Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2012/03722-ZIB

Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/08524-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2012/00651-ZME

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety

(atorvastatín/amlodipín)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité údaje.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Amlator a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Amlator

3. Ako užívať Amlator

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Amlator

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Amlator a na čo sa používa

Amlator je kombinovaný liek, ktorý obsahuje dve liečivá nazývané atorvastatín a amlodipín.

Amlator je určený ako substitučná (náhradná) liečba u tých dospelých pacientov, ktorí sú primerane kontrolovaní amlodipínom a atorvastatínom, ktoré užívajú súčasne, v tých istých dávkach ako v kombinácii na liečbu vysokého krvného tlaku (s chronickým stabilným ochorením koronárnych tepien alebo bez neho) u dospelých pacientov,ktorí majú jeden z nasledovných súvisiacich stavov:

• zvýšené hladiny cholesterolu (zvané primárna hypercholesterolémia) alebo zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridov súčasne (zvané kombinovaná alebo zmiešaná hyperlipidémia),

• dedične zvýšené hladiny cholesterolu (zvané homozygotná hypercholesterolémia).

• potreba prevencie kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa predpokladá, že majú vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody, ako prídavná liečba pre korekciu iných rizikových faktorov.

Amlator nie je určený na začatie liečby. Keď začnete užívať Amlator, musíte prestať užívať iné lieky, obsahujúce jednotlivé zložky (amlodipín a atorvastatín).

Počas liečby musíte dodržiavať štandardnú diétu na zníženie cholesterolu.

Ak si váš lekár myslí, že obe samotné liečivá sú pre vás vhodné, alebo ak ste už užívali lieky s týmito liečivami, môže vám predpísať Amlator.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Amlator

Neužívajte Amlator

- ak ste alergický na amlodipín alebo atorvastatín alebo ak ste alergický na skupinu liekov zvanú „blokátory kalciových kanálov“ alebo na ktorýkoľvek liek podobný atorvastatínu používaný na zníženie tukov v krvi alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak máte závažne nízky krvný tlak (hypotenzia).

- ak máte zúženie aortálnej srdcovej chlopne (aortálna stenóza) alebo kardiogénny šok (stav, kedy srdce nie je schopné dodávať dostatočné množstvo krvi do tela).

- ak trpíte zlyhávaním srdca po srdcovom záchvate.

- ak máte, alebo ste mali chorobu pečene.

- ak ste niekedy mali akékoľvek nevysvetlené abnormálne pečeňové krvné testy.

- ak ste plodná žena a nepoužívate spoľahlivú metódu antikoncepcie.

- ak ste tehotná alebo chcete otehotnieť.

- ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Amlator:

- ak máte zlyhanie srdca.

- ak ste nedávno mali srdcový záchvat.

- ak máte závažné zvýšenie krvného tlaku (hypertenzná kríza).

- ak ste niekedy mali náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte v mozgu malé vrecká s kvapalinou po predchádzajúcich mozgových príhodách.

- ak máte ťažkosti s obličkami.

- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreóza).

- ak ste mali akékoľvek opakované alebo nevysvetlené svalové tupé alebo ostré bolesti, osobnú anamnézu alebo rodinnú anamnézu svalových ťažkostí.

- ak ste mali svalové problémy počas predchádzajúcej liečby inými liekmi na zníženie tukov (napr. inými „statínmi“ alebo „fibrátmi“).

- ak pravidelne pijete veľké množstvá alkoholu.

- ak máte ochorenie pečene v anamnéze.

- ak ste starší/staršia ako 70 rokov.

Pred užívaním Amlatoru si u svojho lekára alebo lekárnika overte

• či máte závažné zlyhanie dýchania.

Ak sa na vás vzťahuje niečo z uvedeného, váš lekár bude potrebovať urobiť krvné testy pred a možno počas vašej liečby Amlatorom, aby mohol predpovedať vaše riziko výskytu svalových vedľajších účinkov. Je známe, že riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi (napr. rabdomyolýza) sa zvyšuje, keď sa niektoré lieky užívajú v rovnakom čase (pozrite časť 2 „Iné lieky a Amlator“).

Pokým užívate tento liek, váš lekár vás bude podrobne monitorovať, ak máte cukrovku alebo riziko vzniku cukrovky. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte v krvi vysoké hladiny cukrov a tukov, máte nadváhu a vysoký krvný tlak.

Deti a dospievajúci

Amlator sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Iné lieky a Amlator

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Existujú niektoré lieky, ktoré môžu zmeniť účinok Amlatoru, alebo ich účinok môže zmeniť Amlator. Tento typ interakcie (vzájomného pôsobenia) môže spôsobiť menšiu účinnosť jedného alebo oboch liekov. Prípadne by mohla zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane závažných stavov charakterizovaných ubúdaním svalov, známych ako rabdomyolýza a myopatia opísaných v časti 4:

- niektoré antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová,

- iné lieky na reguláciu hladín tukov, napr. gemfibrozil, iné fibráty, kolestipol,

- niektoré blokátory kalciových kanálov, používané pri angíne alebo vysokom krvnom tlaku, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na reguláciu srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodaron,

- lieky na zmenu fungovania imunitného systému, napr. cyklosporín,

- lieky, používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atď.,

- iné lieky, známe svojimi interakciami s Amlatorom, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý obmedzuje zrážanie krvi), perorálnej antikoncepcie, stiripentolu (antikonvulzívum pri epilepsii), cimetidínu (používaného pri pálení záhy a peptických vredoch), fenazónu (liek proti bolesti) a antacíd (lieky na tráviace ťažkosti s obsahom hliníka alebo horčíka),

- dantrolén (infúzia na liečbu závažných teplôt)

- lieky bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Amlator môže znižovať krvný tlak ešte viac, ak už užívate iné lieky na liečbu vysokého krvného tlaku.

Amlator a jedlo, nápoje a alkohol

Amlator môžete užívať s jedlom alebo bez neho.

Grapefruitová šťava

Ľudia, ktorí užívajú Amlator, nemajú konzumovať grapefruitovú šťavu a grapefruity. Je to preto, že grapefruit a grapefruitová šťava môžu viesť k zvýšeniu hladiny liečiva amlodipín, ktorý môže spôsobiť nepredvídateľné zosilnenie účinku Amlatoru na zníženie krvného tlaku.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Pre podrobnejšie informácie pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Amlator, ak ste tehotná, ak dojčíte, alebo ak sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte Amlator, pokiaľ ste plodná a nepoužívate spoľahlivú metódu antikoncepcie.

Neužívajte Amlator, pokiaľ dojčíte.

Bezpečnosť Amlatoru počas tehotenstva a dojčenia nebola preukázaná. Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa predtým, ako začnete tento liek užívať, so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Tento liek zvyčajne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Neveďte však vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak tablety u vás vyvolávajú nevoľnosť, závraty alebo únavu, spôsobujú vám bolesť hlavy alebo rozmazané videnie alebo ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje akýmkoľvek iným spôsobom.

2. Ako užívať Amlator

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred začatím liečby vás lekár nastaví na diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete držať aj počas liečby Amlatorom.

Dospelí

Dávka Amlatoru, ako ju stanoví lekár, môže byť jedna filmom obalená tableta Amlator 10 mg/5 mg, Amlator 10 mg/10 mg, Amlator 20 mg/5 mg alebo Amlator 20 mg/10 mg denne.

Maximálna denná dávka je jedna filmom obalená tableta Amlator 20 mg/10 mg.

Tablety prehĺtajte vcelku, zapite vodou. Môžete ich užiť kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez neho. Pokúste sa užívať tablety každý deň v rovnaký čas.

Dodržujte rady svojho lekára o diéte, obzvlášť o diéte s obmedzením tukov; cvičte a nefajčite.

Dĺžku liečby Amlatorom určí váš lekár.

Ak si myslíte, že účinok Amlatoru je prisilný alebo prislabý, povedzte to svojmu lekárovi.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je potrebné upravovať dávku.

Použitie u detí a dospievajúcich

Amlator sa pre deti a dospievajúcich neodporúča.

Pacienti s poškodením obličiek

U týchto pacientov nie je potrebná zmena dávky.

Pacienti s poškodením pečene

U týchto pacientov sa Amlator musí podávať s opatrnosťou a pravidelné kontroly u lekára majú zahŕňať časté monitorovanie funkcie pečene.

Ak užijete viac Amlatoru, ako máte

Ak užijete viac Amlatoru ako ste mali, požiadajte o radu svojho lekára, alebo choďte do najbližšej nemocnice. Zoberte si so sebou všetky zvyšné tablety, obal a túto písomnú informáciu, aby mohli pracovníci nemocnice ľahko zistiť, aký liek ste užili.

Ak zabudnete užiť Amlator

Ak zabudnete užiť dávku, užite len nasledujúcu plánovanú dávku v správnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Amlator

Neprestaňte užívať Amlator, pokiaľ vám tak nepovie váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich vážnych vedľajších účinkov, prestaňte užívať tablety, a povedzte to bezodkladne svojmu lekárovi alebo choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice.

Zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí:

- Vážne alergické reakcie, ktoré spôsobujú opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti s dýchaním.

- Vážne ochorenie so silným odlupovaním a opuchom kože, pľuzgiermi na koži, v ústach, očiach, pohlavných orgánoch a horúčku. Kožné vyrážky s fialovočervenými škvrnami najmä na dlaniach alebo chodidlách, z ktorých sa môžu stať pľuzgiere.

- Svalová slabosť, citlivosť alebo bolesť, najmä ak sa súčasne necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže byť spôsobená abnormálnym úbytkom svalov, čo môže byť život ohrozujúce a viesť k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí:

- Srdcový záchvat, abnormálny srdcový rytmus.

- Ak pociťujete ťažkosti s neočakávaným alebo nezvyčajným krvácaním alebo podliatinami, môže to naznačovať ťažkosti s pečeňou. Kontaktujte čo najskôr svojho lekára.

Iné možné vedľajšie účinky Amlatoru:

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):

- ospanlivosť, bolesť hlavy, závrat (najmä na začiatku liečby), únava, slabosť,

- zápal nosových ciest, bolesť v krku, krvácanie z nosa,

- návaly tepla,

- palpitácie (uvedomovanie si tlkotu vlastného srdca),

- bolesť brucha, nevoľnosť, zápcha, vetry, poruchy trávenia, hnačka,

- bolesť svalov, svalové kŕče, opuch členkov, bolesť kĺbov a chrbta, bolesť končatín,

- alergické reakcie,

- opuch,

- zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom meraní hladín cukru v krvi),

- zvýšenie kreatínkinázy v krvi,

- abnormálne výsledky krvných testov funkcie pečene.

Menej časté (môžu postihnúť až 1zo 100 ľudí):

- zápal nosovej sliznice (nádcha/kýchanie, tečenie z nosa),

- anorexia (strata chuti do jedla), prírastok telesnej hmotnosti, pokles telesnej hmotnosti, zníženie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom meraní hladín cukru v krvi),

- zmena nálady, úzkosť, depresia, triaška,

- necitlivosť alebo mravčenie v prstoch rúk a nôh, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmena vo vnímaní chuti, strata pamäti,

- poruchy videnia (vrátane dvojitého videnia), rozmazané videnie,

- zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,

- bolesť hrudníka,

- dýchavičnosť, mdloby, nízky krvný tlak (hypotenzia),

- sucho v ústach, vracanie, grganie, pankreatitída (zápal pankreasu, ktorý môže spôsobiť vážnu bolesť žalúdka a chrbta sprevádzanú pocitom vážnej choroby),

- hepatitída (zápal pečene),

- vypadávanie vlasov, červené škvrny na koži, zmena farby kože, vyrážka, kožné vyrážky a svrbenie, žihľavka, exantém, zvýšené potenie,

- bolesť šije, únava svalov,

- poruchy pri močení, zvýšená potreba močenia v noci, zvýšený počet močení,

- neschopnosť dosiahnuť erekciu (impotencia), gynekomastia (pocit nepohodlia v prsníkoch alebo zväčšenie prsníkov u mužov),

- zvýšená teplota, pocit nepohody, bolesť, opuch/opuchnutie končatín,

- nočné mory, nespavosť,

- pozitívne výsledky testu na biele krvinky v moči.

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):

- zníženie počtu krvných doštičiek, ktoré môže viesť k neočakávanému krvácaniu alebo k tvorbe podliatin,

- cholestáza (zažltnutie kože a očných bielkov),

- zmätenosť,

- periférna neuropatia (porucha nervov, ktorá môžu zapríčiniť slabosť, brnenie alebo necitlivosť),

- poranenia šliach,

- angioedém (opuchnutie/opuch kože).

Veľmi zriedkavé(môžu postihnúť až 1z 10 000 ľudí):

- zníženie počtu bielych krviniek,

- svalová stuhnutosť alebo napätie v svaloch, poruchy združujúce tras, tuhosť (stuhnutosť) a/alebo poruchy pohyblivosti,

- arytmie, srdcový záchvat, zápal malých krvných ciev,

- opuch ďasien,

- kašeľ,

- alergická reakcia – príznaky môžu zahrnovať náhly sipot a bolesť hrudníka alebo zvieranie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, dýchacie ťažkosti, kolaps,

- fotosenzitivita (citlivosť na svetlo),

- strata sluchu,

- nadúvanie brucha (gastritída),

- zlyhanie pečene.

Možné vedľajšie účinky, hlásené pri niektorých statínoch (lieky rovnakého typu):

- sexuálne ťažkosti,

- depresia,

- dýchacie ťažkosti, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti či horúčky,

- cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, máte nadváhu a vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude monitorovať, pokiaľ užívate tento liek.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať Amlator

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa týka posledného dňa daného mesiaca.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Amlator obsahuje

Liečivami v Amlatore sú atorvastatín a amlodipín.

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety obsahujú 10 mg atorvastatínu (vo forme atorvastatín L-lyzínu) a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipín bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety obsahujú 10 mg atorvastatínu (vo forme atorvastatín L-lyzínu) a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipín bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety obsahujú 20 mg atorvastatínu (vo forme atorvastatín L-lyzínu) a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipín bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety obsahujú 20 mg atorvastatínu (vo forme atorvastatín L-lyzínu) a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipín bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.

Ďalšími zložkami sú:

Jadro tablety:

uhličitan vápenatý,

mikrokryštalická celulóza,

predželatínovaný škrob (kukuričný),

sodná soľ kroskarmelózy,

oxid vápenatý,

glykolát sodnej soli škrobu, typ A,

hydroxypropylcelulóza,

polysorbát 80,

koloidný oxid kremičitý bezvodý,

magnéziumstearát.

Filmový obal:

poly(vinyl alkohol)-čiastočne hydrolyzovaný,

oxid titaničitý (E171),

makrogol 3350,

mastenec.

Ako Amlator vyzerá a obsah balenia

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety sú biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým „CE3“, druhá strana je bez označenia.

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety sú biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým „CE5“, druhá strana je bez označenia.

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým „CE4“, druhá strana je bez označenia.

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým „CE6“, druhá strana je bez označenia.

30 a 90 filmom obalených tabliet v bielych, nepriehľadných PA/Al/PVC/Al blistroch v kartónových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapešť,

Gyömrői út 19-21.

Maďarsko

Výrobca

Gedeon Richter Romania S.A.

99-105, Cuza Vodă Street,

540306 Târgu-Mureş

Rumunsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHS) pod nasledujúcimi názvami:

Bulharsko: Amlator

Česká republika: Amlator

Estónsko: DupLecor

Maďarsko: Amlator

Lotyšsko: Duplecor

Litva: Duplecor

Poľsko: Amlator

Rumunsko: Duplecor

Slovenská republika: Amlator

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v 11/2012.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke ŠÚKL.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/08523-ZIB

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2012/03722-ZIB

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/08524-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2012/00651-ZME

1. NÁZOV LIEKU

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE AND KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje10 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 5 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).

Amlator 10 mg/10 mgfilmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje10 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 10 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje20 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 5 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje20 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 10 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tabletysú biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným „CE3“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tabletysú biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným „CE5“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tabletysú biele, podlhovasté, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným „CE4“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tabletysú biele, podlhovasté, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným „CE6“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Amlator je indikovaný ako náhradná liečba u dospelých pacientov, ktorí sú adekvátne kontrolovaní amlodipínom a atorvastatínom podávanými súčasne, v rovnakej dávke ako pri kombinácii na liečbu hypertenzie (s chronickým stabilným ochorením koronárnych artérií alebo bez neho) u dospelých pacientov súčasne s jedným z nasledujúcich ochorení:

• primárna hypercholesterolémia (zahŕňajúca dedičnú hypercholesterolémiu (heterozygotný variant) alebo kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia (zodpovedajúca typom IIa a IIb Fredericksonovej klasifikácie),

• homozygotná dedičná hypercholesterolémia,

• potreba prevencie kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa predpokladá, že majú vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako prídavná liečba pre korekciu iných rizikových faktorov.

Amlator sa neodporúča ako liek na počiatočnú liečbu. Dávkovanie Amlatoru má byť určené na základe titrácie jednotlivých zložiek v zmysle dávkovania a spôsobu podávania amlodipínu a atorvastatínu.

Dávkovanie

Na základe výsledkov titrácie dávky je odporúčaná dávka jedna tableta Amlator 10 mg/5 mg, jedna tableta Amlator 10 mg/10 mg, jedna tableta Amlator 20 mg/5 mg alebo jedna tableta Amlator 20 mg/10 mg denne. Maximálna denná dávka je jedna tableta Amlator 20 mg/10 mg.

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčanú dávku je rovnaká ako pri ostatnej populácii. Zvyšovanie dávky amlodipínu sa musí robiť opatrne (pozri časť 4.4 a 5.2).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Amlatoru u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Atorvastatín sa má používať opatrne u pacientov s poškodením pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

V prípade dávky amlodipínu neboli stanovené odporúčania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene; výber dávky má byť preto opatrný a má začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu (pozri časť 4.4 a 5.2). Aby sa našla optimálna štartovacia dávka a udržiavacia dávka pre pacientov s poškodením pečene, musí sa u týchto pacientov urobiť individuálna titrácia s použitím voľnej kombinácie atorvastatínu a amlodipínu.

Farmakokinetika amlodipínu sa pri závažnej poruche funkcie pečene neskúmala. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa amlodipín musí začať podávať v najnižšej dávke a pomaly ju titrovať.

Pacienti s poškodením obličiek

Zmeny koncentrácie amlodipínu v plazme nekorelujú so stupňom poškodenia obličiek, pokiaľ ochorenie obličiek nemá vplyv na koncentráciu ani lipidový efekt atorvastatínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Spôsob podania

Amlator sa môže užiť kedykoľvek počas dňa a nezávisle od jedla.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivá alebo akékoľvek dihydropyridíny alebo statíny alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

- ťažká hypotenzia,

- šok (zahŕňajúci kardiogénny šok),

- obštrukcia odtoku ľavej predsiene (napr. aortálna stenóza vysokého stupňa),

- hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu,

- aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvyšovanie transamináz v sére 3-krát prevyšujúce hornú hranicu normálnych hodnôt (pozri časť 4.4),

- počas tehotenstva, počas dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú príslušnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zlyhanie srdca

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhávaním (NYHA III. a IV. typu) bol udávaný výskyt pľúcneho edému vyšší v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine užívajúcej placebo (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Hypertenzná kríza

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v hypertenznej kríze nebola stanovená.

Vplyv na pečeň

Testy funkcie pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a pravidelne po jej začatí. Pacientom, ktorým sa vyvinuli akékoľvek znaky alebo príznaky pripomínajúce poškodenie pečene, treba vykonať testy funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa rozvinuli zvýšené hladiny transamináz, treba monitorovať, pokým sa abnormality neupravia. Pokiaľ zvýšenie transamináz (ALT alebo AST) trvalo 3-krát prevyšuje hornú hranicu normálnych hodnôt (ULN), odporúča sa zníženie dávky alebo ukončenie liečby Amlatorom (pozri časť 4.8).

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poškodenými funkciami pečene; odporučená dávka nebola stanovená. S amlodipínom sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a je potrebná zvýšená opatrnosť nielen pri počiatočnej liečbe, ale aj pri zvyšovaní dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie.

Amlatorsa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia porážky agresívnym znížením hladín cholesterolu (SPARCL)

V post-hocanalýze podtypov porážky u pacientov bez koronárnej choroby srdca (CHD) ktorí mali nedávnu porážku alebo dočasný ischemický atak (TIA) bol vyšší výskyt hemoragickej porážky u pacientov s liečbou začatou atorvastatínom 80 mg v porovnaní s placebom. Na začiatku štúdie bolo obzvlášť zaznamenané riziko u pacientov s predošlou hemoragickou porážkou alebo s lakunárnym infarktom. U pacientov s predošlou hemoragickou porážkou alebo s lakunárnym infarktom je rovnováha rizík a výhod atorvastatínu 80 mg neistá, a potenciálne riziko hemoragickej porážky sa má pred začatím liečby starostlivo zvážiť (pozri časť 5.1).

Použitie u starších pacientov

Zvýšenie dávky sa má u starších pacientov uskutočniť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Deti a dospievajúci

Amlator nie je indikovaný u detí.

Použitie pri zlyhaní obličiek

Amlodipín sa môže použiť u takýchto pacientov v normálnych dávkach. Zmeny koncentrácie amlodipínu v plazme nekorelujú so stupňom poškodenia obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt CK (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť k zlyhaniu obličiek.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy navodzujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť príčinou pre ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné monitorovať klinický stav a aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Pred liečbou

Amlator sa má predpisovať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty CK sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch/situáciách:

- poškodenie obličiek,

- hypotyreoidizmus,

- výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

- pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi alebo fibrátmi,

- pozitívna anamnéza výskytu choroby pečene a/alebo nadmernej konzumácie alkoholu,

- u starších pacientov (vek > 70 rokov), potreba tohto vyšetrenia by mala byť zvážená podľa výskytu iných predispozičných faktorov pre rabdomyolýzu,

- situácie, keď môže dôjsť k zvýšeniu hodnôt v plazme, ako napr. interakcie (pozri časť 4.5) a u špeciálnych populácií, vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto situáciách sa má riziko liečby posúdiť vo vzťahu k možným prínosom a odporúča sa klinické monitorovanie.

Pokiaľ sú hodnoty CK významne zvýšené na začiatku (> 5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Stanovenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania významne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa jej hodnoty opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

- Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť ak sú sprevádzané nevoľnosťou alebo horúčkou.

- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta, musia sa stanoviť jeho hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na  5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie Amlatoru v najnižšej dávke a s prísnym monitorovaním.

- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť pokiaľ nastane klinicky významné zvýšenie hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo pokiaľ je diagnostikovaná rabdomyolýza alebo podozrenie na ňu.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy je zvýšené, pokiaľ sa atorvastatín súčasne podáva s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme ako možné silné inhibítory CYP3A4 alebo prenášačové proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). Riziko myopatie sa môže taktiež zvýšiť pri súčasnom použití gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Namiesto týchto liekov sa majú zvážiť podľa možností iné alternatívne liečby (neinteragujúce).

V prípade, že súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom je nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby. Pokiaľ pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu atorvastatínu v plazme, odporúča sa zníženie maximálnej dávky atorvastatínu. Okrem toho, v prípade silných inhibítorov CYP3A4, sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa má zvážiť dočasné prerušenie podávania atorvastatínu počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

Boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc s istými statínmi, obzvlášť pri dlhotrvajúcej liečbe (pozri časť 4.8). Prítomné vlastnosti môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, strata hmotnosti a horúčka). Pokiaľ je podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, liečba statínmi má byť zrušená.

4.5 Liekové a iné interakcie

V štúdii zaoberajúcej sa liekovými interakciami, súčasné podanie 80 mg atorvastatínu a 10 mg amlodipínu vyústilo do zvýšenia AUC atorvastatínu o 18 %. Súčasné podávanie mnohonásobných 10 mg dávok amlodipínu s 80 mg atorvastatínom nevyústilo do žiadnej významnej zmeny farmakokinetických parametrov atorvastatínu v rovnovážnom stave. Nebola vykonaná žiadna štúdia zaoberajúca sa liekovými interakciami kombinácie atorvastatínu a amlodipínu s inými liekmi, aj keď boli vykonané štúdie zaoberajúce sa jednotlivo zložkami amlodipínom a atorvastatínom, ako je popísane nižšie:

Interakcie s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

CYP3A4 inhibítory: Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo miernymi inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy, ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínom. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) môže byť výraznejší u starších ľudí. Preto môže byť potrebné klinické monitorovanie a úprava dávky.

CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súčasné použitie CYP3A4 induktorov (t.j. rifampicín, Hypericum perforatum) môže spôsobiť zníženie koncentrácie amlodipínu v plazme. Amlodipín sa má používať opatrne spolu s CYP3A4 induktormi.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti, čo vedie k zosilneniu účinku na zníženie krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia): U zvierat sa pozorovala smrteľná komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a pacientov liečených na malígnu hypertermiu vyhlo súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, akým je amlodipín.

Účinok amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie krvného tlaku sa sčítavajú s účinkami iných liekov s antihypertenznými vlastnosťami znižujúcich tlak krvi.

V štúdiách zaoberajúcich sa klinickými interakciami, amlodipín nemal účinok na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Interakcie s atorvastatínom

Účinok súčasne podaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre prenos proteínov, napr. transportér pečeňového vychytávania OATP1B1. Súčasné podanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť k zvýšeniu koncentrácie atorvastatínu v plazme a zvyšuje riziko myopatie. Riziko môže byť taktiež zvýšené pri súčasnom podaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať myopatiu, ako deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

CYP3A4 inhibítory

Bolo preukázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k značne zvýšenej koncentrácii atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Pokiaľ je to možné, treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz, zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.). V prípade, kde sa súčasnému podaniu týchto liekov nedá vyhnúť, treba zvážiť zníženie začiatočnej a maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri tabuľku 1).

Stredné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Pri použití erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované zvýšené riziko myopatie. Nebola vykonaná štúdia interakcie zhodnocujúca účinok amiodaronu a verapamilu na atorvastatín. Amiodaron a verapamil sú oba známe pre znižovanie činnosti CYP3A4 a súčasné podávanie s atorvastatínom by mohlo viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínom. Preto treba zvážiť zníženie maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie pacienta pri súčasnom použití stredných inhibítorov CYP3A4. Príslušné klinické monitorovanie sa odporúča po začatí alebo nasledujúcej úprave dávky inhibítora.

CYP3A4 induktory

Súčasné podanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k rôznym zníženiam koncentrácií atorvastatínu v plazme. Z dôvodu dvojitého mechanizmu interakcie rifampicínu, (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1) sa odporúča simultánne podávanie atorvastatínu a rifampicínu, keďže oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením koncentrácie atorvastatínu v plazme. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, účinnosť treba u pacientov pozorne sledovať.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov pečeňového vychytávania na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je neznámy. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej

Použitie fibrátov samotných sa príležitostne spája so svalovými príhodami, zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže byť zvýšené pri súčasnom použití derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, má sa použiť najnižšia dávka na dosiahnutie liečebného cieľa a pacienti majú byť príslušne monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené so svalovými príhodami, zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže preto byť zvýšené pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %), keď sa kolestipol podával súčasne s atorvastatínom. Avšak účinky na lipidy boli väčšie, keď sa atorvastatín a kolestipol podávali súčasne, ako keď sa každý liek užíval samostatne.

Kyselina fusidová

Neboli vykonané štúdie interakcií atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Tak ako u iných statínov, svalové príhody zahŕňajúce rabdomyolýzu boli hlásené v postmarketingových skúsenostiach pri súbežnom podaní atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacientov treba pozorne sledovať a je vhodné dočasné ukončenie liečby atorvastatínom.

Účinok atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Keď bola súbežne podávaná mnohonásobná dávka digoxínu a 10 mg atorvastatínu, koncentrácia digoxínu v rovnovážnom stave sa mierne zväčšila. Pacientov užívajúcich digoxín treba príslušne sledovať.

Perorálna antikoncepcia

Súbežné podanie atorvastatínu s perorálnou antikoncepciou spôsobilo zvýšenie noretindrónu a etinylestradiolu v plazme.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo liečených warfarínom, súbežné podanie 80 mg atorvastatínu denne spolu s warfarínom spôsobilo zmenšenie o 1,7 sekundy v protrombínovom čase počas prvých 4 dní dávkovania, čo sa po ďalších 15 dňoch liečby atorvastatínom vrátilo do normálu. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií antikoagulancií, pred začatím liečby atorvastatínom treba u pacientov, užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas a merať ho počas nasledujúcej liečby dostatočne často, aby sa predišlo významným zmenám protrombínového času. Akonáhle sa zachytí stabilný protrombínový čas, môže sa protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa zmení dávka alebo ak sa podávanie atorvastatín ukončí, treba zopakovať tú istú procedúru. Liečba atorvastatínom sa nespájala s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov neužívajúcich antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (dni 14 až 21)	40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň	↑ 9,4-násobok	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stála dávka	10 mg OD na 28 dní	↑ 8,7-násobok
lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD na 4 dni	↑ 5,9-násobok	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sú odporúčané nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávke atorvastatínu prevyšujúcej 20 mg sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov
klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD na 8 dní	↑ 4,4-násobok
sakvinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID počas dní 5-7, zvýšené na 400 mg BID v deň 8), dni 5-18, 30 minút po dávke atorvastatínu	40 mg OD na 4 dni	↑ 3,9-násobok	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sú odporúčané nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávke atorvastatínu prevyšujúcej 40 mg sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov
darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 3,3-násobok
itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3-násobok
fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,5-násobok
fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,3-násobok
nelfinavir 1250 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 28 dní	↑ 1,7-násobok^	Žiadne špecifické odporúčanie
grapefruitová šťava, 240 ml OD*	40 mg, SD	↑ 37 %	Nie je odporúčaný súbežný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začatí liečby alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča príslušné klinické monitorovanie týchto pacientov.
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33 %^	Je odporučené zníženie maximálnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.
amlodipín 10 mg, jedna dávka	80 mg, SD	↑ 18 %	Žiadne špecifické odporúčanie
cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ menej ako 1 %^	Žiadne špecifické odporúčanie
antacidná suspenzia s horčíkom alebo hydroxidom hlinitým, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ 35 %^	Žiadne špecifické odporúčanie
efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg na 3 dni	↓ 41 %	Žiadne špecifické odporúčanie
rifampicín 600 mg OD, 7 dní (súbežne podané)	40 mg SD	↑ 30 %	Pokiaľ sa nedá vyhnúť súbežnému podaniu, je potrebné súčasné podanie atorvastatínu s rifampicínom klinicky monitorovať
rifampicín 600 mg OD, 5 dní (dávky oddelené)	40 mg SD	↓ 80 %
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg SD	↑ 35 %	Je odporučené zníženie začiatočnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg SD	↑ 3 %	Odporúča sa zníženie počiatočnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.

^&Údaje dané ako x-násobok zmeny reprezentujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j., 1-násobok = žiadna zmena). Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdiel vo vzťahu so samotným atorvastatínom (t.j., 0 % = žiadna zmena).

^# Pre klinický význam pozri časti 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie lieku metabolizovaného CYP3A4. Príjem 240 ml pohára grapefruitovej šťavy tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % u aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5 násobne a AUC aktívnych látok (atorvastatínu a metabolitov).

^ Celková aktivita ekvivalentná atorvastatínu.

Zvýšenie je označené ako "↑", zníženie ako "↓".

OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka; BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

atorvastatín a dávkovací režim	súčasne podávaný liek
	liek/dávka (mg)	zmena AUC&	klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	pacientov užívajúcich digoxín treba vhodne monitorovať
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptíva OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 μg	↑ 28 % ↑ 19 %	žiadne zvláštne odporúčania
80 mg OD počas 15 dní	*fenazón, 600 mg SD	↑ 3 %	žiadne zvláštne odporúčania

^&Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdielu vo vzťahu k atorvastatínu samotnému (t.j., 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu vykázalo malý až nezistiteľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako "↑", zníženie ako "↓"

OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka

Amlator je kontraindikovaný počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 4.3).

Ženy v plodnom veku

Plodné ženy majú počas liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita

Bezpečnosť atorvastatínu a amlodipínu pri ľudskej gravidite nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách sa pri vysokých dávkach pozorovala reprodukčná toxicita amlodipínu (pozri časť 5.3).

Atorvastatín je kontraindikovaný počas tehotenstva (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u tehotných žien nebola stanovená. U tehotných žien neboli s atorvastatínom uskutočnené žiadne kontrolované klinické skúšania. Vyskytli sa iba zriedkavé hlásenia o vrodených anomáliách po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matiek atorvastatínom môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces, takže bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas tehotenstva má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Pre tieto príčiny sa atorvastatín nemá podávať tehotným ženám, ženám, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie na tehotenstvo. Počas tehotenstva alebo pokiaľ sa nevylúči u ženy gravidita, sa má liečba atorvastatínom prerušiť (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sú amlodipín, atorvastatín a ich metabolity vylučované do ľudského materského mlieka. U potkanov sú koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Kvôli potenciálu pre závažné nežiaduce reakcie nemajú ženy, užívajúce Amlator dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Klinické údaje o potenciálnom účinku amlodipínu na fertilitu nie sú dostatočné.

V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nebola uskutočnená žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Amlodipín má mierny až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacient, užívajúci amlodipín trpí závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, schopnosť reagovať môže byť zhoršená, preto sa odporúča opatrnosť, zvlášť na začiatku liečby.

Atorvastatín nemá takmer žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky pozorované pri samotnom atorvastatíne alebo amlodipíne môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Amlatoru.

V databáze 16 066 pacientov z klinických štúdií s atorvastatínom, kontrolovaných placebom (8 755 atorvastatín verzus 7 311 placebo) boli pacienti liečení priemerne 53 týždňov; 5,2 % pacientov liečených atorvastatínom prerušilo liečbu pre nežiaduce reakcie v porovnaní s 4,0 % pacientov užívajúcich placebo.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu podložený údajmi z klinických štúdií a rozsiahlymi postmarketingovými skúsenosťami.

Odhadované frekvencie reakcií sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

MedDRA triedy orgánových systémov 14.1	Frekvencia	nežiaduce účinky atorvastatínu	nežiaduce účinky amlodipínu
Infekcie a nákazy	časté	nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	zriedkavé	trombocytopénia
	veľmi zriedkavé		trombocytopénia, leukopénia
Poruchy imunitného systému	časté	alergické reakcie
	veľmi zriedkavé	anafylaxia	alergické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	časté menej časté	hyperglykémia hypoglykémia, anorexia
	veľmi zriedkavé		hyperglykémia
Psychické poruchy	menej časté	nespavosť, nočné mory	nespavosť, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia
	zriedkavé		zmätenosť
Poruchy nervového systému	časté	bolesť hlavy	ospanlivosť, závrat, bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby)
	menej časté	závrat, parestézia, hypestézia, dysgeuzia, amnézia	synkopa, tremor, dysgeuzia, hypestézia, parestézia
	zriedkavé	periférna neuropatia
	veľmi zriedkavé		hypertónia (v svaloch), periférna neuropatia
Poruchy oka	menej časté	rozmazané videnie	zhoršenie zraku (vrátane diplopie)
	zriedkavé	poruchy videnia
Poruchy ucha a labyrintu	menej časté	tinnitus	tinnitus
	veľmi zriedkavé	strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	časté		palpitácie
	veľmi zriedkavé		infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácia predsiení)
Poruchy ciev	časté		návaly tepla
	menej časté		hypotenzia
	veľmi zriedkavé		vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	časté	faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa
	menej časté		dyspnoe, rinitída
	veľmi zriedkavé		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	hnačka, zápcha, plynatosť, nauzea, dyspepsia	bolesť brucha, nauzea
	menej časté	vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída	vracanie, dyspepsia, zmena správania sa čriev (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
	veľmi zriedkavé		pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien
Poruchy pečene a žlčových ciest	menej časté	hepatitída
	zriedkavé	cholestáza
	veľmi zriedkavé	zlyhanie pečene	hepatitída, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté	žihľavka, alopécia, kožná vyrážka, svrbenie	alopécia, purpura, zmena farby kože, hyperhidróza, svrbenie, vyrážka, exantém
	zriedkavé	angioneurotický edém, bulózna dermatitída, vrátane erythema multiforme, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
	veľmi zriedkavé		angioedém, erythema multiforme, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitívne reakcie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	časté	myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové spazmy, opuch kĺbov, bolesť chrbta	opuch členkov
	menej časté	bolesť šije, svalová únava	artralgia, myalgia, svalové spazmy, bolesť chrbta
	zriedkavé	myopatia, myozitída, rabdomyolýza, poruchy šliach niekedy skomplikované ruptúrou šľachy
Poruchy obličiek a močových ciest	menej časté		poruchy močenia, nočné močenie, časté močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	menej časté		erektilná dysfunkcia, gynekomastia
	veľmi zriedkavé	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté		edém, únava
	menej časté	malátnosť, asténia, bolesť hrudníka, periférny edém, únava, pyrexia	bolesť hrudníka, asténia, bolesť, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté	abnormálne pečeňové funkčné testy*, zvýšená kreatínfosfokináza v krvi**
	menej časté	prírastok telesnej hmotnosti, pozitívne biele krvinky v moči	zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti
	veľmi zriedkavé		zvýšenie pečeňových enzýmov***

* Ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy boli u pacientov, užívajúcich atorvastatín hlásené zvýšené sérové transaminázy. Tieto zmeny sú zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky závažné (> 3-krát viac ako normálna horná hranica) zvýšenia sérových transamináz sa vyskytli u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Tieto zvýšenia boli závislé od dávky a u všetkých pacientov boli reverzibilné.

** Zvýšené hladiny kreatínkinázy (CK) viac ako 3-krát nad normál sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobné iným inhibítorom HMG-CoA reduktázy v klinických skúšaniach. Hladiny nad 10-násobkom normálnej hornej hranice sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

*** Najčastejšie charakteru cholestázy.

Pri niektorých statínoch boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

- sexuálna dysfunkcia

- depresia

- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

- diabetes mellitus: frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glukóza v krvi na lačno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené triacyglyceroly, hypertenzia v anamnéze).

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

Amlodipín

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Symptómy:

Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k rozsiahlej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia, vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba:

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínu vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť, vrátane častého monitoringu funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v cirkulácii a diurézu.

Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie živočíšneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo absorpciu amlodipínu.

Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

Atorvastatín

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG CoA reduktázy, kombinácie (atorvastatín a amlodipín) ATC kód: C10BX03

Atorvastatín

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, rýchlosť obmedzujúci enzým, zodpovedný za konverziu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteín s nízkou hustotou (LDL) sa tvorí z VLDL a je primárne katabolizovaný receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet pečeňových LDL receptorov na povrchu bunky pre zrýchlenie vychytávania a katabolizmu LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 - 46 %), LDL‑cholesterolu (41 % - 61 %), apolipoproteínu B (34 % - 50 %) a triglyceridov (14 % - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1.

Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami, vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Do multicentrickej 8-týždňovej, otvorenej štúdie liečby poslednej voľby s voliteľnou dlhodobou fázou ľubovoľnej dĺžky bolo zahrnutých 335 pacientov, z ktorých bola u 89 identifikovaná homozygotná familiárna hypercholesterolémia. U týchto 89 pacientov bolo stredné percentuálne zníženie LDL-C približne 20 %. Atorvastatín bol podávaný v dávkach do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom v dávke 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V skupine atorvastatínu (n = 253) nedošlo k žiadnej progresii aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania - 0,4 %(p = 0,98) v skupine atorvastatínu a + 2,7 % (p = 0,001) v skupine pravastatínu (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V skupine atorvastatínu sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v skupine pravastatínu sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež významne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triglyceridov o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nevýznamné). V skupine atorvastatínu bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v skupine pravastatínu (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho znižovania lipidov na hlavné kardiovaskulárne ukazovatele. Preto je klinický význam týchto obrazných výsledkov pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod neznámy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA (Anglo‑ Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC: HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistenévysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika 1 (%)	hodnota p
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36	100 v. 154	1,1	0,0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20	389 v. 483	1,9	0,0008
Všetky koronárne príhody	29	178 v. 247	1,4	0,0006
1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) bol pozorovaný pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Bola zaznamenaná významná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa významne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby bol tiež posudzovaný v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	hodnota p
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angína pektoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, mŕtvica)	37	3,2	83 v. 127	0,0010
IM (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM)	42	1,9	38 v. 64	0,0070
Mŕtvica (fatálna a nefatálna)	48	1,3	21 v. 39	0,0163

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nebol dokázaný žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL‑C v úvode štúdie. Priaznivý trend bol pozorovaný v zmysle výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) bol hodnotený účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 - 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72-1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71-0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2 365) oproti 8,9 % (211/2 366) pri placebe.

V post hocanalýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365; 9,2 % oproti 274/2 366; 11,6 %; p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2 365; 2,3 % oproti 33/2 366; 1,4 %; p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhodybolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody(7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84-19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhodybolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS; 0,27-9,82).

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhodybolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS; 1,71-14,61), aleu týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody(79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS; 0,57-1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšenéu pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami.

- Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

- Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris) a uvoľňuje koronárnu vazokonstrikciu indukovanú fajčením.

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky významnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24‑hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS)

Tabuľka 1. Výskyt závažných klinických výsledkov v štúdii CAMELOT
Frekvencia výskytu kardiovaskulárnej príhody Počet (%)					amlodipín verzus placebo
Výsledky	amlodipín	placebo	enalapril	pomer rizika (95 % IS)		hodnota p
Primárne sledovaný ukazovateľ
Nežiaduce kardiovaskulárne príhody	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)		0,003
Jednotlivé zložky
Koronárna revaskularizácia	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)		0,03
Hospitalizácia pre angínu	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)		0,002
Nefatálny IM	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)		0,37
Mozgová príhoda alebo TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)		0,15
Kardiovaskulárna smrť	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)		0,27
Hospitalizácia pre CHF	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)		0,46
Resuscitované zastavenie srdca	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA		0,04
Nový nástup ochorenia periférnych ciev	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13.4)		0,24

Skratky: CHF = kongestívne zlyhanie srdca, IS = interval spoľahlivosti, IM = infarkt myokardu, TIA = tranzitórny ischemický atak.

Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických príhod u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) bola hodnotená v samostatnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 997 pacientmi nazvanej Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Z týchto pacientov bolo počas 2 rokov 663 liečených amlodipínom 5-10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom 10-20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, navyše so štandardným podávaním statínov, beta-blokátorov, diuretík a aspirínu. Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky ukazujú, že liečba amlodipínom bola spojená s menším počtom hospitalizácií s angínou pektoris a revaskularizáciou u pacientov s ICHS.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním: Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so zlyhaním srdca II. – IV. stupňa podľa NYHA preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.

Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so zlyhaním srdca III. – IV. stupňa podľa NYHA užívajúci digoxín, diuretikum a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázali, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

V následne vykonanej (follow-up) placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) pri dlhodobom sledovaní pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa podľa NYHA bez klinických symptómov a objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, srdcových glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej skupine bolo podávanie amlodipínu spojené s vyšším výskytom pľúcneho edému.

Skúšanie zamerané na liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT):

Randomizovaná dvojito‑zaslepená morbiditno‑mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS), vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody prekonanej pred viac ako 6 mesiacmi alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl = 0,91 mmol/l (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný parameter (endpoint) bol kombináciou fatálne končiacej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárne sledovanom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98 95 % IS [0,90-1,07] p = 0,65. Medzi sekundárne sledovanými parametrami bol výskyt zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho sledovaného parametra) významne vyšší v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % IS [1,25-1,52] p<0,001). Navyše nebol žiadny signifikantný rozdiel v celkovej mortalite z akejkoľvek príčiny medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,96 95 % IS [0,89-1,02] p = 0,20.

Deti a dospievajúci

V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 268 detí vo veku 6-17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie dávky 2,5 mg a 5,0 mg amlodipínu s placebom, ukázalo, že obe dávky znižujú systolický krvný tlak signifikantne viac ako placebo. Rozdiel medzi oboma dávkami nebol štatisticky významný.

Dlhodobý účinok amlodipínu na rast, pubertu a všeobecný vývoj neboli skúmané. Dlhodobá účinnosť liečby amlodipínom v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti tiež nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatín

Absorpcia:

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosahujú o 1 až 2 hodiny. Miera absorpcie je priamo úmerná dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní sú filmom obalené tablety s atorvastatínom biologicky dostupné z 95 až 99 % v porovnaní s perorálnym roztokom. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity reduktázy HMG‑CoA je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu prvého prechodu v pečeni.

Distribúcia:

Stredný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže z  95 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia:

Atorvastatín sa metabolizuje cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylované deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem ďalších metabolických dráh sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronizáciou. In vitroje inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi rovnocenná s inhibíciou atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia:

Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal výraznou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je približne 20 až 30 hodín v dôsledku príspevku aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti:

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú u zdravých starších osôb vyššie ako u mladých dospelých, kým účinky na lipidy boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované u mladších skupín pacientov.

Deti a dospievajúci:

Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie nie sú dostupné.

Pohlavie:

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa medzi ženami a mužmi líšia (ženy: približne o 20 % vyššia C_maxa približne o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nemajú klinický význam a nevedú ku klinicky významným rozdielom v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

Porucha funkcie obličiek

Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinok na lipidy u atorvastatínu ani jeho aktívnych metabolitov.

Porucha hepatálnych funkcií

U pacientov s chronickým alkoholickým ochorením pečene (Child-Plugh B) sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov výrazne zvýšené (C_maxpribližne 16-násobne a AUC približne 11-násobne).

Polymorfizmus SLOC1B1:

Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, pečeňou zahrnuje prenášač OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 hrozí riziko zvýšenej expozície atorvastatínom, čo môže viesť k zvýšeniu rizika rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus génu kódujúceho OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) sa spája s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínom (AUC) než u jedincov bez tohto variantu genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné genetické poškodenie vychytávania atorvastatínu pečeňou. Možné vplyvy na účinnosť nie sú známe.

Amlodipín

Absorpcia:

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v sére medzi 6‑12 hodinami po dávke. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64 a 80 %. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Distribúcia:

Distribučný objem je asi 21 l/kg. In vitroštúdie ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia/eliminácia:

Terminálny plazmatický eliminačný polčas je asi 35-50 hodín a je v súlade s dávkovaním raz denne. Amlodipín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity s 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje močom.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší:

Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodopínu je u starších a mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu sa znižovať s výslednou rastúcou AUC a eliminačným polčasom u starších pacientov. Zvýšenia AUC a eliminačného polčasu boli u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca v tejto študovanej skupine očakávané.

Deti a dospievajúci:

Populačná farmakokinetická (PK) štúdia bola vykonaná u 74 detí s hypertenziou vo veku od 1 do 17 rokov (kde 34 pacientov bolo vo veku 6 až 12 rokov a 28 pacientov vo veku od 13 do 17 rokov) liečených 1,25 mg až 20 mg amlodipínu podávanými buď raz alebo dvakrát denne. U detí od 6 do 12 rokov a dospievajúcich vo veku 13-17 rokov bol u mužov typický perorálny klírens (CL/F) 22,5 l/h alebo 27,4 l/h, u žien bol 16,4 l/h alebo 21,3 l/h. Bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii medzi jednotlivcami. Údaje vykazované u detí do 6 rokov sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene:

K dispozícii sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s hepatálnou insuficienciou mali znížený klírens amlodipínu, čo viedlo k dlhšiemu polčas a zvýšeniu AUC o 40-60 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín

Mutagénny a klastogénny potenciál atorvastatínu bol v súbore 4 in vitrotestov a 1 in vivooverovaní negatívny. Atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale pri vysokých dávkach (vedúcich k 6-11-násobku AUC_0-24hdosiahnutých u ľudí pri najvyšších odporúčaných dávkach) sa u myší objavili hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc. Zo štúdií na zvieratách sú dôkazy, že inhibíroty HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť a nebol teratogénny, u potkanov a králikov bola pri dávkach, toxických pre matku pozorovaná fetálna toxicita. Počas vystavenia potkaních samíc vysokým dávkam atorvastatínu bol vývoj potomstva spomalený a postnatálne prežívanie znížené. U potkanov nie je dôkaz o prestupe placentou. U potkanov je plazmatická koncentrácia atorvastatínu podobná koncentrácii v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Amlodipín

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorenie dňa pôrodu, predĺženie trvania pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát väčších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre človeka na základe mg/kg.

Poškodenie fertility

Nepozoroval sa žiaden vplyv na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg na mg/m²bázy). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom po dobu 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí stanovenou v mg/kg, sa vyskytlo zníženie plazmatického folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu, aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenita, mutagenita

Potkany a myši, ktorým bol podávaný amlodipín v potrave po dobu dvoch rokov v stanovených koncentráciách poskytujúcich hladinu dennej dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, nepreukázali žiadne dôkazy o karcinogenite. Najvyššia dávka (u myší podobne ako u potkanov dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinickej dávky 10 mg na mg/m² bázy) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke u myší, ale nie u potkanov.

Štúdie mutagenity nepreukázali účinky liečiva ani na génovej, ani na chromozómovej úrovni.

*Na základe hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

uhličitan vápenatý,

mikrokryštalická celulóza,

predželatínovaný škrob (kukuričný),

sodná soľ kroskarmelózy,

oxid vápenatý,

glykolát sodnej soli škrobu, typ A,

hydroxypropylcelulóza,

polysorbát 80,

koloidný oxid kremičitý, bezvodý,

magnéziumstearát.

Filmový obal:

poly(vinyl alkohol)-čiastočne hydrolyzovaný,

oxid titaničitý (E171),

makrogol 3350,

mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 a 90 filmom obalených tabliet v bielych, nepriehľadných PA/Al/PVC/Al blistroch v kartónových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapešť,

Gyömrői út 19-21.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety:58/0381/11-S

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0382/11-S

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety: 58/0383/11-S

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0384/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.6.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2012

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke ŠÚKL