SCHVÁLENÝ TEXT K ROZHODNUTIU O zmene, EV. Č. 2012/01521

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Aggrenox,200 mg/25 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním

dipyridamol/kyselina acetylsalicylová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Aggrenox a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Aggrenox

3. Ako užívať Aggrenox

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Aggrenox

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE AGGRENOX A NA ČO SA POUŽÍVA

Názov vášho lieku je Aggrenox, 200 mg/25 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním. Aggrenox obsahuje dve liečivá, dipyridamol a kyselinu acetylsalicylovú, ktoré zabraňujú odlišným mechanizmom vytváraniu krvných zrazením v cievach a normalizujú životnosť krvných doštičiek.

Aggrenox je indikovaný na zníženie rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody u pacientov, ktorí prekonali tranzitórny ischemický atak alebo ischemickú cievnu mozgovú príhodu.

2. SKÔR AKO UŽIJETE AGGRENOX

Neužívajte AGGRENOX:

• keď ste alergický (precitlivený) na dipyridamol, kyselinu acetylsalicylovú, salicyláty alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku Aggrenox;

• keď trpíte aktívnymi žalúdočnými alebo dvanástnikovými vredmi;

• keď trpíte poruchami krvácania;

• keď ste tehotná v poslednom trimestri;

• keď trpíte zriedkavým dedičným ochorením, pri ktorom môže byť inkompatibilita na pomocné látky lieku (prosím, pozrite si “Dôležité informácie o niektorých zložkách Aggrenoxu“).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní AGGRENOXU

- keďmáte zvýšené riziko krvácania, váš lekár vám odporučí pozorne sledovať všetky príznaky krvácania vrátane skrytého krvácania (ako pri ďalších antiagreganciách);

- keď súbežne užívate ďalšie lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania, ako sú antiagreganciá (napr. klopidogrel, tiklopidín) alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI a skupina antidepresívnych liekov);

- keď máte bolesti hlavy alebo bolesti hlavy migrenózneho charakteru (hlavne na začiatku liečby Aggrenoxom), nesmiete ich liečiť analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylovej;

- keď trpíte závažným ochorením koronárnych artérií (zúžením alebo blokádou ciev, ktoré dodávajú kyslík srdcovému svalu), vrátane nestabilnej angíny;

- keď ste nedávno prekonali infarkt myokardu;

- keď trpíte ľavou komorovou – subválnou aortálnou stenózou alebo hemodynamickou nestabilitou;

- keď trpíte astmou, alergickou rinitídou alebo nosovými polypmi;

- keď trpíte chronickými alebo opakujúcimi sa žalúdočnými alebo dvanástnikovými ťažkosťami;

- keď máte zhoršenú funkciu obličkových alebo pečeňových funkcií;

- keď vám bol diagnostikovaný nedostatok glukózy-6-fosfát dehydrogenázy (veľmi zriedkavá porucha chémie vnútorných orgánov);

- keď ste precitlivený na nesteroidné protizápalové lieky;

- keď trpíte na chorobu svalov nazývanú myasténia gravis (je potrebná úprava dávky).

Prosím, oznámte lekárovi, ak trpíte na niektoré z vyššie uvedených ochorení.

Bol hlásený malý počet prípadov, u ktorých sa preukázalo, že nekonjugovaný dipyridamol v rôznom rozsahu prenikol do žlčníkových kameňov. Nie sú dôkazy, že by dipyridamol bol iniciačným faktorom vzniku žlčníkových kameňov.

Dávka kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox nebola skúmaná v sekundárnej prevencii infarktu myokardu.

U detí je možná súvislosť s podávaním kyseliny acetylsalicylovej a výskytom Reyovho syndrómu. Reyov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré postihuje mozog a pečeň, a môže skončiť smrťou. Preto sa Aggrenox nesmie podávať deťom a mladistvým s horúčkovitými stavmi alebo vírusovým infekciami s alebo bez teploty, nakoľko existuje riziko rozvoja Reyovho syndrómu.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Dipyridamol

• zvyšuje plazmatické hladiny a kardiovaskulárne účinky adenozínu. váš lekár preto musí vziať do úvahy aj úpravu dávkovania adenozínu;

• môže zvýšiť účinky liekov, ktoré znižujú krvný tlak;

• môže pôsobiť proti účinkom inhibítorov cholinesterázy (lieky podávané pacientom s ochorením svalstva – myasténia gravis) a tým môže potenciálne zhoršiť toto ochorenie.

Pridanie dipyridamolu ku kyseline acetylsalicylovej nezvyšuje incidenciu výskytu prípadu krvácania.

Keď bol dipyridamol podávaný súčasne s warfarínom, nebol zaznamenaný častejší výskyt ani zvýšená závažnosť krvácaní, ako keď bol warfarín podávaný samostatne.

Kyselina acetylsalicylová

• zvyšuje účinok antikoagulacií (lieky napr. deriváty kumarínu a heparínu), antiagregancií (napr. klopidogrel, tiklopidín) a kyseliny valproovej a fenytoínu, čo môže vyústiť do zvýšeného rizika nežiaducich účinkov;

• zvyšuje frekvenciu gastro-intestinálnych nežiaducich účinkov, keď je súčasne podávaná s NSAID alebo kortikosteroidmi;

• zvyšuje účinok liekov znižujúcich cukor v krvi;

• zvyšuje toxicitu metotrexátu;

• môže znížiť natriuretický účinok spironolaktónu a inhibovať účinok urikosurických látok (napr. probenecid, sulfinpyrazón).

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) môžu zvýšiť riziko krvácania.

Súčasné podávanie ibuprofénu, ale pravdepodobne nie ostatných nesteroidných protizápalových liekov alebo paracetamolu, môže u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym účinkom obmedziť prospešné kardiovaskulárne účinky kyseliny acetylsalicylovej.

Užívanie Aggrenoxu s jedlom a nápojmi

Aggrenox sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla, prehĺtať sa majú vždy celé kapsuly, bez rozhryzenia.

Súbežné požívanie alkoholu vedie k zvýšenému riziku gastro-intestinálnych vedľajších účinkov, najmä v prípadoch chronického požívania alkoholu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Dipyridamol a salicyláty sa vylučujú do materského mlieka.

Aggrenox sa môže podávať len počas včasných štádií tehotenstva alebo dojčenia, ak to lekár uzná za vhodné vzhľadom na pomer prínosu a rizika.

Aggrenox sa nesmie podávať v treťom trimestri tehotenstva.

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na plodnosť u ľudí.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak môžete zaznamenať príznaky ako sú závraty a stav zmätenosti. Preto je pri vedení vozidla a obsluhe strojov potrebná zvýšená opatrnosť. Ak pocítite niektorý z týchto príznakov, máte sa potenciálne nebezpečným činnostiam ako sú vedenie vozidla alebo obsluha stroja vyhnúť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách AGGRENOXU

Ak máte intoleranciu na niektoré cukry, poraďte sa s Vašim lekárom predtým ako užijete tento liek. Jedna kapsula obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy; odporúčaná denná dávka je 106 mg laktózy a 22,6 mg sacharózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy a/alebo intolerancie galaktózy ako napr. galaktosémia nemajú užívať tento liek.

3. AKO UŽÍVAŤ AGGRENOX

Vždy užívajte Aggrenox presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára. Zvyčajná dávka je jedna kapsula dvakrát denne, zvyčajne jedna ráno a jedna večer.

Kapsuly sa majú prehĺtať celé bez rozhryzenia a zapiť pohárom vody, s jedlom alebo bez jedla.

Úprava dávkovanie v prípade neznesiteľnej bolesti hlavy

V prípade neznesiteľnej bolesti hlavy na začiatku liečby, váš lekár môže zmeniť liečbu na jednu kapsulu večer a nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej ráno. Keď sa bolesť hlavy zníži v priebehu pokračovania v liečbe, váš lekár vás vráti k bežnému dávkovaniu, obvykle po prvom týždni.

AGGRENOX sa neodporúča u detí.

Ak užijete viac AGGRENOXU ako máte

Ak užijete viac Aggrenoxu ako máte, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Znaky a príznaky predávkovania dipyridamolom sú pocit tepla, sčervenanie kože, potenie, nepokoj, pocit slabosti, závraty, bolesť v hrudi, pokles krvného tlaku a tachykardia.

Znaky a symptómy mierneho akútneho predávkovania kyselinou acetylsalicylovou sú hyperventilácia, hučanie v ušiach, nauzea, vracanie, poruchy videnia a sluchu, závraty a stavy zmätenosti.

Závraty a hučanie v ušiach môžu byť symptómy predávkovania hlavne u starších pacientov.

Ak zabudnete užiť AGGRENOX

Ak zabudnete užiť Aggrenox, užite dávku len čo si spomeniete, ale neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú. Potom užite ďalšiu dávku ako obvykle.

Ak prestanete užívať AGGRENOX

Predtým ako prestanete užívať Aggrenox, poraďte sa so svojim lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Aggrenox môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Používa sa nasledovná klasifikácia frekvencie výskytu:

veľmi časté: viac ako 1 z 10 pacientov;

časté: viac ako 1 zo 100 pacientov, ale menej ako 1 z 10 pacientov;

menej časté: viac ako 1 z 1 000 pacientov, ale menej ako 1 zo 100 pacientov;

zriedkavé: viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1 000 pacientov;

veľmi zriedkavé: menej ako 1 z 10 000 pacientov alebo neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme: Predĺženie času krvácania

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté: Zhoršenie príznakov srdcovo-cievnych ochorení, krátkodobá strata vedomia (synkopa)

Menej časté: Tachykardia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Nedostatok červených krviniek

Zriedkavé: Zníženie počtu krvných doštičiek, znížená koncentrácia červeného krvného farbiva (hemoglobínu), anémia z nedostatku železa ako následok skrytého krvácania z gastrointestinálneho traktu

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesti hlavy, závraty

Časté: Krvácanie do mozgu, bolesti hlavy migrenózneho charakteru (najmä na začiatku liečby)

Poruchy oka

Menej časté: Krvácanie do oka (vnútroočné krvácanie)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté : Krvácanie z nosa

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Porucha trávenia, hnačka, nauzea, bolesť brucha

Časté: Vracanie, krvácanie z tráviaceho traktu

Menej časté: Žalúdočné a dvanástnikové vredy

Zriedkavé: Erozívna gastritída (ťažký zápal žalúdka)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme: Kožné krvácanie zahŕňajúce modriny, pomliaždeniny a lokálne opuchy vyplnené krvou

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Bolesť svalov

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Neznáme: Zvýšené krvácanie počas a po chirurgickom zákroku

Poruchy ciev

Menej časté: Nízky krvný tlak, návaly horúčavy

Poruchy imunitného systému

Časté: Alergické reakcie zahŕňajúce kožné vyrážky, žihľavku, sťažené dýchanie a angioedém (náhly opuch kože a slizníc ktorý môže spôsobiť sťažené dýchanie)

Okrem týchto nežiaducich účinkov uvádzaných pre Aggrenox, sú pre jednotlivé liečivá tiež nižšie uvádzané nežiaduce účinky, tie však doteraz pre Aggrenox ešte neboli hlásené.

Dipyridamol

Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii dipyridamolu sú:

Poruchy pečene a žlčových ciest

Dipyridamol sa ukladá do žlčnikových kameňov.

Kyselina acetylsalicylová

Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii kyseliny acetylsalicylovej sú:

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zmeny laboratórnych testov (abnormálne funkcie pečeňových testov, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi – (môže viesť ku dne), predĺžený protrombínový čas).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Nepravidelný tep srdca (arytmia).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Porucha zrážania krvi zahŕňajúca ťažkú formu postihujúcu celé telo.

Poruchy nervového systému

Agitácia, opuch mozgu, apatia, záchvaty.

Poruchy ucha a labyrintu

Hučanie v ušiach, hluchota.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Ťažkosti s dýchaním, krvácanie z ďasien, opuch hrtanu, zrýchlené a/alebo sťažené dýchanie, pľúcny edém (opuch a/alebo nahromadenie tekutiny v pľúcach).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Prederavenie žalúdočného vredu, prederavenie vredu dvanástnika, krv v stolici, vracanie krvi, zápal pankreasu.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zlyhanie obličiek, zápal obličiek, nekróza obličkovej papily (poškodenie obličiek), výskyt bielkovín v moči.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Multiformný exsudatívny erytém (tvorba pľuzgierov na koži).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Rabdomyolýza (poškodenie kostrovo-svalového tkaniva).

Poruchy metabolizmu a výživy

Abnormálne znížená hladina cukru v krvi u detí, abnormálne zvýšená hladina cukru v krvi, smäd, zvýšené odvádzanie vody z tela (dehydratácia), abnormálne zvýšená hladina draslíka v krvi, metabolická acidóza (zvýšený obsah kyslých látok v krvi), respiračná alkalóza (znížená koncentrácia oxidu uhličitého v plazme).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Horúčka, znížená telesná teplota.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období

Predĺženie tehotenstva, predĺžený pôrod, spomalenie rastu plodu, pôrod mŕtveho plodu, krvácanie pred a po pôrode.

Poruchy imunitného systému

Prudké, život ohrozujúce alergické reakcie (najmä u pacientov s astmou).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zápal pečene, Reyov syndróm (veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré môže ovplyvniť mozog a pečeň a môže končiť smrťou).

Psychické poruchy

Stavy zmätenosti.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. AKO UCHOVÁVAŤ AGGRENOX

Uchovávajte pri teplote do 30 ºC.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Aggrenox po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

4. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Aggrenox obsahuje

- Liečivá sú 200 mg dipyridamolu a 25 mg kyseliny acetylsalicylovej na kapsulu

- Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý, tristearan hlinitý, sacharóza, arabská guma, oxid titaničitý, mastenec, kyselina vínna, povidón, metylakrylátový kopolymér (1:2), ftalát hypromelósy, hydroxypropylmetylcelulóza, triacetin, dimetikón, kyselina stearová, želatínová kapsula (tvrdá).

Želatínová kapsula, tvrdá: želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E172).

Ako AGGRENOX vyzerá a obsah balenia

Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním, vrchná časť kapsuly je hnedo-červená, spodná časť je slonovinovo bielej farby.

Biela PP liekovka s bielym plastovým uzáverom s vysušovadlom a detskou poistkou (proti ľahkému otvoreniu), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

Veľkosť balenia:30 alebo 60 kapsúl s riadeným uvoľňovaním.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v septembri 2012.

SCHVÁLENÝ TEXT K ROZHODNUTIU O zmene, EV. Č. 2012/01521

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Aggrenox,200 mg/25 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 tvrdá kapsula s riadeným uvoľňovaním obsahuje:

dipyridamolum 200 mg

acidum acetylsalicylicum 25 mg

Ďalšie zložky: 1 tvrdá kapsula s riadeným uvoľňovaním obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy.

Pre úplný zoznam pomocných látok pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním

Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním, vrchná časť kapsuly je hnedo-červená, spodná časť je slonovinovo bielej farby.

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikácie

Aggrenoxje indikovaný na zníženie rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody u pacientov, ktorí prekonali tranzitórny ischemický atak alebo ischemickú cievnu mozgovú príhodu.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná dávka je jedna kapsula dvakrát denne, zvyčajne jedna ráno a jedna večer s jedlom alebo bez jedla.

Kapsuly sa majú prehĺtať celé bez rozhryzenia a zapiť pohárom vody.

Aggrenox sa neodporúča podávať deťom.

Alternatívny režim v prípade netolerovateľných bolestí hlavy:

V prípade netolerovateľných bolesti hlavy počas zahájenia liečby, prejdite na jednu kapsulu večer a nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej (ASA) ráno. Pretože nie sú záverečné výsledky s týmto režimom a bolesť hlavy sa stáva počas ďalšieho pokračovania v liečbe menším problémom, pacienti sa majú vrátiť k pôvodnému režimu čo najskôr ako je to možné, obvykle do jedného týždňa.

4.3. Kontraindikácie

• Hypersenzitivita na niektorú zložku lieku alebo na salicyláty

• Pacienti s aktívnymi žalúdočnými alebo dvanástnikovými vredmi alebo s poruchami krvácania

• Tehotenstvo počas tretieho trimestra

Užívanie lieku je kontraindikované v prípade zriedkavého dedičného ochorenia, pri ktorom môže byť inkompatibilita s pomocnými látkami lieku (prosím, pozrite si „Osobitné upozornenia“).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania, rovnako pri ostatných látkach pôsobiacich proti agregácii krvných doštičiek, sa má Aggrenox pri zvýšenom riziku krvácania používať s opatrnosťou. Pacienti by mali byť pozorne sledovaní na všetky znaky krvácania, vrátane skrytého krvácania.

Opatrnosť sa odporúča u pacientov, ktorým je súčasne podávaný liek, ktorý by mohol zvýšiť riziko krvácania, ako sú látky proti agregácii krvných doštičiek (napr. klopidogrel, tiklopidín) alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI).

Bolesti hlavy alebo bolesti hlavy migrenózneho charakteru, ktoré sa môžu objaviť, najmä na začiatku liečby Aggrenoxom, sa nesmú liečiť analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylovej.

Okrem iných vlastností dipyridamol účinkuje ako vazodilatans. Pacienti so závažným ochorením koronárnych artérií, vrátane nestabilnej angíny a pacienti ktorí nedávno prekonali infarkt myokardu, pacienti so subvalvulárnou aortálnou stenózou alebo s hemodynamickou nestabilitou (napr. dekompenzované zlyhanie srdca) ho majú užívať opatrne.

Klinická prax naznačuje, že pacienti liečení perorálne podávaným dipyridamolom, u ktorých sú zároveň potrebné farmakologické záťažové testy s intravenózne podávaným dipyridamolom, majú prerušiť užívanie perorálneho dipyridamolu po dobu 24 hodín pred záťažovými testami. Ak tak neurobia, citlivosť na test sa môže znížiť.

Po zmenách v dávkovaní dipyridamolu môže byť u pacientov s myasténiou gravis potrebná úprava liečby (pozri časť 4.5 „Liekové a iné interakcie“).

Bol hlásený malý počet prípadov, u ktorých sa preukázalo, že nekonjugovaný dipyridamol v rôznom rozsahu prenikol do žlčníkových kameňov (až do 70 % suchej hmotnosti kameňa). Boli to starší pacienti s preukázanou ascendentnou cholangitídou, ktorí boli viac rokov liečení perorálne podávaným dipyridamolom. Nie sú dôkazy, že by u týchto pacientov bol dipyridamol iniciačným faktorom vzniku žlčníkových kameňov. Je možné, že bakteriálna deglukoronizácia konjugovanej formy dipyridamolu v žlči môže byť mechanizmom zodpovedným za prítomnosť dipyridamolu v žlčníkových kameňoch.

Vzhľadom na prítomnosť kyseliny acetylsalicylovej ako zložky lieku treba Aggrenoxpodávať opatrne pacientom s astmou, alergickou rinitídou, nosovými polypmi, chronickými alebo opakujúcimi sa žalúdočnými alebo dvanástnikovými ťažkosťami, zhoršením obličkových alebo pečeňových funkcií alebo nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy.

Navyše sa odporúča zvýšená opatrnosť u pacientov s hypersenzitivitou na nesteroidné protizápalové lieky.

Dávka kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox nebola skúmaná v sekundárnej prevencii infarktu myokardu.

U detí je možná súvislosť s podávaním acetylosalicylovej kyseliny a výskytom Reyovho syndrómu.

Z dôvodu rizika vzniku Reyovho syndrómu sa Aggrenox nesmie použiť u detí a dospievajúcich s horúčkovitými stavmi, alebo vírusovými ochoreniami s alebo bez teploty. Reyov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré postihuje mozog a pečeň a môže skončiť fatálne.

Jedna kapsula obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy; odporúčaná denná dávka je 106 mg laktózy a 22,6 mg sacharózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy a/alebo intolerancie galaktózy ako napr. galaktosémia nemajú tento liek užívať.

4.5. Liekové a iné interakcie

Keď sa dipyridamol používa v kombinácii s akoukoľvek látkou, ktorá má vplyv na koaguláciu, ako sú antikoagulanty a antiagreganciá, má sa sledovať bezpečnostný profil týchto liekov.

Ukázalo sa, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinok antikoagulancií (napr. deriváty kumarínu a heparínu), antiagregancií (napr. klopidogrel, tiklopidín), kyseliny valproovej a fenytoínu, čo môže vyústiť do zvýšeného rizika nežiaducich účinkov. Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) môžu zvýšiť riziko krvácania.

Takisto sa zvyšujú gastro-intestinálne nežiaduce účinky, keď je kyselina acetylsalicylová podávaná súčasne s NSAID, kortikosteroidmi alebo pri chronickom požívaní alkoholu. Pridanie dipyridamolu ku kyseline acetylsalicylovej nezvyšuje incidenciu výskytu prípadov krvácania.

Dipyridamol zvyšuje plazmatické hladiny a kardiovaskulárne účinky adenozínu. Musí sa vziať preto do úvahy aj úprava dávkovania adenozínu.

Keď sa dipyridamol podával súčasne s warfarínom, nezaznamenal sa častejší výskyt ani zvýšená závažnosť krvácaní, ako keď bol warfarín podávaný samostatne.

Dipyridamol môže zvýšiť hypotenzívne účinky liekov, ktoré znižujú krvný tlak a môže pôsobiť proti účinkom inibítorov cholinesterázy a tým môže potenciálne zhoršiť myasténiu gravis.

Účinok hypoglykemických látok a toxicita metotrexátu sa môže zvýšiť so súčasným podávaním kyseliny acetylsalicylovej.

Kyselina acetylsalicylová môže znížiť natriuretický účinok spironolaktónu a inhibovať účinok urikosurických látok (napr. probenecid, sulfinpyrazón).

Súčasné podávanie ibuprofénu, ale pravdepodobne nie ostatných nesteroidných protizápalových liekov alebo paracetamolu, môže u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom obmedziť prospešné kardiovaskulárne účinky aspirínu.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistuje dostatok údajov o bezpečnosti užívania dipyridamolu a nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej počas tehotenstva. Predklinické štúdie nepreukázali žiadne riziko (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Laktácia

Dipyridamol a salicyláty sa vylučujú do materského mlieka.

Aggrenoxsa môže podávať len počas včasných štádií tehotenstva alebo dojčenia, ak to lekár uzná za vhodné vzhľadom na pomer prínosu a rizika. Aggrenox je kontraindikovaný v treťom trimestri tehotenstva.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na fertilitu u ľudí (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Avšak pacienti majú byť poučený, že v klinických štúdiách sa zaznamenali príznaky ako sú závraty a stav zmätenosti. Preto je pri vedení vozidla alebo obsluhe stroja potrebná zvýšená opatrnosť. Ak pacient pocíti niektorý z týchto príznakov, má sa potenciálne nebezpečným činnostiam ako sú vedenie vozidla alebo obsluha stroja vyhnúť.

4.8. Nežiaduce účinky

Na definovanie profilu nežiaducich účinkov lieku Aggrenox boli použité dve veľké štúdie (ESPS-2, PRoFESS), ktoré zahrňovali celkovo 26 934 pacientov, z ktorých 11 831 pacientov bolo zaradených do skupiny liečenej Aggrenoxom. Navyše sa tu uvádzajú aj nežiaduce účinky, ktoré boli definované z bežného hlásenia udalostí.

Vzhľadom na rozmanitosť kódového systému sú prípady krvácania rozdelené podľa niekoľkých systémových triedení orgánov (SOC); skrátený popis krvácania je uvedený nižšie v tabuľke č.1.

Tabuľka č.1 Analyzované prípady krvácania sú rozdelené podľa kategórií na akékoľvek krvácanie, závažné krvácanie, intrakraniálne krvácanie a gastrointestinálne krvácanie

	ESPS-2		PRoFESS
	Aggrenox	Placebo	Aggrenox
Liečení pacienti (N (%))	1650 (100)	1649 (100)	10055 (100)
Priemerné sledovanie (roky)	1,4		1,9
Akékoľvek krvácanie (%)	8,7	4,5	5,3
Závažné krvácanie (%)	1,6	0,4	3,3
Intrakraniálne krvácanie (%)	0,6	0,4	1,2*
Gastrointestinálne krvácanie (%)	4,3	2,6	1,9
* PRoFESS zahŕňa intraokulárne krvácanie (0,2 %)

Nežiaduce účinky Aggrenoxu analyzované podľa systémových triedení orgánov:

Frekvencie podľa konvencií MedDRA:

veľmi časté: >1/10

časté: 1/100 až <1/10

menej časté: 1/1 000 až <1/100

zriedkavé: 1/10 000 až <1/1 000

veľmi zriedkavé: <1/10 000, neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme: Predĺženie času krvácania

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté: Zhoršenie symptómov srdcovo-cievnych ochorení, synkopa

Menej časté: Tachykardia

Ochorenia krvi a lymfatického systému

Časté: Anémia

Zriedkavé: Zníženie počtu krvných doštičiek, trombocytopénia, anémia z nedostatku železa ako dôsledok skrytého gastrointestinálneho krvácania

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesti hlavy, závraty

Časté: Intrakraniálne krvácanie, bolesti hlavy migrenózneho charakteru (najmä na začiatku liečby)

Poruchy oka

Menej časté: Intraokulárna hemorágia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté : Epistaxa

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Porucha trávenia, hnačka, nauzea, bolesť brucha

Časté: Vracanie, gastrointestinálne krvácanie

Menej časté: Žalúdočné a dvanástnikové vredy

Zriedkavé: Erozívna gastritída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme: Kožné krvácanie zahŕňajúce kontúzie, ekchymózy a hematómy

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Myalgia

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Neznáme: Krvácanie počas a po chirurgickom zákroku

Poruchy ciev

Menej časté: Hypotenzia, návaly horúčavy

Poruchy imunitného systému

Časté: Alergické prejavy zahŕňajúce kožné vyrážky, žihľavku, závažný bronchospazmus a angioedém

Okrem týchto nežiaducich účinkov, relevantných pre jednotlivé liečivá, sa nižšie uvedené nežiaduce účinky vzťahujú aj pre Aggrenox.

Dipyridamol:

Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii dipyridamolu sú:

Poruchy pečene a žlčových ciest

Dipyridamol sa inkorporuje do žlčníkových kameňov.

Kyselina acetylsalicylová

Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii kyseliny acetylsalicylovej sú:

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia pečeňových testov, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi – (môže viesť ku dne), predĺžený protrombínový čas.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Arytmia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Diseminovaná intravaskulárna koagulopatia (DIK)

Poruchy nervového systému

Agitácia, opuch mozgu, apatia, konvulzia

Poruchy ucha a labyrintu

Tinnitus, hluchota

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Dyspnoe, opuch hrtanu, hyperventilácia, pľúcny edém (opuch a/alebo nahromadenie tekutiny v pľúcach), tachypnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Krvácanie z ďasien, perforácia žalúdočného vredu, perforácia duodenálneho vredu, meléna, hemateméza, pankreatitída

Poruchy obličiek a močových ciest

Zlyhanie obličiek, intersticiálny zápal obličiek, nekróza obličkovej papily, proteinúria

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Erythema multiforme exudativum

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Rabdomyolýza

Poruchy metabolizmu a výživy

Hypoglykémia u detí, hyperglykémia, smäd, dehydratácia, hyperkalémia, metabolická acidóza, respiračná alkalóza

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Pyrexia, hypotermia

Poruchy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období

Predĺženie tehotenstva, predĺžený pôrod, hypotrofický novorodenec na getstačný vek, pôrod mŕtveho plodu, krvácanie pred a po pôrode

Poruchy imunitného systému

Anafylaktické reakcie (najmä u pacientov s astmou bronchiale)

Poruchy pečene a žlčových ciest

Hepatitída, Reyov syndróm

Psychiatrické poruchy

Stavy zmätenosti

4.9. Predávkovanie

Symptómy

Vzhľadom na pomer dávkovania dipyridamolu a kyseliny acetyldsalicylovej sa predávkovanie pravdepodobne prejaví príznakmi predávkovania dipyridamolom. Vzhľadom na malý počet pozorovaní sú skúsenosti s predávkovaním dipyridamolom obmedzené. Môžu sa očakávať symptómy ako pocit tepla, začervenanie, potenie, nepokoj, pocit slabosti, závraty a anginózne ťažkosti. Môže byť pozorovaný pokles krvného tlaku a tachykardia.

Znaky a symptómy mierneho akútneho predávkovania kyselinou acetylsalicylovou sú hyperventilácia, hučanie v ušiach, nauzea, vracanie, poruchy videnia a sluchu, závraty a stavy zmätenosti.

Závraty a hučanie v ušiach môžu byť symptómy predávkovania hlavne u starších pacientov.

Liečba

Odporúča sa symptomatická liečba. Je potrebné zvážiť výplach žalúdka. Podávanie xantínových derivátov (napr. aminofylín) môže zvrátiť hemodynamické účinky predávkovania dipyridamolom. Vzhľadom na jeho rozsiahlu distribúciu do tkanív a jeho elimináciu prevažne pečeňou, nie je k dispozícii metodika, ktorá by urýchlila elimináciu dipyridamolu z organizmu.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagreganciá

ATC kód: B01AC30

Antitrombotický účinok kombinácie kyseliny acetylsalicylovej a dipyridamolu je založený na odlišnom mechanizme účinku.

Kyselina acetylsalicylová ireverzibilne inaktivuje enzým cyklooxygenázu v krvných doštičkách a tak zabraňuje vytváraniu tromboxanu A2, silného induktora agregácie krvných doštičiek a vazokonstrikcie.

Dipyridamol inhibuje vychytávanie adenozínu červenými krvinkami, krvnými doštičkami a endoteliálnymi bunkami in vitroaj in vivo. Inhibícia predstavuje až 80% vo svojom maxime a vyskytuje sa v závislosti od terapeutických koncentrácií (0,5 – 2 mcg/ml). Následne zvýšená koncentrácia adenozínu lokálne účinkuje na A₂-receptore krvnej doštičky, stimuluje jej adenylátcyklázu a tým zvyšuje hladinu cAMP krvných doštičiek.

Následkom je inhibícia agregácie krvných doštičiek, ktorá býva vyvolaná odpoveďou na rôzne stimuly ako trombocyty aktivujúci faktor (PAF), kolagén a adenozíndifosfát (ADP). Inhibícia agregácie krvných doštičiek znižuje ich spotrebu a udržuje ich počet vo fyziologických hodnotách. Navyše má adenozín vazodilatačný účinok, čo je jeden z mechanizmov, ktorými dipyridamol spôsobuje vazodilatáciu.

Dokázalo sa, že dipyridamol tiež redukuje denzitu povrchových protrombotických proteínov (PAR -1: trombínový receptor) trombocytov a zároveň redukuje hladinu C-reaktívneho proteínu (CRP) a von Willebrandovho faktora (vWf). In vitropozorovania dokázali, že dipyridamol selektívne inhibuje zápalové cytokíny (MCP-1 a MMP-9) pochádzajúce z interakcie trombocyty–monocyty.

Dipyridamol inhibuje fosfodiesterázu (PDE) v rôznych tkanivách.

Zatiaľ čo inhibícia cAMP-PDE je slabá, terapeutické hladiny inhibujú cGMP-PDE a tým zvyšujú nárast koncentrácie cGMP, produkovaného prostredníctvom EDRF (endoteliálny relaxačný faktor, identifikovaný ako NO).

Dipyridamol zvyšuje uvoľňovanie t-PA s mikrovaskulárnych endotelových buniek a dokázalo sa, že znásobuje antitrombotické vlastnosti endotelových buniek na tvorbu trombov na priľahlej subendotelovej matrix efektom závislým na dávke. Dipyridamol je silný zametač oxy- a peroxyradikálov.

Dipyridamol takisto stimuluje biosyntézu a uvoľňovanie prostacyklínu z endotelu.

Dipyridamol znižuje trombogenicitu subendoteliálnych štruktúr tak, že zvyšuje koncentráciu ochranného mediátora 13-HODE (kyselina 13-hydroxyoktadekadienová).

Zatiaľ čo kyselina acetylsalicylová inhibuje len agreáciu krvných doštičiek, dipyridamol navyše inhibuje aktiváciu a priľnavosť krvných doštičiek. Preto sa dá očakávať prínos kombinácie oboch liekov.

Klinické štúdie

Aggrenox sa skúmal v dvojito slepej, placebom kontrolovanej 24 mesiacov trvajúcej štúdii European Stroke Prevention Study 2 (ESPS – 2), do ktorej bolo zahrnutých 6602 pacientov po ischemickej cievnej mozgovej príhode alebo tranzitórnej ischemickej atake (TIA) počas predchádzajúcich 3 mesiacov. Pacienti boli randomizovaní do jedného zo štyroch liečebných ramien: Aggrenox(ASA/Dipyridamol s retardovaným uvoľňovaním) 25 mg/200 mg; samotný dipyridamol s retardovaným uvoľňovaním (ER - DP) 200mg; samotná ASA 25 mg; alebo placebo. Pacienti dostávali 1 kapsulu dvakrát denne (ráno a večer). Hodnotenie účinnosti zahŕňalo analýzy cievnych príhod (fatálnych alebo nefatálnych) a mortality (zo všetkých príčin), ktoré boli potvrdené komparáciou so skupinou so zaslepeným hodnotením morbidity a mortality. V štúdii ESPS-2 Aggrenoxredukoval riziko cievnej príhody o 23,1 % v porovnaní so samotnou ASA 50 mg denne (p = 0,006) a redukoval riziko cievnej príhody o 24,7 % v porovnaní so samotným dipyridamolom s redukovaným uvoľňovaním v dávke 400 mg denne (p = 0,002). Aggrenoxredukoval riziko cievnej príhody o 37 % v porovnaní s placebom (p0,001).

Výsledky štúdie ESPS-2 podporila štúdia European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), ktorá hodnotila kombinovanú liečbu dipyridamol 400 mg denne (83 % pacientov malo liečbu dipyridamolom s retardovaným uvoľňovaním) a ASA 30 – 325 mg denne. Do ramena so samotnou ASA (n = 1376) a kombináciou ASA plus dipyridamol (n = 1363)bolo zahrnutých spolu 2739 pacientov po ischemickej cievnej mozgovej príhode artériového pôvodu. Primárny sledovaný ukazovateľ bol kompozit mortality zo všetkých cievnych príčin, nefatálnych cievnych mozgových príhod, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo veľkých krvácavých komplikácii. U pacientov v ramene ASA plus dipyridamol sa dokázala 20 %-ná redukcia rizika (p 0,05) primárneho kompozitného ukazovateľa v porovnaní s ramenom so samotnou ASA (12,7 % vs 15,7 %; relatívne riziko 0,80, 95 % CI 0,66 - 0,98).

V medzinárodnej, 2 x 2 faktoriálnej, dvojito zaslepenej štúdii PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) boli pacienti, ktorí už skôr prekonali ischemickú cievnu mozgovú príhodu nekardioembolického pôvodu, randomizovaní do 4 pararelných skupín a porovnávala sa účinnosť Aggrenoxu oproti klopidogrelu a telmisartanu so zodpovedajúcim placebom, v sekundárnej prevencii cievnej mozgovej príhody. Celkovo bolo pre užívanie Aggrenoxu (n = 10181) alebo klopidogrelu (n = 10 151) randomizovaných 20 332 pacientov, obe liečivá boli podávané ako pri štandardnej liečbe. Primárny sledovaný ukazovateľ bol čas do ďalšej mozgovej príhody akéhokoľvek typu.

Incidencia primárneho sledovaného ukazovateľa bola podobná v oboch liečených skupinách (9 % pre Aggrenox vs. 8,8 % pre klopidogrel; HR 1,01; 95 % CI 0,92 - 1,11). Žiadne výrazné odlišnosti medzi skupinou liečenou Aggrenoxom oproti skupine liečenej klopidogrelom neboli zaznamenaná ani pre niekoľko ďalších vopred definovaných dôležitých cieľov, vrátane kombinácie znovu sa vyskytujúcej cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu, alebo úmrtia v dôsledku vaskulárnych príčin (13,1 % u oboch liečených skupín; HR 0,99; 95 % CI 0,92 - 1,07) a kombinácia znovu sa vyskytujúcej cievnej mozgovej príhody alebo závažnej hemoragickej mozgovej príhody (11,7 % pre Aggrenox vs. 11,4 % pre klopidogrel; HR 1,03; 95 % CI 0,95 – 1,11). Funkčný neurologický stav pacientov bol vyhodnotený 3 mesiace po znovuobjavení cievnej mozgovej príhody pomocou Modified Ranking Scale (MRS), pričom medzi Aggrenoxom a klopidogrelom nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel v distribúcii MRS medzi Aggrenoxom a klopidogrelom sa nepozoroval (p = 0,3073 Cochran-Armitage test pre lineárne trendy).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Nie je žiadna významná interakcia medzi peletami dipyridamolu s predĺženým uvoľňovaním a kyselinou acetylsalicylovou. Preto sú farmakokinetické vlastnosti lieku Aggrenoxovplyvnené farmakokinetickými vlastnosťami jednotlivých zložiek.

Dipyridamol

(Väčšina farmakokinetických údajov sa vzťahuje na zdravých dobrovoľníkov).

Pri dipyridamole existuje dávková linearita pre všetky dávky použité v liečbe.

Pre dlhodobú liečbu boli vyvinuté kapsuly dipyridamolu s riadeným uvoľňovaním vo forme peliet. Rozpustnosť dipyridamolu je závislá od pH prostredia, čo za bežných okolností zabraňuje rozpusteniu v dolnej časti gastrointestinálneho traktu. Táto vlastnosť sa prekonala jeho kombináciou s kyselinou vínnou, čím sa vytvorila forma lieku s predĺženým uvoľňovaním, ktorá je schopná uvoľňovať liečivo aj po prechode kyslým prostredím žalúdka, počas pasáže dolnou časťou gastrointestinálneho traktu.

Predĺženie uvoľňovania liečiva sa dosahuje difúznou membránou, ktorá je nastriekaná na peletách.

Rozličné farmakokinetické štúdie v rovnovážnom stave ukázali, že všetky vhodné parametre, charakterizujúce farmakokinetické vlastnosti preparátov s riadeným uvoľňovaním sú buď ekvivalentné alebo vylepšené kapsulami dipyridamolu s riadeným uvoľňovaním podávanými dvakrát denne, v porovnaní s tabletami dipyridamolu podávanými trikrát alebo štyrikrát denne. Biologická dostupnosť je u kapsúl dipyridamolu s riadeným uvoľňovaním mierne vyššia, vrcholové koncentrácie sú podobné, najnižšie koncentrácie sú výrazne vyššie a vrchol fluktuácie je znížený.

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť je okolo 70 %. Primárnou pasážou sa eliminuje približne 1/3 podanej dávky. Predpokladá sa takmer úplná absorpcia dipyridamolu nasledujúca po podaní kapsúl Aggrenoxu s riadeným uvoľňovaním.

Vrcholové plazmatické koncentrácie dipyridamolu nasledujúce po podaní dennej dávky 400 mg lieku Aggrenox(podanej ako 200 mg dvakrát denne) sa dosahujú asi 2-3 hodiny po podaní. Priemerné vrcholové koncentrácie v podmienkach rovnovážneho stavu sú 1,98 µg/ml (rozsah 1,01 – 3,99 µg/ml) a najnižšie koncentrácie sú 0,53 µg/ml (rozsah 0,18 -1,01 µg/ml).

Neexistuje žiadny relevantný účinok potravy na farmakokinetické vlastnosti dipyridamolu v kapsulách s riadeným uvoľňovaním - Aggrenox.

Distribúcia

Vzhľadom na jeho vysokú lipofilitu, logP = 3,92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH) sa dipyridamol distribuuje do mnohých orgánov.

U zvierat sa dipyridamol distribuuje prednostne do pečene, potom do pľúc, obličiek, sleziny a srdca.

Veľmi rýchla distribučná fáza pozorovaná pri intravenóznom podaní dipyridamolu nie je prítomná po perorálnom podaní lieku.

Zdanlivý distribučný objem centrálneho kompartmentu (Vc) je asi 5 l (čo je podobné plazmatickému objemu). Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 100 l s ohľadom na distribúciu do rôznych kompartmentov.

Liek nepreniká vo významnej miere cez hematoencefalickú bariéru.

Placentárny prienik dipyridamolu je veľmi nízky. U jednej ženy bola v materskom mlieku odhalená približne 1/17 plazmatickej koncentrácie.

Väzba dipyridamolu na bielkoviny krvnej plazmy je okolo 97 - 99 %, hlavne sa jedná o väzbu na glykoproteín alfa 1-kyseliny a albumín.

Metabolizmus

Metabolizmus dipyridamolu prebieha v pečeni. Dipyridamol sa primárne metabolizuje konjugáciou s kyselinou glukurónovou za tvorby hlavne monoglukuronidu a len malého množstva diglukuronidu. V plazme je prítomný z 80 % ako základná látka a z 20 % ako monoglukuronid. Farmakodynamické účinkovanie glukuronidov dipyridamolu je signifikantne nižšie ako dipyridamolu.

Eliminácia

Plazmatický eliminačný polčas pri perorálnom podaní je asi 40 minút, rovnako ako je to aj v prípade intravenózneho podania.

Vylučovanie základnej zložky obličkami je zanedbateľné (< 0,5 %). Vylučovanie glukuronidového metabolitu močom je nízke (5 %), metabolity sa vylučujú prevažne (asi 95 %) žlčou do stolice za prítomnosti nepatrnej enterohepatickej recirkulácie. Celkový klírens je približne 250 ml/min a priemerný čas prítomnosti je asi 11 hodín (čo vyplýva zo skutočného MRT, ktorý je asi 6,4 hodín a priemerného času absorpcie, ktorý je 4,6 hodín). Tak ako pri intravenóznom podaní má pozorovaný predĺžený biologický polčas konečnej eliminácie hodnotu približne 13 hodín. Táto konečná eliminačná fáza má relatívne malú dôležitosť, pretože predstavuje malý podiel celkovej AUC, čo bolo dokázané skutočnosťou, že rovnovážny stav sa dosahuje do 2 dní pri režime podávania kapsúl s riadeným uvoľňovaním dvakrát denne.

Nebolo preukázané žiadne významné nahromadenie lieku pri opakovanom dávkovaní.

Kinetika u starších pacientov

Plazmatické koncentrácie dipyridamolu (stanovené ako AUC) u starších pacientov (> 65 rokov) boli asi o 50 % vyššie pri liečbe tabletami a asi o 30 % vyššie pri užívaní kapsúl s riadeným uvoľňovaním Aggrenox ako u mladých pacientov (< 55 rokov). Tento rozdiel je spôsobený hlavne znížením hodnoty klírens, absorpcia sa zdá byť podobná.

Podobný nárast plazmatických koncentrácii u starších pacientov bol pozorovaný v štúdii ESPS2 pre kapsuly s riadeným uvoľňovaním PERSANTIN ako aj pre Aggrenox.

Kinetika u pacientov s poruchami funkcie obličiek

Keďže vylučovanie obličkami je veľmi nízke (5 %), v prípadoch obličkovej nedostatočnosti sa neočakáva žiadna zmena farmakokinetických vlastností. V štúdii ESPS2 u pacientov s klírens kreatinínu v rozpätí približne od 15 ml/min do > 100 ml/min neboli pozorované žiadne zmeny farmakokinetických vlastností dipyridamolu alebo jeho glukuronidu, keď boli údaje upravené pre rozdielnosti vo veku.

Kinetika u pacientov s poruchami funkcie pečene

Pacienti s hepatálnou nedostatočnosťou nevykazujú žiadne zmeny plazmatických koncentrácii dipyridamolu, ale vykazujú nárast hladín (farmakodynamicky málo aktívnych) glukuronidov. Odporúča sa dávkovať dipyridamol bez obmedzení tak dlho, pokiaľ neexistuje žiaden klinicky dôkaz zlyhania pečene.

Kyselina acetylsalicylová

Absorpcia

Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo a úplne vstrebáva v žalúdku a v črevách. Približne 30 % dávky kyseliny acetylsalicylovej sa presystematicky hydrolyzuje na kyselinu salicylovú. Maximálne plazmatické koncentrácie pri dennej dávke 50 mg kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox (podávané ako 25 mg 2-krát denne) sa dosahujú po 30 minútach po každej dávke a vrcholová plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave dosiahla približne 360 ng/ml. Maximálne plazmatické koncentrácie kyseliny salicylovej sa dosahujú po 60 - 90 minútach v množstvách približne 1 100 ng/ml.

Neexistuje žiadny významný vplyv potravy na farmakodynamické vlastnosti kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox.

Distribúcia

Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo metabolizuje na salicylát, ale počas prvých 20 minút po perorálnom podaní prestavuje prevládajúcu formu lieku v plazme. Plazmatické koncentrácie kyseliny acetylsalicylovej klesajú rýchlo spolčasom približne 15 minút. Jej hlavný metabolit, kyselina salicylová sa vo veľkom množstve viaže na plazmatické proteíny, ale táto väzba je závislá (nelineárne) od jej koncentrácie. Pri nízkych koncentráciách (< 100 µg/ml) sa približne 90 % kyseliny salicylovej viaže na albumín. Salicyláty sa vo veľkom rozsahu distribujú do všetkých telesných tkanív a tekutín vrátane centrálnej nervovej sústavy, materského mlieka a tkanív plodu.

Metabolizmus

Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo metabolizuje nešpecifickými esterázami na kyselinu salicylovú. Kyselina salicylová, fenolglukuronid, salicylacylglukuronid a v menšej miere na kyselinu gentisovú a gentisurovú. Tvorba hlavných metabolitov, kyseliny salicylurovej a salicylacylglukuronidu, je ľahko saturovateľná a pokračuje kinetikou podľa Michaelisa - Mentena, ostatné metabolické dráhy sú „first-order“ procesy.

Eliminácia

Plazmatický eliminačný polčas kyseliny acetylsalicylovej je 15 - 20 minút, hlavný metabolit kyselina salicylová má pri nízkych dávkach biologický polčas 2 - 3 hodiny (napr. 325 mg), ktorý môže za 30 hodín vzrásť pri vyšších dávkach z dôvodu nelineárneho metabolizmu a väzby na plazmatické proteíny. Viac ako 90 % kyseliny acetylsalicylovej sa vylučuje obličkami vo forme metabolitov. Podiel kyseliny salicylovej vylučovanej močom v nezmenenej forme sa zvyšuje a stúpa so zvyšujúcou sa dávkou a renálny klírens celkového salicylátu sa zvyšuje tiež so stúpajúcim pH moču.

Kinetika u pacientov s poruchami funkcie obličiek

Renálna dysfunkcia: kyselina acetysalicylová sa nemá podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia je menej ako 10 ml/min). Zaznamenalo sa zvýšenie celkovej plazmatickej koncentrácie a voľné frakcie kyseliny salicylovej.

Kinetika u pacientov s poruchami funkcie pečene

Hepatálna dysfunkcia: kyselina acetylsalicylová sa nemá podávať pacientom so závažnou hepatálnou insuficienciou. Zaznamenalo sa zvýšenie neviazanej frakcie kyseliny salicylovej.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity, pri ktorých bola perorálne podaná jediná dávka kombinácie dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej bola akútna toxicita pri niekoľkých gramoch na kg u hlodavcov a pri 900 mg/kg u psov. Toto korešpondovalo s množstvom kyseliny acetylsalicylovej obsiahnutej v dávke. Nezistilo sa, že by dipyridamolová zložka mala nejaký aditívny alebo synergický účinok bez ohľadu na použitý pomer dávok jednotlivých zložiek (dipyridamol:kyselina acetylsalicylová = 1:0,125 alebo 1:4 na 1:6). Neboli stanovené žiadne cieľové orgány a za príčinu smrti bolo považované kardiovaskulárne zlyhanie.

V štúdiách s opakovaným podávaním kombinácie pri pomere dipyridamol : kyselina acetylsalicylová 1:4 počas 1,5 až maximálne 6 mesiacov boli použité dávky do 400 mg/kg u potkanov a u psov. Potkan zniesol tieto dávky bez zjavných známok intoxikácie.

Dávky 200 mg/kg a vyššie boli toxické u psov a spôsobili gastrointestinálne zmeny pri dávkovom podiele kyseliny acetylsalicylovej 320 mg/kg, myokardiálne a endokardiálne poruchy a nefritídu pri dávkovom podiele dipyridamolu 40 mg/kg. Podobné zmeny boli takisto zistené pri porovnateľných dávkach jednotlivých zložiek. Preto sa dá tvrdiť, že kombinácia nespôsobila žiadne príznaky, ktoré by naznačovali aditívne alebo potencionované toxické účinky.

Štúdie teratogenity boli u potkanov a králikov vykonané až do výšky dávok reprodukčnej toxicity (maternotoxických) v pomere dipyridamol : kyselina acetylsalicylová 1 : 5,4. Paralelne s najvyššou dávkou prebiehala štúdia na skupine, ktorej bola podaná iba zodpovedajúca dávka kyseliny acetylsalicylovej. Popri maternotoxicite bola pri podávaní kombinácie vysokých dávok (405 mg/kg potkanom, 135 mg/kg králikom) zistená vyššia miera resorbcie, ktorá dosiahla u potkanov až 100 % a zníženie pôrodnej hmotnosti.

Malformácie boli pozorované výhradne v skupine s izolovaným podávaním kyseliny acetylsalicylovej, ale nie v skupinách s kombinovaným podávaním dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej.

Štúdie fertility a štúdie skúmajúce perinatálne obdobie sa vykonali len s jednotlivými zložkami. Nebola pozorovaná žiadna porucha fertility. Vzhľadom na známe účinky kyseliny acetylsalicylovej počas liečby vo vysokom štádiu tehotenstva sa liečba kombináciou dipyridamol / kyselina acetylsalicylová odporúča len v jednoznačne odôvodnených prípadoch.

Hlavne počas posledných troch mesiacov tehotenstva je kombinovaná liečba kontraindikovaná. Keďže obidve zložky kombinácie prenikajú do materského mlieka, liečba sa v čase dojčenia neodporúča, aj keď sú koncentrácie v mlieku nízke.

Celkové in-vitroa in-vivoštúdie neodhalili žiaden dôkaz mutagénneho potenciálu.

U potkanov a myší sa skúmal tumorogénny potenciál pri maximálnych dávkach 450 mg/kg, v podiele dávok 75 mg/kg dipyridamolu a 375 mg/kg kyseliny acetylsalicylovej. Nezistil sa žiaden náznak kancerogénneho potenciálu.

6. Farmaceutické informácie

6.1. Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý, tristearan hlinitý, sacharóza, arabská guma, oxid titaničitý, mastenec, kyselina vínna, povidón, metylakrylátový kopolymér (1:2), ftalát hypromelósy, hydroxypropylmetylcelulóza, triacetin, dimetikón, kyselina stearová, želatínová kapsula (tvrdá).

Želatínová kapsula, tvrdá: želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E172).

6.2. Inkompatibility

Neudáva sa.

6.3. Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu

Biela PP liekovka s bielym plastovým uzáverom s vysušovadlom a detskou poistkou (proti ľahkému otvoreniu), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

Veľkosť balenia: 30 alebo 60 kapsúl s riadeným uvoľňovaním.

6.6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Uchovávajte na bezpečnom mieste mimo dohľadu a dosahu detí.

6.7. Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. Registračné číslo

16/0362/00-S

9. Dátum PRVEJ registrácie / predĺženia registrácie

30.11.2000/ bez časového obmedzenia

10. Dátum poslednej revízie

September 2012