Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku,evid. č.: 2012/06475-REG, 2012/06476-REG

Písomná informácia pre používateľa

Amoriro 5 mg/10 mg

Amoriro 10 mg/10 mg

filmom obalené tablety

amlodipín/atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, akozačnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Amoriro a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Amoriro

3. Ako užívať Amoriro

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Amoriro

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Amoriro a na čo sa používa

Amoriro obsahuje dve liečivá, amlodipín a atorvastatín. Amlodipín patrí do skupiny liekov nazývaných „blokátory vápnikového kanála“ a používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie).

Atorvastatín patrí do skupiny liekov nazývaných „statíny“ a používa sa na zníženie množstva tukov (cholesterolu a triglyceridov) v krvi.

Amoriro sa používa na prevenciu kardiovaskulárnych (srdcovocievnych) príhod (napr. angíny pektoris, srdcového infarktu alebo cievnej mozgovej príhody) u pacientov s vysokým krvným tlakom, ktorí majú ďalšie srdcovocievne rizikové faktory, ako sú fajčenie, nadváha, zvýšený cholesterol v krvi, srdcové ochorenie u niektorého člena rodiny (rodinná anamnéza) alebo cukrovka. Prítomnosť takýchto rizikových faktorov súvisiacich s vysokým krvným tlakom vystavuje pacientov zvýšenému riziku vzniku srdcovocievnych príhod.

Ako Amoriro účinkuje

Vysoký krvný tlak je zdravotný stav, pri ktorom sa zistilo pretrvávajúce abnormálne zvýšenie tlaku krvi a je jedným z rizikových faktorov srdcovocievnych príhod (angíny pektoris, srdcového infarktu, cievnej mozgovej príhody). Amlodipín funguje tak, že uvoľňuje krvné cievy, cez ktoré krv prechádza oveľa ľahšie.

Cholesterol je prirodzene sa vyskytujúca látka v tele, ktorá je potrebná pre normálny rast. Ak však máte v krvi príliš veľa cholesterolu, môže sa ukladať na stenách vašich ciev, čím spôsobuje ich zúženie alebo dokonca ich upchanie. Toto je jedna z najčastejších príčin ochorenia srdca.

Atorvastatín účinkuje tak, že znižuje hladiny „zlého“ cholesterolu (LDL-C) a zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL-C) v krvi. Účinkuje tak, že blokuje enzým v pečeni, ktorý vaše telo využíva na tvorbu cholesterolu. Tiež zlepšuje vašu telesnú schopnosť odstrániť cholesterol z vášho krvného riečiska.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Amoriro

Neužívajte Amoriro,

- ak ste alergický na amlodipín alebo iný blokátor vápnikového kanála, atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak máte alebo ste mali ochorenie pečene (pozri tiež časť Upozornenia a opatrenia).

- ak ste niekedy mali nezvyčajné výsledky pečeňových testov.

- ak máte závažne nízky krvný tlak (hypotenzia).

- ak máte kardiogénny šok (stav, kedy srdce nie je schopné dodávať dostatočné množstvo krvi do tela).

- ak máte zúženie aortálnej srdcovej chlopne (aortálna stenóza).

- ak trpíte zlyhávaním srdca po srdcovom záchvate.

- ak ste tehotná alebo dojčíte alebo nepoužívate spoľahlivú metódu antikoncepcie.

- ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov: ketokonazol, itrakonazol (lieky používané na liečbu infekcií spôsobených hubami), telitromycín (antibiotikum).

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Amoriro:

- ak ste predtým niekedy mali ochorenie pečene alebo pravidelne pijete značné množstvo alkoholu.

- ak ste starší ako 70 rokov.

- ak máte ťažkosti s obličkami.

- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu).

- ak ste mali akékoľvek opakované alebo nevysvetliteľné ostré alebo tupé bolesti svalov, alebo ak ste vy alebo niektorý člen vašej rodiny mali v minulosti svalové problémy (osobná alebo rodinná anamnéza).

- ak ste predtým niekedy mali svalové problémy pri užívaní iných liekov znižujúcich cholesterol (napr. iných „statínov“ alebo „fibrátov“).

- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu.

Ak sa na vás vzťahuje niečo z uvedeného, váš lekár bude potrebovať urobiť krvné testy pred a možno počas vašej liečby Amorirom, aby mohol predpovedať vaše riziko výskytu svalových vedľajších účinkov.

Počas liečby Amorirom

Ak sa u vás vyskytne akákoľvek nevysvetliteľná bolesť svalov (myalgia), kŕče, bolestivosť alebo únava, najmä v súvislosti s celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou, okamžite kontaktujte svojho lekára, pretože možno bude potrebné liečbu ukončiť. Okamžite kontaktujte svojho lekára tiež v prípade, ak začnete mať ťažkosti s dýchaním, kašľom a zhoršenie vášho celkového zdravotného stavu (malátnosť, strata hmotnosti a horúčka).

Pokiaľ užívate tento liek, váš lekár vás bude podrobne sledovať, ak máte cukrovku alebo riziko vzniku cukrovky. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte v krvi vysoké hladiny cukrov a tukov, máte nadváhu a vysoký krvný tlak.

Deti a dospievajúci

Neodporúča sa používať u detí a mladistvých, pretože je nepravdepodobné, že je bezpečný.

Iné lieky a Amoriro

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Existujú niektoré lieky, ktoré môžu zmeniť účinok Amorira alebo ich účinok môže zmeniť Amoriro. Tento typ interakcie (vzájomného pôsobenia) môže spôsobiť menšiu účinnosť jedného alebo oboch liekov. Prípadne by sa mohlo zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane závažných ale zriedkavých svalových porúch charakterizovaných ubúdaním svalov, známych ako „rabdomyolýza“ a „myopatia“ (pozri časť 4).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

- niektoré antibiotiká, ako je rifampicín alebo kyselina fusidová alebo makrolidové antibiotiká ako je erytromycín, klaritromycín, telitromycín, alebo niektoré lieky používané na liečbu infekcií spôsobených hubami, ako je vorikonazol, flukonazol, pozakonazol, ketokonazol, itrakonazol.

- lieky používané na kontrolu hladín tukov, napr. fibráty, ako je gemfibrozil, kyselina nikotínová, kolestipol a ezetimib.

- lieky používané na kontrolu vášho srdcového tepu, ako je amiodarón, diltiazem, alebo srdcového rytmu, ako je digoxín.

- lieky používané na liečbu a prevenciu (predchádzanie) záchvatov, napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón, stiripentol.

- lieky na zmenu fungovania vášho imunitného systému, napr. cyklosporín.

- proteázové inhibítory a iné lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, nelfinavir, efavirenz, delavirdin.

- warfarín (liek na obmedzenie zrážania krvi).

- antacída (lieky na tráviace ťažkosti).

- perorálna (ústami užívaná) antikoncepcia.

- lieky používané na liečbu depresie, ako je nefazodón a imipramín.

- lieky používané na liečbu duševných porúch, ako sú antipsychotiká.

- lieky používané na liečbu srdcového zlyhania, ako sú betablokátory (napr. bisoprolol, karvedilol, metoprolol).

- lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku (ako sú blokátory angiotenzínového receptora, betablokátory, blokátory vápnikového kanála, ACE inhibítory, diuretiká a nitráty).

- alfablokátory používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo problémov s prostatou (napr. prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín).

- amifostín (používaný na liečbu rakoviny).

- sildenafil (používaný na liečbu erektilnej dysfunkcie, impotencie).

- dantrolén a baklofén (lieky na uvoľnenie svalstva, svalové relaxanciá).

- kortikosteroidy (lieky používané na liečbu zápalových stavov vo vašom tele).

- voľnopredajné rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (používaný na liečbu depresie).

Amoriro a jedlo, nápoje a alkohol

Amoriro sa môže užívať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

Grapefruitový džús

Nepite veľké množstvo grapefruitového džúsu počas liečby Amorirom, pretože pitie veľkého množstva (viac ako 1 až 2 poháre za deň) grapefruitového džúsu môže ovplyvniť účinky Amorira.

Alkohol

Počas užívania Amorira sa vyhýbajte pitiu alkoholu. Pozri tiež Upozornenia a opatrenia v tejto časti.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, nesmiete užívať Amoriro. Ženy v plodnom veku musia počas liečby Amorirom užívať bezpečnú antikoncepciu.

Dojčenie

Ak dojčíte, nesmiete užívať Amoriro.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Amoriro zvyčajne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak, je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu závratu, pokiaľ vediete vozidlá alebo obsluhujete stroje.

3. Ako užívať Amoriro

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dospelí

Zvyčajná začiatočná dávka Amorira u dospelých je jedna 5 mg/10 mg tableta denne. V prípade potreby váš lekár môže zvýšiť dávku na 10 mg/10 mg tabletu Amorira denne.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Tablety sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Avšak pokúste sa užiť vašu tabletu každý deň v rovnakom čase.

Dodržujte pokyny svojho lekára týkajúce sa diéty, zvlášť diéty s obmedzením tukov, vyhýbajte sa fajčeniu a pravidelne cvičte.

Ak máte dojem, že účinok tabliet Amorira je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a dospievajúci

Tento liek sa neodporúča u detí a dospievajúcich.

Ak užijete viac Amorira,ako máte

Ak užijete príliš veľa tabliet Amorira (viac ako je vaša zvyčajná denná dávka), najpravdepodobnejší vedľajší účinok je veľmi nízky krvný tlak (hypotenzia). Požiadajte o radu svojho lekára alebo choďte do najbližšej nemocnice. Zoberte si so sebou všetky tablety a škatuľku alebo obal lieku, aby mohli zamestnanci nemocnice ľahko zistiť, aký liek ste užili.

Ak zabudnete užiť Amoriro

Ak zabudnete užiť dávku, užite ďalšiu dávku v správnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Amoriro

Ak prestanete užívať Amoriro, váš stav sa môže zhoršiť. Neprestaňte užívať tento liek, pokiaľ vám to nepovie váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich vážnych vedľajších účinkov, prestaňte užívať Amoriro a povedzte to svojmu lekárovi alebo choďte priamo na pohotovosť do najbližšej nemocnice.

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):

• alergické reakcie, ktoré môžu zahŕňať červené, svrbiace, vyvýšené hrčky (žihľavka).

Menej časté (môžu postihnúť až 1 z 100 ľudí):

- zápal podžalúdkovej žľazy (pankreasu). Príznaky môžu zahŕňať silnú bolesť brucha a chrbta, pocit na vracanie a vracanie.

• zápal pečene (hepatitída). Príznaky môžu zahŕňať zožltnutie kože, stratu chuti do jedla a všeobecne pocit ochorenia.

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):

• nevysvetliteľná svalová bolesť, kŕče, citlivosť alebo bolesť, najmä ak sa súčasne necítite dobre alebo máte horúčku (v zriedkavých prípadoch môže táto kombinácia príznakov viesť k závažnému a niekedy smrteľnému stavu nazývaným „rabdomyolýza“, čo znamená rozpad svalových buniek).

• závažne alergické reakcie kože s príznakmi, ako sú červené škvrny na koži, kožné vyrážky, pľuzgiere (bulózne vyrážky), olupovanie kože, ktoré sa môže rýchlo rozšíriť na celé telo. Súčasne sa môžu vyskytnúť príznaky podobné chrípke, ako je horúčka, bolesť hrdla a únava.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):

• závažná alergická reakcia (nazývaná anafylaxia), ktorá zahŕňa príznaky, ako je náhly opuch tváre, jazyka alebo hrdla, ktorý môže spôsobiť veľké ťažkosti s dýchaním, svrbiace vyrážky a nízky krvný tlak.

• zlyhanie pečene. Príznaky môžu zahŕňať zožltnutie kože a očí, opuchnuté brucho, tmavý moč, pocit na vracanie, stratu chuti do jedla, horúčku a únavu.

Iné možné vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):

- nachladnutie (infekcia horných dýchacích ciest s príznakmi, ako je kašeľ, bolesť hrdla, nádcha a horúčka),

- zvýšenie hladín cukru v krvi,

- bolesť hlavy, závrat, únava, ospanlivosť,

- začervenanie kože (návaly tepla),

- bolesť v krku, krvácanie z nosa,

- pocit na vracanie (nauzea), bolesť brucha, poruchy trávenia, hnačka, zápcha a plynatosť

- bolesť svalov a kĺbov, svalové kŕče, bolesť chrbta, bolesť v končatinách,

- opuch kĺbov a členkov (edém),

- zmeny v krvných testoch, ako je zvýšenie hladiny enzýmu „kreatínfosfokinázy“ a určitých pečeňových enzýmov.

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):

- problémy so spánkom,

- zníženie hladín cukru v krvi,

- náhle prechodné bezvedomie (synkopa),

- strata chuti do jedla

- prírastok alebo pokles telesnej hmotnosti,

- zmena nálady, úzkosť, depresia, triaška, nočné mory,

- strata pamäti, zmeny citlivosti na dotyk alebo bolesť, necitlivosť alebo mravčenie v prstoch rúk a nôh,

- poruchy videnia, rozmazané videnie, bzučanie alebo zvonenie v ušiach (tinnitus),

- búšenie srdca (palpitácie),

- nízky krvný tlak,

- dýchavičnosť,

- suchosť v ústach, poruchy vnímania chuti, vracanie, upchaný nos (nádcha), grganie,

- kožná vyrážka alebo svrbenie, svrbiaca vyrážka (urtikária), vypadávanie vlasov, podliatiny alebo drobné škvrny na koži, zmena farby kože, zvýšené potenie,

- bolesť krku, svalová slabosť,

- bolesť na hrudníku,

- poruchy močenia (zvýšená potreba močenia v noci, zvýšený počet močení),

- impotencia, zväčšenie prsnej žľazy u mužov,

- pocit telesnej nepohody, slabosti, bolesť, pocit choroby, horúčka,

- biele krvinky v moči.

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):

- zníženie počtu krvných doštičiek vo vašej krvi,

- pocit zmätenosti,

- porucha nervov ramena alebo končatín s príznakmi zníženej citlivosti a slabosti (periférna neuropatia),

- bolesť na hrudníku (angína pektoris),

- nepriechodnosť žlčovodov (cholestáza) s príznakmi, ako je zožltnutie očí a kože a tmavý moč,

- opuch kože alebo sliznice,

- zápal alebo opuch kostrových svalov (myozitída), zápal šliach alebo poranenie šliach.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):

- zníženie počtu bielych krviniek,

- svalová stuhnutosť alebo napätie v svaloch, zápal šliach alebo poranenie šliach,

- nezvyčajný srdcový rytmus (pomalý alebo rýchly), srdcový záchvat, zápal malých krvných ciev,

- zápal ďasien (gingiválna hyperplázia),

- zápal výstelky žalúdka (gastritída),

- kašeľ,

- poškodenie sluchu,

- opuch vnútorných vrstiev kože vrátane opuchu pier, očných viečok a jazyka, odlupovanie kože, citlivosť kože na svetlo.

Neznáme (frekvencia sa nedá určiť z dostupných údajov):

- zápal pľúc nazývaný „intersticiálna choroba pľúc“, ktorá spôsobuje ťažkosti s dýchaním, pretrvávajúci kašeľ a horúčku,

- stav nazývaný „extrapyramidový syndróm“ s príznakmi, ako sú mimovoľné pohyby, tras, svalová stuhnutosť a kŕče, zvyčajne na tvári a krku,

- cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, máte nadváhu a vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude monitorovať, pokiaľ užívate tento liek.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Amoriro

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Amoriro obsahuje

- Liečivá sú amlodipín a atorvastatín.

Jedna filmom obalená tableta obshuje 5 mg amlodipínu (ako besilát) a 10 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ). Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako besilát) a 10 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ).

- Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: uhličitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza, polysorbát 80, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Filmový obal: 5 mg/10 mg: biela Opadry II 85F18422 obsahujúca polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), polyetylénglykol, mastenec. 10 mg/10 mg: modrá Opadry II 85F205038 obsahujúca polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), polyetylénglykol, mastenec a hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Ako vyzerá Amoriro a obsah balenia

5 mg/10 mg: biele filmom obalené tablety, oválneho tvaru, obojstranne vypuklé, veľkosti 4,2 mm x 8,2 mm s označením AA vyrazenom na jednej strane.

10 mg/10 mg: modré filmom obalené tablety, oválneho tvaru, obojstranne vypuklé, veľkosti 4,2 mm x 8,2 mm s označením AA1 vyrazenom na jednej strane.

Veľkosti balenia:

Blistrové balenia: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island

Výrobcovia

Actavis hf., Reykjavikurvegur 78, 220 Hafnarfjordur, Island

Actavis Ltd., BLB016, Bulebel Industrial Estate Zejtun ZTN 3000, Malta

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)

pod nasledovnými názvami:

Belgicko	Luxtanor 5 mg/10 mg Luxtanor 10 mg/10 mg
Česká republika	Amlodipin / Atorvastatin Actavis 5 mg / 10 mg Amlodipin / Atorvastatin Actavis 10 mg / 10 mg
Fínsko	Amfiro 5 mg 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen Amfiro 10 mg 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Maďarsko	Torvalipin Plus 5 mg/10 mg, filmtabletta Torvalipin Plus 10 mg/10 mg, filmtabletta
Malta	Amoriro 5mg/10 mg film-coated tablets Amoriro 10mg/10mg film-coated tablets
Portugalsko	Amoriro
Rumunsko	Luxtanor 5mg/10mg comprimate filmate Luxtanor 10mg/10 mg comprimate filmate
Slovenská republika	Amoriro 5 mg/10 mg Amoriro 10 mg/10 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovanáv 03/2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/03203-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Amoriro 5 mg/10 mg

Amoriro 10 mg/10 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

5 mg/10 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako besilát) a 10 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ).

10 mg/10 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako besilát) a 10 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

5 mg/10 mg

Biele, filmom obalené tablety oválneho tvaru, bikonvexné, veľkosti 4,2 mm x 8,2 mm s označením AA vyrazeným na jednej strane.

10 mg/10 mg

Modré, filmom obalené tablety oválneho tvaru, bikonvexné, veľkosti 4,2 mm x 8,2 mm s označením AA1 vyrazeným na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Amoriro je indikovaný na prevenciu kardiovaskulárnych príhod u hypertonických pacientov s tromi súčasne prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, s normálnymi až mierne zvýšenými hladinami cholesterolu, bez klinicky zjavnej ischemickej choroby srdca, kde sa v súhlase so súčasnými odporúčaniami pre liečbu považuje kombinované použitie amlodipínu a malej dávky atorvastatínu za vhodné (pozri časť 5.1).

Amoriro sa má použiť, keď je odpoveď na diétu a ďalšie nefarmakologické opatrenia neadekvátna.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Zvyčajná začiatočná dávka je 5 mg/10 mg amlodipínu/atorvastatínu jedenkrát denne.

Ak sa u pacienta zistí, že je potrebné väčšie zníženie krvného tlaku, môže sa podávať 10 mg/10 mg amlodipínu/atorvastatínu jedenkrát denne.

Amoriro sa môže používať buď samostatný alebo v kombinácii s antihypertenzívami, nesmie sa však použiť v kombinácii s inými blokátormi vápnikového kanála alebo s inými statínmi.

Kombinácii Amorira a fibrátov sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Amoriro je kontraindikovaný u pacientov s akútnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu/atorvastatínu nebola u detí a dospievajúcich stanovená. Preto sa použitie Amorira u týchto skupín ľudí neodporúča.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Použite v kombinácii s inými liekmi

Ak sa používa súčasne s cyklosporínom, maximálna dávka atorvastatínu je 10 mg (pozri časť 4.5).

Spôsob podania

Amoriro je určený na perorálne použitie.

Dávky sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na dihydropyridíny, na liečivá amlodipín a atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- Akútne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenie sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt.

- Závažná hypotenzia.

- Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

- Obštrukcia ejekčnej časti ľavej komory (napr. aortálna stenóza závažného stupňa).

- Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

- Gravidita a obdobie dojčenia a u fertilných žien nepoužívajúcich vhodné antikoncepčné prostriedky (pozri časť 4.6).

- Súbežné použitie s itrakonazolom, ketokonazolom a telitromycínom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyvy na pečeň

Pečeňové testy sa majú urobiť pred začiatkom liečby, pravidelne počas liečby a pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky ukazujúce na poškodenia pečene. V prípade zvýšených hladín transamináz sa má pacient sledovať až do momentu, kým sa abnormality neupravia.

Ak zvýšenie ALT alebo AST o viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) pretrváva, liečba sa má prerušiť.

Kvôli atorvastatínovej zložke sa má Amoriro používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu, u pacientov s poškodením funkcie pečene, a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.

Vplyvy na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu v zriedkavých prípadoch ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, ktorá je charakterizovaná výrazným zvýšením hodnôt CPK (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, a ktorá môže viesť ku zlyhaniu obličiek a v zriedkavých prípadoch môže skončiť fatálne.

Pravidelná kontrola hladín CPK alebo iných svalových enzýmov sa neodporúča u asymptomatických pacientov liečených statínmi. Monitorovanie CPK sa odporúča pred začatím akejkoľvek liečby statínmi a počas liečby statínom u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu a u tých, ktorí majú svalové príznaky (pozri nižšie).

Pred liečbou

Amoriro sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty kreatínfosfokinázy (CPK) sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch/situáciách:

- u starších pacientov (vek > 70 rokov); nevyhnutnosť týchto meraní sa má zvážiť na základe prítomnosti ďalších predisponujúcich faktorov pre rabdomyolýzu;

- renálne poškodenie;

- hypotyreóza;

- výskyt dedičných svalových ochorení v osobnej alebo rodinnej anamnéze;

- pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi alebo fibrátmi v minulosti;

- nadmerná konzumácia alkoholu;

- situácie, pri ktorých sa zvyšujú plazmatické hladiny, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny ľudí vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak sú hodnoty CPK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa nemá začať.

Stanovenie hladiny kreatínfosfokinázy

Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CPK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa jej hodnoty systematicky opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky. Ak sa hodnoty CPK > 5‑krát ULN zistené na začiatku sledovania potvrdia, liečba sa nemá začať.

Počas liečby

- Pacienti musia byť požiadaní, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak sú sprevádzané celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou.

- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta, musia sa stanoviť jeho hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na  5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálnym hodnotám, potom možno zvážiť opätovné nasadenie Amorira s prísnym monitorovaním.

- Ak sa vyskytne signifikantné zvýšenie hodnôt CPK (> 10 x ULN) alebo ak sa diagnostikuje alebo existuje podozrenie na rabdomyolýzu, liečba Amorirom sa má ukončiť.

Súbežná liečba

Kombinácia Amorira s dantrolénom (infúzia), gemfibrozilom a inými fibrátmi sa neodporúča.

Podobne, ako v prípade ďalších liekov zo skupiny statínov, je riziko rabdomyolýzy a myopatie zvýšené, keď sa Amoriro podáva súčasne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú: cyklosporín, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, niacín, gemfibrozil, iné fibráty alebo inhibítory HIV proteáz (pozri časť 4.5 a časť 4.8).

Kombinácia atorvastatínu s kyselinou fusidovou sa neodporúča. Počas liečby kyselinou fusidovou môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi, a môžu u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť príčinou pre ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné monitorovať klinický stav a aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s kombinovaným liekom

Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa liekovou interakciou pri použití 10 mg amlodipínu a 80 mg atorvastatínu u zdravých osôb naznačujú, že farmakokinetika amlodipínu sa nemení, keď sa lieky podávajú súčasne. Nepozoroval sa žiaden vplyv amlodipínu na C_max atorvastatínu, ale AUC atorvastatínu sa v prítomnosti amlodipínu zvýšila o 18 % (IC_{90 %} [109 – 127 %]).

Nevykonali sa žiadne štúdie zaoberajúce sa liekovými interakciami fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu s inými liekmi, aj keď sa vykonali štúdie zaoberajúce sa atorvastatínom a amlodipínom samostatne, ako je uvedené nižšie:

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Neodporúčané súbežné použitie

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sa pozorovala smrteľná komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a u pacientov liečených na malígnu hypertermiu, vyhlo súbežnému podávaniu blokátorov vápnikového kanála, akým je amlodipín (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Baklofén

Zvýšenie antihypertenzného účinku. Má sa vykonať monitorovanie arteriálneho tlaku a úprava dávky antihypertenzíva, ak je to potrebné.

Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón, rifampicín)

V dôsledku zvýšenia pečeňového metabolizmu CYP3A4 induktormi, existuje riziko zníženia plazmatických hladín blokátorov vápnikového kanála. Má sa vykonávať klinické monitorovanie. Úprava dávky amlodipínu počas liečby týmito induktormi a neskôr vysadenie, ak je to potrebné.

Inhibítory CYP3A4

Súbežné použitie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k signifikantnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto farmakokinetických (PK) zmien môže byť výraznejší u starších ľudí. Preto môže byť potrebné klinické monitorovanie a úprava dávky.

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Alfa‑1‑blokátory v urológii (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín)

Zvýšenie hypotenzného účinku a riziko závažnej ortostatickej hypotenzie.

Amifostín

Zvýšenie hypotenzného účinku ako prídavného nežiaduceho účinku.

Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká

Antihypertenzný účinok a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Betablokátory pri zlyhaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Riziko hypotenzie a srdcového zlyhania u pacientov s latentným alebo nekontrolovaným srdcovým zlyhaním (in vitro negatívny inotropný účinok dihydropiridínov, odlišný v závislosti od lieku, ktorý môže prispievať k negatívnemu inotropnému účinku betablokátorov). Prítomnosť liečby betablokátorom môže minimalizovať reflexnú reakciu sympatika, ktorá sa môže objaviť v prípade nadmernej hemodynamickej odozvy.

Kortikosteroid, tetrakozaktid

Zníženie antihypertenzného účinku (zadržiavanie vody a sodíka ako účinok kortikosteroidov).

Iné antihypertenzíva

Súčasné použitie amlodipínu s iným antihypertenzívom (betablokátorom, blokátorom angiotenzínu II, diuretikom, ACE inhibítorom) môže zvýšiť hypotenzný účinok amlodipínu. Liečbu trinitrátmi, nitrátmi alebo inými vazodilatátormi je potrebné starostlivo zvážiť.

Sildenafil

Jedna dávka 100 mg sildenafilu u osôb s esenciálnou hypertenziou nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre amlodipínu. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každý z nich nezávisle uplatnil svoj vlastný antihypertenzný účinok.

Grapefruitová šťava

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo vedie k zosilneniu účinku na zníženie krvného tlaku.

V interakčných štúdiách sa taktiež ukázalo, že cimetidín, atorvastatín, soli s obsahom hliníka/horčíka a digoxín neovplyvnili farmakokinetiku amlodipínu.

Interakcie súvisiace s atorvastatínom

Kontraindikované kombinácie

Itrakonazol, ketokonazol

Zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od dávky), ako je rabdomyolýza (znížený metabolizmus atorvastatínu pečeňou) (pozri časť 4.3).

Telitromycín

Zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od dávky), ako je rabdomyolýza (znížený metabolizmus atorvastatínu pečeňou) (pozri časť 4.3).

Účinok súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre prenos proteínov, napr. transportér pečeňového vychytávania OATP1B1. Súčasné podanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziko myopatie. Riziko môže byť tiež zvýšené pri súčasnom podaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať myopatiu, ako deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

CYP3A4 inhibítory

Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k značne zvýšenej koncentrácii atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Pokiaľ je to možné, treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz, zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.). V prípade, kde sa súbežnému podaniu týchto liekov nedá vyhnúť, treba zvážiť zníženie začiatočnej a maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie pacienta (pozri Tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil, nefazodón a flukonazol) môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme (pozri Tabuľku 1). Pri použití erytromycínu v kombinácii so statínmi sa pozorovalo zvýšené riziko myopatie. Nevykonali sa interakčné štúdie zhodnocujúce účinok amiodarónu a verapamilu na atorvastatín. Amiodarón a verapamil sú známe pre znižovanie činnosti CYP3A4 a súčasné podávanie s atorvastatínom by mohlo viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Preto treba zvážiť zníženie maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie pacienta pri súčasnom použití stredne silných inhibítorov CYP3A4. Príslušné klinické monitorovanie sa odporúča po začatí alebo nasledujúcej úprave dávky inhibítora.

CYP3A4 induktory

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k rôznym zníženiam koncentrácií atorvastatínu v plazme. Z dôvodu dvojitého mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1) sa odporúča simultánne podávanie atorvastatínu a rifampicínu, keďže oneskorené podávanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením koncentrácie atorvastatínu v plazme. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, u pacientov treba pozorne sledovať účinnosť.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov pečeňového vychytávania na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je neznámy. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri Tabuľku 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej

Použitie fibrátov samotných sa príležitostne spája so svalovými príhodami zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže byť zvýšené pri súčasnom použití derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu, má sa použiť najnižšia dávka na dosiahnutie liečebného účinku a pacienti sa majú príslušne monitorovať (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené so svalovými príhodami, zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže preto byť zvýšené pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %), keď sa kolestipol podával súčasne s atorvastatínom. Avšak účinky na lipidy boli väčšie, keď sa atorvastatín a kolestipol podávali súčasne, ako keď sa každý liek užíval samostatne.

Kyselina fusidová

Nevykonali sa interakčné štúdie atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Tak ako u iných statínov, svalové príhody zahŕňajúce rabdomyolýzu, boli hlásené po uvedení lieku na trh pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacientov treba pozorne sledovať a je vhodné dočasné ukončenie liečby atorvastatínom.

Niacín

Riziko myopatie počas liečby s inhibítormi HMG-CoA reduktázy pri súbežnom podávaní niacínu je zvýšené a v zriedkavých prípadoch vyústilo do rabdomyolýzy s renálnou dysfunkciou, ktorá vznikla sekundárne následkom myoglobinúrie. Preto sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby (pozri časť 4.4).

Účinok atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Keď bola súbežne opakovane podávaná dávka digoxínu a 10 mg atorvastatínu, koncentrácia digoxínu v rovnovážnom stave sa mierne zvýšila. Pacientov užívajúcich digoxín treba príslušne sledovať.

Perorálna antikoncepcia

Súbežné podanie atorvastatínu s perorálnou antikoncepciou spôsobilo zvýšenie noretindrónu a etinylestradiolu v plazme.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo liečených warfarínom, súbežné podávanie 80 mg atorvastatínu denne spolu s warfarínom spôsobilo zmenšenie približne o 1,7 sekundy v protrombínovom čase počas prvých 4 dní dávkovania, čo sa po ďalších 15 dňoch liečby atorvastatínom vrátilo na normálnu hodnotu. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií antikoagulancií, pred začatím liečby atorvastatínom treba u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas a merať ho počas nasledujúcej liečby dostatočne často, aby sa predišlo významným zmenám protrombínového času. Hneď ako sa zistí stabilný protrombínový čas, môže sa protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa zmení dávka alebo ak sa podávanie atorvastatínu ukončí, treba zopakovať tú istú procedúru. Liečba atorvastatínom sa nespájala s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov neužívajúcich antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie#
Tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (dni 14 až 21)	40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň	↑ 9,4-násobok	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stála dávka	10 mg OD na 28 dní	↑ 8,7-násobok
Lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD na 4 dni	↑ 5,9-násobok	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sú odporúčané nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávke atorvastatínu prevyšujúcej 20 mg sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.
Klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD na 8 dní	↑ 4,4-násobok
Sachinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID počas dní 5-7, zvýšené na 400 mg BID v deň 8), dni 5-18, 30 minút po dávke atorvastatínu	40 mg OD na 4 dni	↑ 3,9-násobok	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sú odporúčané nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávke atorvastatínu prevyšujúcej 40 mg sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.
Darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 3,3-násobok
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3-násobok
Fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,5-násobok
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,3-násobok
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 28 dní	↑ 1,7-násobok^	Žiadne špecifické odporúčanie.
Grapefruitová šťava, 240 ml OD*	40 mg, SD	↑ 37 %	Neodporúča sa súbežný príjem veľkého množstva grapefruitovej šťavy a atorvastatínu.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začatí liečby alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča príslušné klinické monitorovanie týchto pacientov.
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33 %^	Odporúča sa zníženie maximálnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.
Amlodipín 10 mg, jednorazová dávka	80 mg, SD	↑ 18 %	Žiadne špecifické odporúčanie.
Cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ menej ako 1 %^	Žiadne špecifické odporúčanie.
Antacidná suspenzia s horčíkom alebo hydroxidom hlinitým, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ 35 %^	Žiadne špecifické odporúčanie.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg na 3 dni	↓ 41 %	Žiadne špecifické odporúčanie.
Rifampicín 600 mg OD, 7 dní (súbežne podané)	40 mg SD	↑ 30 %	Pokiaľ sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu, je potrebné súčasné podávanie atorvastatínu s rifampicínom klinicky monitorovať.
Rifampicín 600 mg OD, 5 dní (dávky oddelené)	40 mg SD	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg SD	↑ 35 %	Odporúča sa zníženie začiatočnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.
Fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg SD	↑ 3 %	Odporúča sa zníženie začiatočnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.

^& Údaje dané ako x-násobok zmeny reprezentujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j., 1-násobok = žiadna zmena). Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdielu vo vzťahu k samotnému atorvastatínu (t.j., 0 % = žiadna zmena).

^# Pre klinický význam pozri časti 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie lieku metabolizovaného CYP3A4. Príjem 240 ml pohára grapefruitovej šťavy tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % u aktívneho ortohydroxymetabolitu. Veľké množstvo grapefruitovej šťavy (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych látok (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita ekvivalentná celkovému atorvastatínu.

Zvýšenie je označené ako "↑", zníženie ako "↓".

OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka; BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovací režim	Súbežne podávaný liek
	Liek/dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie.
80 mg OD počas 10 dní	Digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacientov užívajúcich digoxín treba vhodne monitorovať.
40 mg OD počas 22 dní	Perorálne kontraceptíva OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 μg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne zvláštne odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	*Fenazón, 600 mg SD	↑ 3 %	Žiadne zvláštne odporúčania.

^&Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdielu vo vzťahu k atorvastatínu samotnému (t.j., 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu vykázalo malý až nezistiteľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako "↑", zníženie ako "↓"

OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Amoriro je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia. Ženy v plodnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita

Bezpečnosť u tehotných žien nebola stanovená. U tehotných žien sa nevykonali žiadne kontrolované klinické skúšania s atorvastatínom. Vyskytli sa iba zriedkavé hlásenia o vrodených anomáliách po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matiek atorvastatínom môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces, takže bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas tehotenstva má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Pre tieto príčiny sa Amoriro nemá podávať tehotným ženám, ženám, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú tehotné. Počas tehotenstva alebo pokiaľ sa nevylúči u ženy gravidita, sa má liečba Amorirom prerušiť (pozri časť 4.3).

Ak sa počas liečby tehotenstvo potvrdí, liečba Amorirom sa má okamžite ukončiť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa amlodipín, atorvastatín a ich metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. U potkanov sú koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií nemajú ženy užívajúce Amoriro dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi vápnikového kanála boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Klinické údaje o potenciálnom účinku amlodipínu na fertilitu sú nedostatočné.

V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnila sa žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak na základe farmakodynamických účinkov amlodipínu, ako zložky Amorira, môžu sa vyskytnúť závraty, ktoré je potrebné vziať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu sa hodnotila v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách u 1 092 pacientov liečených súčasne na hypertenziu a dyslipidémiu. V klinických skúšaniach s fixnou kombináciou amlodipínu a atorvastatínu sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky špecifické pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky sa obmedzili na tie, ktoré boli hlásené v minulosti v prípade amlodipínu a atorvastatínu (pozri nižšie uvedenú tabuľku s nežiaducimi príhodami).

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa požadovalo ukončenie liečby v dôsledku klinických nežiaducich účinkov alebo abnormálnych laboratórnych výsledkov len u 5,1 % pacientov liečených amlodipínom a atorvastatínom, v porovnaní so 4,0 % pacientov dostávajúcich placebo.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zoradené v súlade s MedDRA terminológiou do tried orgánových systémov a frekvencií, a to zvlášť pre amlodipín a atorvastatín.

Frekvencie sú definované nasledovne:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

MedDRA trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		Amlodipín	Atorvastatín
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída	-	časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia	veľmi zriedkavé	-
	trombocytopénia	veľmi zriedkavé	zriedkavé
Poruchy imunitného systému	hypersenzitivita	veľmi zriedkavé	časté
	anafylaxia	-	veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperglykémia	veľmi zriedkavé	časté
	hypoglykémia	-	menej časté
	zvýšenie telesnej hmotnosti	menej časté	menej časté
	zníženie telesnej hmotnosti	menej časté	-
	anorexia	-	menej časté
	diabetes mellitus	-	neznáme*
Psychické poruchy	insomnia	menej časté	menej časté
	zmeny nálady (vrátane úzkosti)	menej časté	-
	nočné mory	-	menej časté
	depresia	menej časté	neznáme
	zmätenosť	zriedkavé	-
Poruchy nervového systému	somnolencia	časté	-
	závraty	časté	menej časté
	bolesť hlavy (obzvlášť na začiatku liečby)	časté	časté
	tremor	menej časté	-
	hypoestézia, parestézia	menej časté	menej časté
	hypertónia	veľmi zriedkavé	-
	periférna neuropatia	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	amnézia	-	menej časté
	poruchy chuti	menej časté	menej časté
	extrapyramidový syndróm	neznáme	-
Poruchy oka	poruchy zraku (vrátane diplopie)	menej časté	zriedkavé
	rozmazané videnie	-	menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	menej časté	menej časté
	poškodenie sluchu	-	veľmi zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	menej časté	-
	synkopa	menej časté	-
	anginózna bolesť	zriedkavé	-
	infarkt myokardu	veľmi zriedkavé	-
	arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie predsiení)	veľmi zriedkavé	-
Poruchy ciev	začervenanie	časté	-
	hypotenzia	menej časté	-
	vaskulitída	veľmi zriedkavé	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	faryngolaryngeálna bolesť	-	časté
	epistaxa	-	časté
	dyspnoe	menej časté	-
	rinitída	menej časté	-
	kašeľ	veľmi zriedkavé	-
	intersticiálna choroba pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)	-	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	gingiválna hyperplázia	veľmi zriedkavé	-
	nauzea	časté	časté
	bolesť v hornej a dolnej časti brucha	časté	menej časté
	vracanie	menej časté	menej časté
	dyspepsia	menej časté	časté
	porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy)	menej časté	-
	suchosť v ústach	menej časté	-
	dysgeúzia	menej časté	-
	hnačka, zápcha, plynatosť	-	časté
	gastritída	veľmi zriedkavé	-
	pankreatitída	veľmi zriedkavé	menej časté
	grganie	-	menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	veľmi zriedkavé	menej časté
	cholestáza	-	zriedkavé
	zlyhanie pečene	-	veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Bulózna dermatitída vrátane erythema multiforme	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	Quinckeho edém	veľmi zriedkavé	-
	erythema multiforme	veľmi zriedkavé	-
	alópecia	menej časté	menej časté
	purpura	menej časté	-
	zmena farby kože	menej časté	-
	svrbenie	menej časté	menej časté
	vyrážka	menej časté	menej časté
	hyperhidróza	menej časté	-
	exantém	menej časté	-
	urtikária	veľmi zriedkavé	menej časté
	angioneurotický edém	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	exfoliatívna dermatitída	veľmi zriedkavé	-
	fotosenzitivita	veľmi zriedkavé	-
	Stevensov-Johnsonov syndróm	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	toxická epidermálna nekrolýza	-	zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a mediastína	opuch kĺbov (vrátane opuchu členkov)	časté	časté
	artralgia, myalgia (pozri časť 4.4)	menej časté	časté
	svalové kŕče, svalové spazmy	menej časté	časté
	bolesť chrbta	menej časté	časté
	bolesť krku	-	menej časté
	bolesť v končatinách	-	časté
	únava svalov	-	menej časté
	myozitída (pozri časť 4.4)	-	zriedkavé
	rabdomyolýza, myopatia (pozri časť 4.4)	-	zriedkavé
	tendinopatia, v zriedkavých prípadoch ruptúra šľachy	-	zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	poruchy močenia, nočné močenie, časté močenie	menej časté	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	impotencia	menej časté	menej časté
	gynekomastia	menej časté	veľmi zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	edém, periférny edém	časté	menej časté
	únava	časté	menej časté
	bolesť na hrudníku	menej časté	menej časté
	asténia	menej časté	menej časté
	bolesť	menej časté	-
	celková nevoľnosť	menej časté	menej časté
	pyrexia	-	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie hladín pečeňových enzýmov ALT, AST (väčšinou súvisiace s cholestázou)	veľmi zriedkavé	časté
	zvýšenie hladín kreatínkinázy (CPK) (pozri časť 4.4)	-	časté
	pozitívne biele krvinky v moči	-	menej časté

* Frekvencia závisí od prítomnosti alebo absencie rizikových faktorov (hladina cukru v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania kombinácie amlodipínu a atorvastatínu u ľudí.

Amlodipín

V prípade amlodipínu sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí obmedzené. Veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii s následnou výraznou a pravdepodobne pretrvávajúcou systémovou hypotenziou. Akákoľvek hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Vazokonstrikčná látka môže pomôcť pri obnovení cievneho tonusu a tlaku krvi. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Atorvastatín

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, neočakáva sa, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, iné kombinácie (atorvastatín a amlodipín), ATC kód: C10BX03

Amoriro má duálny mechanizmus účinku; účinok amlodipínu ako vápnikového antagonistu dihydropyridínového typu (vápnikový antagonista alebo blokátor pomalých kanálov) a atorvastatínu ako inhibítora HMG‑CoA reduktázy. Amlodipínová zložka Amorira inhibuje transmembránový vstup vápnikových iónov do hladkej svaloviny ciev a do srdcového svalu. Atorvastatínová zložka Amorira je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

V prípade fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu sa nepozorovala žiadna zmena účinku amlodipínu na systolický tlak krvi v porovnaní so samotným amlodipínom.

Rovnako, v prípade fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu sa nepozorovala žiadna zmena účinku atorvastatínu na LDL‑C v porovnaní so samotným atorvastatínom.

„The Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial“ (skúšanie ASCOT)

Skúšanie ASCOT je randomizované skúšanie s 2 x 2 faktoriálnym dizajnom porovnávajúca 2 antihypertenzné režimy celkovo u 19 257 pacientov (rameno zamerané na zníženie tlaku krvi – ASCOT‑BPLA), ako aj účinok pridania 10 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom u 10 305 pacientov (rameno zamerané na zníženie hladiny lipidov – ASCOT‑LLA) na fatálne a nefatálne koronárne príhody.

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne koronárne príhody sa posudzoval v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u 10 305 hypertenzných pacientov vo veku 40 – 79 rokov bez predošlého infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinou celkového cholesterolu TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z nasledujúcich vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek (³ 55 rokov a 65 rokov u žien), fajčenie, diabetes mellitus, pozitívna anamnéza predčasného výskytu ICHS u prvostupňových príbuzných, TC: HDL ³ 6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej komory, cievna mozgová príhoda v minulosti, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/albuminúria.

Pacienti boli liečení antihypertenznými režimami založenými na terapii s amlodipínom (5 ‑ 10 mg) alebo atenololom (50 – 100 mg). Za účelom ďalšieho dosiahnutia cieľového tlaku krvi (TK) (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov, < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov) sa pridal perindopril (4 – 8 mg) ku skupine s amlodipínom a bendroflumetiazid draselný (1,25 – 2,5 mg) ku skupine s atenololom. Tretiu líniu liečby v oboch ramenách predstavoval doxazosín XL (4 – 8 mg). V skupine s atorvastatínom bolo 5 168 pacientov (2 584 pacientov dostávalo amlodipín a 2 584 pacientov dostávalo atenolol) a v skupine s placebom 5 137 pacientov (2 554 pacientov dostávalo amlodipín a 2 583 pacientov dostávalo atenolol).

Kombinácia amlodipínu s atorvastatínom viedla k významnému zníženiu rizika v primárne sledovanom koncovom parametri zloženom z fatálnej ICHS a nefatálneho IM o:

- 53 % zníženie (95 % interval spoľahlivosti 31 % až 68 %, p < 0,0001) v porovnaní s amlodipínom + placebom,

- 39 % zníženie (95 % interval spoľahlivosti 8 % až 59 %, p < 0,016) v porovnaní s atenololom + atorvastatínom.

Tlak krvi sa významne znížil v oboch liečebných antihypertenzných skupinách. Významnejšie zníženie bolo v amlodipínovej skupine s atorvastatínom ako v skupine s atenololom a atorvastatínom (‑26,5/‑15,6 mmHg voči ‑24,7/‑13,6 mmHg). Hodnoty p rozdielov medzi dvoma skupinami boli 0,0036 (pre STK) a < 0,0001 (pre diastolický tlak krvi).

„The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (skúšanie ALLHAT)

Randomizované, dvojito zaslepené skúšanie s názvom “Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) sa vykonalo za účelom porovnania účinkov amlodipínu alebo lizinoprilu s chlórtalidonom ako prvolíniových terapeutických možností u pacientov s miernou alebo stredne závažnou hypertenziou.

Celkovo 33 357 pacientov s artériovou hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných do skupín a sledovaných počas priemerne 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody v minulosti (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL‑C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný koncový parameter bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. 11,3 % pacientov v amlodipínovej skupine dosiahlo primárne sledovaný koncový parameter v porovnaní s 11,5 % pacientov z chlórtalidonovej skupiny (relatívne riziko RR 0,98; 95 % CI [0,90 – 1,07] p = 0,65).

Medzi sekundárne sledované parametre patrí:

- úroveň mortality z akejkoľvek príčiny bola 17,3 % v chlórtalidonovej skupine a 16,8 % v amlodipínovej skupine (amlodipín verzus chlórtalidon RR 0,96; 95 % CI [0,89 ‑ 1,02] p = 0,20);

- incidencia zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového parametra) bola signifikantne vyššia v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidonovou skupinou (10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25 – 1,52] p < 0,001).

Štúdia nepreukázala superioritu žiadneho lieku vzhľadom na primárne sledovaný koncový parameter; analýza výsledkov vykonaná a posteriori ukázala, že amlodipín znižuje primárne sledovaný koncový parameter – fatálnu ICHS a nefatálne infarkty myokardu, ako aj sekundárne sledovaný koncový parameter – mortalitu každej príčiny v podobnom rozsahu ako chlórtalidon.

„Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“ (štúdia SPARCL)

V štúdii “Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu“ sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Údaje fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu

Po perorálnom podaní sa pozorovali dve rôzne maximálne plazmatické koncentrácie. Prvú v priebehu 1 až 2 hodín od podania možno pripísať atorvastatínu, druhú medzi 6 a 12 hodinami po podaní možno pripísať amlodipínu. Miera a rozsah absorpcie (biologická dostupnosť) amlodipínu a atorvastatínu z fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu sa signifikantne nelíšia od biologickej dostupnosti amlodipínu a atorvastatínu pri súčasnom podávaní tabliet amlodipínu a atorvastatínu.

Príjem potravy nemal vplyv na biologickú dostupnosť amlodipínu z fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie atorvastatínu z fixnej kombinácie amlodipínu a atorvastatínu o približne 32 % a rozsah absorpcie o 11 %, podobné zníženie plazmatických koncentrácií sa pozorovalo aj pri atorvastatíne (samotnom), ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_max a AUC, bez zníženia jeho účinku na LDL‑C u pacientov po príjme jedla (pozri nižšie).

Údaje o amlodipíne

Absorpcia

Po perorálnom podávaní terapeutických dávok amlodipínu samotného sa maximálne plazmatické koncentrácie v dôsledku absorpcie dosiahnu medzi 6 ‑ 12 hodinami po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla.

Distribúcia

In vitro štúdie s amlodipínom ukázali, že u hypertonických pacientov je približne 97,5 % cirkulujúceho lieku naviazaného na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Amlodipín sa extenzívne (asi 90 %) metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity.

Eliminácia

Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová, pričom terminálny eliminačný polčas je asi 30‑50 hodín. Rovnovážny stav plazmatických hladín sa dosiahne po 7‑8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania. 10 % materskej zlúčeniny amlodipínu a 60 % metabolitov amlodipínu sa vylučuje močom.

Údaje o atorvastatíne

Absorpcia

Atorvastatín sa rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1‑2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu (materského liečiva) je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie o približne 25 % a rozsah absorpcie o 9 %, zníženie LDL‑C je podobné, či sa atorvastatín podáva s jedlom alebo bez jedla, ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_max a AUC. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú nižšie (približne 30 % pre C_max a AUC) po večernom podaní lieku v porovnaní s ranným. Avšak zníženie LDL‑C je rovnaké bez ohľadu na to, kedy počas dňa sa liek podáva.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Atorvastatín sa viaže  95 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus

Atorvastatín sa extenzívne metabolizuje na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. In vitro inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín, ale polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodín v dôsledku prispenia aktívnych metabolitov. Po perorálnom podaní sa menej ako 2 % dávky atorvastatínu objavia v moči.

Údaje o použití amlodipínu a atorvastatínu u osobitných skupín pacientov

Starší ľudia

Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú vyššie (približne o 40 % v prípade C_max a o 30 % v prípade AUC) u zdravých starších osôb (vek  65 rokov) ako u mladých dospelých osôb. Klinické údaje naznačujú väčší stupeň zníženia LDL cholesterolu pri akejkoľvek dávke atorvastatínu u populácie starších ľudí v porovnaní s mladšími dospelými osobami (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Pohlavie

Koncentrácie atorvastatínu u žien sa líšia (približne o 20 % vyššie C_max a o 10 % nižšia hodnota AUC) od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely neboli klinicky významné a nemali za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetiku amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto pacienti so zlyhávaním obličiek môžu dostať zvyčajnú úvodnú dávku amlodipínu.

V štúdiách s atorvastatínom nemalo ochorenie obličiek vplyv na plazmatické koncentrácie alebo na zníženie LDL‑C atorvastatínu, a teda úprava dávky atorvastatínu u pacientov s renálnou dysfunkciou nie je potrebná.

Porucha funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC o približne 40 % – 60 %. Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene u pacientov nemá vplyv na terapeutickú odpoveď na atorvastatín, ale expozícia pôsobeniu lieku je výrazne zvýšená. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne v prípade C_max a asi 11‑násobne v prípade AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (Childovo‑Pughovo skóre typu B).

Polymorfizmus SLC01B1

Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu pečeňou zahŕňa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLC01B1 hrozí riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, čo môže viesť k zvýšeniu rizika rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus génu kódujúceho OATP1B1 (SLC01B1 c.521CC) sa spája s 2,4-násobne vyššou expozíciu atorvastatínu (AUC) než u osôb bez tohto genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné genetické poškodenie vychytávania atorvastatínu pečeňou. Možné vplyvy na účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou kombináciou amlodipínu a atorvastatínu. Predklinické údaje s amlodipínom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných toxikologických štúdiách s amlodipínom sa u potkanov pozorovalo predĺženie pôrodu a vyššia perinatálna mortalita. Nepozoroval sa žiaden vplyv na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg na mg/m² základu). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí stanovenou v mg/kg, sa vyskytlo zníženie plazmatického folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Atorvastatín nebol u potkanov ani genotoxický (in vitro a in vivo), ani karcinogénny. V dvojročnej štúdii u myší sa zvýšila incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc pri použití maximálnej dávky, v prípade ktorej bola systémová expozícia 6 až 11‑násobne vyššia ako systémová expozícia po podaní maximálnej dávky u ľudí na základe AUC (0 – 24). Zo štúdií na zvieratách existuje dôkaz, že inhibítory HMG‑CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Počas expozície potkaních matiek atorvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinická systémová expozícia) bol vývoj potomstva potkanov oneskorený a skrátilo sa ich postnatálne prežívanie. Koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v mlieku potkaních matiek bola približne rovnaká ako v ich plazme. Atorvastatín nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov pri dávkach až do 175 mg/kg/deň a samíc až do 225 mg/kg/deň a nebol teratogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

uhličitan vápenatý

mikrokryštalická celulóza

predželatinovaný kukuričný škrob

sodná soľ kroskarmelózy

hydroxypropylcelulóza

polysorbát 80

koloidný oxid kremičitý, bezvodý

magnéziumstearát

Filmový obal

5 mg/10 mg

biela Opadry II 85F18422:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

polyetylénglykol

mastenec

10 mg/10 mg

modrá Opadry II 85F205038:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

polyetylénglykol

mastenec

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Alu/PVC-Alu blistre.

Veľkosti balenia

Blistrové balenia: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amoriro 5 mg/10 mg: 58/0097/13-S

Amoriro 10 mg/10 mg: 58/0098/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.3.2013

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015