacienti starší ako 80 rokov, pacienti s ťažkou cievnou mozgovou príhodou (podľa hodnotenia na základe klinického vyšetrenia a/alebo vhodnej zobrazovacej metódy) a pacienti s hladinami glukózy v krvi  2,7 mmol/l alebo  pri východiskovom stave nesmú byť liečení Actilyse (pozri časť 4.3).

Dostupné údaje z ECASS III a súhrnná analýza naznačujú, že celkový klinický prínos liečby je u starších pacientov s narastajúcim vekom nižší v porovnaní s mladšími pacientmi, pretože prínos z liečby Actilyse javí nižší a riziko mortality sa so stúpajúcim vekom javí vyššie.

Ďalšie špeciálne upozornenia:

Reperfúzia ischemickej oblasti môže viesť k edému mozgu v oblasti infarktu.

Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania sa prvých 24 hodín po trombolýze alteplázou nemá začať liečba inhibítormi agregácie trombocytov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevykonali sa žiadne formálne interakčné štúdie Actilyse s liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s akútnym infarktom myokardu.

Riziko krvácania sa zvyšuje pri podávaní kumarínových derivátov, perorálnych antikoagulancií, inhibítorov agregácie trombocytov, nefrakcionovaného heparínu alebo heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo aktívnych substancií, ktoré ovplyvňujú koaguláciu (pred, počas, alebo v priebehu prvých 24 hodín po liečbe Actilyse) (pozri časť 4.3.).

Súbežná liečba inhibítormi ACE môže zvyšovať riziko vzniku anafylaktoidnej reakcie, ako v prípadoch popisujúcich takéto reakcie u relatívne značnej časti pacientov, ktorí súčasne užívali inhibítory ACE.

Súčasné používanie GPIIb/IIIa antagonistov zvyšuje riziko krvácania.

Existujú veľmi obmedzené skúseností s používaním alteplázy počas gravidity a laktácie. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V prípadoch akútneho život ohrozujúceho ochorenia sa musí vyhodnotiť prínos liečby voči možným rizikám. Nie je známe, či altepláza prestupuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevzťahuje sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánového systému. Zoskupené frekvencie sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); menej časté ( 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

S výnimkou intrakraniálneho krvácania ako nežiaduceho účinku pri indikácii cievnej mozgovej príhody a reperfúznych arytmyií, pri indikácii infarktu myokardu, kde nie je žiadny medicínsky dôvod predpokladať, že kvalitatívny a kvantitatívny profil nežiaducej reakcie Actilyse pri indikácii pľúcnej embólie a akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody bude rozdielny od profilu pri indikácii infarktu myokardu.

Krvácanie

Najčastejšou nežiaducou reakciou spojenou s Actilyse je krvácanie, ktoré vedie k poklesu

hematokritu a/alebo hodnôt hemoglobínu:

veľmi časté: krvácanie z poškodených krvných ciev (ako je hematóm)

krvácanie v mieste podanie injekcie (krvácanie v mieste vpichu, hematóm v mieste zavedenia katétra, krvácanie v mieste zavedenia katétra)

časté: intrakraniálne krvácanie (ako je krvácanie do mozgu, hematóm mozgu, hemoragická cievna mozgová príhoda, hemoragická transformácia ischemickej cievnej mozgovej príhody, intrakraniálny hematóm, subarachnoidálne krvácanie) pri liečbe akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody. Symptomatické intracerebrálne krvácanie predstavuje hlavný nežiaduci účinok pri liečbe akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody (do 10 % pacientov bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej mortality a bez akéhokoľvek relevantného zvýšenia celkovej mortality a závažná kombinovaná invalidita, t.j. mRS 5 a 6).

krvácanie z dýchacích ciest (ako je krvácanie z faryngu, epistaxa, hemoptýza)

krvácanie z gastrointestinálneho traktu (ako je žalúdočné krvácanie, krvácanie zo žalúdkového vredu, krvácanie z konečníka, hemateméza, meléna, krvácanie z úst, krvácanie z ďasien)

ekchymóza

urogenitálne krvácanie (ako je hematúria, krvácanie do močového traktu)

transfúzia krvi (potrebná)

menej časté: intrakraniálne krvácanie (ako je krvácanie do mozgu, hematóm mozgu, hemoragická cievna mozgová príhoda, hemoragická transformácia ischemickej cievnej mozgovej príhody, intrakraniálny hematóm, subarachnoidálne krvácanie) pri liečbe akútneho infarktu myokardu a akútnej pľúcnej embólie

krvácanie z ucha

hemoperikard

retroperitoneálne krvácanie (ako je retroperitoneálny hematóm)

zriedkavé: krvácanie do parenchymatóznych orgánov (ako je krvácanie do pečene, krvácanie do pľúc)

veľmi zriedkavé: očné hemorágie

U pacientov, ktorí mali cievnu mozgovú príhodu (vrátane intrakraniálneho krvácania) a iné

závažné epizódy krvácania bola hlásená smrť a trvalá invalidita.

Ak sa vyskytne potenciálne nebezpečné krvácanie, osobitne krvácanie do mozgu, fibrinolytická liečba sa musí prerušiť. Vo všeobecnosti však vzhľadom na krátky biologický polčas a minimálny vplyv na systémové koagulačné faktory nie je nevyhnutné nahrádzať faktory krvného zrážania. Väčšinu pacientov s krvácaním možno liečiť prerušením trombolytickej a antikoagulačnej liečby, náhradou objemu a manuálnym tlakom aplikovaným na poškodenú cievu. Ako sa podal heparín v priebehu 4 hodín od nástupu krvácania, má sa zvážiť podanie protamínu. U niekoľkých pacientov, ktorí neodpovedajú na uvedené konzervatívne opatrenia, môže byť indikované uvážlivé použitie transfúznych liekov. Transfúzia kryoprecipitátu, čerstvej zmrazenej plazmy a trombocytov sa má zvážiť podľa klinického a laboratórneho nálezu po každom podaní. Pri infúzii kryoprecipitátu je žiaduce dosiahnuť cieľovú hladinu fibrinogénu 1 g/l. Antifibrinolytiká sú dostupné ako posledná možnosť.

Poruchy imunitného systému

menej časté: reakcie z precitlivenosti/anafylaktoidné reakcie (napr. alergické reakcie zahrňujúce vyrážku, urtikáriu, bronchospazmus, angioedém, hypotenziu, šok alebo akékoľvek ďalšie symptómy súvisiace s alergickými reakciami)

veľmi zriedkavé: závažná anafylaxia

V zriedkavých prípadoch sa pozorovala prechodná tvorba protilátok proti Actilyse a v nízkych

titroch, no klinický význam tohto nálezu nie je stanovený.

Poruchy nervového systému

veľmi zriedkavé: príhody týkajúce sa nervového systému (napr. epileptické záchvaty, kŕče, afázia, poruch y reči, delírium, akútny organický mozgový syndróm, agitácia, zmätenosť, depresia, psychóza) často spojené so súbežnými ischemickými alebo hemoragickými cievnymi mozgovými príhodami.

Poruchy srdca

Ako pri iných trombolytickách, nasledovné príhody sa hlásili ako následok infarktu

myokardu a/alebo podania trombolytika.

veľmi časté: rekurentná ischémia/angina pectoris, hypotenzia a srdcové zlyhanie / edém pľúc, reperfúzne arytmie (ako je arytmia, extrasystoly, AV blokáda I° až úplná blokáda, atriálna fibrilácia / flutter, bradykardia, tachykardia, ventrikulárna arytmia, ventrikulárna tachykardia / fibrilácia, elektromechanická disociácia [EMD])

časté: zastavenie srdca, kardiogénny šok a reinfarkt

menej časté: mitrálna regurgitácia, pľúcna embólia, ďalšie systémové embólie/ mozgová embólia, ventrikulárny septálny defekt

Tieto kardiologické príhody môžu byť život ohrozujúce a viesť k smrti.

Poruchy ciev

menej časté: embólia (embolizácia trombom), ktorá môže viesť k zodpovedajúcim následkom v postihnutých orgánoch

Poruchy gastrointestinálneho traktu

časté: nauzea, vracanie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

veľmi časté: znížený krvný tlak

časté: zvýšená telesná teplota

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

zriedkavé: tuková embólia (embólia spôsobená cholestorolovým kryštálom), ktorá môže viesť k zodpovedajúcim následkom v postihnutých orgánoch

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Napriek relatívnej špecificite k fibrínu sa po predávkovaní môže vyskytnúť klinicky významné zníženie fibrinogénu a ďalších zložiek koagulácie. Vo väčšine prípadov je postačujúce očakávať fyziologickú regeneráciu týchto faktorov po ukončení liečby Actilyse. Ak je však následkom závažné krvácanie, odporúča sa infúzia čerstvej mrazenej plazmy alebo čerstvej krvi a v prípade potreby možno podať syntetické antifibrinolytiká.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká

ATC kód: B01AD02

Liečivo Actilyse je altepláza, rekombinantný ľudský tkanivovo-špecifický aktivátor plazminogénu, glykoproteínu, ktorý aktivuje plazminogén priamo na plazmín. Po intravenóznom podaní altepláza zotrváva relatívne inaktívna v obehovom systéme. Väzbou na fibrín sa aktivuje a vyvoláva konverziu plazminogénu na plazmín, čo vedie k rozpusteniu krvnej zrazeniny.

Z dôvodu relatívnej fibrínovej-špecificity alteplázy vedie dávka 100 mg k miernemu zníženiu hladín cirkulujúceho fibrinogénu na približne 60% po 4 hodinách, čo sa spravidla po 24 hodinách kompenzuje na viac ako 80 %. Po 4 hodinách poklesá plazminogén na približne 20 % a alfa-2-antiplazmín na približne 35 % a po 24 hodinách sa opäť zvýši na viac ako 80 %. Výrazný a predĺžený pokles cirkulujúcej hladiny fibrinogénu sa pozoroval len u niekoľkých pacientov.

V štúdii (GUSTO) zahŕňajúcej viac ako 40 000 pacientov s akútnym infarktom myokardu viedlo podávanie100 mg alteplázy počas 90 minút so súbežnou intravenóznou infúziou heparínu po 30 dňoch k zníženiu mortality (6,3 %) v porovnaní s podávaním streptokinázy 1,5 milióna U počas 60 minút spolu so subkutánne alebo intravenózne podávaným heparínom (7,3 %).

Pacienti liečení Actilysou vykazovali 60 a 90 minút po trombolýze vyššiu priechodnosť ciev poškodených infarktom než pacienti liečení streptokinázou. Po 180 minútach alebo neskôr sa nezaznamenali žiadne rozdiely v priechodnosti ciev.

V porovnaní s pacientmi, ktorí nepodstúpili trombolytickú liečbu je 30-dňová mortalita znížená.

Je znížené uvoľňovanie alpha-hydroxybutyrátdehydrogenázy (HBDH). Globálna funkcia komory ako aj regionálna kinetika steny komory sú v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali trombolytickú liečbu menej poškodené.

Infarkt myokardu

Placebom kontrolovaná štúdia (LATE) so 100 mg alteplázy počas 3 hodín ukázala zníženie 30-dňovej mortality v porovnaní s pacientmi s placebom, ktorí sa liečili 6-12 hodín po nástupe symptómu. V prípadoch, pri ktorých sú prítomné jasné znaky infarktu myokardu môže byť stále prospešná liečba nasadená do 24 hodín po nástupe symptómu.

Pľúcna embólia

U pacientov s masívnou pľúcnou embóliou s hemodynamickou nestabilitou vedie tromobolytická liečba Actilyse k rýchlejšej redukcii veľkosti trombu a zníženiu tlaku pľúcnej artérie. Údaje mortality nie sú dostupné.

Náhla cievna mozgová príhoda

V dvoch štúdiách z USA (NINDS A/B) mala významne väčšia časť pacientov priaznivé výsledky s alteplázou v porovnaní s placebom (žiadna alebo minimálna invalidita). Tieto nálezy sa potvrdili v štúdii ECASS III (pozri odsek nižšie), po dovtedy dvoch európskych štúdiách a dodatočnáej štúdii v USA neuspešných v poskytnutí príslušných dôkazov v dávkovacích schémach, ktoré sa v podstatnej miere nezhodovali so súčasným európskym súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Štúdia ECASS III bola placebom kontrolovaná dvojito-zaslepená klinická štúdia vykonaná s pacientmi s náhlou cievnou mozgovou príhodou s časovým oknom od 3 do 4,5 hodiny v Európe. Podávanie lieku v štúdii ECASS III bolo v súlade s európskym SPC Actilyse v indikácii cievnej mozgovej príhody s výnimkou hornej hranice času liečebného okna,t.j. 4,5 hodiny. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo telesné postihnutie po 90 dňoch rozdelené na prijateľné(upravená Rankinova škála [upravená RS] 0 až 1) alebo neprijateľné (upravená RS 2 až 6) výsledky. Randomizovalo sa celkovo 821 pacientov (418 altepláza/403 placebo). Prijateľnejší výsledok dosiahlo viac pacientov s alteplázou (52,4 %) oproti placebu (45,2 %; pomer pravdepodobnosti [OR], 1,34; 95 % CI 1,02 – 1,76; P=0,038). Výskyt symptomatického intrakraniálneho krvácania bol vyšší pri altepláze než pri placebe (27,0 % oproti 17,6 %, p=0.0012). Mortalita bola nízka a rozdiel v mortalite medzi alteplázou (7,7 %) a placebom (8,4 %; P=0,681) nebol signifikantný. Výsledky podskupiny štúdie ESCASS III potvrdili, že dlhšie OTT sa spája so zvýšeným rizikom mortality a symptomatickým intrakraniálnym krvácaním. Výsledky štúdie ECASS III ukázali pozitívne širší klinický prínos Actilyse v časovom okne 3 až 4,5 hodiny, zatiaľ čo zhromaždené údaje ukazujú, že širší klinický prínos nie je po altepláze dlhšie priaznivý v časovom okne po 4,5 hodinách.

Bezpečnosť a účinnosť Actilyse pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode pri čase liečby do 4,5 hodiny od času začatia liečby od nástupu cievnej mozgovej príhody (OTT) sa hodnotili v prebiehajúcom registri (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). V tejto observačnej štúdii sa výsledky údajov bezpečnosti 21 566 liečených pacientov s časovým oknom 0 až 3 hodiny porovnávali s údajmi od 2 376 pacientov liečených medzi 3 až 4,5 hodinami po nástupe AIS. Výskyt symptomatického intrakraniálneho krvácania (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší pri časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt symptomatickej intrakraniálnej hemorágie (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší v časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt mortality po 3 mesiacoch bol podobný v porovnaní s časovým oknom 3 až 4,5 hodiny (12,0 %) a s časovým oknom 0 až 3,0 hodiny (12,3 %) s neupraveným OR 0,97 (95 % CI: 0,84-1,13; p=0,70) a upraveným OR 1,26 (95 % CI: 1,07-1,49; p=0,005). Observačné údaje SITS podporujú výsledky klinickej štúdie že čas začatia liečby od nástupu cievnej mozgovej príhody (stroke onset time to start of treatment - OTT) je dôležitý prediktor výsledkov pri liečbe náhlej cievnej mozgovej príhody alteplázou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Altepláza je rýchlo vychytávaná z cirkulujúcej krvi a metabolizovaná hlavne v pečeni (plazmatický klírens 550 – 680 ml/min.). Príslušný plazmatický polčas t_1/2 alfa je 4-5 minút. To znamená, že po 20 minútach je v plazme prítomných menej ako 10 % pôvodného množstva. Pre zvyšné množstvo zotrvávajúce v hlbokom kompartmente bol nameraný beta-polčas asi 40 minút.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách subchronickej toxicity na potkanoch a opiciach druhu kosmáč sa nezistili žiadne nežiaduce účinky. V testoch mutagenity sa nezistili žiadne známky mutagénneho potenciálu.

U gravidných zvierat sa po intravenóznej infúzii farmakologicky účinných dávok nepozorovali teratogénne účinky. Embryotoxicita u králikov (úmrtie embrya, retardácia rastu) sa vyvolala pri dávke vyššej než 3 mg/kg/deň. U potkanov sa pri dávkach do 10 mg/kg/deň nepozorovali žiadne vplyvy na peri- a postnatálny vývin alebo parametre fertility.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:

Arginín

Zriedená kyselina fosforečná

Polysorbát 80

Rozpúšťadlo:

Voda na injekciu

pH rekonštituovaného roztoku je 7,3 ± 0,5.

6.2 Inkompatibility

Rekonštituovaný roztok sa môže riediť sterilným fyziologickým roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na minimálnu koncentráciu 0,2 mg alteplázy na ml.

Ďalšie riedenie, použitím vody na injekciu alebo vo všeobecnosti používaných infúznych roztokov cukrov, napr. dextrózy, sa neodporúča z dôvodu zvýšenej tvorby turbidity rekonštituovaného roztoku.

Actilyse sa nesmie miešať s inými liekmi ani v tej istej infúznej liekovke ani v tom istom katétri (ani s heparínom).

6.3 Čas použiteľnosti

Actilyse 20 mg a 50 mg: 3 roky

Po rekonštitúcii sa odporúča okamžité použitie. Dokázala sa však stabilita na použitie počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a 8 hodín pri teplote do 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Actilyse 20 mg a 50 mg: Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok na roztok:

20 ml alebo 50 ml sterilné sklenené injekčné liekovky, uzatvorené sterilnými silikonizovanými sivými zátkami s hliníkovo/plastovými vyklápacími viečkami.

Rozpúšťadlo:

Pre 20 mg a 50 mg veľkosť balenia je voda na injekciu naplnená do 20 ml alebo 50 ml injekčných liekoviek, v závislosti od veľkosti injekčných liekoviek s práškom. Injekčné liekovky s vodou na injekciu sú uzatvorené gumenými zátkami a hliníkovo/plastovými vyklápacími viečkami.

Prenosové kanyly

(priložené k veľkosti balení 20 mg a 50 mg)

Veľkosť balenia:

20 mg:

1 alebo 2 injekčné liekovky s obsahujúce 933 mg prášku na injekčný/infúzny roztok

1 alebo 2 injekčné liekovky s 20 ml vody na injekciu

1 prenosová kanyla

50 mg:

1 alebo 2 injekčné liekovky obsahujúce 2333 mg prášku na injekčný/infúzny roztok

1 alebo 2 injekčné liekovky s 50 ml vody na injekciu

1 prenosová kanyla

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na rekonštitúciu roztoku s finálnou koncentráciou 1 mg alteplázy na ml sa má preniesť do injekčnej liekovky s Actilyse práškom celý objem rozpúšťadla. Na tento účel je priložená prenosová kanyla pri 20 mg a 50 mg veľkostiach balení.

Na rekonštitúciu roztoku s finálnou koncentráciou 2 mg alteplázy na ml sa má použiť iba polovica priloženého rozpúšťadla. V takýchto prípadoch sa má vždy na prenos požadovaného množstva rozpúšťadla do injekčnej liekovky obsahujúcej Actilyse prášok použiť injekčná striekačka.

Tabuľka s poskytnutými objemami rozpúšťadla požadovanými na rekonštitúciu finálnej koncentrácie pre každú veľkosť balenia je poskytnutá v časti 4.2.

Pri rekonštitúcii lieku so zodpovedajúcim množstvom prášku a rozpúšťadla sa má zmes iba jemne premiešavať a to až do úplného rozpustenia. Treba sa vyvarovať silnému trepaniu, pretože pri ňom hrozí vznik peny.

Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný až bledožltej farby. Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať z dôvodu prítomnosti častíc alebo sfarbenia.

Rekonštituovaný roztok je len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Actilyse, 20 mg: 16/0104/13-S

Actilyse, 50 mg: 16/0414/92-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01.07.1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14.12.2004

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014