Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/03100

Písomná informácia pre používateľa

Amlodipin/Atorvastatin Krka 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

amlodipín/atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Amlodipin/Atorvastatin Krka a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Amlodipin/Atorvastatin Krka

3. Ako užívať Amlodipin/Atorvastatin Krka

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Amlodipin/Atorvastatin Krka

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Amlodipin/Atorvastatin Krka a na čo sa používa

Amlodipin/Atorvastatin Krka sa používa na predchádzanie (prevenciu) srdcovocievnych príhod (napr. angíny pektoris, srdcového infarktu) u pacientov s vysokým krvným tlakom, ktorí majú ďalšie srdcovocievne rizikové faktory, ako sú fajčenie, nadváha, zvýšený cholesterol v krvi, srdcové ochorenie u niektorého člena rodiny v minulosti (rodinná anamnéza) alebo cukrovka. Prítomnosť takýchto rizikových faktorov súvisiacich s vysokým krvným tlakom vystavuje pacientov zvýšenému riziku vzniku srdcovocievnych príhod.

Amlodipin/Atorvastatin Krka je liek, ktorý obsahuje dve liečivá, amlodipín (blokátor kalciových kanálov) a atorvastatín (statín) a má sa používať vtedy, keď váš lekár považuje za vhodné použiť oba lieky. Amlodipín sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) a atorvastatín znižuje hladinu cholesterolu.

Vysoký krvný tlak (hypertenzia) je zdravotný stav, pri ktorom sa zistilo pretrvávajúce abnormálne zvýšenie tlaku krvi a je jedným z rizikových faktorov srdcovocievnych príhod (angíny pektoris, srdcového infarktu, cievnej mozgovej príhody).

Cholesterol je prirodzene sa vyskytujúca látka v tele, ktorá je potrebná pre normálny rast. Ak však máte v krvi príliš veľa cholesterolu, môže sa ukladať na stenách ciev, čím zvyšuje riziko krvných zrazenín a srdcovocievnych príhod. Toto je jedna z najčastejších príčin ochorenia srdca.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Amlodipin/Atorvastatin Krka

Neužívajte Amlodipin/Atorvastatin Krka

• ak ste alergický na amlodipín alebo atorvastatín alebo na ktorýkoľvek iný blokátor kalciových kanálov,

• ak ste alergický na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak v súčasnosti máte ochorenie, ktoré postihuje pečeň (keď ste v minulosti mali ochorenie, ktoré malo vplyv na pečeň, pozri časť “Upozornenia a opatrenia“),

• ak ste mali akékoľvek nevysvetliteľné abnormálne hodnoty krvných testov funkcie pečene,

• ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť, alebo ak dojčíte,

• ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov: ketokonazol, itrakonazol (lieky používané na liečbu infekcie spôsobenej hubami alebo plesňami), telitromycín (antibiotikum),

• ak máte veľmi nízky tlak krvi (hypotenziu),

• ak máte zúženú srdcovnicovú chlopňu (aortálnu stenózu) alebo kardiogénny šok (stav, keď vaše srdce nie je schopné dostatočne zásobovať telo krvou),

• ak trpíte srdcovým zlyhaním po srdcovom záchvate.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Amlodipin/Atorvastatin Krka:

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu),

• ak ste mali opakované alebo nevysvetliteľné ostré alebo tupé bolesti svalov, dedičné svalové problémy u vás alebo u niektorého člena rodiny v minulosti (osobná alebo rodinná anamnéza),

• ak ste mali svalové problémy počas predchádzajúcej liečby inými liekmi na zníženie cholesterolu (tuku) (napr. inými “statínmi“ alebo “fibrátmi“),

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,

• ak ste mali v minulosti ochorenie, ktoré malo vplyv na vašu pečeň,

• ak máte viac ako 70 rokov,

• ak ste mali v minulosti náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou.

Skôr ako užijete Amlodipin/Atorvastatin Krka, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:

Ak sa na vás vzťahuje niektorý z týchto prípadov, váš lekár bude potrebovať urobiť krvné testy pred a možno počas vašej liečby Amlodipinom/Atorvastatinom Krka, aby mohol predpovedať vaše riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi. Je známe, že riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýzy, sa zvyšuje, keď sa niektoré lieky užívajú v rovnakom čase (pozri časť 2 “Iné lieky a Amlodipin/Atorvastatin Krka“).

Kým budete užívať tento liek, váš lekár bude starostlivo kontrolovať, či nemáte cukrovku alebo či u vás nehrozí riziko vzniku cukrovky. Riziko vývinu cukrovky je pravdepodobnejšie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, máte nadváhu a vysoký krvný tlak.

Deti a dospievajúci

Použitie Amlodipinu/Atorvastatinu Krka u detí a dospievajúcich sa neodporúča.

Iné lieky a Amlodipin/Atorvastatin Krka

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Pri niektorých liekoch môže dôjsť k vzájomnému pôsobeniu s Amlodipinom/Atorvastatinom Krka. Táto vzájomná reakcia by mohla spôsobiť menšiu účinnosť jedného alebo oboch liekov. Prípadne by sa mohlo zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane závažných stavov charakterizovaných ubúdaním svalov, známych ako rabdomyolýza a myopatia (opísaných v časti 4).

• Niektoré antibiotiká, napr. rifampicín, alebo “makrolidové antibiotiká“, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, kyselina fusidová; alebo niektoré lieky používané na liečbu hubových infekcií, napr. ketokonazol, itrakonazol.

• Lieky na znižovanie hladín tukov: fibráty (napr. gemfibrozil) alebo kolestipol.

• Lieky na úpravu vášho srdcového rytmu, napr. amiodarón, diltiazem a verapamil.

• Lieky používané na liečbu alebo predchádzanie záchvatov, napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón.

• Lieky, ktoré sa používajú na ovplyvnenie imunitného systému, napr. cyklosporín.

• Inhibítory proteáz ako ritonavir, indinavir, nelfinavir používané pri liečbe HIV.

• Lieky používané na liečbu depresie, napr. nefazodón a imipramín.

• Lieky používané na liečbu duševných porúch, napr. neuroleptiká.

• Lieky používané na liečbu srdcového zlyhania, napr. betablokátory.

• Lieky používané na liečbu vysokého tlaku krvi, napr. blokátory receptorov angiotenzínu II, ACE inhibítory, verapamil a diuretiká ("močopudné" látky).

• Alfablokátory používané pri liečbe vysokého tlaku krvi a problémov s prostatou.

• Medzi ďalšie lieky, o ktorých je známe, že sa s Amlodipinom/Atorvastatinom Krka vzájomne ovplyvňujú, patrí: ezetimib (znižuje cholesterol), warfarín (znižuje zrážanlivosť krvi), perorálne antikonceptíva (tablety zabraňujúce otehotneniu), stiripentol (liek na liečbu epilepsie) cimetidín (používaný pri pálení záhy a žalúdočných vredoch), fenazón (liek proti bolesti), antacidá (lieky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník a horčík), amifostín (používaný pri liečbe rakoviny), sildenafil (na liečbu erektilnej dysfunkcie pri impotencii), dantrolén a baklofén (svalové relaxanciá, na uvoľnenie svalstva), steroidy.

• Voľnopredajný prípravok obsahujúci ľubovník bodkovaný.

Amlodipin/Atorvastatin Krkamôže znižovať krvný tlak ešte viac, ak už užívate iné lieky na liečbu vysokého krvného tlaku.

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Amlodipin/Atorvastatin Krka a jedlo, nápoje a alkohol

Amlodipin/Atorvastatin Krka sa môže užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla.

Grapefruitový džús

Nevypite viac ako jeden alebo dva poháre grapefruitového džúsu za deň, lebo veľké množstvo grapefruitového džúsu môže zmeniť účinky Amlodipinu/Atorvastatinu Krka.

Alkohol

Počas užívania Amlodipinu/Atorvastatinu Krka sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Ďalšie informácie pozri v časti „Upozornenia a opatrenia“.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Neužívajte Amlodipin/Atorvastatin Krka, ak ste tehotná, ak dojčíte, alebo ak sa pokúšate otehotnieť. Ženy v plodnom veku musia počas užívania Amlodipinu/Atorvastatinu Krka alebo akéhokoľvek lieku používať primerané antikoncepčné metódy. Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne stroje, ak po užití tohto lieku pociťujete závrat.

3. Ako užívať Amlodipin/Atorvastatin Krka

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná začiatočná dávka u dospelých je jedna 5 mg/10 mg tableta denne. V prípade potreby vám váš lekár môže zvýšiť dávku na Amlodipin/Atorvastatin Krka 10 mg/10 mg tabletu denne.

Amlodipin/Atorvastatin Krka sa má prehltnúť celý a zapiť vodou. Tablety sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užiť vašu tabletu každý deň v rovnakom čase.

Dodržujte rady svojho lekára týkajúce sa diéty, najmä diéty s obmedzením tukov, vyhýbajte sa fajčeniu a pravidelne cvičte.

Ak máte dojem, že účinok tabliet Amlodipinu/Atorvastatinu Krka je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Použitie u detí a dospievajúcich

Tento liek sa neodporúča pre deti a dospievajúcich.

Ak užijete viac Amlodipinu/Atorvastatinu Krka, ako máte

Ak omylom užijete príliš veľa tabliet Amlodipinu/Atorvastatinu Krka (viac ako vašu zvyčajnú dennú dávku), poraďte sa so svojim lekárom alebo choďte do najbližšej nemocnice. Zoberte si so sebou všetky tablety, čo zostali a vnútorný obal s celou škatuľkou, aby mohol zdravotnícky personál nemocnice ľahko zistiť, aký liek ste užili.

Ak zabudnete užiť Amlodipin/Atorvastatin Krka

Ak zabudnete užiť dávku, užite len vašu nasledujúcu plánovanú dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Amlodipin/Atorvastatin Krka

Neprestaňte užívať Amlodipin/Atorvastatin Krka, pokiaľ vám to nepovie váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa užívania tohto lieku alebo chcete ukončiť liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak u vás nastane niektorý z nasledujúcich prípadov, prestaňte užívať Amlodipin/Atorvastatin Krka a povedzte to okamžite svojmu lekárovi:

• opuch tváre, jazyka a priedušnice, ktoré spôsobujú veľké ťažkosti pri dýchaní,

• ak pociťujete akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú slabosť, svalovú citlivosť alebo bolesť vo svaloch a zároveň sa necítite dobre, alebo máte vysokú teplotu. (Veľmi zriedkavo táto kombinácia účinkov viedla k závažnému život ohrozujúcemu stavu nazývanému rabdomyolýza.)

Časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť až 1 osobu z 10, zahŕňajú:

• alergická reakcia,

• bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby), závrat, pocit únavy, ospanlivosť,

• nepravidelné búšenie srdca, začervenanie,

• zápal nosovej sliznice, bolesť hrdla, krvácanie z nosa,

• nutkanie na vracanie, bolesť brucha, problémy s trávením, zmenené črevné návyky (vrátane hnačky, zápchy a vetrov),

• bolesť svalov a kĺbov, svalové kŕče a sťahy, bolesť chrbta, bolesť v končatinách, opuch ramien, rúk, nôh, kĺbov alebo chodidiel,

• zvýšenia hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, naďalej starostlivo sledujte vašu hladinu cukru v krvi), zvýšená hladina kreatínkinázy v krvi, výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na to, že vaša pečeň nefunguje správne.

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť až 1 osobu zo 100, zahŕňajú:

• hepatitída (zápal pečene),

• výtok z nosa, strata chuti do jedla, zníženie hladiny cukru vo vašej krvi (ak máte cukrovku, naďalej starostlivo sledujte vašu hladinu cukru v krvi), zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti,

• ťažkosti so spaním, nočné mory, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia, tremor (tras), poškodenie senzorických nervov (znížená citlivosť) v rukách a nohách, strata pamäti,

• problémy so zrakom (vrátane dvojitého videnia), zahmlené videnie, zvonenie alebo bzučanie v ušiach,

• palpitácie (búšenie srdca, ktoré si uvedomujete), namáhavé dýchanie, mdloby, zvýšené potenie, nízky krvný tlak,

• sucho v ústach, zmeny vo vnímaní chuti, vracanie, grganie,

• strata vlasov, modriny alebo malé škvrny na koži, zmeny sfarbenia pokožky, znížená citlivosť kože na dotyk alebo bolesť, pocit mravčenia v prstoch a palcoch na nohách, kožná vyrážka, žihľavka alebo svrbenie,

• ťažkosti pri močení (vrátane nadmerného močenia v noci a zvýšenej frekvencie močenia), impotencia (neschopnosť dosiahnuť a udržať erekciu), zväčšenie prsných žliaz u mužov,

• pocit telesnej nepohody, svalová únava, pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy spôsobujúci bolesť žalúdka), bolesť, bolesť krku, bolesť na hrudi,

• prítomnosť bielych krviniek v moči.

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť až 1 osobu z 1 000, zahŕňajú:

• poruchy videnia,

• nevysvetliteľné krvácanie alebo vytváranie modrín,

• ťažký zápal svalov, veľmi silné svalové bolesti alebo kŕče, ktoré môžu veľmi zriedkavo viesť k rabdomyolýze (rozpadu svalových buniek),

• znížený počet krvných doštičiek vo vašej krvi,

• ťažkosti s pečeňou (zožltnutie kože a očných bielok),

• závažné kožné reakcie alergického pôvodu, začervenanie pokožky, pľuzgierikovité vyrážky, odlupovanie pokožky, ktoré sa môže rýchlo rozšíriť na celé telo a môže byť sprevádzané príznakmi ako pri chrípke a spojené s vysokou teplotou,

• opuch hlbokých vrstiev pokožky – vrátane opuchu pier, očných viečok a jazyka, zápalu alebo opuchu kostrových svalov, vyrážky s pľuzgierikmi a náhleho, závažného ohraničeného opuchu kože,

• zápal šliach, poranenie šliach,

• zmätenosť.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť až 1 osobu z 10 000, zahŕňajú:

• alergická reakcia - príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudníku alebo stuhnutosť, opuchy očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti s dýchaním, kolaps,

• gynekomastia (zväčšenie prsných žliaz u mužov),

• znížený počet bielych krviniek vo vašej krvi,

• stuhnutosť svalov alebo zvýšené svalové napätie,

• nepravidelný srdcový rytmus, srdcový infarkt, zápal malých krvných ciev, bolesť žalúdka (gastritída),

• zväčšenie ďasien, kašľanie,

• strata sluchu, zlyhanie pečene,

• fotosenzitivita (citlivosť kože na svetlo).

Ďalšie možné vedľajšie účinky:

• sexuálne problémy,

• depresia,

• problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo namáhavého dýchania alebo horúčky,

• stav spojený so stuhnutosťou, trasom a/alebo pohybovými problémami,

• cukrovka. Toto je pravdepodobnejšie vtedy, ak máte vysokú hladinu cukru a tukov v krvi, máte nadváhu a máte vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude počas užívania tohto lieku kontrolovať.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Amlodipin/Atorvastatin Krka

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Amlodipin/Atorvastatin Krka obsahuje

• Liečivá sú amlodipín a atorvastatín.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako amlodipiniumbesilát) a 10 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).

• Ďalšie zložky sú polysorbát 80, uhličitan vápenatý, sodná soľ kroskarmelózy, hyprolóza, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, magnéziumstearát a koloidný oxid kremičitý (bezvodý) v jadre tablety a hypromelóza (6cp), oxid titaničitý (E171), mastenec a propylénglykol (E 1520) vo filmovej obalovej vrstve.

Ako vyzerá Amlodipin/Atorvastatin Krka a obsah balenia

Amlodipin/Atorvastatin Krka 5 mg/10 mg sú biele, okrúhle, dvojvypuklé filmom obalené tablety so skosenými hranami, s priemerom 6 mm.

Tablety sú dostupné v škatuľkách s 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 filmom obalenými tabletami, balenými v blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Členský štát	Názov lieku:
Bulharsko	Amlodipine/atorvastatin Krka
Estónsko	Atorvastatiin /Amlodipiin Krka
Maďarsko, Slovensko	Amlodipin/Atorvastatin Krka
Slovinsko, Česká republika	Amlodipin/atorvastatin Krka
Lotyšsko, Litva	Amlodipine/Atorvastatin Krka
Poľsko	Amlodipine/Atorvastatine Krka
Rumunsko	Amlodipina/atorvastatina Krka

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 04/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/03100

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Amlodipin/Atorvastatin Krka 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá filmom obalená tableta obsahuje5 mg amlodipínu (ako amlodipiniumbesilát) a 10 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Amlodipin/Atorvastatin Krka 5 mg/10 mg sú biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami, s priemerom 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Amlodipin/Atorvastatin Krka je indikovaný v prevencii kardiovaskulárnych príhod u hypertonických pacientov s tromi súčasne prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, s normálnymi až mierne zvýšenými hladinami cholesterolu, bez klinicky zjavnej ischemickej choroby srdca, kde sa v súhlase so súčasnými odporúčaniami pre liečbu považuje kombinované použitie amlodipínu a malej dávky atorvastatínu za vhodné (pozri časť 5.1).

Amlodipin/Atorvastatin Krka sa má použiť, keď je odpoveď na diétu a ďalšie nefarmakologické opatrenia neadekvátna.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Obvyklá úvodná dávka je 5 mg/10 mg jedenkrát denne.

Ak sa zistí, že u pacienta je potrebné väčšie zníženie krvného tlaku, môže sa podávať 10 mg/10 mg jedenkrát denne.

Dávky sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

Amlodipin/Atorvastatin Krka sa môže používať buď samotný alebo v kombinácii s antihypertenzívami, ale nesmie sa použiť v kombinácii s iným blokátorom kalciového kanála alebo s iným statínom.

Kombinácii Amlodipin/Atorvastatin Krka a fibrátov sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Amlodipin/Atorvastatin Krkaje kontraindikovaný u pacientov s akútnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časť 4.4. a časť 5.2).

Použitie v kombinácii s inými liekmi

Ak sa používa súčasne s cyklosporínom, dávka atorvastatínu nesmie prekročiť 10 mg (pozri časť 4.5 „Liekové a iné interakcie“).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Amlodipinu/Atorvastatinu Krka nebola u detí a dospievajúcich stanovená. Preto sa použitie u tejto populácie neodporúča.

Spôsob podávania

Amlodipin/Atorvastatin Krka je na vnútorné použitie.

4.3 Kontraindikácie

Amlodipin/Atorvastatin Krka je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na dihydropyridíny*, na liečivá amlodipín a atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt;

• počas gravidity, laktácie a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6);

• v kombinácii s itrakonazolom, ketokonazolom a telitromycínom (pozri časť 4.5);

• so závažnou hypotenziou;

• so šokom (vrátane kardiogénneho šoku);

• s obštrukciou ejekčnej časti ľavej komory (napr. aortálna stenóza závažného stupňa);

• s hemodynamicky nestabilným srdcovým zlyhaním po akútnom infarkte myokardu.

* amlodipín je dihydropyridínový blokátor kalciového kanála

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Srdcové zlyhanie

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii, bol pri podávaní amlodipínu pacientom so závažným zlyhaním srdca (NYHA trieda III a IV) hlásený výskyt pľúcneho edému vyšší v skupine pacientov liečených amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1).

Blokátory kalciových kanálov vrátane amlodipínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, keďže môžu zvyšovať riziko vzniku kardiovaskulárnych príhod a úmrtí.

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú urobiť pred začiatkom liečby, pravidelne počas liečby a pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky ukazujúce na poškodenia pečene. V prípade zvýšených hladín transamináz sa má pacient sledovať až do momentu, kým sa abnormality neupravia.

Ak pretrváva zvýšenie ALT alebo AST o viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal,ULN), liečba sa má prerušiť.

Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania na dávkovanie neboli stanovené.

Kvôli atorvastatínovej zložke sa má Amlodipin/Atorvastatin Krka používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu, u pacientov s poškodením funkcie pečene, a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu v zriedkavých prípadoch ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, ktorá je charakterizovaná výrazným zvýšením hodnôt CK (>10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, a ktorá môže viesť ku zlyhaniu obličiek a v zriedkavých prípadoch môže skončiť fatálne.

Pravidelná kontrola hladín CK alebo iných svalových enzýmov sa neodporúča u asymptomatických pacientov liečených statínmi. Monitorovanie CK sa odporúča pred začatím akejkoľvek liečby statínmi a počas liečby statínom u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu a u tých, ktorí majú svalové príznaky (pozri nižšie).

Pred liečbou

Amlodipin/Atorvastatin Krka sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty kreatínkinázy (CK) sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch/situáciách:

• poškodenie funkcie obličiek;

• hypotyreóza;

• výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej anamnéze;

• výskyt svalovej toxicity v súvislosti so statínmi alebo fibrátmi v anamnéze;

• ochorenie pečene v anamnéze a/alebo nadmerná konzumácia alkoholu;

• u starších pacientov (vek >70 rokov) treba zvážiť potrebu tohto vyšetrenia na základe prítomnosti predisponujúcich faktorov pre rabdomyolýzu;

• kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, napríklad pri interakciách (pozri časť 4.5) a u osobitných skupín populácie, vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Stanovenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), musia sa jej hodnoty systematicky opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

• Pacienti musia byť požiadaní, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak sú sprevádzané celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou.

• Ak sa u pacienta takéto príznaky vyskytnú počas liečby Amlodipinom/Atorvastatinom Krka, musia sa stanoviť jeho hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na 5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie Amlodipinu/Atorvastatinu Krka v najnižšej dávke s prísnym monitorovaním.

• Liečba Amlodipinom/Atorvastatinom Krka sa musí prerušiť, ak sa klinicky významne zvýšia hodnoty CK (>10 x ULN), alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo je suspektná.

Amlodipín nemá vplyv na laboratórne parametre.

Súčasná liečba inými liekmi

Podobne, ako v prípade ďalších liekov zo skupiny statínov, je riziko rabdomyolýzy zvýšené, keď sa Amlodipin/Atorvastatin Krka podáva súčasne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú: silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV‑proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípade, ak je súčasné užívanie týchto liekov a Amlodipinu/Atorvastatinu Krka nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť pomer prospechu a rizika tejto súčasnej liečby a odporúča sa starostlivé monitorovanie pacienta (pozri časť 4.5).

Kombinácia atorvastatínu s kyselinou fusidovou sa neodporúča. Počas liečby kyselinou fusidovou môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Intersticiálne ochorenie pľúc:Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6‑6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s kombinovaným liekom

Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa liekovou interakciou pri použití 10 mg amlodipínu a 80 mg atorvastatínu u zdravých jedincov naznačujú, že farmakokinetika amlodipínu sa nemení, keď sa lieky podávajú súčasne. Nebol pozorovaný žiaden vplyv amlodipínu na C_maxatorvastatínu, ale AUC atorvastatínu sa v prítomnosti amlodipínu zvýšila o 18 % (IC_{90 %}[109‑127 %]).

S fixnou kombináciou amlodipín/atorvastatín a inými liekmi neboli vykonané žiadne štúdie zaoberajúce sa liekovými interakciami, hoci štúdie boli vykonané s atorvastatínom a amlodipínom samostatne, ako je to popísané ďalej:

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Neodporúčaná kombinácia

Dantrolén (infúzia): u zvierat sú pozorované prípady letálnej fibrilácie komôr a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Kvôli riziku hyperkaliémie sa neodporúča podávanie blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín, pacientom náchylným na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie.

Na základe extrapolácie sa má kombinácii amlodipínu a dantrolénu vyhnúť (pozri časť 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Baklofén: zvýšenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie arteriálneho tlaku a úprava dávky antihypertenzíva, ak je to potrebné.

Inhibítory CYP3A4:

Súbežné podávanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môžu významne zvýšiť expozíciu amlodipínu. Klinický prejav týchto farmakokinetických zmien môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto sa vyžaduje klinické monitorovanie a môže byť požadovaná úprava dávkovania.

Induktory CYP3A4:Nie sú dostupné údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín.

Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže znížiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu. Ak je amlodipín podávaný spolu s induktorom CYP3A4, je nutná opatrnosť.

Súbežné podávanie amlodipínu s grapefruitovou šťavou alebo s grapefruitom sa neodporúča, keďže u niektorých pacientov môže vyvolať zvýšenie biodostupnosti a následne zvýšenie antihypertenzného účinku.

Účinok amlodipínu na iné liečivá

Antihypertenzný účinok amlodipínu sa sčítava s antihypertenzným účinkom iných antihypertenzív.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Alfa‑1‑blokátory v urológii (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín): zvýšenie hypotenzného účinku. Riziko závažnej ortostatickej hypotenzie.

Amifostín: zvýšenie hypotenzného účinku ako prídavného nežiaduceho účinku.

Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká: zvýšený antihypertenzný účinok a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Betablokátory pri zlyhávaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): riziko hypotenzie a srdcového zlyhania u pacientov s latentným alebo nekontrolovaným srdcovým zlyhávaním (in vitronegatívny inotropný účinok dihydropyridínov, odlišný v závislosti od lieku, ktorý môže prispievať k negatívnemu inotropnému účinku betablokátorov). Prítomnosť liečby betablokátorom môže minimalizovať reflexnú reakciu sympatika, ktorá sa môže objaviť v prípade nadmernej hemodynamickej odozvy.

Kortikosteroid, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzného účinku (zadržiavanie vody a sodíka ako účinok kortikosteroidov).

Iné antihypertenzíva: súčasné použitie amlodipínu s iným antihypertenzívom (betablokátorom, blokátorom angiotenzín II receptorov, diuretikom, ACE inhibítorom) môže zvýšiť hypotenzný účinok amlodipínu. Liečbu trinitrátmi, nitrátmi alebo inými vazodilatátormi je potrebné starostlivo zvážiť.

Sildenafil: jedna dávka 100 mg sildenafilu u pacientov s esenciálnou hypertenziou nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre amlodipínu. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každý z nich nezávisle uplatnil svoj vlastný antihypertenzný účinok.

V interakčných štúdiách sa taktiež ukázalo, že cimetidín, atorvastatín, soli s obsahom hliníka/horčíka a digoxín neovplyvnili farmakokinetiku amlodipínu.

Účinok súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súčasné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri súčasnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorom HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínu. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora sa odporúča primerané klinické monitorovanie.

Induktory CYP3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri súčasnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu warfarínom, súčasné užívanie 80 mg atorvastatínu s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súčasne podávaný liek a dávkovacia schéma	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21. deň)	40 mg 1. deň, 10 mg 20. deň	↑ 9,4-násobok	V prípadoch, kde súčasné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, neprekročte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	↑ 8,7-násobok
lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	↑ 5,9-násobok	Žiadne osobitné odporúčania. Amlodipin/Atorvastatin Krka obsahuje 10 mg atorvastatínu.
klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	↑ 4,4-násobok
sachinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID od 5.‑7. dňa, zvýšenie na 400 mg BID na 8. deň), 5.‑18. deň, 30 min. po dávke atorvastatínu	40 mg OD počas 4 dní	↑ 3,9-násobok	Žiadne osobitné odporúčania. Amlodipin/Atorvastatin Krka obsahuje 10 mg atorvastatínu.
darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 3,3-násobok
itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3-násobok
fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,5-násobok
fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,3-násobok
nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	↑ 1,7-násobok^	Žiadne osobitné odporúčania
grapefruitová šťava, 240 ml OD*	40 mg, SD	↑ 37 %	Súčasný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33 %^	Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
amlodipín 10 mg, jednorazová dávka	80 mg, SD	↑ 18 %	Žiadne osobitné odporúčania.
cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ menej ako 1 %^	Žiadne osobitné odporúčania.
antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ 35 %^	Žiadne osobitné odporúčania.
efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41 %	Žiadne osobitné odporúčania.
rifampín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súčasne)	40 mg, SD	↑ 30 %	Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa simultánne súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom spolu s klinickým monitorovaním
rifampín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)	40 mg, SD	↓ 80 %
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg, SD	↑ 35 %	Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg, SD	↑ 3 %	Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.

^& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súčasne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 μg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetekovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Amlodipin/Atorvastatin Krka je kontraindikovaný počas gravidity a počas laktácie.

Ženyv reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú používať primerané antikoncepčné opatrenia(pozri časť 4.3).

Gravidita

Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity má zvyčajne malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Amlodipin/Atorvastatin Krka nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Amlodipinom/Atorvastatinom Krka sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Ak sa gravidita zistí počas liečby, Amlodipin/Atorvastatin Krka sa musí okamžite prestať podávať.

Laktácia

Nie je známe, či sa amlodipín alebo atorvastatín (a jeho metabolity) vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Amlodipin/Atorvastatin Krka dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje o potenciálnom účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnila sa žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Atorvastatínová zložka Amlodipinu/Atorvastatinu Krka má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Avšak na základe farmakodynamických vlastností amlodipínovej zložky Amlodipinu/Atorvastatinu Krka je potrebné vziať do úvahy možný výskyt závratov, bolesti hlavy, únavy alebo nevoľnosti počas vedenia vozidla alebo obsluhy strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín sa vyhodnotila v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách u 1 092 pacientov liečených súčasne na hypertenziu a dyslipidémiu. V klinických štúdiách s fixnou kombináciou amlodipín/atorvastatín sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky špecifické pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky sa obmedzovali na tie, ktoré boli hlásené v prípade amlodipínu a/alebo atorvastatínu v minulosti (pozri doleuvedené príslušné tabuľky s nežiaducimi účinkami).

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa v dôsledku klinických nežiaducich účinkov alebo abnormálnych laboratórnych výsledkov vyžiadalo prerušenie liečby len u 5,1 % pacientov liečených oboma, amlodipínom aj atorvastatínom, v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou do systémových orgánových tried s vyjadrením frekvencie, a to zvlášť pre amlodipín a atorvastatín.

• Veľmi časté: (1/10)

• Časté: (1/100 až 1/10)

• Menej časté: (1/1 000 až 1/100)

• Zriedkavé: (1/10 000 až 1/1 000)

• Veľmi zriedkavé: (1/10 000)

• Neznáme (z dostupných údajov)

MedDRA Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		amlodipín	atorvastatín
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída	-	časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia	veľmi zriedkavé	-
	trombocytopénia	veľmi zriedkavé	zriedkavé
Poruchy imunitného systému	hypersenzitivita	veľmi zriedkavé	časté
	anafylaxia	-	veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	hypoglykémia	-	menej časté
	hyperglykémia*	veľmi zriedkavé	časté
	zvýšenie telesnej hmotnosti	menej časté	menej časté
	zníženie telesnej hmotnosti	menej časté	-
	anorexia	-	menej časté
Psychické poruchy	insomnia	menej časté	menej časté
	zmeny nálady (vrátane úzkosti)	menej časté	-
	nočné mory	-	menej časté
	depresia	menej časté	neznáme
	zmätenosť	zriedkavé	-
Poruchy nervového systému	somnolencia	časté	-
	závraty	časté	menej časté
	bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby)	časté	časté
	tremor	menej časté	-
	hypoestézia, parestézia	menej časté	menej časté
	synkopa	menej časté	-
	hypertónia	veľmi zriedkavé	-
	periférna neuropatia	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	amnézia	-	menej časté
	porucha chuti	menej časté	menej časté
	extrapyramídový syndróm	neznáme	-
Poruchy oka	zahmlené videnie	-	menej časté
	poruchy zraku (vrátane diplopie)	menej časté	zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	menej časté	menej časté
	strata sluchu	-	veľmi zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	časté	-
	Angina pectoris	zriedkavé	-
	infarkt myokardu	veľmi zriedkavé	-
	arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení)	veľmi zriedkavé	-
Poruchy ciev	začervenanie	časté	-
	hypotenzia	menej časté	-
	vaskulitída	veľmi zriedkavé	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	faryngolaryngeálna bolesť	-	časté
	epistaxa	-	časté
	dyspnoe	menej časté	-
	rinitída	menej časté	-
	kašeľ	veľmi zriedkavé	-
	intersticiálne ochorenie pľúc, zvlášť pri dlhodobej liečbe	-	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	gingiválna hyperplázia	veľmi zriedkavé	-
	nauzea	časté	časté
	bolesť horného a dolného abdomenu	časté	menej časté
	vracanie	menej časté	menej časté
	dyspepsia	menej časté	časté
	porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy)	menej časté	-
	sucho v ústach	menej časté	-
	zmena chuti	menej časté	-
	hnačka, zápcha, plynatosť	-	časté
	gastritída	veľmi zriedkavé	-
	pankreatitída	veľmi zriedkavé	menej časté
	eruktácia	-	menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	veľmi zriedkavé	menej časté
	cholestáza	-	zriedkavé
	zlyhanie pečene	-	veľmi zriedkavé
	žltačka	veľmi zriedkavé	-
Poruchy kože a podkožného tkaniva	bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	Quinckeho edém	veľmi zriedkavé	-
	multiformný erytém	veľmi zriedkavé	-
	alopécia	menej časté	menej časté
	purpura	menej časté	-
	zmeny sfarbenia pokožky	menej časté	-
	pruritus	menej časté	menej časté
	vyrážka	menej časté	menej časté
	hyperhydróza	menej časté	-
	exantém	menej časté	-
	žihľavka	veľmi zriedkavé	menej časté
	angioedém	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	exfoliatívna dermatitída	veľmi zriedkavé	-
	fotosenzitivita	veľmi zriedkavé	-
	Stevensov‑Johnsonov syndróm	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	toxická epidermálna nekrolýza	-	zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	opuch kĺbov (vrátane opuchu členkov)	časté	časté
	artralgia, myalgia (pozri časť 4.4)	menej časté	časté
	svalové kŕče, svalové spazmy	menej časté	časté
	bolesť chrbta	menej časté	časté
	bolesť krku	-	menej časté
	bolesť v končatinách	-	časté
	svalová únava	-	menej časté
	myozitída (pozri časť 4.4)	-	zriedkavé
	rabdomyolýza, myopatia (pozri časť 4.4)	-	zriedkavé
	tendinopatia, v zriedkavých prípadoch ruptúra šľachy	-	zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	ťažkosti pri močení, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia	menej časté	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	impotencia	menej časté	menej časté
	gynekomastia	menej časté	veľmi zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	edém	časté	menej časté
	periférny edém	-	menej časté
	únava	časté	menej časté
	bolesť na hrudi	menej časté	menej časté
	asténia	menej časté	menej časté
	bolesť	menej časté	-
	celková nevoľnosť	menej časté	menej časté
	pyrexia	-	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (väčšinou spojené s cholestázou)	veľmi zriedkavé	časté
	zvýšené hodnoty CK (pozri časť 4.4)	-	časté
	Prítomnosť leukocytov v moči	-	menej časté

• * diabetes mellitus bol hlásený pri niektorých statínoch: frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne informácie týkajúce sa predávkovania fixnou kombináciou amlodipín/atorvastatín u ľudí.

Amlodipín

V prípade amlodipínu sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí obmedzené. Veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne pretrvávajúca systémová hypotenzia prejavujúca sa šokom s fatálnym koncom. Akákoľvek hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Vazokonstrikčne pôsobiaca látka môže pomôcť pri obnovení cievneho tonusu a tlaku krvi. Vzhľadom na to, že amlodipín sa v značnej miere viaže na bielkoviny v plazme, dialýza by bola pravdepodobne neúčinná.

Atorvastatín

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby zaviesť podpornú liečbu. Musia byť monitorované pečeňové testy a hodnoty CK v sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, nedá sa očakávať, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká; inhibítory HMG‑CoA reduktázy, iné kombinácie, ATC kód: C10BX03

Amlodipin/Atorvastatin Krka má duálny mechanizmus účinku; účinok amlodipínu ako kalciového antagonistu dihydropyridínového typu (kalciový antagonista alebo blokátor pomalých kanálov) a atorvastatínu ako inhibítora HMG‑CoA reduktázy. Amlodipínová zložka Amlodipinu/Atorvastatinu Krka inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkej svaloviny ciev a do srdcového svalu. Atorvastatínová zložka Amlodipinu/Atorvastatinu Krka je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

V prípade fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín nebola pozorovaná žiadna zmena účinku amlodipínu na systolický tlak krvi v porovnaní so samotným amlodipínom.

Rovnako, v prípade fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín nebola pozorovaná žiadna zmena účinku atorvastatínu na LDL-C v porovnaní so samotným atorvastatínom.

Štúdia ASCOT (“The Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial“)je randomizovaná štúdia s 2x2 faktoriálnym dizajnom porovnávajúca 2 antihypertenzné režimy celkovo u 19 257 pacientov (rameno zamerané na zníženie tlaku krvi – ASCOT-BPLA), ako aj účinok pridania 10 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom u 10 305 pacientov (rameno zamerané na zníženie hladiny lipidov – ASCOT-LLA) na fatálne a nefatálne koronárne príhody.

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne koronárne príhody sa posudzoval v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (ASCOT-LLA) u 10 305 hypertenzných pacientov vo veku 40‑79 rokov bez predošlého infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinou celkového cholesterolu TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z nasledujúcich vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek (³55 rokov), fajčenie, diabetes mellitus, pozitívna anamnéza predčasného výskytu ICHS u prvostupňových príbuzných, TC: HDL ³6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej komory, cievna mozgová príhoda v minulosti, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/albuminúria.

Pacienti boli liečení antihypertenznými režimami založenými na terapii s amlodipínom (5‑10 mg) alebo atenololom (50‑100 mg). Za účelom ďalšieho dosiahnutia cieľového tlaku krvi (TK) (<140/90 mmHg pre nediabetických pacientov, <130/80 mmHg pre diabetických pacientov) sa mohol pridať perindopril (4‑8 mg) ku skupine s amlodipínom a bendroflumetiazid draselný (1,25‑2,5 mg) ku skupine s atenololom. Tretiu líniu liečby v oboch ramenách predstavoval doxazosín XL (4‑8 mg). V skupine s atorvastatínom bolo 5 168 pacientov (2 584 pacientov dostávalo amlodipín a 2 584 pacientov dostávalo atenolol) a v skupine s placebom 5 137 pacientov (2 554 pacientov dostávalo amlodipín a 2 583 pacientov dostávalo atenolol).

Kombinácia amlodipínu s atorvastatínom viedla k významnému zníženiu rizika v primárne sledovanom koncovom parametri zloženom z fatálnej ICHS a nefatálneho IM o:

• 53 % (95 % interval spoľahlivosti 31 % až 68 %, p <0,0001) v porovnaní s amlodipínom + placebom,

• 39 % (95 % interval spoľahlivosti 8 % až 59 %, p <0,016) v porovnaní s atenololom + atorvastatínom.

Tlak krvi sa významne znížil v oboch liečebných režimoch a významne viac v amlodipínovom režime s atorvastatínom ako v atenololovom režime s atorvastatínom (‑26,5/‑15,6 mmHg voči ‑24,7/‑13,6 mmHg). Hodnoty p rozdielov medzi dvoma skupinami boli 0,0036 (pre STK) a <0,0001 (pre DTK).

Štúdia ALLHAT (“The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“)

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s názvom “Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) bola vykonaná za účelom porovnania účinkov amlodipínu alebo lizinoprilu s chlórtalidonom ako prvolíniových terapeutických možností u pacientov s miernou alebo stredne závažnou hypertenziou.

Celkovo 33 357 pacientov s artériovou hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných do skupín a sledovaných počas priemerne 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane: infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody v minulosti (>6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL‑C <35 mg/dl (11,6 %),hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný koncový parameter bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. 11,3 % pacientov v amlodipínovej skupine dosiahlo primárne sledovaný koncový parameter v porovnaní s 11,5 % pacientov z chlórtalidonovej skupiny (relatívne riziko RR 0,98; 95 % CI [0,90‑1,07] p = 0,65).

Spomedzi sekundárnych sledovaných parametrov:

• úroveň mortality z akejkoľvek príčiny bola 17,3 % v chlórtalidonovej skupine a 16,8 % v amlodipínovej skupine (amlodipín verzus chlórtalidon RR 0,96; 95 % CI [0,89‑1,02] p = 0,20);

• incidencia zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového parametra) bola signifikantne vyššia v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidonovou skupinou (10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25‑1,52] p <0,001).

Štúdia nepreukázala superioritu žiadneho lieku vzhľadom na primárne sledovaný koncový parameter; analýza výsledkov vykonaná a posterioriukázala, že amlodipín znižuje primárne sledovaný koncový parameter - fatálnu ICHS a nefatálne infarkty myokardu, ako aj sekundárne sledovaný koncový parameter - mortalitu každej príčiny v podobnom rozsahu ako chlórtalidon.

V štúdii SPARCL (“Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu“)sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21‑92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72‑1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71‑0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84‑19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27‑9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71‑14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57‑1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Údaje o fixnej kombinácii amlodipín/atorvastatín

Po perorálnom podaní boli pozorované dve rôzne maximálne plazmatické koncentrácie. Prvú v priebehu 1 až 2 hodín od podania možno pripísať atorvastatínu, druhú medzi 6 a 12 hodinami po podaní možno pripísať amlodipínu. Miera a rozsah absorpcie (biologická dostupnosť) amlodipínu a atorvastatínu z fixnej kombinácie sa signifikantne nelíšia od biologickej dostupnosti amlodipínu a atorvastatínu pri súčasnom podávaní tabliet amlodipínu a atorvastatínu.

Príjem potravy nemal vplyv na biologickú dostupnosť amlodipínu z fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie atorvastatínu z fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín o približne 32 % a rozsah absorpcie o 11 %, podobné zníženie plazmatických koncentrácií bolo pozorované aj pri atorvastatíne (samotnom), ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_maxa AUC, bez zníženia jeho účinku na LDL-C u pacientov po najedení (pozri nižšie).

Údaje o amlodipíne

Absorpcia: Po perorálnom podávaní terapeutických dávok amlodipínu samotného sa maximálne plazmatické koncentrácie v dôsledku absorpcie dosiahnu medzi 6‑12 hodinami po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64‑80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla.

Distribúcia: In vitroštúdie s amlodipínom ukázali, že u hypertonických pacientov je približne 97,5 % cirkulujúceho lieku naviazaného na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia:Amlodipín sa extenzívne (asi 90 %) metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity.

Eliminácia: Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová, pričom terminálny eliminačný polčas je asi 30‑50 hodín. Rovnovážny stav plazmatických hladín sa dosiahne po 7‑8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania. 10 % materskej zlúčeniny amlodipínu a 60 % metabolitov amlodipínu sa vylučuje močom.

Údaje o atorvastatíne

Absorpcia:Atorvastatín sa rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1‑2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu (materského liečiva) je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie o približne 25 % a rozsah absorpcie o 9 %, zníženie LDL-C je podobné, či sa atorvastatín podáva s jedlom alebo bez jedla, ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_maxa AUC. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú nižšie (približne 30 % pre C_maxa AUC)po večernom podaní lieku v porovnaní s ranným. Avšak zníženie LDL-C je rovnaké bez ohľadu na to, kedy počas dňa sa liek podá.

Distribúcia:Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Atorvastatín sa viaže 95 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia:Atorvastatín sa extenzívne metabolizuje na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. In vitroinhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia:Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín, ale polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodín v dôsledku prispenia aktívnych metabolitov. Po perorálnom podaní sa menej ako 2 % dávky atorvastatínu objavia v moči.

Údaje o amlodipíne a atorvastatíne u špeciálnych skupín pacientov

Starší ľudia: Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú vyššie (približne o 40 % v prípade C_maxa o 30 % v prípade AUC) u zdravých starších jedincov (vek 65 rokov)ako u mladých dospelých osôb. Klinické údaje naznačujú väčší stupeň zníženia LDL cholesterolu pri akejkoľvek dávke atorvastatínu u populácie starších ľudí v porovnaní s mladšími dospelými osobami (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci:Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Pohlavie:Koncentrácie atorvastatínu u žien sa líšia (približne o 20 % vyššie C_maxa o 10 % nižšia hodnota AUC) od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely neboli klinicky významné a nemali za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia:Poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetiku amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto pacienti so zlyhávaním obličiek môžu dostať zvyčajnú úvodnú dávku amlodipínu.

V štúdiách s atorvastatínom nemalo ochorenie obličiek vplyv na plazmatické koncentrácie alebo na zníženie LDL-C atorvastatínu, a teda úprava dávky atorvastatínu u pacientov s renálnou dysfunkciou nie je potrebná.

Pečeňová insuficiencia:Pacienti s pečeňovou insuficienciou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC o približne 40 %‑60 %. Stredne závažná až závažná pečeňová dysfunkcia u pacientov nemá vplyv na terapeutickú odpoveď na atorvastatín, ale expozícia pôsobeniu lieku je výrazne zvýšená. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne v prípade C_maxa asi 11-násobne v prípade AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Childovo‑Pughovo skóre B“).

SLOC1B1 polymorfizmus:Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu pečeňou zahŕňa OATP1B1 transportér. U pacientov s SLCO1B1 polymorfizmom existuje riziko rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus (SLCO1B1 c.521CC) je spájaný s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) ako u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu prostredníctvom hepatocytov. Možné dopady na účinok nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou dávkou amlodipínu a atorvastatínu. Predklinické údaje s amlodipínom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných toxikologických štúdiách s amlodipínom sa u potkanov pozorovalo predĺženie pôrodu a vyššia perinatálna mortalita.

Atorvastatín nebol u potkanov ani genotoxický (in vitroa in vivo), ani karcinogénny. V dvojročnej štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc pri použití maximálnej dávky, v prípade ktorej bola systémová expozícia 6 až 11-násobne vyššia ako systémová expozícia po podaní maximálnej dávky u ľudí na základe AUC _(0‑24). Zo štúdií na zvieratách existuje dôkaz, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Počas expozície potkaních matiek atorvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinická systémová expozícia) bol vývoj potomstva potkanov oneskorený a skrátilo sa ich postnatálne prežívanie. Koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v mlieku potkaních matiek bola približne rovnaká ako v ich plazme. Atorvastatín nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov pri dávkach až do 175 mg/kg/deň a samíc až do 225 mg/kg/deň a nebol teratogénny.

Reprodukčná toxikológia

V reprodukčných štúdiách na potkanoch a myšiach sa prejavilo oneskorenie pôrodu, predĺženie pôrodnej doby a zníženie prežívania mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí stanovená v mg/kg.

Poškodenie fertility

Neprejavil sa vplyv na plodnosť u potkanov, ktorým bol podávaný amlodipín (samcom 64 dní a samiciam 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg/kg/deň (8-násobok^*maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg v prepočte na mg/m²).

V inej štúdii, v ktorej boli samce potkanov liečené besilátom amlodipínu po dobu 30 dní dávkou porovnateľnou s ľudskou prepočítanou na mg/kg, bol zaznamenaný pokles plazmatického folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu a zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Karcinogénny a mutagénny účinok

U myší a potkanov liečených po dobu dvoch rokov amlodipínom v krmive v koncentrácii prepočítanej na dennú dávku 0,5; 1,25 a 2,5 mg /kg/deň nebol preukázaný karcinogénny účinok. Najvyššia dávka (pre myši, podobne ako pre potkany dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinickej dávky 10 mg v prepočte na mg/m²) bola blízko maximálnej tolerovanej dávky pre myši, nie však pre potkany. Štúdie mutagenity nepreukázali žiaden účinok liečiva na génovej ani na chromozómovej úrovni.

^* na základe telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Polysorbát 80

Uhličitan vápenatý

Sodná soľ kroskarmelózy

Hyprolóza

Mikrokryštalická celulóza

Predželatínovaný kukuričný škrob

Magnéziumstearát

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmová obalová vrstva

Hypromelóza (6cp)

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC//Al fólia): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0147/14-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU