Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/07920

Písomná informácia pre používateľku

AROMASIN

obalené tablety 25 mg

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je AROMASIN a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete AROMASIN

3. Ako užívať AROMASIN

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať AROMASIN

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je AROMASIN a na čo sa používa

AROMASIN je indikovaný:

• na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu prsníka s pozitívnym nálezom expresie estrogénových receptorov u žien v postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

• na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba pokračuje napriek antiestrogénovej terapii.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete AROMASIN

Neužívajte AROMASIN

- ak ste alergická na exemestan alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak ste pred menopauzou.

- ak ste tehotná alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať AROMASIN, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Liek sa nemá podávať ženám pred menopauzou

• Liek sa má obozretne podávať pacientkam s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

• Na začiatku adjuvantnej liečby AROMASINOM si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť východiskovú kostnú hustotu. Pacientky liečené AROMASINOM je potrebné pozorne sledovať a u rizikových pacientok treba začať liečbu alebo prevenciu osteoporózy.

• Pred začiatkom liečby je potrebné zvážiť pravidelné stanovenie hladín 25‑hydroxy-vitamínu D z dôvodu častého výskytu jeho závažného nedostatku u žien s včasným karcinómom prsníka. Ženy s deficitom vitamínu D majú užívať vitamínu D na jeho doplnenie.

Iné lieky a AROMASIN

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

• spoločné podávanie rifampicínu, liekov proti kŕčom (antikonvulzív ako napr. fenytoínu a karbamazepínu) a rastlinných prípravkov obsahujúcich Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) môže znížiť účinnosť AROMASINU.

• AROMASIN sa má opatrne užívať s liečivami, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno.

• AROMASIN sa nemá podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho účinok.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

AROMASIN je kontraindikovaný u tehotných a dojčiacich žien.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri užívaní lieku sa zaznamenala ospalosť, spavosť, malátnosť a závraty. Preto môžu byť zhoršené fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení vozidla.

AROMASIN obsahuje sacharózu a metyl-p-hydroxybenzoát

AROMASIN obsahuje sacharózu a nemá sa podávať pacientkam so zriedkavými dedičnými problémami neznášanlivosti fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharázo-izomaltázovou nedostatočnosťou.

AROMASIN obsahuje metyl-p-hydroxybenzoát, ktorý môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

3. Ako užívať AROMASIN

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka AROMASINU je jedna tableta s obsahom 25 mg liečiva podávaná 1-krát denne, najlepšie po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba AROMASINOM pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén nasledovaný AROMASINOM) alebo sa ukončí skôr, v prípade že nastane recidíva nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba AROMASINOM pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

Ak užijete viac AROMASINU, ako máte

Ak užijete viac AROMASINU, ako máte, vyhľadajte lekára.

Ak zabudnete užiť AROMASIN

Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju hneď, ako si na to spomeniete. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky sú:

• Nespavosť

• Bolesť hlavy

• Návaly horúčavy

• Nevoľnosť

• Zvýšené potenie

- Bolesti kĺbov, svalov a kostry (zahrňujúce aj bolesti kĺbov a menej časté bolesti končatín, bolesti chrbta, zápaly kĺbov – artritídu, zápaly kosti a kĺbu - osteoartritídu , stuhnutosť kĺbov a bolesť svalov)

• Únava

• Depresia

• Závraty

• Bolesť brucha

• Bolesť

• Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov

• Zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi

• Zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi

Časté vedľajšie účinky sú:

• Znížená chuť do jedla (anorexia)

• Ochorenie nazývané syndróm karpálneho tunela

• Zmenená citlivosť (parestézia)

• Vracanie

• Hnačka

• Zápcha

• Porucha trávenia

• Vypadávanie vlasov

• Vyrážky

• Žihľavka

• Svrbenie

• Zlomenina

• Osteoporóza

• Opuchnuté ruky a nohy (periférny edém)

Menej časté vedľajšie účinky sú:

• Znížený počet bielych krviniek v krvi (leukopénia)

• Precitlivenosť (hypersenzitivita)

• Ospalosť

• Slabosť (asténia)

Zriedkavé vedľajšie účinky sú:

• Znížený počet krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia)

• Zápal pečene (hepatitída, cholestatická hepatitída)

• Kožné ochorenie nazývané akútna generalizovaná exantematózna pustulóza

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou sú:

• Znížený počet lymfocytov v krvi

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať AROMASIN

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo AROMASIN obsahuje

• Liečivo je exemestan. Jedna obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

• Ďalšie zložky sú: koloidný oxid kremičitý bezvodý, krospovidón, hypromelóza, ľahký zásaditý uhličitan horečnatý, magnéziumstearát, manitol, mikrokryštalická celulóza, metylparabén, makrogol 6000, polysorbát 80, polyvinylalkohol, simetikónová emulzia, sodná soľ karboxymetylškrobu, sacharóza, oxid titaničitý, cetylovaný vosk, mastenec, karnaubský vosk.

Ako vyzerá AROMASIN a obsah balenia

AROMASIN sú okrúhle, dvojito vypuklé takmer biele až jemne sivasté sacharózou obalené tablety, o priemere asi 6 mm s vyznačenými čiernymi číslicami 7663 na jednej strane. Tablety sú balené v Al/PVDC/PVC-PVDC blistri a škatuli.

Veľkosť balenia: 15, 20, 30, 90, 100 alebo 120 obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road,Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia

Výrobca: Pfizer Italia S.r.l., Località Marino del Tronto, 63100 Ascoli Piceno (AP), Taliansko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná vo februári 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/07920

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

AROMASIN

obalené tablety 25 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: exemestan 25 mg v 1 obalenej tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

obalené tablety

Okrúhle, dvojito vypuklétakmer biele až jemne sivasté sacharózou obalené tablety, o priemere asi 6 mm s vyznačenými čiernymi číslicami 7663 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

AROMASINje indikovaný:

• na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu prsníka s pozitívnym nálezom expresie estrogénových receptorov u žien v postmenopauzálnom stave ako pokračovanie

po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

• na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba pokračuje napriek antiestrogénovej terapii.

U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnym nálezom expresie estrogénových receptorovsa účinnosť liečby nedokázala.

Dospelé a staršie pacientky:

Odporúčaná dávka AROMASINU je jedna tableta s obsahom 25 mg exemestanu podávaná 1-krát denne, najlepšie po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba AROMASINOM pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén nasledovaný AROMASINOM) alebo sa ukončí skôr v prípade, že nastane recidíva nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba AROMASINOM pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa nevyžadujú zmeny dávkovania (pozri 5.2.).

Pediatrická populácia

Podávanie deťom sa neodporúča.

AROMASIN je kontraindikovaný u pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo alebo ktorúkoľvek ďalšiu pomocnú látku, u premenopauzálnych, gravidných alebo dojčiacich žien.

AROMASIN sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálny stav sa má potvrdiť vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

AROMASINsa má obozretne podávať pacientkam s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

Tablety AROMASINUobsahujú sacharózu a nemajú sa podávať pacientkam so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo sacharázo-izomaltázovej insuficiencie.

Tablety AROMASINUobsahujú metyl-p-hydroxybenzoát, ktorý môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

AROMASIN je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jej podaní sa pozoroval úbytok kostnej denzity a zvýšenie miery fraktúr. Na začiatku adjuvantnej liečby AROMASINOM si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť východiskovú kostnú denzitu podľa v súčasnosti platných klinických pokynov a praxe. U pacientok s pokročilým ochorením sa má ich kostná denzita (BMD) vyhodnotiť individuálne v každom jednotlivom prípade. Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu kostnej denzity spôsobeného AROMASINOM, pacientky liečené AROMASINOM je potrebné pozorne sledovať a u rizikových pacientok treba začať liečbu alebo profylaxiu osteoporózy.

Pred začiatkom liečby inhibítorom aromatázy je potrebné zvážiť pravidelné stanovenie hladín 25‑hydroxy-vitamínu D z dôvodu vysokej prevalencie jeho závažného deficitu u žien s včasným karcinómom prsníka (early breast cancer – EBC). Ženy s deficitom vitamínu D majú dostávať suplementárnu liečbu vitamínom D.

4.5. Liekové a iné interakcie

In vitro údaje ukázali, že liečivo sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktáz a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal významný vplyv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, účinným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednotlivej dávke exemestanu 25 mg, bola AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) exemestanu znížená o 54 % a C_maxo 41 %. Aj keď klinický význam tejto interakcie nebol stanovený, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť AROMASINU.

AROMASINsa má opatrne užívať spolu s liečivami, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežným užívaním AROMASINU spolu s inými protinádorovými liekmi.

AROMASIN sa nemá podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

Gravidita

Klinické údaje o expozícii gravidných žien AROMASINU nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. AROMASIN je preto u gravidných žien kontraindikovaný.

Laktácia

Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do ľudského mlieka. AROMASIN sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku

Lekár má prediskutovať so ženami, ktoré môžu otehotnieť vrátane žien v perimenopauze alebo žien, ktoré sú krátko po menopauze, nevyhnutnosť vhodnej antikoncepcie, až kým nebude ich postmenopauzálny stav jednoznačne potvrdený (pozri časť 4.3 Kontraindikácie a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Pri užívaní lieku sa zaznamenala ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení vozidla môžu byť zhoršené.

AROMASINbol zvyčajne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách uskutočnených pri štandardnej dávke 25 mg/deň anežiaduce účinky boli zvyčajne mierne až stredne ťažké.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok s včasným karcinómom prsníka, ktorým bol AROMASINpodávaný v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (22 %), artralgia (18 %) a únava (16 %).

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 2,8 % celkovej populácie pacientok s pokročilým karcinómom prsníka. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nežiaduce reakcie hlásené z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá vyhodnotiť z dostupných údajov).

^(*)Zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov

^(**)U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa zriedkavo zaznamenala trombocytopénia a leukopénia. Približne u 20 % pacientok liečených AROMASINOM, predovšetkým u pacientok s predtým existujúcou lymfopéniou, sa pozorovalo príležitostné zníženie lymfocytov; priemerné hodnoty lymfocytov sa však u týchto pacientok časom významne nemenili a nepozorovalo sa ani žiadne zodpovedajúce zvýšenie vírusových infekcií. Tieto účinky sa nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách s včasným karcinómom prsníka.

^(†)Frekvencia vypočítaná podľa vzorca 3/X

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej liečby.

V IES štúdii bola frekvencia ischemických srdcových udalostí v liečebnej skupine s exemestanom 4,5 % a v liečebnej skupine s tamoxifénom 4,2 %. Pre jednotlivé kardiovaskulárne udalosti vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % oproti 0,7 %) sa nezistili žiadne významné rozdiely.

V IES štúdii liečba exemestanom bola spojená s vyšším výskytom hypercholesterolémie v porovnaní s tamoxifénom (3,7 % oproti 2,1 %).

V samostatnej dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom liečených exemestanom (N=73) alebo placebom (N=73) počas 24 mesiacov bola liečba exemestanom spojená s priemerným znížením plazmatickej hladiny HDL-cholesterolu o 7‑9 % oproti zvýšeniu o 1 % pri placebe. Taktiež sa zistilo zníženie apolipoproteínu A1 o 5‑6 % v exemestanovej skupine oproti 0‑2 % pri placebe. Účinok na iné analyzované parametre lipidov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín‑B a lipoproteín‑a) bol veľmi podobný v oboch liečených skupinách. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii sa pozoroval žalúdočný vred s vyššou frekvenciou v exemestanovej skupine v porovnaní s tamoxifénom (0,7 % oproti < 0,1 %). Väčšina pacientok liečených exemestanom so žalúdočným vredom užívala súbežnú liečbu nesteroidnými antiflogistikami a/alebo ho mala v predchádzajúcej anamnéze.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické štúdie s AROMASINOM sa robili až do dávky 800 mg podávanej v jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne podávaných ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníkatieto dávky boli dobre tolerované. Jednotlivá dávka AROMASINU, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m². Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacientky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, Inhibítory aromatázy

ATC: L02BG06

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (90 %) pri dávke 10 ‑ 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne, sa celková aromatizácia v tele redukuje o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestan nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom po dobu 2 až 3 rokov, randomizované do 2 liečebných ramien: 3 až 2 roky exemestan (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5‑ročnú hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby, približne 27 mesiacoch, a mediáne sledovania 35 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival –DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestan znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 31 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika - hazard ratio 0,69; p = 0,00003). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,32, p = 0,0034).

V čase uskutočňovania analýzy sa celkové prežívanie v oboch skupinách, so 116 úmrtiami vyskytujúcimi sa v skupine s exemestanom a 137 v skupine s tamoxifénom signifikantne nelíšilo (miera rizika 0,86, p = 0,23).

Cieľ Populácia	Exemestan počet udalostí/N (%)	Tamoxifén počet udalostí/N (%)	Miera rizika - HR (95 % Cl)	p-hodnota*
Prežívanie bez ochoreniaa
Všetky pacientky	213 /2352 (9,1 %)	306 /2372 (12,9 %)	0,69 (0,58–0,82)	0,00003
Pacientky s ER+	164 /2008 (8,2 %)	248 /2011 (12,3 %)	0,65 (0,53–0,79)	0,00001
Kontralaterálny karcinóm prsníka
Všetky pacientky	8 /2352 (0,3 %)	25 /2372 (1,1 %)	0,32 (0,15–0,72)	0,00340
Pacientky s ER+	5 /2008 (0,3 %)	23 /2011 (1,1 %)	0,22 (0,08–0,57)	0,00069
Prežívanie bez karcinómu prsníkab
Všetky pacientky	171 /2352 (7,3 %)	262 /2372 (11,0 %)	0,65 (0,54– 0,79)	<0,00001
Pacientky s ER+	128 /2008 (6.4%)	215 /2011 (10.7%)	0.58 (0.47-0.73)	<0.00001
Prežívanie bez vzdialenej recidívyc
Všetky pacientky	142 /2352 (6,0 %)	204 /2372 (8,6 %)	0,70 (0,56–0,86)	0,00083
Pacientky s ER+	107 /2008 (5,3 %)	163 /2011 (8,1 %)	0,65 (0,51–0,83)	0,00048
Celkové prežívanied
Všetky pacientky	116 /2352 (4,9 %)	137 /2372 (5,8 %)	0,86 (0,67–1,10)	0,22962
Pacientky s ER+	90 /2008 (4,5 %)	104 /2011 (5,2 %)	0,87 (0,66–1,16)	0,33671

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (liečená populácia - intention to treat population - ITT) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

* Log-Rank test; ER+ pozitívne estrogénové receptory;

^aPrežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;

^bPrežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^cPrežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^dCelkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

Nemožno stanoviť, či rozdiely v prežívaní bez choroby sa prenesú do výhody exemestanu v celkovom prežívaní.

Predbežné výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených 1 rok exemestanom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastal mierny úbytok kostnej denzity. Celkove v štúdii po 30 mesiacoch liečby nebol výskyt zlomenín štatisticky odlišný u pacientok liečených exemestanom a u pacientok liečených tamoxifénom (3,8 % vs 2,7 %).

Predbežné výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 28,6 % (n = 52) u pacientok liečených exemestanom v porovnaní so zväčšením 5,3 % (n = 51) u pacientok liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku podávania štúdiovej liečby sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 50 pacientok liečených exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe, alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia.

Absorpcia:

Po perorálnom podaní exemestanu sa exemestan rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je limitovaná metabolizmom v rámci efektu prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní

jednotlivej dávky 25 mg, je vrchol plazmatickej hladiny 18 ng/ml dosiahnutý po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia:

Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým polčasom eliminácie 24 hodín. Väzba exemestanu na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Pri opakovanom podávaní sa exemestan nekumuluje.

Biotransformácia:

Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.

Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodný liek.

Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Pomocou ¹⁴C-rádioaktívne značený exemestan sa vylúčil do jedného týždňa s približne rovnakým rozdelením vylúčenej dávky medzi močom a stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientok

Vek: Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom a systémovým pôsobením exemestanu.

Renálna insuficiencia: U pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu  30 ml/min) bolo systémové vystavenie pôsobeniu exemestanu približne dvojnásobné ako u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie s ohľadom na renálnu insuficienciu.

Hepatálna insuficiencia:

U pacientok so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene je expozícia exemestanu 2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie s ohľadom na hepatálnu insuficienciu.

Toxikologické štúdie: Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním exemestanu potkanom a psom sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestanu, ako napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malá závažnosť pre klinické použitie.

Mutagenita:Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), vo V79 bunkách Čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej mikronukleárnej skúške. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický vo dvoch štúdiách in vivo.

Reprodukčná toxikológia:Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinám podobným tým, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. V týchto prípadoch sa teratogenita nezistila.

Karcinogenita: Vdvojročnej štúdii o karcinogenite u potkaních samíc neboli pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždeň z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii o karcinogenite u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientok exemestanom.

5. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

koloidný oxid kremičitý bezvodý

krospovidón

hypromelóza

ľahký zásaditý uhličitan horečnatý

magnéziumstearát

manitol

mikrokryštalická celulóza

metylparabén

makrogol 6000

polysorbát 80

polyvinylalkohol

simetikónová emulzia

sodná soľ karboxymetylškrobu

sacharóza

oxid titaničitý

cetylovaný vosk

mastenec

karnaubský vosk

Neaplikovateľné.

3 roky

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30C.

Al/PVDC/PVC-PVDC blister, písomná informácia pre používateľa, škatuľa.

Veľkosť balenia: 15, 20, 30, 90, 100 alebo 120 obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

5. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia

5. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0143/00-S

5. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28..4. 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie:6.3.2007 / bez časového obmedzenia

5. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2014