Príloha č. 2k notifikáciio zmene, ev. č.: 2014/00349

Písomná informácia pre používateľa

Alkeran inj

prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

melfalán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, akozačnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Alkeran a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Alkeran

3. Ako používať Alkeran

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Alkeran

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Alkeran a na čo sa používa

Alkeran v injekčnej forme obsahuje liečivo nazývané melfalán. Alkeran patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká. Alkeran sa používa na liečbu rakoviny. Účinkuje tak, že znižuje počet abnormálnych buniek, ktoré sa tvoria v tele.

Alkeran sa používa pri:

- plazmocytóme. Je to typ rakoviny, ktorá vzniká z buniek v kostnej dreni nazývaných plazmatické bunky. Plazmatické bunky pomáhajú prekonávať infekciu a ochorenie tak, že tvoria protilátky.

- pokročilej rakovine vaječníkov.

- neuroblastóme v detstve. Ide o rakovinu nervového systému.

- malígnom melanóme. Ide o rakovinu kože.

- sarkóme mäkkých tkanív. Ide o rakovinu svalového, tukového, fibrózneho tkaniva, krvných ciev alebo iného podporného tkaniva v tele.

Ak sa o týchto ochoreniach chcete dozvedieť viac, obráťte sa na svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijeteAlkeran

Nepoužívajte Alkeran

- ak ste alergický na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Ak sa vás vyššie uvedené týka, Alkeran nepoužívajte. Ak si nie ste istý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať Alkeran.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Alkeran, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru, ak:

- ste v súčasnosti alebo v nedávnej minulosti podstúpili liečbu ožarovaním alebo chemoterapiu,

- máte problémy s obličkami.

Ak si nie ste istý, či sa vás niektoré z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou predtým, ako začnete používať Alkeran.

Iné lieky a Alkeran

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre. Týka sa to aj liekov rastlinného pôvodu.

Vášho lekára alebo zdravotnú sestru informujte najmä vtedy, ak užívate niektoré z nasledujúcich liečiv:

- iné cytostatiká,

- kyselinu nalidixovú (antibiotikum, ktoré sa používa na liečbu infekcií močových ciest),

- cyklosporín (používa sa na zabránenie odvrhnutia orgánov alebo tkanív po transplantácii alebo na liečbu niektorých kožných ochorení, ako je napr. psoriáza a ekzém alebo na liečbu reumatoidnej artritídy).

Očkovanie počas používania Alkeranu

Ak sa chcete dať zaočkovať, porozprávajte sa o tom so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako tak urobíte. Je to kvôli tomu, že niektoré očkovacie látky môžu u vás vyvolať infekciu, ak sa nimi dáte zaočkovať počas používania Alkeranu.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

Alkeran nepoužívajte, ak plánujete počať dieťa. Týka sa to tak mužov, ako aj žien. Alkeran môže poškodiť mužské spermie alebo ženské vajíčka. Ak používate tento liek alebo tento liek používa váš partner, musíte používať spoľahlivú metódu antikoncepcie, aby nedošlo k otehotneniu. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Ak už ste tehotná, je dôležité, aby ste to svojmu lekárovi povedali predtým, ako použijete Alkeran. Počas používania Alkeranu nedojčite. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

3. Ako používať Alkeran

Vždy používajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Alkeran vám môže predpísať len špecializovaný lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou ochorení krvi alebo rakoviny.

Alkeran v injekčnej forme vám môžu podať:

• formou infúzie do žily,

• cez tepnu do prietoku krvi v určitej časti tela.

Váš lekár rozhodne, aké množstvo Alkeranu vám budú podávať. Množstvo Alkeranu závisí od:

- vašej telesnej hmotnosti alebo plochy povrchu tela (špecifické stanovenie dávky, pri ktorom sa berie do úvahy telesná hmotnosť a veľkosť tela),

- ďalších liekov, ktorými sa liečite,

- vášho ochorenia,

- vášho veku,

- toho, či máte alebo nemáte problémy s obličkami.

Počas liečby Alkeranom vám bude lekár pravidelne robiť vyšetrenia krvi. Pomocou nich vám skontroluje počet buniek v krvi. Na základe výsledkov týchto vyšetrení vám lekár niekedy môže zmeniť dávku.

Ak použijete viac Alkeranu, ako máte

Alkeran vám podá lekár, a preto je nepravdepodobné, že dostanete príliš veľké množstvo. Ak sa domnievate, že vám podali príliš veľké množstvo, alebo že ste vynechali dávku, povedzte to svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, ihneď sa poraďte so špecializovaným lekárom alebo choďte do nemocnice.

- alergická reakcia, ktorej príznaky môžu zahŕňať:

- vyrážku, hrčky alebo žihľavku na koži,

- opuchnutú tvár, očné viečka alebo pery,

- náhle pískavé dýchanie alebo pocit zovretia hrudníka,

- kolaps (spôsobený zastavením srdca),

- akékoľvek prejavy horúčky alebo infekcie (bolesť hrdla, boľavé ústa alebo problémy s močením),

- akákoľvek neočakávaná tvorba krvných podliatin alebo krvácanie, alebo pocit silnej únavy, závratu alebo dýchavičnosti, keďže to môže znamenať, že sa tvorí príliš málo krvných buniek špecifického druhu,

- ak sa náhle budete cítiť zle (dokonca aj pri normálnej telesnej teplote),

- ak máte boľavé, stuhnuté alebo slabé svaly a ak máte tmavší moč ako zvyčajne, alebo ak je hnedej alebo červenej farby ‑ keď vám Alkeran podávajú priamo do hornej alebo dolnej končatiny.

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré sa takisto môžu objaviť pri používaní tohto lieku, porozprávajte sa so svojím lekárom:

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 osôb)

- pokles počtu krvných buniek a krvných doštičiek,

- nevoľnosť, vracanie a hnačka,

- vredy v ústach ‑ pri vysokých dávkach Alkeranu,

- vypadávanie vlasov ‑ pri vysokých dávkach Alkeranu,

- pocit mravčenia alebo tepla v mieste vpichnutia Alkeranu,

- problémy so svalmi, ako je napr. úbytok a bolesť svalov ‑ keď vám Alkeran podávajú priamo do hornej alebo dolnej končatiny.

Časté (postihujú menej ako 1 z 10 osôb)

- vypadávanie vlasov ‑ pri zvyčajných dávkach Alkeranu,

- vysoké hladiny chemickej látky nazývanej močovina v krvi ‑ u ľudí s problémami s obličkami, ktorí sa liečia pre myelóm,

- porucha svalov, ktorá môže spôsobovať pocit bolesti, napnutia, mravčenia, pálenia alebo necitlivosti ‑ nazývaná kompartmentový syndróm. K tomuto môže dôjsť vtedy, keď vám Alkeran podávajú priamo do hornej alebo dolnej končatiny.

Zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 1 000 osôb)

- ochorenie, pri ktorom je počet červených krviniek nízky, pretože dochádza k ich predčasnému zničeniu. To môže spôsobovať pocit silnej únavy, dýchavičnosti a závratu a taktiež môže vyvolať bolesť hlavy alebo zožltnutie kože alebo očí.

- problémy s pľúcami, ktoré môžu spôsobovať kašeľ alebo pískavé dýchanie a sťažovať dýchanie,

- problémy s pečeňou, ktoré sa môžu zistiť pri vyšetreniach krvi alebo spôsobiť žltačku (zožltnutie očných bielok a kože),

- vredy v ústach ‑ pri zvyčajných dávkach Alkeranu,

- kožné vyrážky alebo svrbenie kože.

Pri liečbe Alkeranom sa môžu objaviť aj nasledujúce vedľajšie účinky:

- leukémia ‑ rakovina krvi,

- u žien: vynechanie menštruácie.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Alkeran

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Alkeran v injekčnej forme uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Neuchovávajte v chladničke. Injekčnú liekovku uchovávajte v škatuli na ochranu pred svetlom.

Alkeran v injekčnej forme pripraví na použitie zdravotnícky pracovník. Po jeho príprave sa musí použiť ihneď a nesmie sa skladovať alebo uchovávať v chladničke.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Alkeran obsahuje

- Liečivo je melfalán. Každá injekčná liekovka Alkeranu obsahuje 50 mg melfalánu.

- Ďalšie zložky sú povidón K12 a kyselina chlorovodíková. Pred injekčným podaním sa Alkeran rozpustí v rozpúšťadle. Rozpúšťadlo obsahuje vodu na injekciu, dihydrát citrónanu sodného, propylénglykol a etanol.

Ako vyzerá Alkeran a obsah balenia

Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku s Alkeranom v injekčnej forme a jednu injekčnú liekovku s rozpúšťadlom pre Alkeran v injekčnej forme.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Aspen Pharma Trading Limited

12/13 Exchange Place,

I.F.S.C, Dublin 1, Írsko

Výrobca

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A

Strada Provinciale Asolana 90

San Polo di Torrile

Parma 43056 Taliansko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00349

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Alkeran inj

50mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 50 mg melfalánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Injekcie Alkeran sa pri podávaní regionálnou arteriálnou perfúziou používajú na liečbu lokalizovaného malígneho melanómu končatín a lokalizovaného sarkómu mäkkých tkanív na končatinách.

Injekcie Alkeran sa v konvenčných intravenóznych dávkach môžu používať ďalej na liečbu:

Plazmocytómu: injekcie Alkeran osamote alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi sú pri liečbe plazmocytómu rovnako účinné ako perorálna lieková forma;

Pokročilého karcinómu ovárií: injekcie Alkeran podávané osamote alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi vyvolávajú klinickú odpoveď približne u 50 % pacientok s pokročilým adenokarcinómom ovárií.

Injekcie Alkeran sa vo vysokých intravenóznych dávkach môžu používať na liečbu:

Plazmocytómu: úplné remisie sa dosiahnu až u 50 % pacientov, ktorým sa podávajú vysoké dávky Alkeranu v injekčnej forme s následnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek alebo bez nej, buď ako liečba prvej línie, alebo aby sa posilnila odpoveď na konvenčnú cytoreduktívnu chemoterapiu;

Pokročilého neuroblastómu v detstve: injekcie Alkeran sa vo vysokých dávkach s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek používajú buď osamote, alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo inými cytotoxickými liekmi, aby sa konsolidovala odpoveď na konvenčnú liečbu. V prospektívnej randomizovanej štúdii sa dokázalo signifikantné predĺženie miery prežívania bez prejavov ochorenia, ak sa injekcie Alkeran podávali vo vysokých dávkach v porovnaní s tým, keď sa nepodávala žiadna následná liečba.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Alkeran je cytotoxický liek, ktorý patrí do skupiny alkylačných látok. Majú ho predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou malígnych ochorení takýmito látkami.

Keďže má Alkeran myelosupresívny účinok, počas liečby je nevyhnutné, aby sa často kontroloval krvný obraz a v prípade potreby odložila ďalšia dávka alebo upravilo dávkovanie (pozri časť 4.4).

Plazmocytóm:

Intravenózne podávanie: injekcie Alkeran sa podávajú intermitentným spôsobom osamote alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, v dávkach, ktoré sa pohybujú v rozmedzí od 8 mg/m² telesného povrchu do 30 mg/m² telesného povrchu a podávajú sa v intervaloch 2 až 6 týždňov. V niektorých režimoch chemoterapie sa Alkeran kombinuje s prednizónom.

Pri liečbe plazmocytómu sa používajú rôzne schémy, odporúča sa preto vychádzať zo štúdia príslušnej odbornej literatúry.

Ak sa Alkeran používa v monoterapii, typická schéma intravenózneho dávkovania je 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti (16 mg/m² telesného povrchu), čo sa opakuje vo vhodných intervaloch (napr. raz za 4 týždne), za predpokladu, že sa počas tohto obdobia upravil periférny krvný obraz.

V režimoch s vysokými dávkami sa obvykle používajú jednotlivé bolusy v rozmedzí 100 až 200 mg/m² telesného povrchu (približne 2,5 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti), ale po dávkach, ktoré prekračujú 140 mg/m² telesného povrchu, je už nevyhnutná transplantácia hematopoetických kmeňových buniek. Ak sú obličky poškodené, má sa dávkovanie zredukovať o 50 % (pozri Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek). Vzhľadom na nebezpečenstvo výraznej myelosupresie indukovanej vysokými dávkami Alkeranu v injekčnej forme majú takúto liečbu podávať skúsení klinickí pracovníci výhradne v špecializovaných centrách a s primeraným vybavením (pozri časť 4.4).

Pokročilý adenokarcinóm ovárií:

Intravenózne podávanie: pri samostatnom intravenóznom podaní sa často používa dávka 1 mg/kg telesnej hmotnosti (približne 40 mg/m² telesného povrchu), ktorá sa podáva v 4‑týždňových intervaloch.

V kombinácii s inými cytotoxickými liekmi sa používajú intravenózne dávky v rozmedzí od 0,3 do 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti (12 až 16 mg/m² telesného povrchu) v 4- až 6-týždňových intervaloch.

Malígny melanóm:

Ako adjuvantná chemoterapia po chirurgickom zákroku pri včasnom malígnom melanóme a ako paliatívna liečba pokročilého, lokalizovaného ochorenia sa používa hypertermická regionálna perfúzia Alkeranom. Podrobnosti o perfúznej technike a používanom dávkovaní je potrebné vyhľadať v príslušnej odbornej literatúre.

Sarkóm mäkkých tkanív:

Hypertermická regionálna perfúzia Alkeranom sa používa pri liečbe všetkých štádií lokalizovaného sarkómu mäkkých tkanív, obyčajne v kombinácii s chirurgickým výkonom. Alkeran sa podáva aj s aktinomycínom D, podrobnosti o dávkovacích režimoch je potrebné vyhľadať v odbornej literatúre.

Pokročilý neuroblastóm v detstve:

Používajú sa dávky zahŕňajúce 100 a 240 mg/m² telesného povrchu (niekedy rovnomerne rozdelené počas 3 po sebe nasledujúcich dní) spolu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek, a to buď osamote, alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo inými cytotoxickými liekmi.

Príprava injekčného roztoku Alkeranu (pozri tiež časť 6.2)

Injekcie Alkeran sa majú pripravovať pri izbovej teplote rozpustením lyofilizovaného prášku v priloženom rozpúšťadle. Jednorazovo sa má pridať 10 ml tohto vehikula a liekovka sa má ihneď intenzívne pretrepávať až kým sa prášok úplne nerozpustí. Výsledný roztok obsahuje ekvivalent 5 mg/ml bezvodého melfalánu a má pH približne 6,5.

Injekčný roztok Alkeran má obmedzenú stabilitu a má sa pripraviť bezprostredne pred použitím. Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovať (pozri časť 6.6). Nariedený roztok sa nemá uchovávať v chladničke, pretože tým dochádza k precipitácii.

Parenterálne podávanie (pozri tiež časť 4.4, 6.2 a 6.6). Okrem prípadov, kedy je indikovaná regionálna arteriálna perfúzia, sú injekcie Alkeran určené len na intravenózne použitie. Pri regionálnej arteriálnej perfúzii sa má postupovať podľa podrobného návodu v odbornej literatúre. Pri intravenóznom podávaní sa odporúča podať injekčný roztok Alkeranu pomaly do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku injekčným vstupom so spätným uzáverom.

Ak priama injekcia do rýchlo tečúcej infúzie nie je vhodná, môže sa nariedený Alkeran podať do infúzneho vaku. Injekčný roztok Alkeranu nie je kompatibilný s infúznymi roztokmi, ktoré obsahujú glukózu a odporúča sa používať iba intravenóznu infúziu 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Keď sa injekčný roztok Alkeranu ďalej zriedi v infúznom roztoku, má zníženú stabilitu a rýchlosť rozpadu sa rýchlo zvyšuje so zvyšujúcou sa teplotou. Keď sa podáva pri izbovej teplote približne 25 °C, nemá celkový čas od prípravy injekčného roztoku do ukončenia infúzie prekročiť 1,5 hodiny (pozri časť 6.6).

Ak sa v pripravených alebo zriedených roztokoch objaví viditeľné zakalenie alebo kryštalizácia, liek sa má zlikvidovať.

Je potrebné postupovať s opatrnosťou, aby sa predišlo možnej extravazácii Alkeranu, preto v prípadoch zlého periférneho venózneho prístupu je možné použitie centrálneho venózneho katétra (pozri časť 4.4).

Pri podávaní injekčného roztoku Alkeranu vo vysokých dávkach s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek alebo bez nej, sa odporúča použiť centrálny venózny katéter.

Dávkovanie u detí

Alkeran sa v konvenčnom dávkovaní používa u detí iba zriedkavo, a preto nie je možné stanoviť dávkovanie. Injekčný roztok Alkeranu sa vo vysokých dávkach použil s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek pri detskom neuroblastóme. V tejto vekovej skupine sa môžu dávky vypočítať z plochy telesného povrchu (pozri časť 4.2).

Dávkovanie u starších osôb:

Hoci sa Alkeran v konvenčných dávkach často podáva starším pacientom, chýbajú osobitné informácie týkajúce sa jeho podávania v tejto podskupine pacientov. Skúsenosti s používaním Alkeranu u starších osôb sú obmedzené.

Predtým, ako sa u starších osôb použije injekčný roztok Alkeranu vo vysokých dávkach, je potrebné zvážiť, či je zabezpečený primeraný stav výkonnosti a funkcie orgánov. Vo farmakokinetike intravenózneho melfalánu sa nedokázala korelácia medzi vekom a klírensom melfalánu alebo konečným polčasom eliminácie melfalánu. Dostupné obmedzené údaje nepodporujú osobitné odporúčania na úpravu dávkovania u starších osôb dostávajúcich intravenózny melfalán a poukazujú na to, že sa má pokračovať v obvyklom spôsobe úpravy dávkovania založenom na celkovom stave geriatrického pacienta a stupni myelosupresie vzniknutej počas liečby.

Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek:

Klírens Alkeranu je pri poruche funkcie obličiek znížený, ale variabilne (pozri tiež časť 4.4). Ak sa injekčný roztok Alkeranu používa v konvenčných intravenóznych dávkach (8 až 40 mg/m² telesného povrchu), odporúča sa, aby sa u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie obličiek znížila úvodná dávka o 50 % a ďalšie dávkovanie sa určilo podľa stupňa hematologického útlmu.

Pri vysokých intravenóznych dávkach Alkeranu (100 až 240 mg/m² telesného povrchu) závisí nutnosť zníženia dávky od stupňa poškodenia obličiek, od reinfúzie hematopoetických kmeňových buniek a od terapeutickej naliehavosti. Orientačne sa pri liečbe vysokými dávkami Alkeranu bez transplantácie hematopoetických kmeňových buniek u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 50 ml/min ) znižuje dávka o 50 %. Liečba vysokými dávkami Alkeranu bez transplantácie hematopoetických kmeňových buniek sa neodporúča u pacientov so závažnejšou poruchou funkcie obličiek. Liečba vysokými dávkami Alkeranu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek bola úspešná dokonca aj u pacientov so zlyhaním obličiek v terminálnom štádiu závislých od dialýzy. Podrobnosti sa majú preštudovať v príslušnej odbornej literatúre.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Melfalán je účinnou cytotoxickou látkou, ktorá sa môže používať len pod vedením lekára so skúsenosťami s podávaním takýchto látok.

Bezpečné zaobchádzanie s Alkeranom: (pozri časť 6.6). Zaobchádzanie s Alkeranom sa má riadiť smernicami o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi.

Imunizácia pomocou živej vakcíny môže u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Parenterálne podávanie: vzhľadom na súvisiace riziká a potrebnú podpornú starostlivosť majú injekčný roztok Alkeranu vo vysokých dávkach podávať skúsení klinickí pracovníci výhradne v špecializovaných centrách a s primeraným vybavením.

Ak by došlo k extravazácii, roztok Alkeranu môže spôsobiť lokálne poškodenie tkaniva, nemá sa teda podávať formou priamej injekcie do periférnej žily. Pri intravenóznom podávaní sa odporúča podať injekčný roztok Alkeranu pomaly do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku injekčným vstupom so spätným uzáverom alebo centrálnym venóznym katétrom (pozri časť 4.2). U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky injekčného roztoku Alkeranu, sa má zvážiť profylaktické podávanie protiinfekčných liekov a podľa potreby podanie krvných derivátov. Pred použitím vysokých dávok injekčného Alkeranu je potrebné zvážiť, či je zabezpečený primeraný stav výkonnosti a funkcie orgánov.

Sledovanie: keďže je Alkeran silnou myelosupresívnou látkou, je veľmi dôležité venovať veľkú pozornosť sledovaniu krvného obrazu, aby sa predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene. Hodnoty krvného obrazu môžu po prerušení liečby ďalej klesať, takže pri prvom príznaku nadmerného poklesu počtu leukocytov alebo trombocytov je potrebné liečbu dočasne prerušiť. Z hľadiska zvýšenej toxicity pre kostnú dreň sa má Alkeran používať opatrne u pacientov, ktorí sa v nedávnej minulosti podrobili rádioterapii alebo chemoterapii.

Porucha funkcie obličiek: klírens Alkeranu môže byť u pacientov s renálnym poškodením znížený a títo pacienti môžu mať aj uremický útlm kostnej drene. Preto je vhodné znížiť dávku a starostlivo pacienta sledovať (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

U jedincov s oslabeným imunitným systémom sa neodporúča očkovanie živými vakcínami (pozri časť 4.4).

Kyselina nalidixová spolu s vysokými dávkami intravenózneho melfalánu viedla u detí k úmrtiu v dôsledku hemoragickej enterokolitídy.

U pacientov po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek, ktorí následne po príprave vysokými dávkami intravenózneho melfalánu dostali na zabránenie reakcii štepu proti hostiteľovi cyklosporín, sa popisovala porucha funkcie obličiek.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Tak ako pri liečbe všetkými cytotoxickými látkami, aj v tomto prípade sa majú používať vhodné kontraceptíva, pokiaľ sa niektorý z partnerov lieči Alkeranom. Počas gravidity je podľa možností potrebné vždy sa vyhnúť používaniu melfalánu, najmä počas 1. trimestra. Očakávaný prínos pre matku musí v každom jednotlivom prípade prevážiť potenciálne ohrozenie plodu.

Laktácia

Matky, ktoré užívajú Alkeran, nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní tohto lieku nie je známy negatívny vplyv na činnosť vyžadujúcu zvýšenú pozornosť, schopnosť sústrediť sa a koordináciu pohybu.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá sa môže použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Výskyt nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od indikácie a od použitej dávky a tiež od toho, či bola podaná v kombinácii s ďalšími liečivami.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii, trombocytopénii a anémii.

Zriedkavé: hemolytická anémia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: alergické reakcie (pozri Poruchy kože a podkožného tkaniva). Menej často sa hlásili alergické reakcie na Alkeran, ako napr. urtikária, edém, exantém a anafylaktický šok, a to po úvodnom alebo opakovanom podaní (najmä intravenóznom). V súvislosti s takýmito nežiaducimi účinkami sa zriedkavo hlásila aj zástava srdca.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: intersticiálna pneumonitída a fibróza pľúc (vrátane fatálnych hlásení).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea, vracanie a hnačka; stomatitída po vysokých dávkach. Gastrointestinálne účinky ako nauzea a vracanie sa hlásili u viac ako 30 % pacientov užívajúcich konvenčné perorálne dávky Alkeranu.

Zriedkavé: stomatitída po konvenčných dávkach.

U pacientov, ktorým sa podajú vysoké intravenózne dávky Alkeranu v kombinácii s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek, je výskyt hnačiek, vracania a stomatitídy prejavom toxicity, ktorá limituje dávku. Zdá sa, že premedikácia cyklofosfamidom znižuje závažnosť gastrointestinálneho poškodenia vyvolaného vysokými dávkami Alkeranu. Podrobné informácie je potrebné preštudovať v literatúre.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: poruchy pečene v rozsahu od abnormálnych výsledkov vyšetrení funkcie pečene po klinické prejavy, ako sú hepatitída a žltačka, venookluzívna choroba po liečbe vysokými dávkami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: alopécia po vysokých dávkach.

Časté: alopécia po konvenčných dávkach.

Zriedkavé: makulopapulózna vyrážka a pruritus (pozri Poruchy imunitného systému).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Po izolovanej perfúzii končatiny:

Veľmi časté: svalová atrofia, svalová fibróza, myalgia, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi.

Časté: kompartmentový syndróm.

Neznáme: svalová nekróza, rabdomyolýza.

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: u pacientov s plazmocytómom a poškodením obličiek sa vo včasných štádiách liečby melfalánom spozorovalo prechodné signifikantné zvýšenie hladiny močoviny v krvi.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: subjektívny a prechodný pocit tepla a/alebo pálenia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy:

Okamžitými príznakmi akútneho intravenózneho predávkovania sú nauzea a vracanie. Môže nasledovať aj poškodenie sliznice gastrointestinálneho traktu a po predávkovaní sa hlásila hnačka, niekedy hemoragická. Hlavným toxickým účinkom je útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii, trombocytopénii a anémii.

Liečba:

Ak je potrebné, majú sa vykonať všeobecné podporné opatrenia spolu s podaním vhodnej transfúzie krvi a krvných derivátov trombocytov, má sa zvážiť hospitalizácia, profylaxia antibiotikami a použitie hematopoetických rastových faktorov. Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Minimálne štyri týždne po predávkovaní sa má starostlivo sledovať krvný obraz, až kým sa stav neupraví.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, antineoplastiká zo skupiny alkylačných látok, ATC kód: L01AA03

Mechanizmus účinku

Melfalán je bifunkčná alkylačná látka. Vytváranie uhlíkových intermediárnych zlúčenín z každej z dvoch bis-2-chlóretylových skupín umožňuje alkyláciu prostredníctvom kovalentnej väzby s dusíkom guanínu DNA v polohe 7, čím sa premostia dve vlákna DNA a zabráni sa replikácii buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia perorálneho melfalánu je vysoko variabilná z hľadiska času prvého výskytu lieku v plazme a maximálnej plazmatickej koncentrácie.

V štúdiách absolútnej biologickej dostupnosti melfalánu bola priemerná absolútna biologická dostupnosť v rozsahu od 56 % do 85 %.

Môže sa použiť intravenózne podanie, aby sa predišlo variabilite v absorpcii súvisiacej s myeloablatívnou liečbou.

Distribúcia

Väzba melfalánu na plazmatické bielkoviny je stredne silná, pričom hlásené percento väzby je v rozsahu od 69 % do 78 %. Existujú dôkazy o tom, že väzba na bielkoviny je lineárna v rozmedzí plazmatických koncentrácií zvyčajne dosahovaných pri liečbe štandardnými dávkami, ale že väzba sa môže stať závislou od koncentrácie pri koncentráciách pozorovaných pri liečbe vysokými dávkami. Hlavnou bielkovinou, na ktorú sa melfalán viaže, je albumín, pričom väzba naň predstavuje 55 % až 60 % z väzby a z 20 % sa viaže na α₁-kyslý glykoproteín. Štúdie väzby albumínu okrem toho odhalili existenciu ireverzibilnej zložky, ktorú je možné pripísať alkylačnej reakcii s plazmatickými bielkovinami.

Po podaní 2-minútovej infúzie v dávkach od 5 do 23 mg/m² telesného povrchu (približne 0,1 až 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti) 10 pacientkam s karcinómom ovária alebo pacientom s plazmocytómom bol priemerný distribučný objem v ustálenom stave 29,1 ± 13,6 litrov a v centrálnom kompartmente 12,2 ± 6,5 litrov.

U 28 pacientov s rôznymi malignitami, ktorým boli podané dávky v rozmedzí 70 a 200 mg/m² telesného povrchu vo forme dvoj- až dvadsať minútových infúzií, bol priemerný distribučný objem v ustálenom stave 40,2 ± 18,3 litrov a v centrálnom kompartmente 18,2 ± 11,7 litrov.

U 11 pacientov s pokročilým malígnym melanómom bol po hypertermickej (39 °C) perfúzii dolnej končatiny s melfalánom v dávke 1,75 mg/kg telesnej hmotnosti priemerný distribučný objem v ustálenom stave 2,87 ± 0,8 litrov a v centrálnom kompartmente 1,01 ± 0,28 litrov.

Melfalán vykazuje obmedzený prienik hematoencefalickou bariérou. Niekoľkí výskumníci odobrali vzorky mozgovomiechového moku a nezistili žiadne merateľné hladiny liečiva. Nízke koncentrácie (~10 % plazmatickej koncentrácie) boli pozorované v štúdii s jednorazovou vysokou dávkou podanou deťom.

Biotransformácia

Údaje in vivo a in vitro svedčia o tom, že hlavnou determinantou polčasu lieku u človeka je skôr spontánna degradácia, ako enzymatický metabolizmus (pozri časť Eliminácia).

Eliminácia

U 13 pacientov, ktorí užili melfalán v perorálnej forme v dávke 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti bol konečný plazmatický polčas v priemerne 90 ± 57 minút s 11 % lieku v moči po 24 hodinách.

U 8 pacientov, ktorí užili jednorazovo bolusovú dávku 0,5 až 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti, bol zistený iniciálny polčas 7,7 ± 3,3 minút a terminálny polčas 108 ± 20,8 minút. Po injekcii melfalánu boli v plazme pacientov detegované monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalán s dosiahnutím maximálnych hladín asi po 60 minútach (monohydroxymelfán) a 105 minútach (dihydroxymelfalán). Podobný polčas, 126 ± 6 minút, bol zistený po pridaní melfalanu do séra pacienta in vitro (37°C), teda hlavnou determinantou polčasu lieku u človeka je skôr spontánna degradácia, ako enzymatický metabolizmus.

Po podaní 2-minútovej infúzie v dávkach od 5 do 23 mg/m² telesného povrchu (približne 0,1 do 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti) 10 pacientom s karcinómom ovária alebo plazmocytómom bol iniciálny polčas 8,1 ± 6,6 minút a terminálny polčas 76,9 ± 40,7 minút. Bol zaznamenaný priemerný klírens 342,7 ± 96,8 ml/minútu.

U 15 detí a 11 dospelých bol po vysokých intravenóznych dávkach Alkeranu (140 mg/m² telesného povrchu) s forsírovanou diurézou zistený priemerný iniciálny polčas 6,5 ± 3,6 minút a terminálny polčas 41,4 ± 16,5 minút. Priemerný iniciálny polčas 8,8 ± 6,6 minút a terminálny polčas 73,1 ± 45,9 minút bol zaznamenaný u 28 pacientov s rôznymi malignitami, ktorým boli podané dávky medzi 70 a 200 mg/m² telesného povrchu vo forme dvoj- až- dvadsať minútových infúzií. Priemerný klírens bol 564,6 ± 159,1 ml/minútu.

U 11 pacientov s pokročilým malígnym melanómom bol po hypertermickej (39°C) perfúzii dolnej končatiny s 1,75 mg/kg telesnej hmotnosti priemerný iniciálny polčas 3,6 ± 1,5 a terminálny polčas 46,5 ± 17,2 minút. Bol zaznamenaný priemerný klírens 55,0 ± 9,4 ml/minútu.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klírens Alkeranu môže byť pri poruche funkcie obličiek znížený (pozri časť 4.2 a 4.4).

Staršie osoby

Nedokázala sa žiadna korelácia medzi vekom a klírensom melfalánu alebo konečným eliminačným polčasom (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita: U zvierat je melfalán mutagénny a u pacientov, ktorí sa liečili týmto liekom, sa pozorovali chromozómové aberácie.

Kancerogenita: bolo hlásené, že melfalán, rovnako ako ostatné alkylačné látky, účinkuje leukemogénne. Po liečbe melfalánom bol pri ochoreniach, ako napr. amyloidóza, malígny melanóm, plazmocytóm, makroglobulinémia, syndróm chladových aglutinínov a karcinóm ovárií, hlásený výskyt prípadov akútnej leukémie. Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovária, ktoré užívali alkylačné látky, s pacientkami, ktoré ich neužívali, sa nedokázalo, že by používanie alkylačných látok vrátane melfalánu, významne zvyšovalo výskyt akútnej leukémie. Keď sa uvažuje o použití melfalánu, musí potenciálny terapeutický prínos prevážiť riziko prípadnej leukémie z liečby.

Teratogenita: teratogénny potenciál Alkeranu sa neskúmal. Vzhľadom k jeho mutagénnym vlastnostiam a štrukturálnej podobnosti s inými látkami, u ktorých je známy teratogénny účinok, je preto možné, že by melfalán mohol spôsobovať kongenitálne defekty u narodených detí pacientok liečených týmto liekom.

Účinky na fertilitu: Alkeran zapríčiňuje pri signifikantnom počte pacientok premenopauzálnu supresiu funkcie ovárií a následnú amenoreu. Niektoré štúdie na zvieratách poukazujú na možné nežiaduce účinky melfalánu na spermatogenézu. U mužov môže spôsobiť dočasnú alebo trvalú sterilitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková

Povidón K12

Rozpúšťadlá:

Etanol

Propylénglykol

Dihydrát trinátriumcitrátu

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Injekčný roztok Alkeran nie je kompatibilný s infúznymi roztokmi, ktoré obsahujú glukózu a odporúča sa používať iba intravenóznu infúziu 0,9 % roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6).

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Chráňte pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dve liekovky z neutrálneho skla so zátkou a hliníkovým uzáverom, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa.

Veľkosť balenia:

50 mg melfalánu v jednej injekčnej liekovke, jedna injekčná liekovka s 10 ml rozpúšťadla.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s Alkeranom sa má riadiť smernicami o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi.

Bezpečné zaobchádzanie s injekčným Alkeranom:

Injekčný roztok Alkeranu má pripraviť na podanie samotný lekárnik oboznámený s vlastnosťami Alkeranu a odporúčaniami na bezpečné zaobchádzanie s ním alebo pod jeho priamym dohľadom. Injekčný roztok Alkeranu sa má pripravovať na používanie v aseptickom prostredí lekárne, ktorá má vhodný box s laminárnym vertikálnym prúdením vzduchu. Tam, kde takéto zariadenie nie je, je možné použiť špeciálne upravenú bočnú miestnosť oddelenia alebo nemocnice.

Personál, ktorý pripravuje injekčný roztok Alkeranu alebo s ním manipuluje, má mať nasledujúci ochranný odev:

- jednorazové rukavice z chirurgického latexu alebo polyvinylchloridu primeranej kvality (gumené rukavice nie sú vhodné),

- chirurgickú masku primeranej kvality,

- ochranné okuliare alebo okuliare, ktoré je možné po použití umyť vodou,

- jednorazovú zásteru.

V aseptickom zariadení sa odporučí iné vhodné oblečenie.

Akékoľvek rozliatie má byť ihneď odstránené (personálom vo vhodnom ochrannom oblečení) utretím vlhkou jednorazovou papierovou utierkou, ktorú treba po použití zahodiť do vreca s vysoko rizikovým odpadom a odstrániť v súlade s príslušnou lokálnou legislatívou. Kontaminované povrchy majú byť umyté dostatočným množstvom vody.

V prípade kontaktu injekčného roztoku Alkeranu s pokožkou si ihneď pokožku dôkladne umyte mydlom a veľkým množstvom studenej vody. V takých prípadoch je rozumné vyhľadať lekársku pomoc.

V prípade kontaktu s očami ihneď oči vypláchnite očným roztokom chloridu sodného a bezodkladne vyhľadajte lekársku pomoc. Ak nemáte k dispozícii roztok chloridu sodného, môžete použiť veľké množstvo vody.

Likvidácia

Injekčný roztok Alkeranu sa má zlikvidovať v súlade s príslušnou lokálnou legislatívou. V prípade chýbania takýchto smerníc má byť roztok zlikvidovaný spôsobom vhodným na odstránenie toxických chemikálií, napríklad spálením pri vysokej teplote alebo zakopaním do veľkej hĺbky.

Likvidácia ostrých predmetov, ako sú ihly, injekčné striekačky, podávacie súpravy a liekovky, sa má realizovať v pevných kontajneroch označených vhodným upozornením. Personál, ktorý sa stará o likvidáciu, má byť upozornený na dodržiavanie bezpečnostných opatrení a materiál má byť zlikvidovaný spopolnením, ak je to možné. Akákoľvek likvidácia musí byť realizovaná v súlade s miestnymi regulačnými požiadavkami.

Príprava injekčného roztoku Alkeranu (pozri tiež časť 6.2.)

Injekcie Alkeranu sa majú pripravovať pri izbovej teplote rozpustením lyofilizovaného prášku v priloženom rozpúšťadle. Jednorazovo sa má pridať 10 ml tohto vehikula a liekovka sa má ihneď intenzívne pretrepať, až kým sa prášok úplne nerozpustí. Výsledný roztok obsahuje ekvivalent 5 mg/ml bezvodého melfalánu a má pH približne 6,5.

Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovať (pozri časť Likvidácia vyššie). Nariedený roztok sa nemá uchovávať v chladničke, pretože tým dochádza k precipitácii. Keď sa injekčný roztok Alkeranu ďalej zriedi v infúznom roztoku, má zníženú stabilitu a rýchlosť rozpadu sa rýchlo zvyšuje so zvyšujúcou sa teplotou. Keď sa podáva pri izbovej teplote približne 25 °C, nemá celkový čas od prípravy injekčného roztoku do ukončenia infúzie prekročiť 1,5 hodiny. Ak sa v pripravených alebo zriedených roztokoch objaví viditeľné zakalenie alebo kryštalizácia, liek sa má zlikvidovať.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

12/13 Exchange Place,

I.F.S.C,

Dublin 1, Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0224/70-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.12.1970

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.03.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2014