Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, evid.č.: 2012/07412-ZIA

Písomná informácia pre používateľov

ANACEL 1 mg filmom obalené tablety

anastrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je ANACEL a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete ANACEL

3. Ako užívať ANACEL

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať ANACEL

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je ANACELa na čo sa používa

ANACEL obsahuje účinnú látku nazývanú anastrozol.

Táto patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory aromatázy. ANACEL sa používa na liečbu rakoviny prsníka u žien, ktoré sú po menopauze. ANACEL znižuje hladinu hormónov nazývaných estrogény, ktoré vaše telo vytvára. Robí to tak, že blokuje prírodnú látku (enzým) vo vašom tele „aromatázu“.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete ANACEL

Neužívajte ANACEL

• ak ste alergická (precitlivená) na anastrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste tehotná alebo dojčíte (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).

Neužívajte ANACEL ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka. Ak si nie ste istá poraďte sa svojim lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete ANACEL užívať.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní ANACELU

Pre začatím liečby s ANACELOM poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom

• Ak ešte máte menštruáciu a neprešli ste ešte menopauzou.

• Ak užívate lieky s obsahom tamoxifénu alebo lieky s obsahom estrogénou (pozri časť Užívanie iných liekov).

• Ak ste mali niekedy príznaky, ktoré mali vplyv na pevnosť kostí (osteoporóza).

• Ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami.

Ak si nie ste istá, či niečo z vyššie uvedeného sa vás týka, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať ANACEL.

Pri nástupe do nemocnice informujte lekára, že užívate ANACEL.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis,povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

To platí aj pre lieky, ktoré ste si kúpili bez lekárskeho predpisu a rastlinné lieky, pretože ANACEL môže ovplyvniť účinok niektorých liekov a niektoré lieky môžu ovplyvniť účinok ANACELU.

Neužívajte ANACEL, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• niektoré lieky používané na liečbu rakoviny prsníka (selektívne modulátory estrogénových receptorov), napr. lieky, ktoré obsahujú tamoxifén. Dôvodom je, že tieto lieky môžu zabrániť aby ANACEL správne účinkoval. Lieky obsahujúce estrogén, ako je hormonálna náhradná liečba (HNL).

Ak sa vás to týka, poproste vášho lekára alebo lekárnika o radu.

Oznámte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate nasledovné:

• Lieky nazývané ako „LHRH“ analógy. Patria sem gonadorelín, buserelín, goserelín, leuprorelín a triptorelín.

Tieto lieky sa používajú na liečbu rakoviny prsníka, na niektoré ženské zdravotné (gynekologické) stavy a neplodnosť.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Neužívajte ANACEL, ak ste tehotná alebo dojčíte. Prestaňte užívať ANACEL ak otehotniete a oznámte to svojmu lekárovi.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Je nepravdepodobné, že ANACEL môže narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo používať akékoľvek nástroje alebo obsluhovať stroje. Avšak, niektorí ľudia sa môžu občas cítiť slabí alebo ospalí keď užívajú ANACEL. Ak sa vám to stane poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách ANACELU

ANACEL obsahuje laktózu, čo je druh cukru. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať ANACEL

Vždy užívajte ANACEL tak ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte so to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Odporúčaná dávka je jedna tableta denne.

• Snažte sa užívať tabletu v rovnakom čase každý deň.

• Prehltnite celú tabletu a zapite ju vodou.

• Je jedno, či užijete ANACEL pred, počas alebo po jedle.

Pokračujte v užívaní ANACELU tak dlho, ako vám lekár odporučil. Jedná sa o dlhodobú liečbu a možno ho budete musieť užívať niekoľko rokov.

Použitie u detí a dospievajúcich

ANACEL sa nemá podávať deťom a dospievajúcim.

Ak užijete viac ANACELU, ako máte

Ak užijete viac ANACELu, ako vám lekár predpísal, vyhľadajte lekársku pomoc.

Ak zabudnete užiť ANACEL

• Ak ste zabudli užiť svoju dávku, ďalšiu dávku užite ako zvyčajne.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky súčasne), aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať ANACEL

Neprestaňte užívať tablety, pokiaľ vám to nepovie váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Môžu sa vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 osôb)

• Bolesť hlavy.
• Návaly horúčavy.
• Pocit nevoľnosti (pocit na vracanie).

• Kožné vyrážky.
• Bolesť alebo stuhnutosť v kĺboch.

• Zápal kĺbov (artritída).

• Pocit slabosti.

• Strata kostnej hustoty (osteoporóza).

Časté (postihujú 1 až 10 osôb zo 100)

• Strata chuti do jedla.
• Zvýšené alebo vysoké hladiny tuku známeho ako cholesterol v krvi. Mohlo by sa to vidieť v krvných testoch.
• Pocit ospalosti.

• Syndróm karpálneho tunela (brnenie, bolesť, chlad, slabosť v niektorých častiach ruky).

• Hnačka.
• Nevoľnosť (vracanie).
• Zmeny v krvných testoch, ktoré ukazujú ako dobre pracuje vaša pečeň.

• Rednutie vlasov (strata vlasov).

• Alergické (precitlivenostné) reakcie vrátane opuchu tváre, pier alebo jazyka.
• Bolesť kostí.

• Vaginálna suchosť.

• Krvácanie z pošvy (zvyčajne v niekoľkých prvých týždňoch liečby - ak krvácanie pokračuje, poraďte sa s

lekárom).

Menej časté (postihujú 1 až 10 z 1000 osôb)

• Zmeny v špeciálnych krvných testoch, ktoré ukazujú ako pracuje vaša pečeň (gamma-GT a bilirubín).

• Tápal pečene (hepatitída)

• Žihľavka
• Lúpavý prst (stav, pri ktorom prsty alebo palec ostanú v ohnutej polohe).

Zriedkavé (postihujú 1 až 10 z 10 000 osôb)

• Zriedkavý zápal kože, ktorý sa môže prejaviť červenými škvrnami alebo pľuzgiermi.

• Kožná vyrážka spôsobená precitlivenosťou (alergická alebo anafylaktoidná reakcia).

• Zápal malých ciev spôsobujúci červené alebo fialové sfarbenie kože. Veľmi zriedkavo sa môžu

vyskytnúť príznaky ako bolesti kĺbov, žalúdka a obličiek, známe ako „Henochova-Schonleinova

purpura“.

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 10 000 osôb)

• Extrémne závažné kožná reakcia s vredmi alebo pľuzgiermi na koži, známe ako „Stevensonov-Johnsonov syndróm“.

• Alergické (precitlivenostné) reakcie s opuchom hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo

dýchaní. Toto je známe ako „angioedém“

Ak sa vám niečo také stane, zavolajte sanitku alebo navštívte ihneď lekára – budete potrebovať neodkladné lekárske ošetrenie.

Účinky na vaše kosti
ANACEL znižuje množstvo hormónu nazývaného estrogén, ktorý je vo vašom tele. Môže to znížiť obsah minerálov v kostiach. Vaše kosti môžu byť menej pevné, následkom čoho sa môže zvýšiť riziko vzniku zlomenín.

Váš lekár bude zohľadňovať tieto riziká v zmysle odporúčaní na udržanie zdravia kostí u žien po menopauze. Mali by ste sa porozprávaťso svojím lekárom o rizikách a možnostiach liečby.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinok, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať ANACEL

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.Tablety uchovávajte na bezpečnom mieste, kde ich deti nemôžu vidieť ani dosiahnuť na ne. Vaše tablety by im mohli uškodiť.

Uchovávajtepri teplote do 25 °C.

Nepoužívajte ANACEL po dátume exspirácie, ktorý je vyznačený na obale po EXP. Prvé dve číslice označujú mesiac a posledné štyri číslice rok dátumu exspirácie.Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tablety uchovávajte v pôvodnom obale.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo ANACEL obsahuje

Liečivo je anastrozol.

Jedna tableta obsahuje 1 mg anastrozolu.

Ďalšie zložky sú: Jadro tablety: monohydrát laktózy, povidón, magnéziumstearát, sodná soľ karboxymetylškrobu

Obal tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, mastenec, makrogol, hlinitý lak chinolínovej žltej (E104), žltý oxid železitý (E172)

Ako vyzerá ANACEL a obsah balenia

ANACEL sú žlté filmom obalené tablety.

ANACEL je dostupný v nasledovných baleniach:

Papierová škatuľa s obsahom 30, 90, 100 filmom obalených tabliet balených v blistroch po 10 tabliet v blistri.

Papierová škatuľa s obsahom 28, 30, 90, 100 filmom obalených tabliet balených v plastovej fľaške.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

AVITARIS Sp. z o.o.

ul. Mariana Pisarka 11

03-984 Varšava

Poľsko

Výrobca

VIPHARM S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Poľsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v decembri 2012.

Schválený tex k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2011/00090

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

ANACEL 1 mg filmom obalené tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá filmom obalená tableta obsahuje 1 mg anastrozolu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá tableta obsahuje 90 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. Lieková forma

Filmom obalené tablety.

Okrúhle, žlté, bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom 6 mm.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien po menopauze.Účinnosť sa nesledovala u pacientok s negatívnymi estrogénovými receptormi, pokiaľ u nich nedošlo k predchádzajúcej pozitívnej klinickej odpovedi na tamoxifén.

Adjuvantná liečba včasného invazívneho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory u žien po menopauze.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory u žien po menopauze, ktoré sa počas 2 – ­3 rokov liečili adjuvantným tamoxifenom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelé pacientky, vrátane starších. Jedna 1 mg tableta perorálne jedenkrát denne.

Odporúčaná dĺžka adjuvantnej endokrinnej liečby včasného štádia invazívneho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory u žien po menopauze je 5 rokov.

Osobitné skupiny pacientov

Deti a dospievajúci

Deti: neodporúča sa podávať deťom a dospievajúcim vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.1).

Poškodenie funkcie obličiek:

U pacientok s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa zmena dávky neodporúča. U pacientok s ťažkým poškodením obličiek sa má Anacel podávať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene:

U pacientok s ľahkým ochorením pečene sa zmena dávky neodporúča. Opatrnosť sa odporúča u pacientok so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Spôsob podania

Anacel sa užíva perorálne.

4.3 Kontraindikácie

Anacel je kontraindikovaný:

-u gravidných alebo dojčiacich žien.

- u pacientok so známou precitlivenosťou na anastrozol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Anacel nemajú užívať ženy pred menopauzou. U každej pacientky, u ktorej je pochybnosť o menopauzálnom stave, sa má menopauza definovať biochemicky (luteinizačný hormón – LH, hormón stimulujúci folikuly – FSH a/alebo hladiny estradiolu). Neexistujú žiadne údaje na podporu použitia Anacelu s analógmi LHRH.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Anacelu s tamoxifenom alebo liečbou obsahujúcou estrogén, pretože to môže znížiť jeho farmakologický účinok (pozri časti 4.5 a 5.1).

Účinok na kostnú minerálnu hustotu

Anacel znižuje hladiny cirkulujúcich estrogénov, preto môže spôsobiť zníženie minerálnej hustoty kostí a následné zvýšenie rizika zlomeniny (pozri časť 4.8).

U žien s osteoporózou alebo s rizikom osteoporózy sa má minerálna hustota kostí formálne posúdiť na začiatku liečby a potom v pravidelných intervaloch. Liečba alebo prevencia osteoporózy sa má začať vo vhodnom čase a starostlivo monitorovať.U žien po menopauze by sa mohlo zvážiť použitie špecifickej liečby, napr. bifosfonátov, ktorá môže zabrániť ďalšiemu úbytku minerálov z kostí spôsobený Anacelom (pozri časť 4.8).

Poškodenie funkcie pečene

Anacel sa neskúmal u pacientok s karcinómom prsníka so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie pečene. Expozícia anastrozolu sa môže zvýšiť u pacientok s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Pacientkam so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie pečene sa má Anacel podávať opatrne (pozri časť 4.2). Liečba sa má zakladať na vyhodnotení prínosu – rizika pre konkrétnu pacientku.

Poškodenie funkcie obličiek

Anacel sa neskúmal u pacientok s karcinómom prsníka s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Expozícia anastrozolu sa u pacientok s ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min, pozri časť 5.2) nezvyšuje. Pacientkam s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa má Anacel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci

Použitie Anacelu u detí a dospievajúcich sa neodporúča, pretože sa v tejto skupine pacientov nepreukázala bezpečnosť a účinnosť (pozri časť 5.1).

Anacel sa nemá užívať ako prídavok k liečbe rastovým hormónom u chlapcov s deficienciou rastového hormónu. V pivotnej klinickej štúdii sa účinnosť ani bezpečnosť nepreukázala (pozri časť 5.1). Anastrozol znižuje hladiny estradiolu, preto sa Anacel nesmie užívať ako prídavok k liečbe rastovým hormónom u dievčat s deficienciou rastového hormónu. Dlhodobé údaje o bezpečnosti u detí a dospievajúcich nie sú dostupné.

Precitlivenosť na laktózu

Tento liek obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmúužívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 in vitro. Klinické štúdie s antipyrínoma warfarínom ukázali, že anastrozol v dávke 1 mg neinhibuje významne metabolizmus antipyrínua R- a S-warfarínu, čo naznačuje, že je nepravdepodobné, že by súbežné podanie Anacelu s inými liekmi viedlo ku klinicky významným interakciám lieku sprostredkovaným enzýmami CYP.

Neidentifikovali sa enzýmy sprostredkujúce metabolizmus anastrozolu. Cimetidín, slabý, nešpecifický inhibítor enzýmov CYP, neovplyvnil plazmatické koncentrácie anastrozolu. Účinok silných inhibítorov CYP nie je známy.

Pri preskúmaní databázy bezpečnosti z klinických štúdií sa nezistila žiadna klinicky významná interakcia u pacientok liečených anastrozolom, ktoré užívali/používali ďalšie bežne predpisované lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné interakcie s bifosfonátmi (pozri časť 5.1).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu anastrozolu s tamoxifenom alebo liečbou obsahujúcou estrogén, pretože to môže znížiť jeho farmakologický účinok (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne údaje o použití Anacelu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Anacel je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Laktácia

Neexistujú žiadne údaje o použití Anastrozolu počas laktácie. Anacel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

Účinky anastrozolu na plodnosť u ľudí sa neskúmali. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Anacel nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní anastrozolu sa však zaznamenala asténia a somnolencia. Ak tieto príznaky pretrvávajú, pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky z klinických štúdií, štúdií po uvedení lieku na trh alebo spontánnych hlásení. Ak nie je stanovené inak, kategórie frekvencií sa vypočítali z počtu nežiaducich účinkov zaznamenaných v rozsiahlej štúdii fázy III, ktorej sa zúčastnilo 9 366 žien po menopauze s operabilným karcinómom prsníka, ktoré sa liečili adjuvantnou liečbou počas piatich rokov (ATAC štúdia).

Nežiaduce účinky uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie výskytu a triedy orgánových systémov (System Organ Class, SOC). Zoskupenia frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Najčastejšie sa zaznamenali tieto nežiaduce reakcie: bolesť hlavy, návaly tepla, nauzea, vyrážka, bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov, artritída a asténia.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie
Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexia Hypercholesterolémia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Somnolencia Syndróm karpálneho tunela*
Poruchy ciev	Veľmi časté	Návaly tepla
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Nauzea
	Časté	Hnačka Vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy, alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy
	Menej časté	Zvýšenie hladín gamaglutamyltransferázy a bilirubínu Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka
	Časté	Vypadávanie vlasov (alopécia) Alergické reakcie
	Menej časté	Žihľavka
	Zriedkavé	Multiformný erytém Anafylaktoidná reakcia Kožná vaskulitída (vrátane Henochovej-Schönleinovej purpury)**
	Veľmi zriedkavé	Stevensov-Johnsonov syndróm Angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Bolesť/stuhnutosť kĺbov Artritída Osteoporóza
	Časté	Bolesť kostí
	Menej časté	Skákavý prst
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté	Suchosť v pošve Vaginálne krvácanie***
Celkové poruchy a a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Asténia

* Syndróm karpálneho tunela sa v klinických štúdiách zaznamenal častejšie u pacientok liečených Anastrozolom v porovnaní s pacientkami liečenými tamoxifenom. Väčšina z týchto prípadov sa však vyskytla u pacientok s identifikovateľnými rizikovými faktormi pre vývoj tohto stavu.

** Vzhľadom na to, že sa kožná vaskulitída a Henochova-Schönleinova purpura v ATAC nepozorovala, možno ich na základe najhoršieho predpokladaného odhadu zaradiť do kategórie frekvencie „Zriedkavé” (≥ 0,01 % až < 0,1 %).

*** Vaginálne krvácanie sa zaznamenalo často, hlavne u pacientok s pokročilým karcinómom prsníka počas prvých týždňov po prechode z hormonálnej liečby na liečbu Anastrozolom. Ak krvácanie pretrváva, je potrebné zvážiť ďalšie vyšetrenie.

Nižšie uvedená tabuľka uvádza frekvenciu vybraných nežiaducich udalostí v štúdii ATAC po sledovaní s mediánom 68 mesiacov, bez ohľadu na kauzalitu, zaznamenaných u pacientok liečených v rámci klinickej štúdie do 14 dní po ukončení liečby.

Tabuľka 2 Vybrané nežiaduce udalosti zo štúdie ATAC
Nežiaduce udalosti	Anastrozol (n = 3 092)	Tamoxifen (n = 3 094)
Návaly tepla	1 104 (35,7 %)	1 264 (40,9 %)
Bolesť/stuhnutosť kĺbov	1 100 (35,6 %)	911 (29,4 %)
Poruchy nálady	597 (19,3 %)	554 (17,9 %)
Únava/asténia	575 (18,6 %)	544 (17,6 %)
Nauzea a vracanie	393 (12,7 %)	384 (12,4 %)
Zlomeniny	315 (10,2 %)	209 (6,8 %)
Zlomeniny chrbtice, bedra alebo zápästia/Collesove zlomeniny	133 (4,3 %)	91 (2,9 %)
Zlomeniny zápästia/Collesove zlomeniny	67 (2,2 %)	50 (1,6 %)
Zlomeniny chrbtice	43 (1,4 %)	22 (0,7 %)
Zlomeniny bedra	28 (0,9 %)	26 (0,8 %)
Katarakta	182 (5,9 %)	213 (6,9 %)
Vaginálne krvácanie	167 (5,4 %)	317 (10,2 %)
Ischemické kardiovaskulárne ochorenie	127 (4,1 %)	104 (3,4 %)
Angína pektoris	71 (2,3 %)	51 (1,6 %)
Infarkt myokardu	37 (1,2 %)	34 (1,1 %)
Porucha koronárnych artérií	25 (0,8 %)	23 (0,7 %)
Ischémia myokardu	22 (0,7 %)	14 (0.5 %)
Vaginálny výtok	109 (3,5 %)	408 (13,2 %)
Akákoľvek venózna trombembolická príhoda	87 (2,8 %)	140 (4,5 %)
Hlboké venózne trombembolické príhody vrátane pľúcnej embólie	48 (1,6 %)	74 (2,4 %)
Ischemické cerebrovaskulárne príhody	62 (2,0 %)	88 (2,8 %)
Karcinóm endometria	4 (0,2 %)	13 (0,6 %)

Po sledovaní s mediánom 68 mesiacov sa pozoroval výskyt fraktúr v skupinách s anastrozolom 22 na 1 000 pacientorokov a v skupinách s tamoxifenom 15 na 1 000 pacientorokov. Pozorovaný výskyt fraktúr pre anastrozol je podobný rozmedziu zaznamenanému v populáciách žien po menopauze rovnakého veku. Výskyt osteoporózy u pacientok liečených anastrozolom bol 10,5 % a u pacientok liečených tamoxifenom 7,3 %.

Nezistilo sa, či výskyt fraktúr a osteoporózy pozorovaný v klinickej štúdii ATAC u pacientok liečených anastrozolom odráža ochranný účinok tamoxifenu, špecifický účinok anastrozolu alebo oba.

4.9 Predávkovanie

S náhodnýmpredávkovaním sú iba obmedzené klinické skúsenosti. V štúdiách na zvieratách anastrozol prejavil nízku akútnu toxicitu. V klinických štúdiách sa podávali rôzne dávky anastrozolu, zdravým mužom jednorazová dávka do 60 mg a ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka do 10 mg denne. Tieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka anastrozolu, ktorá by spôsobila život ohrozujúce symptómy sa nestanovila. Neexistuje žiadne špecifické antidotum proti predávkovaniu, liečba musí byť symptomatická.

Pri liečbe predávkovania treba zvážiť možnosť, že sa mohli užiť viaceré lieky. Ak je pacient pri vedomí, môže sa vyvolať vracanie. Dialýza môže byť prospešná, pretože anastrozol sa veľmi neviaže na proteíny. Indikujú sa všeobecné podporné opatrenia, vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií a starostlivé pozorovanie pacienta.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzýmové inhibítory .

ATC kód: L02BG03

Spôsob účinku a farmakodynamické účinky

Anacel je silný a vysoko selektívny nesteroidový inhibítor aromatázy. U žien po menopauze sa estradiol tvorí hlavne premenou androsténdiónu na estrón prostredníctvom enzýmového komplexu aromatázy v periférnych tkanivách. Estrón sa následne premieňa na estradiol. Ukázalo sa, že zníženie hladín cirkulujúceho estradiolu je u žien s karcinómom prsníka prospešné. Použitím vysoko citlivej metódy sa zistilo, že anastrozol v dávke 1 mg denne spôsobil u žien po menopauze viac ako 80 % supresiu estradiolu.

Anastrozol nemá žiadnu progestagénnu, androgénnu alebo estrogénnu aktivitu.

Anastrozol v dávkach do 10 mg denne nemá žiadny účinok na sekréciu kortizolu alebo aldosterónu stanovenú pred štandardnou stimuláciou adrenokortikortikotropného hormónu (ACTH) alebo po nej. Preto nie je potrebné pridávať kortikoidy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pokročilý karcinóm prsníka

Liečba prvej voľby u žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka

V dvoch dvojito zaslepených, kontrolovaných klinických štúdiách s podobným usporiadaním (štúdia 1033IL/0030 a štúdia 1033IL/0027) sa posúdila účinnosť anastrozolu v porovnaní s tamoxifenom ako liečby prvej voľby u žien po menopauze s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory alebo s neznámym stavom hormonálnych receptorov. Celkove bolo randomizovaných 1 021 pacientok. Jednej skupine sa podával 1 mg anastrozolu jedenkrát denne, druhej 20 mg tamoxifenu raz denne. Primárne koncové ukazovatele v oboch štúdiách boli čas do progresie nádoru, objektívna miera odpovede nádoru a bezpečnosť.

Čo sa týka primárnych koncových ukazovateľov, štúdia 1033IL/0030 ukázala, že anastrozol bol štatisticky významne lepší než tamoxifen v čase do progresie nádoru (pomer rizík (Hazard ratio, HR): 1,42; 95 % interval spoľahlivosti (Confidence interval, CI): 1,11 – 1,82; medián času do progresie: 11,1 mesiacov pre anastrozol a 5,6 mesiaca pre tamoxifen, p = 0,006). Miera objektívnej odpovede nádoru bola pre anastrozol a tamoxifen podobná. Štúdia 1033IL/0027 ukázala, že anastrozol a tamoxifen mali podobnú mieru objektívnej odpovede nádoru a čas do progresie nádoru. Výsledky sekundárnych koncových ukazovateľov podporovali výsledky primárnych koncových ukazovateľov. Vo všetkých liečebných skupinách oboch štúdií sa vyskytlo príliš málo úmrtí na to, aby sa mohli vyvodiť závery ohľadom rozdielov v celkovom prežívaní.

Liečba druhej voľby u žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka

Anastrozol sa skúmal v dvoch kontrolovaných klinických štúdiách (štúdia 0004 a štúdia 0005) u žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých po liečbe tamoxifenom buď pokročilého alebo včasného karcinómu prsníka došlo k progresii ochorenia. Celkovo sa randomizovalo 764 pacientok do skupín, v ktorých užívali buď 1 mg alebo 10 mg anastrozolu 1 x denne, alebo 40 mg megestrolacetátu 4 x denne. Primárnymi premennými účinnosti boli: čas do progresie a miera objektívnej odpovede. Tiež sa vypočítali: miera dlhodobého (viac ako 24 týždňov) stabilného ochorenia, miera progresie a prežívania. V oboch štúdiách neboli žiadne významné rozdiely medzi liečebnými skupinami v žiadnom z parametrov účinnosti.

Adjuvantná liečba včasného invazívneho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory

V rozsiahlej klinickej štúdii fázy III, ktorej sa zúčastnilo 9 366 žien po menopauze s operabilným karcinómom prsníka, liečených počas 5 rokov (pozri nižšie), mal anastrozol v porovnaní s tamoxifenom štatisticky lepšie výsledky v prežívaní bez ochorenia. U prospektívne definovanej populácie pozitívnej na hormonálne receptory bol prínos anastrozolu v prežívaní bez ochorenia oproti tamoxifenu ešte výraznejší.

Tabuľka 3 Súhrn koncových ukazovateľov zo štúdie ATAC: analýza po ukončení 5-ročnej liečby
Koncové ukazovatele účinnosti	Počet udalostí (frekvencia)
	Celá populácia (Intention-to treat population)		Nádor pozitívny na estrogénové receptory
	Anastrozol (n = 3 125)	Tamoxifen (n = 3 116)	Anastrozol (n = 2 618)	Tamoxifen (n = 2 598)
Prežívanie bez ochoreniaa	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Pomer rizika	0,87		0,83
Obojstranný 95 % CI	0,78 až 0,97		0,73 až 0,94
Hodnota p	0,0127		0,0049
Prežívanie bez vzdialeného ochoreniab	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Pomer rizika	0,94		0,93
Obojstranný 95 % CI	0,83 až 1,06		0,80 až 1,07
Hodnota p	0,2850		0,2838
Čas do návratu ochoreniac	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Pomer rizík	0,79		0,74
Obojstranný 95 % CI	0,70 až 0,90		0,64 až 0,87
Hodnota p	0,0005		0,0002
Čas do návratu vzdialeného ochoreniad	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Pomer rizika	0,86		0,84
Obojstranný 95 % CI	0,74 až 0,99		0,70 až 1,00
Hodnota p	0,0427		0,0559
Nový kontralaterálny karcinóm prsníka	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Pomer šancí	0,59		0,47
Obojstranný 95 % CI	0,39 až 0,89		0,30 až 0,76
Hodnota p	0,0131		0,0018
Celkové prežívaniee	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Pomer rizika	0,97		0,97
Obojstranný 95 % CI	0,85 až 1,12		0,83 až 1,14
Hodnota p	0,7142		0,7339

a Prežívanie bez ochorenia zahŕňa všetky prípady návratu ochorenia a je definované ako prvý výskyt loko-regionálneho návratu ochorenia, nového kontralaterálneho karcinómu prsníka, návratu vzdialeného ochorenia alebo úmrtia (z akejkoľvek príčiny).

b Prežívanie bez vzdialeného ochorenia sa definuje ako prvý výskyt vzdialeného ochorenia alebo úmrtia (z akejkoľvek príčiny).

c Čas do návratu ochoreniasa definuje ako prvý výskyt loko-regionálneho návratu ochorenia, nového kontralaterálneho karcinómu prsníka, návratu vzdialeného ochorenia alebo úmrtia na karcinóm prsníka.

d Čas do návratu vzdialeného ochorenia sa definuje ako prvý výskyt návratu vzdialeného ochorenia alebo úmrtia na karcinóm prsníka.

e Počet (%) pacientok, ktoré zomreli.

Kombinácia anastrozolu a tamoxifenu v porovnaní s tamoxifenom nepreukázala žiadne prínosy v účinnosti u všetkých pacientok, ani u populácie pozitívnej na hormonálne receptory. Liečba v tejto skupine sa v priebehu štúdie ukončila.

Po sledovaní s mediánom 10 rokov sa s odstupom času opäť porovnali liečebné účinky anastrozolu v porovnaní s tamoxifenom. Výsledky boli v súlade z predchádzajúcimi analýzami.

Adjuvantná liečba včasného invazívneho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory u pacientok liečených adjuvantným tamoxifenom

V klinickej štúdii fázy III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), ktorej sa zúčastnilo 2 579 žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory, ktoré podstúpili chirurgický zákrok s rádioterapiou alebo bez nej a bez chemoterapie (pozri nižšie), sa po sledovaní s mediánom 24 mesiacov zistilo, že prechod na liečbu anastrozolom po 2 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifenom spôsobil štatisticky lepšie výsledky prežívania bez ochorenia v porovnaní s pacientkami, ktoré pokračovali v liečbe tamoxifenom.

Čas do návratu ochorenia, čas do vzniku lokálnych alebo vzdialených metastáz a čas do vzniku vzdialených metastáz potvrdili štatistickú prevahu anastrozolu v súlade s výsledkami prežívania bez ochorenia. Výskyt kontralaterálneho karcinómu prsníka bola veľmi nízka v oboch liečebných skupinách, pričom u anastrozolu bola ešte nižšia. Celkové prežívanie bolo podobné u oboch liečebných skupín.

Tabuľka 4 Súhrn koncových ukazovateľov a výsledkov zo štúdie ABCSG 8
Koncové ukazovatele účinnosti	Počet udalostí (frekvencia)
	Anastrozol (n = 1 297)	Tamoxifen (n = 1 282)
Prežívanie bez ochorenia	65 (5,0)	93 (7,3)
Pomer rizika	0,67
Obojstranný 95 % CI	0,49 až 0,92
Hodnota p	0,014
Čas do návratu akéhokoľvek ochorenia	36 (2,8)	66 (5,1)
Pomer rizika	0,53
Obojstranný 95 % CI	0,35 až 0,79
Hodnota p	0,002
Čas do návratu vzdialeného ochorenia	22 (1,7)	41 (3,2)
Pomer rizika	0,52
Obojstranný 95 % CI	0,31 až 0,88
Hodnota p	0,015
Nový kontralaterálny karcinóm prsníka	7 (0,5)	15 (1,2)
Pomer šancí	0,46
Obojstranný 95 % CI	0,19 až 1,13
Hodnota p	0,090
Celkové prežívanie	43 (3,3)	45 (3,5)
Pomer rizika	0,96
Obojstranný 95 % CI	0,63 až 1,46
Hodnota p	0,840

Ďalšie dve podobné štúdie (GABG/ARNO 95 a ITA) – do jednej z nich boli zaradené pacientky po operácii a chemoterapii – a kombinovaná analýza štúdií ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 podporili tieto výsledky.

Bezpečnostný profil anastrozolu v týchto 3 štúdiách bol v súlade so známym bezpečnostným profilom lieku zisteným u žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory.

Minerálna hustota kostí (bone mineral density, BMD)

V štúdii fázy III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) sa 234 žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory zaradilo na liečbu anastrozolom 1 mg/deň a zároveň rozdelilo do skupín podľa prítomného rizika zlomeniny z dôvodu krehkosti kosti – skupina s nízkym, stredne vysokým a vysokým rizikom. Primárnym parametrom účinnosti bola analýza hustoty kostnej hmoty lumbálnej chrbtice pomocou DEXA scanu. Všetky pacientky užívali vitamín D a vápnik. Pacientky v skupine s nízkym rizikom užívali samotný anastrozol (n = 42), pacientky v skupine so stredne vysokým rizikom boli randomizované na liečbu kombináciou anastrozol + 35 mg rizedronátu 1 x týždenne (n = 77) alebo kombináciou anastrozol + placebo (n = 77) a pacientkam v skupine s vysokým rizikom sa podávala kombinácia anastrozol + 35 mg rizedronátu 1 x týždenne (n = 38). Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena hustoty kostnej hmoty lumbálnej chrbtice po 12 mesiacoch v porovnaní východiskovou hodnotou.

12-mesačná hlavná analýza preukázala, že u pacientok v skupine so stredne vysokým a vysokým rizikom zlomeniny z dôvodu krehkosti kosti nedošlo k poklesu hustoty kostnej hmoty (posúdenej podľa hustoty kostnej hmoty lumbálnej chrbtice stanovenej pomocou DEXA scanu) vtedy, ak sa použila kombinácia anastrozol 1 mg/deň + 35 mg rizedronátu 1 x týždenne. Okrem toho sa v skupine pacientok s nízkym rizikom zlomeniny, liečených samotným anastrozolom 1 mg/deň pozoroval pokles BMD, ktorý však nebol štatisticky významný. Tieto nálezy sa po 12 mesiacoch liečby odzrkadlili v sekundárnej premennej, týkajúcej sa účinnosti, a to ako zmena z východiskovej hodnoty celkovej minerálnej hustoty bedrovej kosti.

Táto štúdia poskytuje dôkaz o tom, že by sa u žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka zaradených na liečbu anastrozolommohlo zvážiť použitie bifosfonátov na liečbu možného úbytku minerálov v kostiach.

Deti a dospievajúci

Anastrozol nie je indikovaný na použitie u detí a dospievajúcich. Účinnosť v skúmaných populáciách detí a dospievajúcich sa nestanovila (pozri nižšie). Počet liečených detí bol príliš obmedzený na to, aby sa vyvodili spoľahlivé závery týkajúce sa bezpečnosti. Nie sú dostupné žiadne údaje o dlhodobých účinkoch liečby anastrozolom u detí a dospievajúcich (pozri tiež časť 5.3).

Európska agentúra pre lieky upustila od povinnosti predložiť výsledky štúdií s anastrozolom v jednej alebo niekoľkých podskupinách populácie detí a dospievajúcich nízkeho vzrastu spôsobeného nedostatočnosťou rastového hormónu (growth hormone deficiency, GHD), testikulárnou toxikózou, gynekomastiou a McCuneovým-Albrightovým syndrómom (pozri časť 4.2).

Nízky vzrast spôsobený nedostatočnosťou rastového hormónu

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii sa hodnotilo 52 chlapcov v puberte (vo veku 11 – 16 rokov) s GHD, liečených 12 – 36 mesiacov anastrozolom 1 mg/deň alebo placebom v kombinácii s rastovým hormónom. Iba 14 pacientov liečených anastrozolom dokončilo 36-mesačnú liečbu.

V porovnaní s placebom sa nepozoroval žiadny štatisticky významný rozdiel v parametroch súvisiacich s rastom, t. j. v predpovedanej výške dospelých, výške, smerodajnej odchýlke výšky (standard deviation score, SDS) a rýchlosti rastu. Konečné údaje o výške neboli dostupné. Zatiaľ čo počet liečených detí bol príliš obmedzený na to, aby sa vyvodili spoľahlivé závery týkajúce sa bezpečnosti, v skupine s anastrozolom sa v porovnaní s placebom zaznamenal zvýšený výskyt fraktúr a trend k zníženiu minerálnej hustoty kostí.

Testikulárna toxikóza

V otvorenej, neporovnávajúcej, multicentrickej štúdii sa hodnotilo 14 pacientov mužského pohlavia (vo veku 2 – 9 rokov) s familiárnym výskytom predčasnej puberty (pubertas praecox) u mužov, známej tiež ako testikulárna toxikóza, liečenej kombináciou anastrozol + bikalutamid. Primárnym cieľom bolo počas 12 mesiacov stanoviť účinnosť a bezpečnosť tohto kombinovaného liečebného režimu. 13 zo 14 zaradených pacientov dokončilo 12-mesačnú kombinovanú liečbu (1 pacient sa na kontrolu nedostavil). Po 12 mesiacoch liečby sa v porovnaní s rýchlosťou rastu počas 6 mesiacov pred vstupom do štúdie nezistil žiadny významný rozdiel v rýchlosti rastu.

Štúdie u pacientov s gynekomastiou

Štúdia 0006 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická a bolo do nej zaradených 80 chlapcov v puberte (vo veku 11 – 18 rokov vrátane) s gynekomastiou trvajúcou dlhšie ako 12 mesiacov, liečených anastrozolom v dávke 1 mg/deň alebo placebom denne počas 6 mesiacov.

Medzi skupinou liečenou 1 mg anastrozolu a skupinou s placebom sa nepozoroval žiadny významný rozdiel v počte pacientov, ktorým sa po 6 mesiacoch liečby znížil objem pŕs o 50 alebo viac percent.

Štúdia 0001 bola otvorená farmakokinetická štúdia s opakovaným podávaním anastrozolu 1 mg/deň 36 chlapcom v puberte s gynekomastiou trvajúcou menej než 12 mesiacov. Sekundárnymi cieľmi boli: zhodnotenie podielu pacientov, u ktorých po 6 mesiacoch liečby v rámci štúdie došlo v porovnaní s východiskovým stavom (1. deň liečby) k 50 % zmenšeniu veľkosti oboch prsníkov; zhodnotenie znášanlivosti liečby a bezpečnosť. Po 6 mesiacoch sa u 56 % (20/36) chlapcov sa pozoroval 50 % a väčší pokles celkového objemu pŕs .

Štúdie u pacientok s McCuneovým-Albrightovým syndrómom

Štúdia 0046 bola medzinárodná, multicentrická, otvorená, exploračná štúdia, v ktorej sa podával anastrozol 28 dievčatám (vo veku 2 až ≤ 10 rokov) s McCuneovým-Albrightovým syndrómom (MAS).

Primárnym cieľom bolo zhodnotiť bezpečnosť a účinnosť anastrozolu 1 mg/deň u pacientok s MAS. Účinnosť liečby v rámci štúdie bola založená na podiele pacientok spĺňajúcich vymedzené kritériá týkajúce sa krvácania z pošvy, veku kostí a rýchlosti rastu. Počas liečby sa nepozorovali štatisticky významné zmeny vo frekvencii dní vaginálneho krvácania. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v Tannerovej stupnici, priemernom objeme ovárií alebo priemernom objeme uteru. V porovnaní s východiskovým stavom sa nepozorovali žiadne štatisticky významné zmeny v stupni zvýšenia veku kostí počas liečby. Rýchlosť rastu (v cm/rok) sa v porovnaní s východiskovým stavom významne znížila (p < 0,05) počas celého obdobia liečby (0. – 12. mesiac), ako aj počas druhej polovice liečby (7. – 12. mesiac).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Anastrozol sa absorbuje rýchlo a maximálne plazmatické koncentrácie sa zvyčajne dosiahnu v priebehu 2 hodín po podaní dávky (pri podaní lieku nalačno). Jedlo trochu znižuje rýchlosť absorpcie, ale nie jej rozsah. Neočakáva sa, že by táto malá zmena rýchlosti absorpcie mala počas podávania anastrozolu tabliet 1 x denne klinicky významný účinok na rovnovážne plazmatické koncentrácie. Približne 90 až 95 % rovnovážnych plazmatických koncentrácií anastrozolu sa dosiahne po podaní 7 denných dávok a akumulácia je 3- až 4-násobná. Neexistuje dôkaz o závislosti farmakokinetických parametrov anastrozolu od času alebo dávky.

Farmakokinetika anastrozolu u žien po menopauze nezávisí od veku.

DistribúciaAnastrozol sa viaže na plazmatické proteíny iba na 40 %.

Eliminácia

Anastrozol sa eliminuje pomaly s plazmatickým polčasom eliminácie 40 – 50 hodín. Anastrozol sa u žien po menopauze do značnej miery metabolizuje, iba menej ako 10 % dávky sa v priebehu 72 hodín po podaní dávky vylučuje močom v nezmenenej forme. Metabolizmus anastrozolu pozostáva z N-dealkylácie, hydroxylácie a glukuronidácie. Metabolity sa vylučujú hlavne močom. Triazol, hlavný metabolit v plazme, neinhibuje aromatázu.

Poškodenie funkcie obličiek alebo pečene

Zdanlivý klírens (CL/F) anastrozolu po perorálnom podaní bol u dobrovoľníkov so stabilnou cirhózou pečene približne o 30 % nižší než u zdravých jedincov (štúdia 1033IL/0014). Plazmatické koncentrácie anastrozolu u dobrovoľníkov s cirhózou pečene boli však v rozmedzí koncentrácií pozorovaných u normálnych jedincov v iných štúdiách. Plazmatické koncentrácie anastrozolu pozorované počas dlhodobých štúdií zameraných na účinnosť boli u pacientov s poškodením funkcie pečene v rozmedzí plazmatických koncentrácií anastrozolu pozorovaných u pacientov bez poškodenia funkcie pečene.

Zdanlivý klírens (CL/F) anastrozolu po perorálnom podaní sa v štúdii 1033IL/0018 u dobrovoľníkov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min) nezmenil, čo je v súlade so skutočnosťou, že anastrozol sa eliminuje predovšetkým metabolizmom. Plazmatické koncentrácie anastrozolu pozorované počas dlhodobých štúdií zameraných na účinnosť u pacientov s poškodením funkcie obličiek boli v rozmedzí plazmatických koncentrácií anastrozolu pozorovaných u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa má anastrozolu podávať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Deti a dospievajúci

U chlapcov s gynekomastiou v puberte (10 – 17 rokov) sa anastrozol rýchlo vstrebával, vo veľkej miere distribuoval a pomaly eliminoval s polčasom približne 2 dni. Klírens anastrozolu bol u dievčat (3 – 10 rokov), v porovnaní so staršími chlapcami, nižší a expozícia bola vyššia. Anastrozol sa u dievčat vo veľkej miere distribuoval a pomaly eliminoval.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti lieku

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Akútna toxicita

V štúdiách na zvieratách sa toxicita pozorovala iba pri vysokých dávkach. V štúdiách akútnej toxicity vykonaných na hlodavcoch bola stredná letálna dávka anastrozolu pri perorálnom podaní väčšia ako 100 mg/kg/deň a pri intraperitoneálnom podaní väčšia ako 50 mg/kg/deň. V štúdii akútnej toxicity po perorálnom podaní psom bola stredná letálna dávka väčšia ako 45 mg/kg/deň.

Chronická toxicita

V štúdiách na zvieratách sa nežiaduce účinky pozorovali iba pri vysokých dávkach. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní sa vykonali na potkanoch a psoch. V štúdiách toxicity sa hladiny anastrozolu bez účinku nestanovili, ale tie účinky, ktoré sa pozorovali pri nízkych (1 mg/kg/deň) a stredných dávkach (psy 3 mg/kg/deň, potkany 5 mg/kg/deň), súviseli buď s farmakologickými vlastnosťami anastrozolu alebo s jeho schopnosťou indukovať enzýmy, a nesprevádzali ich významné toxikologické alebo degeneratívne zmeny.

Mutagenita

Genetické toxikologické skúšky preukázali, že anastrozol nie je mutagén ani klastogén.

Reprodukčná toxicita

V štúdiách fertility sa odstaveným samčím mláďatám potkana počas 10 týždňov podávala perorálna dávka 50 alebo 400 mg anastrozolu/l pitnej vody. Zistené priemerné plazmatické koncentrácie boli 44,4 (± 14,7) ng/ml a 165 (± 90) ng/ml. Ukazovatele párenia boli v obidvoch skupinách nežiaduco ovplyvnené, kým zníženie fertility bolo zrejmé iba pri dávke 400 mg/l. Zníženie bolo dočasné, lebo po 9-týždňovom období bez liečby sa všetky parametre párenia a fertility podobali hodnotám v kontrolovanej skupine.

Perorálne podanie anastrozolu samiciam potkanov vyvolalo pri dávke 1 mg/kg/deň vysoký výskyt neplodnosti a pri dávke 0,02 mg/kg/deň nárast predimplantačných strát. Tieto účinky sa pozorovali pri klinicky relevantných dávkach. Účinok u človeka nemožno vylúčiť. Tieto účinky súviseli s farmakológiou zlúčeniny a po 5 týždňoch od vysadenia zlúčeniny úplne vymizli.

Perorálne podanie anastrozolu gravidným potkanom a králikom v dávkach do 1,0 a 0,2 mg/kg/deň nespôsobilo žiadne teratogénne účinky. Účinky, ktoré sa pozorovali (zväčšenie placenty u potkanov a potrat u králikov), súviseli s farmakológiou zlúčeniny.

Prežívanie mláďat potkanov, ktorým sa podával anastrozol v dávke 0,02 mg/kg/deň a viac (od 17. dňa gravidity do 22. dňa po pôrode), bolo oslabené. Tieto účinky súviseli s farmakologickými účinkami zlúčeniny na pôrod. Nezistili sa žiadne nežiaduce účinky na správanie sa alebo reprodukčné schopnosti prvej generácie potomstva, ktoré by súviseli s podávaním anastrozolu ich matkám počas gravidity.

Karcinogenita

V dvojročnej štúdii onkogenity anastrozolu u potkanov sa zvýšenie výskytu novotvarov pečene, strómových polypov maternice u samíc a adenómov štítnej žľazy u samcov pozorovalo iba pri podávaní vysokých dávok (25 mg/kg/deň). Tieto zmeny sa vyskytli pri dávke, ktorá predstavuje 100‑krát vyššiu expozíciu v porovnaní s tou, k akej dochádza pri terapeutických dávkach u ľudí a pre pacientky liečené anastrozolom sa nepovažujú za klinicky významné.

V dvojročnej štúdii onkogenity anastrozolu u myší sa pozorovala indukcia benígnych nádorov ovárií a poruchy vo výskyte lymforetikulárnych novotvarov (menší počet histiocytových sarkómov u samíc a viacero prípadov úhynu v dôsledku lymfómov). Tieto zmeny sa považujú za špecifické účinky inhibície aromatázy u myší a nie sú klinicky významné pre pacientky liečené anastrozolom.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, povidón, magnéziumstearát, sodná soľ karboxymetylškrobu

Obal tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, mastenec, makrogol, hlinitý lak chinolínovej žltej (E104), žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierová škatuľa s obsahom 30, 90, 100 filmom obalených tabliet balených v PVC/Al blistroch po 10 tabliet v blistri.

Papierová škatuľa s obsahom 28, 30, 90, 100 filmom obalených tabliet balených v plastovej fľaške (HDPE) s vrchnákom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

AVITARIS Sp. z o.o.

ul. Mariana Pisarka 11

03-984 Varšava

Poľsko

8. Registračné číslo

44/0143/12-S

9. Dátum registrácie

Dátum prvej registrácie:

10. Dátum revízie textu