PRÍLOHA č.2. k Rozhodnutiu o predĺžení registrácie ev.č. 2879/2005

Príloha č. 3. K ROZHODNUTIU o zmene registrácie ev. č. 2106/4066

Príloha č. 2. K Notifikácii registrácie ev. č. 2767/2005

Príloha č. 3. K Notifikácii registrácie ev. č. 2108/01962

Písomná informácia pre používateľa

Alexan 100 mg/5 ml

Alexan 500 mg/10 ml

Alexan 1000 mg/20 ml

Alexan 2000 mg/40 ml

(cytarabinum)

injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,

A-4866 Unterach, Rakúsko

Zloženie lieku

Alexan 100 mg/5 ml:Liečivo: 5 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg cytarabinum (cytarabínu)

Pomocné látky pro Alexan 100mg/5ml: acidum lacticum (kyselina mliečna), natrii lactas (nátriumlaktát), natrii chloridum (chlorid sodný), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Alexan 500 mg/10 ml:Liečivo: 10 ml injekčného roztoku obsahuje 500 mg cytarabinum (cytarabínu)

Alexan 1000 mg/20 ml:Liečivo:20 ml injekčného roztoku obsahuje 1000 mg cytarabinum (cytarabínu)

Alexan 2000 mg/40 ml:Liečivo:40 ml injekčného roztoku obsahuje 2000 mg cytarabinum (cytarabínu)

Pomocné látky pro Alexan 500mg/10ml, 1000mg/20ml a 2000mg/40ml: acidum lacticum (kyselina mliečna), natrii lactas (nátriumlaktát), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina

cytostatikum zo skupiny antimetabolitov

Charakteristika

Cytarabín je prijímaný nádorovými bunkami. Jeho aktívny metabolit cytarabín-trifosfát vyvoláva v bunkách v závislosti od koncentrácie cytostatický alebo cytotoxický efekt. Tým sa inhibuje (potláča) rast nádoru.

Indikácie

Alexan je indikovaný v kombinácii s inými cytostatikami v obvyklých dávkach na:

• indukciu remisie, konsolidačnú a udržiavaciu terapiu akútnej nelymfocytovej leukémie dospelých pacientov a detí,

• indukciu remisie a konsolidačnú akútnu lymfoblastickú leukémiu dospelých pacientov a detí,

• intratekálnu profylaxiu a liečenie leukemických infiltrácií centrálneho nervového systému,

• liečbu non-hodgkinových lymfómov stredného a vysokého stupňa malignity v dospelom veku,

• liečbu non-hodgkinových lymfómov v detskom veku,

• liečbu blastového zvratu chronickej myeloickej leukémie.

Vysokodávková terapia na:

• refraktérne non-hodgkinové lymfómy ,

• refraktérne akútne nelymfocytové leukémie,

• refraktérne akútne lymfoblastické leukémie,

• recidívy akútnych leukémií,

• leukémie so zvláštnym rizikom,

• sekundárne leukémie po predchádzajúcej chemoterapii a/alebo ožarovaní,

• manifestné leukémie po transformácii preleukémií,

• konsolidácie remisie akútnej nelymfocytovej leukémie u osôb mladších ako 60 rokov,

• blastový zvrat chronickej myeloickej leukémie.

Kontraindikácie

Alexan sa nesmie používať:

• pri precitlivenosti na cytarabín alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku

• pri nedostatku bielych krviniek a/alebo krvných doštičiek, ktoré nie sú podmienené nádorovým ochorením

Alexan by sa nemal používať:

• u pacientov starších ako 60 rokov - vysokodávková terapie cytarabínom sa má uskutočniť iba po osobitnom zhodnotení rizík

• počas tehotenstva, v prípade, že je nevyhnutná liečba počas laktácie, treba dojčenie ukončiť

Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky vyvolané cytarabínom sú priamo závislé od dávkovania, spôsobu užívania a od dĺžky liečby.

Hematopoetický systém:

Najzávažnejší nežiaduci účinok Alexanu je útlm kostnej drene. Zmeny krvného obrazu (leukopénie, trombocytopénie, anémie, megaloblastóza) sa vyskytujú v závislosti od dávky, pri štandardných dávkach sa vyskytuje leukopénia s najnižšími hodnotami v 12. až 24. dni liečby.

Vysokodávková terapia je spojená so značnou myelotoxicitou.

Gastrointestinálny trakt:

Gastrointestinálne poruchy vo forme nevoľností a vracania sú veľmi časté. Okrem toho môže dôjsť k zmenám sliznice zažívacieho traktu s ulceráciami, črevným emfyzémom a infekciám. To môže viesť k črevnej nekróze a k nekrotizujúcej kolitíde.

So zápalom a ulceráciou sliznice (orálnej, análnej) sa musí počítať predovšetkým pri liečení vysokými dávkami, čo môže viesť k závažným vznikom hnačiek so zodpovedajúcou stratou káliaa bielkovín. Osobitne pri vysokodávkovej terapii dochádza ojedinelo k črevnej nekróze s ileom aperitonitídou.

Koža a kožné adnexy:

Toxicky podmienené kožné reakcie vo forme makupopulózneho exantému, erytrodermie alebo erytém je možné zaznamenať už po zvyčajných dávkach. Okrem toho sa môže vyskytovaťalopécia.

Po vysokodávkovanom cytarabíne sa až u 75% pacientov objavuje generalizovaný erytém niekedy s tvorbou pľuzgierov a deskvamácií.Môžu sa vyskytnúť pálivé afekcie na dlaniach a chodidlách.

Nervový systém:

Centrálne nervové poruchy sú pozorované prevažne po vysokodávkovej terapii, väčšinou vo forme cerebrálnych (cerebelárnych porúch) nystagmus, dyzartrie, ataxie, stavy zmätenosti) bolesti hlavy, poruchy myslenia, somnolencia, letargia, kóma, kŕče aanorexia. Pri celkových dávkach pod 36 g cytarabínu/m²povrchu tela sú toxické reakcie CNS zriedkavé. Predispozičné faktory sú vysoký vek, pečeňová a obličková insuficiencia, predchádzajúca liečba CNS (ožiarenie, intratekálna aplikácia cytostatík) a abusus alkoholu. Centrálne nervové poruchy sú väčšinou reverzibilné.

Po intratekálnej aplikácii Alexanu dochádza ojedinelo k nevoľnosť, vracaniu, bolestiam hlavy a/alebo k horúčke. Tieto ťažkosti môžu byť tiež vyvolané ako následné stavy po lumbálnej punkcii. Symptómy sú väčšinou mierne a reverzibilné. Pri intratekálnej aplikácii dávok cytarabínu viac ako 30 mg/m²povrchu tela dochádza často k neurotoxickým reakciám. Kumulatívne neurotoxicity sa môžu objavovať po podaní dávok v krátkych intervaloch.

Boli popísané zriedkavé prípady nekrotickej leukoencefalopatie, paraplegie a oslepnutie po intratekálnej aplikácii cytarabínu. Bezpodmienečne treba zamedziť intratekálnej aplikácii benzylalkoholu alebo iných prísad do rozpúšťadiel.

V jednotlivých prípadoch boli popísané poškodenia periférnych nervov po vysokodávkovanom cytarabíne, rovnako ako výskyt oneskorenej progresívnej paralýzy.

Pohybový aparát:

Občas bola pozorovaná myalgia a/aleboartralgia v oblasti šije a dolných končatín po vysokodávkovanom cytarabíne. Bola tiež pozorovaná rabdomyolýza.

Zmyslové orgány:

Očné ťažkosti vo forme konjunktivitídy, keratitídy, fotofóbie, pálenia očí, slzných a zrakových ťažkostí sú pozorované v závislosti od dávky u 25 až 80% pacientov pri vysokodávkovej liečbe. V ťažkých prípadoch dochádza k hemoragickej konjunktivitíde a ulceróznej keratitíde. Častým vyplachovaním očí alebo profylaktickým užívaním očných kvapiek s kortikoidmi možno zamedziť vzniku ťažkostí resp. ťažkosti poľavia.

Pečeň a podžalúdková žľaza:

Poškodenie funkcie pečene s nárastom cholestatických enzýmov a hyperbilirubinémie je pozorovaný u 25 až 50% pacientov s vysokodávkovou liečbou. Boli popísané jednotlivé prípady výskytu trombózy pečeňových vén (Budd-Chiari syndróm) .

Pri vysokodávkovej terapii cytarabínom bol zaznamenaný výskyt pankreatitídy.

Pľúca:

Zriedkavo po štandardných dávkach a u 10 až 30% pacientov po vysokých dávkach cytarabínu boli pozorované pľúcne edémy z dôvodu zvýšenej permeability alveolárnych kapilár. Tieto pľúcne komplikácie sú väčšinou reverzibilné. Môžu sa vyskytnúť ťažkosti pri dýchaní.

U pacientov, ktorí dostali stredné dávky (1 g cytarabínu /m² povrchu tela) a zároveň i iné cytostatiká, došlo v 10 z 52 prípadov k difúznejintersticiálnej pneumónii. Nebolo však možné zistiť kauzálnu súvislosť s cytarabínovou liečbou.

Srdce a obeh:

Boli popísané nežiaduce účinky na srdcový sval (akútna perikarditída a prechodné poruchy srdcového rytmu).

Obličkové a močové cesty:

Pri vysokodávkovej terapii s cytarabínom bol u 5% až 20% pacientov pozorovaný nárast kreatinínu v sére, nebola však preukázaná jasná súvislosť s liečbou cytarabínom.

Pri masívnom rozpade buniek musí byť začatá liečba na zamedzenie urátovej nefropatie.

Ostatné nežiaduce účinky:

V jednotlivých prípadoch bol pozorovaný po vysokodávkovanom cytarabíne syndróm inadekvátnej sekrécie adiuretinínu, imunosupresia, sepsa, tromboflebitída, hemoragia.

Horúčka sa vyskytuje u 20% až 50% pacientov, ktorí absolvovali vysokodávkovú terapiu.

Veľmi zriedkavé sú alergické reakcie typu urtikárie, anafylaxia.

Cytarabínový syndróm:

Cytarabínový syndróm sa vyznačuje horúčkou, myalgiami, bolesťami v kostiach, príležitostne bolesťami v hrudi, makulopapulóznym exantémom, konjunktivitídou a nevoľnosťou. Symptómy sa vyskytnú obvykle 6 až 12 hodín po aplikácii. Pri profylaxii tohto syndrómu sa preukázali ako účinné kortikosteroidy.

Interakcie

Je možné očakávať zvýšenú toxicitupri súčasnej liečbe s inými pre kostnú dreň toxickými liečebnými postupmi (osobitne iné cytostatiká, ožarovanie).

Ukázalo sa, že antimykotická aktivita flucytozínu môže byť zastavená cytarabínom.

Dávkovanie a spôsob podávania

A) Indukcia remisie pri akútnej leukémii:

Obvyklé dávky na indukciu remisie predstavujú 100 až 200 mg cytarabínu/m²povrchu tela denne, najčastejšie ako kontinuálna intravenózna infúzia alebo ako krátka infúzia podávaná 5 až 10 dní.

B) Udržiavacia liečba remisie:

Dávkovanie na udržanie remisie je väčšinou spojené s aplikáciou 70 až 200 mg cytarabínu/m² povrchu tela na deň. Podáva sa ako rýchla intravenózna injekcia alebo subkutánna injekcia 5 po sebe nasledujúcich dní v 4 týždňových intervaloch.

C) Liečba non-hodgkinových lymfómov:

Dospelí pacienti:

V tejto indikácii sa odporúčajú vhodné polychemoterapeutické schémy, napr. PROMACE-CYTABOM. Dávkovanie cytarabínu je 300 mg/m²povrchu tela vždy v 8. deň momentálne prebiehajúceho terapeutického cyklu.

Deti:

Cytarabín sa užíva pri non-hodgkinových lymfómoch v detskom veku v závislosti od štádia ochorenia a od histologického typu v rámci rozdielnych terapeutických protokolov v rôznych dávkach.

Nižšie uvedené protokoly a dávkovania predstavujú výber účinných kombinovaných terapií podľa súčasného stavu vedeckých poznatkov. Podrobnosti sú uvedené v špeciálnej odbornej literatúre.

150 mg cytarabínu/m²povrchu tela ako jednohodinová intravenózna infúzia podaná vždy po 12 hodinách 4. a 5. deň, označenéhov tomto protokole ako „blok A príp. blok AA" terapeutického úseku (dovedna 4 intravenózne infúzie), v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi (BFM-protokoly pre B-bunkové lymfómy v štádiu II. a III. príp. IV.).

75 mg cytarabínu/m²povrchu tela v 31 až 34 deň, 38 až 41 deň, 45 až 48 a 52 až 55 deň indukovaná terapia, v kombinácii s inými cytostatikami (BFM-protokol prenon-B-lymfómy v štádiu I. a II.).

E) Vysokodávková terapia

Vysokodávková terapia sa najčastejšie vykonáva v dávke 1 až 3 g cytarabínu/m²povrchu tela ako intravenózna infúzia počas 1 až 3 hodín, s 12 hodinovým intervalom medzi dávkami, 4 až 6 dní.

F) Intratekálna terapia:

Intratekálna terapia sa vykonáva v dávkach od 5 do 30 mg cytarabínu/m²povrchu tela, podáva sa jednorázovo každé dva dni až 7 dní. Spravidla z dôvodu nebezpečnej kumulatívnej neurotoxicity nemá byť interval dávok pri intratekálnej aplikácii kratší než 3 až 5 dní. Dávky a intervaly sú závislé od klinického stavu. Bežne sa podáva 30 mg cytarabínu / m²povrchu tela každé 4 dni.

Alexan sa podáva najčastejšie v rámci polychemoterapie (kombinácia s inými cytostatickými látkami). Alexan môže byť podaný iba ako intravenózna, intramuskulárna, subkutánna a intratekálna injekcia alebo ako infúzia.

Intramuskulárne a subkutánne podávanie sa spravidla používa iba pri remisii udržiavacej terapii.

Pri obličkovej a pečeňovej insuficiencii nie sú nutné redukcie dávok.

Pri vysokodávkovej terapii treba pri stanovení dávok zohľadniť zvýšené vzniku rizík komplikácií v oblasti centrálneho nervového systému.

Cytarabín je hemodialyzovateľný. U dialyzovaných pacientov sa Alexan nemá podávať bezprostredne pred alebo počas dialýzy.

Na prípravu infúzneho roztoku môže slúžiť izotonický roztok chloridu sodného alebo 5% roztok glukózy.

Pri použití perfuzoru (infúznej pumpy) možno Alexan podávať nezriedený.

Alexan možno podávať intratekálne, lumbálne alebo ventrikulárne. Odporúča sa odobrať 5 až 8 ml likvoru, zmiešať ho s infúznym roztokom v injekčnej striekačke a pomaly reinjektovať. Systémová toxicita sa pri tomto podaní neočakáva.

Pri príprave a podávaní musia byť dodržané zásady bezpečnosti pri práci s cytostatikami.

Dĺžku užívania určí ošetrujúci lekár v závislosti od diagnózy.

Alexan - injekčné liekovky sú určené na jednorázové použitie.

Špeciálne upozornenia

Pri liečbe Alexanom sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie, a tým môže nepriamo ovplyvniť spôsobilosť riadiť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Cytarabín - liečivo Alexanu môže škodlivo pôsobiť na plod a má teratogénne vlastnosti. Alexan nie je preto vhodné používať počas gravidity. Pri vitálnej indikácii gravidnej pacientky by sa malo uskutočniť lekárske konzílium o riziku škodlivých účinkov pre dieťa spojených s liečbou matky. Ženám sa počas liečby Alexanom neodporúča otehotnieť.

V prípade, že pacientka otehotnie počas liečby, je potrebné využiť genetické hodnotenia a testy .

Nie je známe, či cytarabín prechádza do materského mlieka, a taktiež nie sú známe jeho možné nežiaduce účinky na dojčatá. Alexan sa preto nesmie podávať počas obdobia laktácie.

Chronické predávkovanie môže viesť k značnému útlmu kostnej drene, okrem iného s masívnou hemoragiou a život ohrozujúcimi infekciami, a neurotoxicite. Myelotoxicita cytarabínu určuje dávky. Už v rámci vysokodávkovej terapie musí byť pri kumulatívnej celkovej dávke od cca. 18 do 36 g cytarabínu na cyklus liečby počítané s ťažkým toxickým postihnutím kostnej drene až myeloftíziou, ktorá sa úplne prejaví po 1 až 2 týždňoch. Tieto stavy sú priamo závislé od dávky a veku, klinického stavu a od rezervy kostnej drene pacienta, ako i od paralelnej myelotoxickej dodatkovej terapii. Pri podozrení z predávkovania sa po dlhšej dobe musia vykonávať časté kontroly krvného obrazu.

Cytarabín je hemodialyzovateľný. O účinnosti pri predávkovaní však nie sú žiadne informácie.

Terapia pri predávkovaní:

Pretože účinné antidotum nie je známe, je pri aplikácii namieste zvýšená opatrnosť. Pri predávkovaní je nevyhnutné vykonať vhodné podporné opatrenia (napr. transfúziu krvi, terapiu antibiotikami). Pri ťažkom predávkovaní pri intratekálnej aplikácii je nutné okamžite vykonať výmenu mozgovomiechového moku izotonickým roztokom chloridu sodného.

Varovanie

Alexan sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.

Balenie

Alexan 100 mg/5 ml: 10 injekčných liekoviek po 5 ml s obsahom 100 mg cytarabínu

Alexan 500 mg/10 ml: 1 injekčná liekovka po 10 ml s obsahom 500 mg cytarabínu

Alexan 1000 mg/20 ml: 1 injekčná liekovka po 20 ml s obsahom 1000 mg cytarabínu

Alexan 2000 mg/40 ml: 1 injekčná liekovka po 40 ml s obsahom 2000 mg cytarabínu

Uchovávanie

Uchovávajte v suchu, pri teplote do 25°C. Chráňte pred svetlom.

Preukázaná chemická a fyzikálna stabilita prípravku po prvom otvorení je 28 dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom. Maximálna doba použiteľnosti prípravku po nariedení vo fyziologickom roztoku je 28 dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom.

Z hľadiska chemickej a fyzikálnej stability a mikrobiologického hľadiska je žiaduce, aby bol nariedený roztok spotrebovaný čo najrýchlejšie.

Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum poslednej revízie

marec 2008

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2012/07224

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2013/01351

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

Alexan 100 mg/5 ml

Alexan 500 mg/10 ml

Alexan 1000 mg/20 ml

Alexan 2000 mg/40 ml

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Alexan 100 mg/5 ml:1 injekčná liekovka s 5 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg cytarabínu v sterilnom, izotonickom, pufrovanom roztoku

Alexan 500 mg/10 ml:1 injekčná liekovka s 10 ml injekčného roztoku obsahuje 500 mg cytarabínu v sterilnom, izotonickom, pufrovanom roztoku

Alexan 1000 mg/20 ml:1 injekčná liekovka s 20 ml injekčného roztoku obsahuje 1000 mg cytarabínu v sterilnom, izotonickom, pufrovanom roztoku

Alexan 2000 mg/40 ml:1 injekčná liekovka s 40 ml injekčného roztoku obsahuje 2000 mg cytarabínu v sterilnom, izotonickom, pufrovanom roztoku

3. Lieková forma

Injekčný roztok

Popis lieku: číry, bezfarebný roztok

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

ALEXAN je indikovaný v kombinácii s inými cytostatikami v obvyklých dávkach na:

• indukciu remisie, konsolidačnú a udržiavaciu terapiu akútnej nelymfocytovej leukémie dospelých pacientov a detí,

• indukciu remisie a konsolidačnú liečbu akútnej lymfatickej leukémie dospelých pacientov a detí,

• intratekálnu profylaxiu a liečenie leukemických infiltrácií centrálneho nervového systému,

• liečbu non-hodgkinových lymfómov stredného a vysokého stupňa malignity v dospelom veku,

• liečbu non-hodgkinových lymfómov v detskom veku,

• liečbu blastového zvratu chronickej myeloickej leukémie.

Vysokodávková terapia na:

• refraktérne non-hodgkinove lymfómy,

• refraktérne akútne nelymfocytové leukémie,

• refraktérne akútne lymfoblastické leukémie,

• recidívy akútnych leukémií,

• leukémie so zvláštnym rizikom,

• sekundárne leukémie po predchádzajúcej chemoterapii a/alebo ožarovaní,

• manifestné leukémie po transformácii preleukémií,

• konsolidáciu remisie akútnej nelymfocytovej leukémie u osôb mladších ako 60 rokov,

• blastový zvrat chronickej myeloickej leukémie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

A) Indukcia remisie pri akútnej leukémii:

Obvyklé dávky na indukciu remisie predstavujú 100 až 200 mg cytarabínu/m²povrchu tela denne, najčastejšie ako kontinuálna intravenózna infúzia alebo ako krátka infúzia podávaná 5 až 10 dní.

B) Udržiavacia liečba remisie:

Dávkovanie na udržanie remisie je väčšinou spojené s aplikáciou 70 až 200 mg cytarabínu/m²povrchu tela na deň. Podáva sa ako rýchla intravenózna injekcia alebo subkutánna injekcia 5 po sebe nasledujúcich dní v 4 týždňových intervaloch.

C) Liečba non-hodgkinových lymfómov:

Dospelí pacienti:

V tejto indikácii sa odporúčajú vhodné polychemoterapeutické schémy, napr. PROMACE-CYTABOM . Dávkovanie cytarabínu je 300 mg/m²povrchu tela vždy v 8. deň momentálne prebiehajúceho terapeutického cyklu.

Deti:

Cytarabín sa užíva pri non-hodgkinových lymfómoch v detskom veku v závislosti od štádia ochorenia a od histologického typu v rámci rozdielnych terapeutických protokolov v rôznych dávkach.

Nižšie uvedené protokoly a dávkovania predstavujú výber účinných kombinovaných terapií podľa súčasného stavu vedeckých poznatkov. Podrobnosti sú uvedené v špeciálnej odbornej literatúre.

150 mg cytarabínu/m²povrchu tela ako jednohodinová intravenózna infúzia podaná vždy po 12 hodinách 4. a 5. deň, označenéhov tomto protokole ako „blok A príp. blok AA" terapeutického úseku (spolu 4 intravenózne infúzie), v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi (BFM-protokoly pre B-bunkové lymfómy v štádiu II. a III. príp. IV.).

75 mg cytarabínu/m²povrchu tela v 31. až 34. deň, 38. až 41. deň, 45. až 48. a 52. až 55. deň indukovaná terapia, v kombinácii s inými cytostatikami (BFM-protokol prenon-B-lymfómyv štádiu I. a II.).

E) Vysokodávková terapia

Vysokodávková terapia sa najčastejšie vykonáva v dávke 1 až 3 g cytarabínu/m²povrchu tela ako intravenózna infúzia počas 1 až 3 hodín, s 12 hodinovým intervalom medzi dávkami, 4 až 6 dní.

F) Intratekálna terapia:

Intratekálna terapia sa vykonáva v dávkach od 5 do 30 mg cytarabínu/m²povrchu tela, podáva sa jednorázovo každé dva dni až 7 dní. Spravidla z dôvodu nebezpečnej kumulatívnej neurotoxicity nemá byť interval dávok pri intratekálnej aplikácii kratší než 3 až 5 dní. Dávky a intervaly sú závislé od klinického stavu. Bežne sa podáva 30 mg cytarabínu/m²povrchu tela každé 4 dni.

Alexan sa podáva najčastejšie v rámci polychemoterapie (kombinácia s inými cytostatickými látkami). Alexan môže byť podaný iba ako intravenózna, intramuskulárna, subkutánna a intratekálna injekcia alebo ako infúzia.

Intramuskulárne a subkutánne podávanie sa spravidla používa iba pri remisnej udržiavacej terapii.

Pri vysokodávkovej terapii treba pri stanovení dávok zohľadniť zvýšenie vzniku rizík komplikácií v oblasti centrálneho nervového systému.

Cytarabín je hemodialyzovateľný. U dialyzovaných pacientov sa Alexan nemá podávať bezprostredne pred alebo počas dialýzy.

Na prípravu infúzneho roztoku môže slúžiť izotonický roztok chloridu sodného alebo 5% roztok glukózy.

Rozpúšťadlá obsahujúce konzervanty sa nemajú používať, najmä v prípade intratekálneho podania alebo vysokodávkovej liečby.

Pri použití perfusoru (infúznej pumpy) možno Alexan podávať nezriedený.

Alexan možno podávať intratekálne, lumbálne alebo ventrikulárne. Odporúča sa odobrať 5 až 8 ml likvoru, zmiešať ho s infúznym roztokom v injekčnej striekačke a pomaly reinjektovať. Systémová toxicita sa pri tomto podaní neočakáva.

Pri príprave a podávaní musia byť dodržané zásady bezpečnosti pri práci s cytostatikami.

Dĺžku užívania určí ošetrujúci lekár v závislosti od diagnózy.

Alexan- injekčné liekovky sú určené na jednorázové použitie.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a obličiek

U pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek sa má liek podávať s opatrnosťou a ak je to možné v znížených dávkach.

Starší pacienti

Vysokodávková liečba u pacientov starších ako 60 rokov sa má podávať len po dôkladnom zhodnotení pomeru prínosov a rizík.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na cytarabín alebo ktorúkoľvek z pomocných látok

Anémia, leukopénia a trombocytopénia nemalígneho pôvodu (napr. aplázia kostnej drene), pokiaľ sa lekár nedomnieva, že takáto liečba je pre pacienta najprijateľnejšou alternatívou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Cytarabín spôsobuje silný útlm kostnej drene. U pacientov s už existujúcim útlmom kostnej drene vyvolaným liekmi je na začiatku liečby potrebná opatrnosť. Pacienti liečení týmto liekom majú byť pod stálym lekárskym dohľadom a denne sa im majú vykonávať testy počtu leukocytov a krvných doštičiek. Po vymiznutí blastov z periférnej krvi sa majú vykonávať časté vyšetrenia kostnej drene.

Na zvládnutie komplikácií súvisiacich s útlmom kostnej drene potenciálne fatálnych (infekcia vyvolaná granulocytopéniou a inou poruchou obranyschopnosti a sekundárna hemorágia pri trombocytopénii).

Po niekoľkých experimentálnych režimoch dávkovania cytarabínu bola hlásená závažná a v niektorých prípadoch fatálna toxicita CNS, GI a pľúc (odlišná od tých, ktoré sa pozorovali pri štandardných terapeutických režimoch s cytarabínom). Tieto reakcie zahŕňali reverzibilnú toxicitu rohovky, dysfunkciu mozgu a mozočku, zvyčajne reverzibilnú; ospalosť, kŕče, závažné gastrointestinálne ulcerácie vrátane pneumatosis cystoides intestinalis vedúcej k peritonitíde; sepsu a pečeňové abscesy a pľúcny edém.

U dospelých pacientov s akútnou nelymfocytovou leukémiou sa po konsolidácii vysokými dávkami cytarabínu, daunorubicínu a asparginázy vyskytla periférna motoricko-senzorická neuropatia. Pacienti liečení vysokými dávkami cytarabínu sa musia sledovať pre možnosť rozvoja neuropatie, keďže môžu byť potrebné zmeny dávkovacích režimov na zabránenie ireverzibilných neurologických porúch.

Po liečbe vysokými dávkami cytarabínu sa vyskytla závažná a niekedy fatálna pulmonálna toxicita, syndróm dychovej tiesne u dospelých a pľúcny edém.

Pri rýchlom intravenóznom podávaní pacienti často pociťujú nauzeu a môžu vracať aj niekoľko hodín po skončení podávania. Pri podávaní formou infúzie sú tieto účinky menej závažné.

U pacientov liečených štandardnými dávkami cytarabínu v kombinácii s inými liekmi, bol hlásený zápal pobrušnice (peritonitída) a kolitída s pozitívnym gaujakovým testom spolu s neutropéniou a trombocytopéniou. Pacienti klinicky odpovedali na liečbu bez chirurgického zásahu.

Neskorá progresívna ascendentná paralýza vedúca k úmrtiu sa hlásila u detí s akútnou myeloblastovou leukémiou (AML) po intravenóznom podaní cytarabínu v štandardných dávkach v kombinácii s inými liekmi.

Počas liečby cytarabínom sa musí sledovať funkcia pečene aj obličiek. U pacientov s už existujúcou poruchou funkcie pečene sa má cytarabín podávať len s maximálnou opatrnosťou.

U pacientov liečených cytarabínom sa musí pravidelne kontrolovať kostná dreň, funkcia pečene a obličiek.

Tak ako iné cytotoxické lieky, aj cytarabín môže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok rýchlej lýzy nádorových buniek. Lekár má u pacienta sledovať hladinu kyseliny močovej v krvi a byť pripravený použiť podporné a farmakologické opatrenia, ktoré môžu byť potrebné pri riešení tohto problému.

Vysoká dávka: Riziko nežiaducich účinkov na CNS je vyššie u pacientov, ktorí už podstúpili liečbu CNS ako je intratekálna chemoterapia alebo radiačná terapia.

Pri experimentálnom použití vysokých dávok cytarabínu v kombinácii s cyklofosfamidom na prípravu pred transplantáciou kostnej drene boli hlásené prípady kardiomyopatie s následným úmrtím.

Imunosupresívne účinky/Zvýšená citlivosť na infekcie

Podávanie živých alebo živých oslabených vakcín u pacientov s imunitným systémom oslabeným podávaním chemoterapeutík vrátene cytarabínu, môže viesť k vážnym alebo fatálnym infekciám. U pacientov liečených cytarabínom sa má zabrániť očkovaniu živou vakcínou. Môžu sa podať usmrtené alebo inaktivované vakcíny, avšak klinická odpoveď na tieto vakcíny môže byť znížená.

4.5 Liekové a iné interakcie

5-fluorocytozín sa nemá podávať súbežne s cytarabínom keďže sa preukázalo, že počas takejto liečby dochádza k rušeniu terapeutického účinku 5-fluorocytozínu.

Reverzibilné poklesy plazmatických koncentrácií digoxínu v rovnovážnom stave a vylučovanie glykozidu obličkami sa pozorovali u pacientov užívajúcich beta-acetyldigoxín a liečených chemoterapeutickými režimami s cyklofosfamidom, vinkristínom a prednizónom s alebo bez cytarabínu alebo prokarbazínu. Plazmatické koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave sa nezmenili. Z tohto dôvodu sa majú u pacientov s podobnými kombinovanými chemoterapeutickými režimami sledovať plazmatické hladiny digoxínu. Použitie digoxínu u takýchto pacientov sa môže považovať za alternatívu.

In-vitrointerakčné štúdie medzi gentamicínom a cytarabínom preukázali antagonistický účinok cytarabínu na citlivosť kmeňov Klebsiella pneumoniae. Nedostatočne rýchla terapeutická odpoveď na gentamicín u pacientov s infekciou K. Pneumoniae,liečených cytarabínom, môže vyžadovať prehodnotenie antimikrobiálnej liečby.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Cytarabín je známy svojou teratogenitou u niektorých živočíšnych druhov. U gravidných žien alebo u žien, ktoré môžu byť gravidné, sa môže cytarabín použiť až po dôkladnom zvážení potenciálnych prínosov a možných rizík.

Muži a ženy musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 6 mesiacov po liečbe.

Laktácia:

Tento liek sa za normálnych okolností nesmie podávať gravidným pacientkam, alebo dojčiacim matkám.

Fertilita:

Nevykonali sa žiadne štúdie fertility na posúdenie reprodukčnej toxicity cytarabínu. U pacientov liečených cytarabínom, najmä v kombinácii s alkylačnými látkami, sa môže vyskytnúť zníženie funkcie gonád vedúce k amenorey alebo azoospermii. Všeobecne platí, že výskyt týchto účinkov závisí od dávky a dĺžky liečby a môžu byť ireverzibilné (pozri časť 4.8). Vzhľadom na to, že cytarabín má mutagénny potenciál, ktorý môže vyvolávať poškodenie chromozómov v ľudských spermiách, mužom podstupujúcim liečbu cytarabínom a ich partnerkám sa má odporučiť používanie spoľahlivej metódy antikoncepcie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cytarabín nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Napriek tomu, pacienti podstupujúci chemoterapiu, majú byť upozornení, že môžu mať zhoršenú schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje a poučení, aby sa v prípade, že k tomu dôjde, týmto činnostiam vyhli.

4.8 Nežiaduce účinky

V súvislosti s liečbou cytarabínom sa hlásili nasledujúce nežiaduce účinky:

Frekvencie sú definované použitím nasledujúcich konvencií:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Nežiaduce účinky závisia od dávky cytarabínu. Najčastejšie nežiaduce účinky sú gastrointestinálne. Cytarabín má toxický vplyv na kostnú dreň a spôsobuje hematologické nežiaduce účinky.

Infekcie a nákazy

Menej časté: sepsa (imunosupresia), celulitída v mieste podania

V súvislosti s použitím cytarabínu samotného alebo v kombinácii s inými imunosupresívami v imunosupresívnych dávkach, ktoré ovplyvňujú bunkovú alebo humorálnu aktivitu, môže byť pozorovaný zvýšený výskyt vírusových, bakteriálnych, fungálnych, parazitárnych alebo saprofytických infekcií ktorejkoľvek časti tela. Tieto infekcie môžu byť mierne, alebo takisto veľmi závažné a niekedy smrteľné.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: anémia, megaloblastóza, leukopénia, trombocytopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: anorexia, hyperurikémia

Poruchy nervového systému

Časté: pri vysokých dávkach vplyv na cerebelárne alebo cerebrárne funkcie so zhoršením úrovne vedomia, dyzartria, nystagmus

Menej časté: bolesť hlavy, periférna neuropatia

Poruchy oka

Časté: reverzibilná hemoragická konjunktivitída (fotofóbia, pálenie, poruchy videnia, zvýšené slzenie), keratitída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: perikarditída

Veľmi zriedkavé: arytmia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, nauzea, vracanie, hnačka, zápal alebo ulcerácia v ústnej dutine a análnej oblasti

Menej časté: ezofagitída, ezofageálna ulcerácia, pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotizujúca kolitída, peritonitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: pneumónia, dyspnoe, bolesť hrdla

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: reverzibilné účinky na pečeň so zvýšenými hladinami enzýmov

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: reverzibilné kožné nežiaduce účinky ako erytém, bulózna dermatitída, urtikária, vaskulitída, alopécia

Menej časté: kožné ulcerácie, pruritus, pálivá bolesť dlaní a chodidiel

Veľmi zriedkavé: neutrofilná ekrinná hidradentitída

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: myalgia, artralgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: porucha funkcie obličiek, retencia moču

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: horúčka, tromboflebitída v mieste podania

Cytarabínový (Ara-C) syndróm: (Imunoalergický účinok):

6 - 12 hodín po začatí liečby sa môže vyskytnúť horúčka, myalgia, bolesť kostí, občasná bolesť na hrudi, exantém, konjunktivitída a nauzea. Na profylaxiu a liečbu sa môže zvážiť použitie kortikosteroidov. Ak kortikoidy účinkujú, liečba cytarabínom môže pokračovať.

Nežiaduce účinky vyvolané vysokými dávkami cytarabínu, ktoré sa odlišujú od účinkov pozorovaných pri bežných dávkach, zahŕňajú:

Hematologická toxicita:

Dlhotrvajúca pancytopénia, ktorá môže pretrvávať 15 - 25 dní, spolu so závažnejšou apláziou kostnej drene, akou bola aplázia kostnej drene pozorovaná pri štandardných dávkach.

Poruchy nervového systému:

Po liečbe vysokými dávkami cytarabínu sa u 8 - 37 % liečených pacientov objavili príznaky poruchy funkcie mozgu alebo mozočku, ako sú zmeny osobnosti, zmena bdelosti, dyzartria, ataxia, tremor, nystagmus, bolesť hlavy, zmätenosť, ospalosť, závraty, kóma, kŕče atdˇ. U starších pacientov (> 55 rokov) môže byť výskyt ešte vyšší. Ďalšie predisponujúce faktory sú poškodená funkcia pečene a obličiek, predchádzajúca liečba CNS (napr. rádioterapia) a alkoholová závislosť. Vo väčšine prípadov sú poruchy CNS reverzibilné.

Riziko toxicity CNS sa zvyšuje ak je liečba cytarabínom podávaným vo vysokých dávkach intravenózne, kombinovaná s inou liečbou toxickou pre CNS, ako je rádioterapia alebo podávanie vysokých dávok iného lieku.

Toxické prejavy na rohovke a spojovke:

Boli popísané reverzibilné lézie na rohovke a hemoragická konjunktivitída. Tomu sa dá predísť, alebo zmierniť použitím očných kvapiek s obsahom kortikosteroidov.

Poruchy gastrointestinálneho traku:

Najmä pri liečbe vysokými dávkami cytarabínu sa okrem bežných príznakov môže objaviť viac závažnejších reakcií. Bola hlásená perforácia čreva alebo nekróza s ileusom a peritonitídou.

Pečeňové abscesy, hepatomegália, Buddov-Chiariov syndróm (trombóza hepatálnych vén) a pankreatitída boli hlásené po liečbe vysokými dávkami.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Najmä po liečbe vysokými dávkami sa môžu vyvinúť klinické príznaky podobné tým pri pulmonálnom edéme/ARDS. Tieto účinky sú pravdepodobne spôsobené poškodením alveolárnych kapilár. Je zložité zhodnotiť frekvenciu výskytu (v rôznych publikáciách je uvedená ako 10 - 26 %), pretože u pacientov obvykle dochádza k relapsu a preto k týmto nežiaducim účinkom môžu prispievať aj iné faktory.

Iné:

Po liečbe cytarabínom bola hlásená kardiomyopatia a rabdomyolýza. Bol hlásený jeden prípad anafylaxie, ktorá vyústila do kardiopulmonálnej zástavy a vyžadovala resuscitáciu. K tomu došlo bezprostredne po intravenóznom podaní cytarabínu.

Gastrointestinálne nežiaduce účinky sú miernejšie po podaní cytarabínu formou infúzie.

Na profylaxiu hemoragických konjunktivitíd sa odporúčajú lokálne glukokortikoidy.

Amenorea a azoopermia (pozri časť 4.6).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri intratekálnom podávaní.

Predpokladané systémové reakcie: útlm kostnej drene, nauzea, vracanie. Zriedkavo bola hlásená závažná toxicita miechy vedúca ku kvadriplegii a paralýze, nekrotizujúca encefalopatia, slepota a iné jednotlivé prípady neurotoxicity.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča: prerušenie liečby, a ak je to potrebné vzhľadom na útlm kostnej, podanie transfúzie celej krvi alebo len krvných doštičiek a antibiotík. Dvanásť 4,5 g/m² dávok podávaných intravenóznou infúziou počas jednej hodiny každých 12 hodín spôsobuje ireverzibilnú a fatálnu toxicitu centrálneho nervového systému.

Pri neúmyselnom závažnom predávkovaní pri intratekálnej aplikácii sa musí vykonať výmena mozgovomiešneho moku izotonickým roztokom chloridu sodného.

Cytarabín sa dá odstrániť hemodialýzou.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká.

ATC skupina: L01BC01

Cytarabín je cytostatikum zo skupiny antimetabolitov.

Antineoplastická účinnosť spočíva v selektívnej inhibícii syntézy DNA, predovšetkým v S-fáze bunkového cyklu. Cytarabín je podobne ako pyridín intracelulárne metabolizovaný na arabinozyl cytozíntrifosfát (Ara-CTP). Ara-CTP kompetitívne inhibuje DNA-polymerázy. Syntéza DNA je zastavená inkorporáciou cytarabínu do DNA. Cytostatický účinok cytarabínu je preukazný v závislosti od dávky, buď ihneď v S-fáze alebo protrahovanou zástavou syntézy DNA.

Pre cytarabín sú známe početné mechanizmy rezistencie: zastavenie transportu cez membrány, nedostatok fosforylujúcich enzýmov, zvýšená aktivita inaktivujúcich enzýmov, znížená afinita DNA-polymerázy alebo zvýšený dCTP-Pool. Pre cytotoxickú účinnosť je rozhodujúca dlhodobo zvýšená intracelulárna koncentrácia Ara-CTP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálne aplikovaných dávkach cytarabínu nie sú merateľné jeho hladiny v krvi. Po intravenózne aplikovaných dávkach je cytarabín cytidin-dezaminázou v pečeni a iných tkanivách rýchlo a takmer úplne odbúravaný na inaktívne uracilové metabolity Ara-U. Iniciálna hodnota polčasu je 1,4 až 7,5 minút. Plazmatický polčas je 10 až 200 minút, s priemerom 120 minút. Z mozgovomiešneho moku je cytarabín eliminovaný pomaly z dôvodu nízkej aktivity dezamináz v CNS, s polčasom od 2 do 11 hodín. Pri kontinuálnej intravenóznej infúzii obvyklých dávok (100 až 200 mg cytarabínu /m² plochy tela) sa dosahuje koncentrácia od 0,04 až 0,6 mol/l. Pri s.c. injekciách sú dosahované vrcholové koncentrácie v plazme v čase od 20 do 60 minút, ktoré následne bifázicky klesnú.

Kinetika je porovnateľná s kinetikou po i.v. jednorázovej injekcii, pričom je biologická dostupnosť pi oboch aplikačných metódach rovnaká. Na prekonanie cytarabínovej rezistencie sa aplikuje vysoko dávková liečba (1 g cytarabínu/m²plochy tela) väčšinou vo forme 6 dennej liečby v dávke od 1g do 3g cytarabínu/m²plochy tela, v 12 hodinovom intervale medzi dávkami, v podobe infúzie s trvaním 1-2 hodín. Pri tom je dosiahnutá hladina cytarabínu v sére od 10 až 140 mol/l. Malé množstvo cytarabínu je intracelulárne pomocou kináz fosforylovaných na aktívny metabolit Ara-CTP. Väzba cytarabínu na plazmatické bielkoviny predstavuje 2 až 20%.

Cytarabín prestupuje hematoencefalickou bariérou. V mozgovomiechovom moku sa identifikuje po trvalej infúzii, pričom plazmatická koncentrácia dosahuje hodnoty 10 až 40%. Eliminácia cytarabínu z plazmy je spojená s jeho metabolickou premenou. Po obvyklých alebo vysokých dávkach sa vylúči obličkami len 4 až 10% z aplikovaného množstva dávok v podobe nezmeneného cytarabínu, zatiaľ čo 71% až 96% sa vylučuje močom počas prvých 24 hodín ako Ara-U.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

a) akútna toxicita

Pokusy akútnej toxicity vykázali nasledujúce LD₅₀hodnoty:

Myš 2000 mg cytarabínu / kg i.v

5000 mg cytarabínu / kg i.p

1930 mg cytarabínu /kg p.o. samička

3550 my cytarabínu /kg p.o. samec

Potkan 1000 mg cytyrabínu / kg i.p.

Opica (M. Rhesus) 2000 mg cytarabínu / kg i.v.

b) Subchronická a chronická toxicita

Vykonané vyšetrenia subchronickej toxicity (8 dní až 4 týždne) na myšiach, potkanoch, psoch a opiciach už presne nezodpovedajú súčasnému vedeckému stavu poznatkov. Predovšetkým boli pozorované depresie kostnej drene so zmenou krvného obrazu (leukopénie).

Nie sú k dispozícii žiadne vyšetrenia chronickej toxicity cytarabínu.

c) Mutagénne a karcinogénne účinky

Cytarabín bol pri pokusoch na zvieratách mutagénny. U človeka boli po liečbe cytarabínom pozorované početnéchromozómové zmeny periférnych lymfocytov.

Dlhodobé testovania na karcinogenitu nie sú k dispozícii. Pozorovanie myší a potkanov počas šiestich mesiacov nepreukázalo zvýšený karcinogénny účinok.

Lokálna znášanlivosť:

Pri dlhodobom užívaní (dĺžka užívania viac ako 25 rokov) v rôznych možných aplikačných formách, t.j. i.v., i.m., s.c a intratekálne injekcie sa ALEXAN osvedčil ako dobre znášaný.

d) Reprodukčná toxicita

Cytarabín ukázal teratogénne účinky na viacerých druhoch zvierat. Vyskytli sa anomálie na kostre, očiach, mozgu a obličkách. V humánnej praxi nie sú dosiaľ postačujúce informácie. Relatívne riziko chybného vývoja je asi 1:8. Doposiaľ pozorované anomálie sa týkali končatín, vonkajšieho ucha a sluchového orgánu. Expozícia v 3. trimestri gravidity môže viesť alebo prispieť k rastovým retardáciám a pancytopénii plodu/novorodenca.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Pomocné látky

Kyselina mliečna, nátriumlaktát, chlorid sodný (iba Alexan100 mg/5 ml), voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

In vitro - inkompatibility sú známe s fluorouracilom, gentamicínom, penicilínom G, oxacilínom, heparínom (nie pri hotových roztokoch), inzulínom,metylprednizolonom a methotrexátom.

V ojedinelých prípadoch bolo zaznamenané, že cytarabín zastavoval antimykotickú aktivitu flucytozínu.

Pri súbežnej liečbe s inými pre kostnú dreň toxickými terapeutickými liečebnými postupmi (osobitne iné cytostatiká, ožiarenie) možno očakávať myelotoxickéinterakcie.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Alexan skladujte v suchu, pri teplote do 25 °C! Chráňte pred svetlom!

Preukázaná chemická a fyzikálna stabilita lieku po prvom otvorení je 28 dní, pri uchovávaní v chladničke (2 °C -8 °C), chrániť pred svetlom. Maximálna doba použiteľnosti lieku po nariedení vo fyziologickom roztoku je 28 dní, pri uchovávaní v chladničke (2 °C -8 °C), chrániť pred svetlom.

Z hľadiska chemickej a fyzikálnej stability a mikrobiologického hľadiska je žiaduce, aby bol nariedený roztok spotrebovaný čo najrýchlejšie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: injekčná liekovka s gumovou zátkou potiahnutou teflónom (vial) s ochranným plastovým obalom (Onco-Safe).

„Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje dodatočnú ochranu pri transporte, čo zvyšuje bezpečnosť zdravotníckych a farmaceutických pracovníkov.

Vonkajší obal: písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka

Veľkosť balenia:

Alexan 100 mg/5 ml: 10 injekčných liekoviek po 5 ml s obsahom 100 mg cytarabínu

Alexan 500 mg/10 ml: 1 injekčná liekovka po 10 ml s obsahom 500 mg cytarabínu

Alexan 1000 mg/20 ml: 1 injekčná liekovka po 20 ml s obsahom 1000 mg cytarabínu

Alexan 2000 mg/40 ml: 1 injekčná liekovka po 40 ml s obsahom 2000 mg cytarabínu

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,

A-4866 Unterach, Rakúsko

8. Registračné číslo

44/0198/71-C/S

9. Dátum PRVEJ registrácie / Dátum predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 27.7.1971

Dátum posledného predĺženia: 30.5.2006/bez časového obmedzenia

10. Dátum poslednej revízie textu

AprÍL 2013