Písomná informácia pre používateľa

ADRIBLASTINAPFS

injekčný roztok

doxorubicíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je ADRIBLASTINAPFSa na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete ADRIBLASTINUPFS

3. Ako používať ADRIBLASTINUPFS

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať ADRIBLASTINUPFS

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je ADRIBLASTINA PFS a na čo sa používa

ADRIBLASTINA PFS je sterilný injekčný roztok, ktorý obsahuje doxorubicíniumchlorid. Patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú cytostatiká a používajú sa ako chemoterapia. Tento liek spomaľuje alebo zastavuje rast rakovinových buniek a zvyšuje pravdepodobnosť ich odumretia. Táto liečba pôsobí selektívne, to znamená, že skôr zabíja rakovinové než zdravé tkanivá.

ADRIBLASTINAPFSsa používa na liečbu nasledujúcich nádorových ochorení:

• karcinóm prsníka, vrátane adjuvantnej liečby, ktorej je súčasťou, u žien s preukázaným postihnutím axilárnych lymfatických uzlín (uzlín v podapazuší) po resekcii (chirurgickom odstránení) primárneho karcinómu prsníka

  • karcinóm pľúc, vaječníkov, štítnej žľazy, endometria, žalúdka, prostaty, karcinómy v oblasti hlavy a krku, primárny hepatocelulárny karcinóm

• nádor z prechodných buniek močového mechúra

• neuroblastóm (zhubný nádor z nezrelých nervových buniek)

• Wilmsov nádor (nádor obličky, vyskytujúci sa hlavne v detskom veku)

  • sarkómy mäkkých tkanív, osteosarkóm, Ewingov sarkóm, rabdomyosarkóm

• akútna lymfoblastová leukémia, akútna myeloblastová leukémia

  • non-Hodgkinov lymfóm, Hodgkinova choroba, chronické leukémie

  • neseminómové nádory semenníka

  • mnohopočetný myelóm

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete ADRIBLASTINUPFS

Nepoužívajte ADRIBLASTINUPFS

- ak ste alergický na doxorubicíniumchlorid a podobné liečivá nazývané antracyklíny alebo antracéndióny alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

ADRIBLASTINA PFS sa používa predovšetkým intravenózne (infúziou do žily). V určitých prípadoch sa môže použiť aj intravezikálne (do močového mechúra) alebo intraarteriálne (do tepny).

Nepoužívajte ADRIBLASTINUPFS podávanú do žily (intravenózne):

• pri nízkom počte krvných buniek spôsobenom útlmom kostnej drene (pri myelosupresii)

• pri závažnej poruche funkcie pečene

• pri závažnej srdcovej nedostatočnosti

• pri prekonanom infarkte myokardu

• pri závažných poruchách srdcového rytmu (arytmiách)

• pri predchádzajúcej liečbe s doxorubicínom a podobnými protinádorovými liekmi ako sú: daunorubicín, epirubicín, idarubicín a/alebo iné antracyklíny a antracéndióny.

Nepoužívajte ADRIBLASTINUPFSpodávanú do močového mechúra (intravezikálne):

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať ADRIBLASTINUPFS, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

Váš lekár vám starostlivo zhodnotí váš zdravotný stav pred predpísaním tohto lieku.

Uistite sa, že váš lekár vie, či ste nedávno boli očkovaní alebo máte byť očkovaní.

Deti a dospievajúci

Deti a dospievajúci majú zvýšené riziko poškodenia srdcového svalu a tým aj zhoršenia srdcových funkcií po podávaní doxorubicínu. Odporúčajú sa pravidelné kontrolné vyšetrenia srdca na monitorovanie tohto účinku.

Iné lieky a ADRIBLASTINAPFS

Ak teraz používate, alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tento liek sa nesmie používať súčasne :

Iné interakcie: použitie ADRIBLASTINY PFS s inými cytostatikami môže zosilniť ich nežiaduce účinky.

Tento liek obsahuje malé množstvo sodíka. Treba to vziať do úvahy u pacientov s diétou s kontrolovaným obsahom sodíka.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

Tehotenstvo

Ak ste vy alebo váš partner liečení týmto liekom, treba sa vyhnúť otehotneniu. Používajte účinnú metódu antikoncepcie počas liečby týmto liekom. Tento liek môže spôsobovať poškodenie plodu, preto ihneď kontaktujte svojho lekára, ak dôjde k otehotneniu počas liečby.

Dojčenie

Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka. Pred začatím liečby doxorubicínom sa dojčenie musí ukončiť.

Plodnosť

U žien môže doxorubicín zapríčiniť počas podávania lieku neplodnosť a amenoreu (vynechanie menštruácie). U mužov môže liečba doxorubicínom vyvolať oligospermiu alebo azoospermiu (poruchy plodnosti u mužov), ktorá môže byť trvalá.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Vplyv doxorubicínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa systematicky nehodnotil.

3. Ako používať ADRIBLASTINUPFS

Vždy používajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Doxorubicín sa podáva obvykle infúziou do žily. V niektorých prípadoch sa môže používať intravezikálne (podávanie do močového mechúra) a intraarteriálne (podávanie do tepny). Váš lekár rozhodne, aká bude dávka lieku a ako dlho budete liek používať na základe vášho zdravotného stavu.

Intravenózne podávanie

Liek je určený na podanie do infúznej súpravy s voľne tečúcou intravenóznou infúziou (s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo s 5 % roztokom glukózy) pomaly počas 3 až 10 minút.

Je veľmi dôležité ubezpečiť sa, že podanie je intravenózne. Extravazácia môže spôsobiť nekrózu okolitého tkaniva. V prípade extravazácie treba okamžite ukončiť podávanie lieku.

Dávka sa obyčajne vypočíta na základe povrchu vášho tela. Štandardná začiatočná dávka je 60 ‑ 90 mg/m²plochy povrchu tela. Celková začiatočná dávka v cykle sa môže podávať jednorazovo alebo rozdelene počas 3 po sebe nasledujúcich dní alebo 1. a 8. deň.Každý liečebný cyklus sa môže opakovať každé 3 až 4 týždne.

Môže sa podávať aj 10 – 20 mg/m²doxorubicínu v týždňových intervaloch. Ak sa doxorubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, odporúčaná dávka na jeden cyklus je v rozmedzí 30 ‑ 60 mg/m²doxorubicínu.

Ako následok podania injekcie do malej cievy alebo opakovaného podania do tej istej žily môže vzniknúť fleboskleróza (skleróza ciev).

Pri intravezikálnom podaní ADRIBLASTINY PFS sa môže vyskytnúť zápal močového mechúra.

Pri intraarteriálnom podaní ADRIBLASTINY PFS sa môžu vyskytnúť vredy žalúdka a dvanástnika a zúženie žlčových ciest. Tento spôsob podania môže spôsobiť rozsiahlu nekrózu okolitého tkaniva.

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúčajú nižšie dávky. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene by nemali používať ADRIBLASTINU PFS.

Počas liečby vám bude lekár pravidelne robiť niektoré vyšetrenia:

• krvi – na zistenie počtu krvných buniek, ktoré potrebujú liečbu

• funkcie srdca – liečba ADRIBLASTINOU PFS môže spôsobiť poškodenie srdca

• pečene

• hladiny kyseliny močovej v krvi

Ak použijete viac ADRIBLASTINYPFS, ako máte

Ak použijete viac ADRIBLASTINY PFS ako máte, môže dôjsť k zhoršeniu nežiaducich účinkov ako sú vredy v ústach alebo zníženie počtu bielych krviniek alebo krvných doštičiek.

Ak použijete viac ADRIBLASTINY PFS ako máte, okamžite kontaktujte lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú pravdepodobne viac ako 1 z 10 osôb):

• Infekcia

• Poruchy krvi (leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia)

• Znížená chuť do jedla

• Zápal sliznice/stomatitída, hnačka, vracanie, nevoľnosť

• Syndróm ruka-noha (kožné zmeny, bolestivosť dlaní a chodidiel), vypadávanie

vlasov

• Horúčka, slabosť, triaška

• Zníženie ejekčnej frakcie, neprimeraný EKG záznam, neprimerané hladiny

transamináz, zvýšenie hmotnosti

Časté vedľajšie účinky (postihujú pravdepodobne menej ako 1 z 10 osôb):

• Sepsa

• Zápal spojoviek

• Poruchy srdca (kongestívne zlyhanie srdca, sínusová tachykardia)

• Zápal pažeráka, bolesť brucha

• Žihľavka, vyrážka, hyperpigmentácia kože a nechtov

• Reakcia v mieste podania infúzie

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú pravdepodobne menej ako 1 z 100 osôb):

• Embólia

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu:

• Poruchy krvi (akútna lymfoblastová leukémia, akútna myeloblastová leukémia)

• Anafylaktická reakcia (akútna alergická reakcia)

• Dehydratácia, hyperurikémia (vysoká hladina kyseliny močovej v krvi)

• Keratitída (zápal očnej rohovky), zvýšené slzenie

• Poruchy srdca (atrioventrikulárny blok, tachyarytmia, ramienkový blok)

• Šok, krvácanie, tromboflebitída (zápal povrchových žíl spojený s tvorbou krvných

zrazenín), flebitída (zápal povrchových žíl), návaly tepla

• Krvácanie do tráviaceho traktu, erózie žalúdka, kolitída (zápal čreva), zmeny

sfarbenia sliznice

• Fotosenzitívna reakcia, tzv. „recall” fenomén, svrbenie, kožné zmeny

• Chromatúria (vylučovanie farebného moču)

• Amenorea (vynechanie menšruácie), azoospermia a oligospermia (poruchy

plodnosti u mužov)

• Malátnosť

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať ADRIBLASTINUPFS

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote 2 °C – 8 °C (v chladničke). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo ADRIBLASTINAPFSobsahuje

• Liečivo je doxorubicíniumchlorid. Injekčný roztok obsahuje 2 mg/ml doxorubicíniumchloridu.

• Ďalšie zložky sú kyselina chlorovodíková, chlorid sodný, voda na injekciu.

Ako vyzerá ADRIBLASTINAPFSa obsah balenia

ADRIBLASTINAPFS je čistý číry červený sterilný injekčný roztok. Každá injekčná liekovka obsahuje hotový roztok doxorubicíniumchloridu (bez konzervačnej látky) pripravený na použitie.

Veľkosť balenia:

sklenená injekčná liekovka:

1 liekovka x 10 mg/5 ml

1 liekovka x 50 mg/25 ml

polypropylénová injekčná liekovka:

1 liekovka x 10 mg/5 ml

1 liekovka x 50 mg/25 ml

1 liekovka x 200 mg/100 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Veľká Británia

Výrobcovia:

Pfizer Italia S.r.I., Viale Pasteur 10, Nerviano, Miláno, Taliansko

Pfizer (Perth) PTY Limited, 15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley Western 6102, Australia

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná vo februári 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2012/06974

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/07919

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ADRIBLASTINAPFS

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: doxorubicíniumchlorid

Injekčný roztok obsahuje 2 mg/ml doxorubicíniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Sterilný injekčný roztok

Opis lieku: čistý číry červený roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Doxorubicín je indikovaný na liečbu nasledujúcich nádorových ochorení:

• karcinóm prsníka, vrátane adjuvantnej liečby, ktorej je súčasťou, u žien s preukázaným postihnutím axilárnych lymfatických uzlín po resekcii primárneho karcinómu prsníka

• karcinóm pľúc

• karcinóm vaječníkov

• nádor z prechodných buniek močového mechúra

• neuroblastóm

• Wilmsov nádor

• sarkómy mäkkých tkanív

• osteosarkóm

• akútna lymfoblastová leukémia

• akútna myeloblastová leukémia

• non-Hodgkinov lymfóm

• Hodgkinova choroba

  • karcinóm štítnej žľazy

  • karcinóm endometria

  • karcinómy v oblasti hlavy a krku

  • karcinóm žalúdka

  • primárny hepatocelulárny karcinóm

  • neseminómové nádory semenníka

  • karcinóm prostaty

  • Ewingov sarkóm

  • rabdomyosarkóm

  • mnohopočetný myelóm

  • chronické leukémie

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Doxorubicín sa podáva obvykle intravenóznou injekciou. V indikovanom prípade sa môže používať intravezikálne a intraarteriálne.

Intravenózne podávanie

Celková dávka doxorubicínu v cykle sa môže líšiť podľa terapeutickej indikácie, ako aj podľa konkrétnej liečebnej schémy (napr. monoterapia alebo kombinovaná liečba s inými cytostatikami).

Doxorubicín sa má podávať do infúznej súpravy s voľne tečúcou intravenóznou.infúziou (s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo s 5 % roztokom glukózy) pomaly dlhšie ako 3 minúty a kratšie ako 10 minút, aby sa minimalizovalo riziko vzniku trombózy a paravenózneho podania. Priame podanie z injekčnej striekačky sa neodporúča vzhľadom na riziko paravenózneho podania, ku ktorému môže dôjsť aj pri adekvátnej aspirácii krvi zo žily (pozri časť 4.4).

Štandardné dávkové režimy

Pri podávaní doxorubicínu v monoterapii je odporúčaná štandardná začiatočná dávka na jeden cyklus liečby 60 ‑ 90 mg/m²plochy povrchu tela. Celková začiatočná dávka v cykle sa môže podávať jednorazovo alebo rozdelene počas 3 po sebe nasledujúcich dní alebo 1. a 8. deň. Ak po liekom vyvolanej toxicite (zvlášť útlme kostnej drene a stomatitíde) dôjde k úprave na normálne hodnoty, každý liečebný cyklus sa môže opakovať každé 3 až 4 týždne). Podávanie 10 – 20 mg/m²doxorubicínu v týždňových intervaloch je tiež účinné. Ak sa doxorubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi s prekrývajúcou sa toxicitou, odporúčaná dávka na jeden cyklus je v rozmedzí 30 ‑ 60 mg/m²doxorubicínu.

Adjuvantná liečba:Vo veľkej randomizovanej štúdii uskutočnenej National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacientom s včasným karcinómom prsníka s postihnutím axilárnych lymfatických uzlín (pozri časť4.8 a časť 5.1) podávala kombinácia AC (doxorubicín 60 mg/m² a cyklofosfamid 600 mg/m²) intravenózne 1. deň každého 21‑dňového liečebného cyklu. Podali sa štyri cykly.

Úpravy dávky

Porucha funkcie pečene

U pacientov s nasledujúcimi hodnotami chemického zloženia séra:

Sérový bilirubín zníženie dávkovania
1,2 ‑ 3,0 mg/dl: (21 ‑ 51 mol/l) 50 % z odporúčanej začiatočnej dávky
> 3,0 mg/dl: (> 51 mol/l) 25 % z odporúčanej začiatočnej dávky

Doxorubicín sa nemá podávať pacientom s závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Iné špeciálne populácie pacientov

U výrazne predliečených pacientov, detí, starších pacientov, obéznych pacientov alebo u pacientov s neoplastickou infiltráciou kostnej drene môže byť potrebné zvážiť nižšie začiatočné dávky lieku alebo predĺženie intervalu medzi cyklami (pozri časť 4.4).

Intravezikálne podávanie

Intravezikálne podávanie doxorubicínu sa používa pri liečbe povrchových nádorov močového mechúra alebo profylakticky na zníženie relapsu po transuretrálnej resekcii (TUR). Intravezikálne podanie nie je vhodné pre liečbu invazívnych nádorov, ktoré prenikli svalovou vrstvou steny močového mechúra. Odporúčajú sa instilácie 30 – 50 mg v 25 – 50 ml fyziologického roztoku. V prípade lokálnej toxicity (chemickej cystitídy) sa dávka podáva v 50 – 100 ml fyziologického roztoku. Instilácie je možné opakovať v týždenných až mesačných intervaloch (pozri časť 4.4).

Doxorubicín sa má instilovať pomocou katétra a má sa zadržať v močovom mechúre 1 – 2 hodiny. Počas instilácie sa má pacient otáčať, aby sa zaistilo, že sliznica mechúra bude v čo najväčšom styku s roztokom. Aby nedošlo k zriedeniu instilácie močom, pacient má byť poučený, aby 12 hodín pred podaním nepil žiadne tekutiny. Pacient sa má na konci instilácie vymočiť.

Intraarteriálne podávanie

Doxorubicínsa takisto podáva intraarteriálne s cieľom zvýšiť lokálny účinok pri zníženej systémovej toxicite u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom. Vzhľadom na to, že tento spôsob je potenciálne nebezpečný a môže viesť k rozsiahlej nekróze perfundovaných tkanív, intraarteriálne podávanie majú vykonávať len špecialisti presne ovládajúci túto techniku. Pacienti môžu dostávať infúziu do hlavnej hepatálnej artérie v dávkach 30 až 150 mg/m² v intervaloch 3 týždne až 3 mesiace, pričom vyššie dávky sú rezervované pre podanie so súčasnou mimotelovou elimináciou liečiva. Nižšie dávky sú vhodné pre podanie doxorubicínu s iodizovaným olejom (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na doxorubicín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku, na iné antracyklíny alebo antracéndióny.

Kontraindikácie pre intravenózne použitie:

• pretrvávajúca myelosupresia;

• závažná porucha funkcie pečene;

• závažná srdcová nedostatočnosť;

• prekonaný infarkt myokardu;

• závažné arytmie;

• predchádzajúca liečba maximálnymi kumulatívnymi dávkami doxorubicínu, daunorubicínu, epirubicínu, idarubicínu a/alebo inými antracyklínmi a antracéndiónmi (pozri časť 4.4).

Kontraindikácie pre intravezikálne použitie:

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečbu doxorubicínom môžu vykonávať a dohliadať na ňu len lekári so skúsenosťami s cytotoxickou liečbou.

Liečba doxorubicínom sa má začať až po úprave akútnych toxických prejavov predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako sú stomatitída, neutropénia, trombocytopénia, generalizované infekcie).

U obéznych pacientov (t.j. > 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) je systémový klírens doxorubicínu znížený (pozri časť 4.2).

Funkcia srdca

Rizikom liečby antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť ako včasné (t.j. akútne) alebo neskoré (t.j. oneskorené) príhody.

Včasné (t.j. akútne) príhody

Včasnú kardiotoxicitu doxorubicínu predstavuje najmä sínusová tachykardia a/alebo abnormality na elektrokardiograme (EKG), ako nešpecifické zmeny vlny ST-T. Boli hlásené tiež tachyarytmie, vrátane komorových extrasystol a komorovej tachykardie, bradykardia, ako aj atrio-ventrikulárne a ramienkové blokády. Podľa týchto prejavov sa zvyčajne nedá predvídať rozvoj oneskorenej kardiotoxicity; zriedka sú klinicky významné a vo všeobecnosti nie sú dôvodom pre ukončenie liečby doxorubicínom.

Neskoré (t.j. oneskorené) príhody

Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne rozvinie neskôr počas liečby doxorubicínom alebo v priebehu 2 ‑ 3 mesiacov po ukončení liečby, zaznamenali sa však aj neskoré udalosti (niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejaví znížením ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF = “left ventricular ejection fraction”) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca, ako napr. dušnosť, pľúcny edém, opuchy, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok a galopový rytmus. Zaznamenali sa aj subakútne prejavy, ako perikarditída, resp. myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie vyvolanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhávanie srdca, ktoré predstavuje kumulatívnu toxicitu liečiva, ktorá limituje dávku liečiva.

Pred začiatkom liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť funkcie srdca a monitorovať ich počas liečby, aby sa minimalizovalo riziko možného závažného poškodenia srdca. Toto riziko sa môže znížiť pravidelným monitorovaním LVEF počas liečby a okamžitým prerušením podávania doxorubicínu pri prvých prejavoch poruchy funkcie srdca. Medzi vhodné kvantitatívne metódy opakovaného hodnotenia kardiálnych funkcií (hodnotenie LVEF) patrí MUGA (multi-gated radionuclide angiography/MUGA-skenová rádionuklidová ventrikulografia) alebo echokardiografia (ECHO). Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú kardiotoxicitu sa odporúča úvodné vyšetrenie srdca pomocou EKG a buď MUGA alebo ECHO. Opakované vyšetrenie LVEF pomocou MUGA alebo ECHO sa má vykonávať najmä pri podávaní vyšších, kumulatívnych dávok antracyklínu. Počas celého sledovania sa má používať rovnaká vyšetrovacia metóda.

Pravdepodobnosť vzniku kongestívneho zlyhania srdca, ktorá sa odhaduje na asi 1 % ‑ 2 % pri kumulatívnej dávke 300 mg/m², pomaly narastá až do celkovej kumulatívnej dávky 450 ‑ 550 mg/m². Ďalej už riziko vzniku kongestívneho zlyhania srdca stúpa prudko, takže sa odporúča neprekročiť maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m².

Rizikové faktory kardiotoxicity zahŕňajú aktívne alebo latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu alebo súčasnú rádioterapiu na oblasť mediastína, resp. perikardiálnu oblasť, predchádzajúcu liečbu inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi a súčasné používanie liečiv, ktoré sú schopné potlačiť kontraktilitu srdca, alebo sú kardiotoxické (napríklad trastuzumab). Antracyklíny vrátane doxorubicínu sa nemajú podávať v kombinácii s inými kardiotoxickými látkami, pokiaľ nemá pacient prísne monitorovanú funkciu srdca. Pacienti liečení antracyklínmi po ukončení liečby inými kardiotoxickými látkami, zvlášť tými s dlhým polčasom ako trastuzumab, môžu mať zvýšené riziko vzniku kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28,5 dňa a v obehu môže zotrvávať až 24 týždňov. Preto, ak je to možné, lekári sa majú vyhnúť liečbe založenej na antracyklínoch až do 24 týždňov po ukončení liečby trastuzumabom. Ak sa antracyklíny použijú pred ukončením tejto doby, odporúča sa starostlivo monitorovať funkciu srdca.

Kardiálne funkcie sa musia starostlivo monitorovať u pacientov, ktorí dostávajú vysoké kumulatívne dávky, a u pacientov s rizikovými faktormi. Avšak kardiotoxicita doxorubicínu sa môže vyskytnúť aj pri nižších kumulatívnych dávkach, bez ohľadu na prítomnosť kardiálnych rizikových faktorov.

Deti a dospievajúci majú zvýšené riziko vzniku oneskorenej kardiotoxicity po podávaní doxorubicínu. Ženy majú vyššie riziko než muži. Odporúčajú sa pravidelné kontrolné vyšetrenia srdca na monitorovanie tohto účinku.

Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a ostatných antracyklínov alebo antracéndiónov je aditívna.

Hematologická toxicita

Tak ako ostatné cytotoxické látky, doxorubicín môže vyvolať útlm kostnej drene. Pred a počas každého cyklu liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť hematologické parametre, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WBC). Hlavným prejavom doxorubicínovej hematologickej toxicity je reverzibilná leukopénia závislá od dávky a/alebo granulocytopénia (neutropénia); tieto sú aj najčastejšou akútnou toxicitou tohto lieku limitujúcou dávku. Leukopénia a neutropénia sa zvyčajne najvýraznejšie prejavia medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; počet leukocytov/neutrofilov sa vráti k normálnym hodnotám vo väčšine prípadov na 21. deň. Môže sa vyskytnúť aj trombocytopénia a anémia. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo smrť.

Sekundárna leukémia

U pacientov liečených antracyklínmi (vrátane doxorubicínu) sa zaznamenala sekundárna leukémia s alebo bez preleukemickej fázy. Sekundárna leukémia sa vyskytuje častejšie v prípadoch, keď sa tieto lieky podávajú v kombinácii s protinádorovými liekmi poškodzujúcimi DNA, v kombinácii s rádioterapiou, keď sa pacienti už predtým intenzívne liečili cytotoxickými liekmi, alebo keď sa podávali zvýšené dávky antracyklínov. Tieto leukémie môžu mať latentnú periódu 1 až 3 roky.

Gastrointestinálny trakt

Doxorubicín je emetogénny. Mukozitída/stomatitída sa zvyčajne objavuje krátko po podaní lieku, a ak je závažná, môže počas niekoľkých dní progredovať do ulcerácií slizníc. U väčšiny pacientov sa táto nežiaduca udalosť upraví počas tretieho týždňa liečby.

Hepatálne funkcie

Hlavnou cestou vylučovania doxorubicínu je hepatobiliárny trakt. Pred liečbou doxorubicínom a počas nej sa má vyšetriť celkový bilirubín v sére. U pacientov so zvýšeným bilirubínom môže byť klírens doxorubicínu spomalený, čím sa zvýši celková toxicita lieku. U týchto pacientov sa odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2). Pacientom s o závažnou poruchou funkcie pečene sa doxorubicín nemá podávať (pozri časť 4.3).

Účinky v mieste injekcie

Ako následok podania injekcie do malej cievy alebo opakovanej aplikácie do tej istej žily môže vzniknúť fleboskleróza. Riziko flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania sa minimalizuje, ak sa dodrží odporúčaný postup podania lieku (pozri časť 4.2).

Paravenózne podanie (Extravazácia)

Extravazácia doxorubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť lokálnu bolestivosť, závažné tkanivové lézie (tvorbu pľuzgierov, závažnú celulitída) a nekrózu. V prípade vzniku znakov alebo príznakov paravenóznej aplikácie počas intravenózneho podávania doxorubicínu sa má okamžite zastaviť infúzia.

Syndróm lýzy tumoru

Doxorubicín môže spôsobiť hyperurikémiu ako následok extenzívneho purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rýchly rozpad nádorových buniek indukovaný podaním lieku (syndróm lýzy tumoru). Po začatí liečby sa majú sledovať sérové hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Možné komplikácie sprevádzajúce syndróm lýzy tumoru môže minimalizovať hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické podanie alopurinolu ako prevenciu hyperurikémie.

Imunosupresívny účinok/zvýšená náchylnosť na infekcie

Podanie živých alebo živých‑oslabených vakcín u pacientov imunokompromitovaných chemoterapeutikami vrátane doxorubicínu môže mať za následok závažné alebo smrteľné infekcie.U pacientov liečených doxorubicínom sa treba vyhnúť vakcinácii živými vakcínami. Je možné podávať mŕtve alebo inaktivované vakcíny, treba však rátať s menšou odpoveďou.

Iné

Doxorubicín môže zosilňovať toxicitu inej protinádorovej liečby. Bola zaznamenaná exacerbácia hemoragickej cystitídy indukovanej cyklofosfamidom a zvýšená hepatotoxicita 6‑merkaptopurínu.Bola hlásená tiež toxicita indukovaná rádioterapiou (postihujúca myokard, sliznice, kožu a pečeň).

Tak ako u iných cytotoxických látok boli po podaní doxorubicínu náhodne hlásené tromboflebitída, trombembolické fenomény vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch so smrteľným koncom).

Ďalšie osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní iných spôsobov aplikácie

Intravezikálne podanie

Intravezikálne podanie doxorubicínu môže vyvolať prejavy chemickej cystitídy (ako dyzúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria, nepríjemný pocit vmočovom mechúre, nekróza steny močového mechúra) a konstrikcie močového mechúra. Zvýšená pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (napr. pri obštrukcii uretry rozsiahlym intravezikálnym tumorom).

Intraarteriálne podanie

Intraarteriálne podanie doxorubicínu (transkatétrová arteriálna embolizácia) sa môže využiť pre lokalizovanú alebo regionálnu liečbu primárneho hepatocelulárneho karcinómu alebo metastáz v pečeni. Okrem systémovej toxicity kvalitatívne podobnej toxicite po intravenóznom podaní doxorubicínu môže itraarteriálne podanie doxorubicínu zapríčiniť gastro-duodenálne vredy (pravdepodobne v dôsledku refluxu liečiv do gastrickej artérie) a zúženie žlčových ciest v dôsledku sklerotizujúcej cholangitídy vyvolanej doxorubicínom. Tento spôsob podania môže zapríčiniť rozsiahlu nekrózu perfundovaného tkaniva.

4.5 Liekové a iné interakcie

Doxorubicín je hlavným substrátom cytochrómu P450 CYP3A4 a CYP2D6 a P‑glykoproteínu (P‑gp). Klinicky významné interakcie sa zaznamenali v súvislosti s inhibítormi CYP3A4, CYP2D6 a/alebo s P‑gp (napr. verapamil), čo viedlo k zvýšenej koncentrácii a klinického účinku doxorubicínu. Induktory CYP3A4 (napr. fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) a induktory P‑gp môžu znižovať koncentráciu doxorubicínu.

Pridanie cyklosporínu k doxorubicínu môže vyvolať zväčšenie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) doxorubicínu aj doxorubicinolu, pravdepodobne z dôvodu zníženého klírensu východiskového liečiva a zníženého metabolizmu doxorubicinolu. Hlásenia v literatúre naznačujú, že pridanie cyklosporínu k doxorubicínu má za následok výraznejšiu a predĺženú hematologickú toxicitu ako tá, ktorá sa pozorovala pri samotnom doxorubicíne. Pri súbežnom podávaní cyklosporínu a doxorubicínu sa popísala aj kóma a záchvaty.

Doxorubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytostatikami. Môže sa vyskytnúť aditívna toxicita, predovšetkým z hľadiska účinkov na kostnú dreň, hematologické a gastrointestinálne účinky (pozri časť4.4). Použitie doxorubicínu v kombinovanej chemoterapii s inými potenciálne kardiotoxickými liečivami, ako aj súčasné použitie iných látok ovplyvňujúcich srdce (napr. blokátorov kalciových kanálov) vyžaduje sledovanie funkcie srdca počas liečby. Zmeny funkcie pečene navodené súčasnou liečbou môžu ovplyvňovať metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu doxorubicínu.

Paklitaxel môže spôsobovať zvýšené plazmatické koncentrácie doxorubicínu a/alebo jeho metabolitov, ak sa podá pred doxorubicínom. Niektoré údaje naznačujú, že tento účinok je menší, ak sa antracyklín podá pred paklitaxelom.

Pri súčasnej liečbe 400 mg sorafenibu dvakrát denne boli pozorované zvýšenia (21 %‑47 %), ale aj žiadna zmena v AUC doxorubicínu. Klinický význam týchto nálezov je nejasný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

(pozri tiež časť 5.3)

Porucha plodnosti

U žien môže doxorubicín zapríčiniť neplodnosť počas podávania lieku. Doxorubicín môže spôsobiť amenoreu. Po ukončení liečby sa môže obnoviť ovulácia a menštruácia, aj keď sa môže vyskytnúť aj predčasná menopauza.

U človeka je doxorubicín mutagénny a môže vyvolať poškodenie chromozómov v ľudských pohlavných bunkách. Oligospermia alebo azoospermia môžu byť trvalé; počet spermií sa však v niektorých prípadoch vrátil k normálnym hodnotám, čo sa môže vyskytnúť aj niekoľko rokov po ukončení liečby. Muži liečení doxorubicínom majú používať účinné metódy antikoncepcie.

Gravidita

Embryotoxický potenciál doxorubicínu sa potvrdil in vitro aj in vivo. Pri podávaní samiciam potkanov pred a počas párenia, gravidity a laktácie bol doxorubicín toxický pre matky aj pre plody.

Doxorubicín podaný tehotnej žene sa podieľal na poškodení plodu. Žena, ktorá dostáva doxorubicín počas tehotenstva, alebo otehotnie počas používania lieku, má byť upozornená na možné ohrozenie plodu.

Dojčiace matky

Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka (pozri tiež časť 5.2). Ženy nemajú dojčiť počas liečby doxorubicínom..

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vplyv doxorubicínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa systematicky nehodnotil.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s liečbou doxorubicínom sú vymenované nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 10 %), časté (≥ 1 %, < 10 %), menej časté (≥ 0,1 %, < 1 %), zriedkavé (≥ 0,01 %, < 0,1 %), veľmi zriedkavé (< 0,01 %), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy
Veľmi časté	Infekcia
Časté	Sepsa
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme	Akútna lymfoblastová leukémia, akútna myeloblastová leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
Neznáme	Dehydratácia, hyperurikémia
Poruchy oka
Časté	Konjunktivitída
Neznáme	Keratitída, zvýšená lakrimácia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	Kongestívne zlyhanie srdca, sínusová tachykardia
Neznáme	Atrioventrikulárny blok, tachyarytmia, ramienkový blok
Poruchy ciev
Menej časté	Embólia
Neznáme	Šok, hemorágia, tromboflebitída, flebitída, návaly tepla
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Zápal sliznice/stomatitída, hnačka, vracanie, nauzea
Časté	Ezofagitída, abdominálna bolesť
Neznáme	Krvácanie do gastrointestinálneho traktu, erózie žalúdka, kolitída, zmeny sfarbenia sliznice
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, alopécia
Časté	Urtikária, vyrážka, hyperpigmentácia kože, hyperpigmentácia nechtov
Neznáme	Fotosenzitívna reakcia, tzv. „recall” fenomén, svrbenie, kožné zmeny
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Chromatúriaa
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Neznáme	Amenorea, azoospermia, oligospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Horúčka, asténia, triaška
Časté	Reakcia v mieste podania infúzie
Neznáme	Malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zníženie ejekčnej frakcie, neprimeraný elektrokardiogram, neprimerané hladiny transamináz, zvýšenie hmotnostib
a počas 1 – 2 dní po podaní lieku b Hlásené u pacientov s včasným karcinómom prsníka liečených adjuvantnou terapiou obsahujúcou doxorubicín (štúdia NSABP B-15)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie doxorubicínom vedie k závažnej myelosupresii (hlavne k leukopénii a trombocytopénii), k toxickým účinkom na tráviaci trakt (predovšetkým k mukozitíde) a akútnym kardiálnym zmenám.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Antracyklíny a podobné liečivá

ATC kód: L01DB01

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Doxorubicín je cytotoxické antracyklínové antibiotikum izolované z kultúr Streptomyces peucetius var. caesius.

Cytotoxický účinok doxorubicínu na malígne bunky a jeho toxické účinky na rôzne orgány pravdepodobne súvisia s interkaláciou medzi nukleotidové bázy a schopnosť doxorubicínu viazať sa na lipidy bunkových membrán. Interkalácia inhibuje nukleotidovú replikáciu a účinok DNA a RNA polymerázy. Interakcia doxorubicínu s topoizomerázou II vedúca k tvorbe štiepiteľných DNA komplexov sa zdá byť dôležitým mechanizmom cytocídnej aktivity doxorubicínu.

Klinické štúdie

Účinnosť režimov obsahujúcich doxorubicín v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka sa primárne hodnotila z údajov zozbieraných v meta-analýze publikovanej v roku 1998 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). EBCTCG dostáva primárne údaje zo všetkých relevantných štúdií, publikovaných aj nepublikovaných, týkajúce sa včasných štádií karcinómu prsníka a pravidelne tieto analýzy aktualizuje. Hlavné ciele v štúdiách s adjuvantnou chemoterapiou boli prežívanie bez ochorenia (DFS – disease free survival) a celkové prežívanie (OS – overall survival). Meta-analýza umožnila porovnania režimu CMF (cyklofosfamid, metotrexát a 5‑fluorouracil) a sledovania bez chemoterapie (19 štúdií zahŕňajúcich 7 523 pacientov) a porovnanie režimov na báze doxorubicínu s režimom CMF ako aktívnou kontrolou (6 štúdií zahŕňajúcich 3 510 pacientov). Poolované odhady prežívania bez ochorenia a celkového prežívania z týchto štúdií sa použili na výpočet účinku CMF v porovnaní so stavom bez liečby. Miera rizika pre prežívanie bez ochorenia pre CMF v porovnaní so stavom bez liečby bola 0,76 (95 %CI 0,71-0,82) a pre celkové prežívanie bola 0,86 (95 % CI 0,80-0,93). Na podklade konzervatívneho hodnotenia účinku CMF (nižší 2‑stranný 95 % interval spoľahlivosti pre mieru rizika) a 75 %-ná retencia účinku CMF na prežívanie bez ochorenia, bolo stanovené, že režimy obsahujúce doxorubicín budú posudzované ako non-inferiórne v porovnaní s CMF, ak horný 2-stranný limit spoľahlivosti miery rizika bol menej než 1,06; to znamená nie viac ako o 6 % horší než CMF. Podobný výpočet pre celkové prežívanie by vyžadoval hranicu non-inferiority 1,02.

6 randomizovaných štúdií v EBCTCG meta-analýze porovnávalo režimy obsahujúce doxorubicín s CMF. Celkovo sa hodnotilo 3 510 žien so včasným karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín; približne 70 % bolo premenopauzálnych a 30 % bolo postmenopauzálnych. V čase meta-analýzy sa vyskytlo 1 745 prvých recidív a 1 348 úmrtí. Analýzy dokazujú, že režimy obsahujúce doxorubicín si zachovali najmenej 75 % účinku CMF na DFS v rámci adjuvancie a sú účinné. Pomer rizika pre prežívanie bez ochorenia (dox:CMF) bol 0,91 (95 % CI 0,82-1,01) a pre celkové prežívanie bol 0,91 (95 % CI 0,81-1,03).

Najväčšia zo 6 štúdií v EBCTCG meta-analýze, randomizovaná, nezaslepená, multicentrická štúdia (NSABP B-15) bola realizovaná u približne 2 300 žien (80 % premenopauzálnych; 20 % postmenopauzálnych) so včasným karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín. V tejto štúdii sa 6 cyklov konvenčnej liečby CMF porovnávalo so 4 cyklami doxorubicínu a cyklofosfamidu (AC) a 4 cyklami AC, ktoré boli nasledované 3 cyklami CMF. Nezistili sa žiadne štatisticky významné rozdiely, čo sa týka prežívania bez ochorenia a celkového prežívania.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Doxorubicín sa rýchlo distribuuje do tkanív, o čom svedčí počiatočný distribučný polčas približne 5 minút, zatiaľ čo na pomalú elimináciu z tkanív poukazuje jeho terminálny polčas 20 až 48 hodín. Distribučný objem v rovnovážnom stave sa pohybuje v rozmedzí 809 až 1 214 l/m²a je indikátorom extenzívneho vychytávania liečiva do tkanív. Väzba doxorubicínu a jeho hlavného metabolitu doxorubicinolu na plazmatické bielkoviny je asi 74 až 76 % a do 1,1 g/ml je nezávislá od plazmatickej koncentrácie doxorubicínu.

Doxorubicín sa vylučoval do mlieka jednej dojčiacej pacientky, pričom maximálna koncentrácia v mlieku po 24 hodinách liečby bol približne 4,4 ‑ násobne vyšší ako zodpovedajúca plazmatická koncentrácia. V mlieku bol doxorubicín detekovateľný až do 72 hodín po liečbe 70 mg/m²doxorubicínu podaného vo forme 15 - minútovej intravenóznej infúzie a 100 mg/m²cisplatiny vo forme 26 - hodinovej intravenóznej infúzie. Maximálna koncentrácia doxorubicinolu v mlieku po 24 hodinách bola 0,11 g/ml a AUC do 24 hodín bola 0,9 g.h/ml, zatiaľ čo AUC doxorubicínu bola 5,4 g.h/ml.

Doxorubicín neprechádza cez hematoencefalickú bariéru.

Biotransformácia

Enzymatická redukcia na 7. pozícii a štiepenie daunozamínových cukrov vedie k tvorbe aglykónov, ktoré sú sprevádzané tvorbou voľných radikálov, ktorých lokálna produkcia môže prispievať ku kardiotoxickej aktivite doxorubicínu. Dispozícia doxorubicinolu (DOX-OL) u pacientov je obmedzená mierou tvorby, s terminálnym polčasom DOX-OL podobným doxorubicínu. Relatívna expozícia DOX-OLu, čiže pomer medzi AUC DOX-OLu a AUC doxorubicínu v porovnaní s doxorubicínom kolíše medzi 0,4 a 0,6.

Eliminácia

Plazmatický klírens je v rozmedzí 324 až 809 ml/min/m²a je hlavne výsledkom metabolizmu a biliárneho vylučovania. Približne 40 % dávky sa objaví v žlči do 5 dní, zatiaľ čo iba 5 až 12 % liečiva a jeho metabolitov sa v tomto istom časovom úseku objavuje v moči. Močom sa vylučuje < 3 % dávky ako DOX-OL do 7 dní.

Systémový klírens doxorubicínu je významne znížený u obéznych žien s ideálnou hmotnosťou vyššou než 130 %. Prítomná bola významná redukcia klírensu bez akejkoľvek zmeny distribučného objemu u obéznych pacientok v porovnaní s normálnymi pacientkami s menej než 115 % ideálnej telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika u špeciálnych populácií

Pediatrická populácia:Po podaní dávky 10 až 75 mg/m²doxorubicínu 60 deťom a dospievajúcim vo veku 2 mesiace až 20 rokov bol klírens doxorubicínu priemerne 1 443 ± 114 ml/min/m². Ďalšie analýzy ukázali, že klírens u 52 detí starších ako 2 roky bol zvýšený v porovnaní s dospelými (1 540 ml/min/m²). Klírens u detí mladších ako 2 roky bol však nižší (813 ml/min/m²) v porovnaní so staršími deťmi a približoval sa hodnotám rozmedzia klírensu u dospelých (pozri časť 4.2 a 4.4).

Geriatrická populácia: Na základe hodnotenia farmakokinetiky u starších osôb (vo veku 65 rokov) sa neodporúča žiadna úprava dávky na základe veku.

Pohlavie:.Vpublikovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej6 mužov a 21 žien bez predchádzajúcej liečby antracyklínmi bol hlásený významne vyšší medián klírensu u mužov v porovnaní so ženami (1 088 ml/min/m²oproti 433 ml/min/m²). Terminálny polčas doxorubicínu bol však u mužov dlhší v porovnaní so ženami (54 oproti 35 hodinám).

Rasa:Vplyv rasy na farmakokinetiku doxorubicínu sa nesledoval.

Porucha funkcie pečene:Klírens doxorubicínu a doxorubicinolu bol redukovaný u pacientov s poruchou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek: Vplyv renálnej funkcie na farmakokinetiku doxorubicínu sa nehodnotil.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita a mutagenita

Doxorubicín bol genotoxický v mnohých in vitro aleboin vivotestoch. Bol hlásený zvýšený výskyt nádorov prsníka u potkana a sklon k oneskoreniu alebo zastaveniu folikulárnej maturácie u samíc psov.

Porucha fertility

V štúdiách na zvieratách bol doxorubicín toxický na samčie reprodukčné orgány, vyvolával testikulárnu atrofiu, difúznu degeneráciu semenotvorných kanálikov a hypospermiu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková, chlorid sodný, voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Doxorubicín sa nemá miešať s inými liekmi.Je potrebné vyhnúť sa styku s alkalickými roztokmi, pretože môžu spôsobiť hydrolýzu doxorubicínu. Doxorubicín sa nemá miešať s heparínom z dôvodu chemickej inkompatibility, ktorá môže viesť k precipitácii..

Doxorubicín sa nemá miešať s fluorouracilom (napr. v tom istom intravenóznom infúznom vaku alebo v Y-spojke intravenóznej infúznej sústavy), pretože sa zistilo, že tieto liečivá sú inkompatibilné do takej miery, že sa môže tvoriť precipitát. Ak sa vyžaduje súbežná liečba doxorubicínom a fluorouracilom, odporúča sa prepláchnuť intravenóznu sústavu medzi podaním týchto liečiv.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 2 °C – 8 °C (v chladničke). Uchovávajtev pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal:

• bezfarebná sklenená injekčná liekovka zo skla typu I uzavretá sivou gumenou zátkou z chlórbutylovej gumy pokrytej teflónom a utesnená hliníkovým viečkom s vloženým polypropylénovým diskom

alebo

• polypropylénová injekčná liekovka uzavretá sivou gumenou zátkou z halobutylovej gumy pokrytej teflónom a utesnená hliníkovým viečkom s plastickým uzáverom a s vytlačeným nápisom “Cytotoxic – Dispose of Properly“

Vonkajší obal: písomná informácia pre používateľoa, papierová škatuľka.

Každá injekčná liekovka obsahuje hotový roztok doxorubicíniumchloridu (bez konzervačnej látky) pripravený na použitie.

Veľkosť balenia:

sklenená injekčná liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml

1 liekovka x 50 mg/25 ml

polypropylénová injekčná liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml

1 liekovka x 50 mg/25 ml

1 liekovka x 200 mg/100 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vzhľadom na toxicitu doxorubicínu sa musia dodržať nasledujúce ochranné opatrenia:

• personál má byť poučený o správnych postupoch pri príprave a zaobchádzaní;

• tehotné ženy musia byť vylúčené z práce s týmto liečivom;

• pri zaobchádzaní s doxorubicínom má personál používať ochranné pomôcky: okuliare, plášť, maska a rukavice na jedno použitie;

• príprava má prebiehať v oddelenom priestore (najlepšie v digestore s laminárnym prúdením vzduchu); pracovný povrch má byť chránený absorbujúcim papierom s plastovým podkladom určeným na jedno použitie;

• všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia odkladať do odpadových nádob pre nebezpečný odpad určených na spálenie pri vysokej teplote;

• pri náhodnom kontakte lieku s pokožkou sa musí postihnuté miesto okamžite umyť mydlom a vodou alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného (sódy bikarbóny). a vyhľadať lekárske ošetrenie; Kožu si však nečistite kefou.

• pokvapkané alebo poliate predmety a plochy majú byť ošetrené roztokom chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru) a následne umyté vodou.

• všetky čistiace materiály sa musia znehodnotiť horeuvedeným spôsobom;

• v prípade kontaktu s očami si podržte očné viečko (viečka) a vypláchnite si postihnuté oko (oči) veľkým množstvom vody počas minimálne 15 minút. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.

• po odstránení rukavíc si vždy umyte ruky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0166/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.4.2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25.01.2007 / bez obmedzenia platnosti

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Február 2014