Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01899

Písomná informácia pre používateľa

Arplexam2,5 mg/0,625 mg/5 mg

Arplexam5 mg/1,25 mg/5 mg

Arplexam5 mg/1,25 mg/10 mg

Arplexam10 mg/2,5 mg/5 mg

Arplexam10 mg/2,5 mg/10 mg

filmom obalené tablety

perindopril arginín/indapamid/amlodipín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika, alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Arplexam a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Arplexam

3. Ako užívať Arplexam

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Arplexam

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Arplexam a na čo sa používa

Arplexam je kombinácia troch liečiv: perindoprilu, indapamidu a amlodipínu. Je to antihypertenzívum určené na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie).

Pacienti, ktorí už užívajú kombináciu fixnej dávky perindopril/indapamid a amlodipín v samostatných tabletách môžu namiesto toho užívať jednu tabletu Arplexamu, ktorá obsahuje všetky tri liečivá v rovnakej sile.

Každá z liečiv znižuje krvný tlak a spolu pomáhajú kontrolovať váš krvný tlak:

- Perindopril patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE). Funguje tak, že rozširuje krvné cievy, čo uľahčí vášmu srdcu prečerpávať cez ne krv.

- Indapamid je diuretikum (ktoré patrí do skupiny liekov nazývaných deriváty sulfónamidu s indolovým kruhom). Diuretiká zvyšujú množstvo moču tvoreného obličkami. Indapamid je však iný ako ostatné diuretiká, pretože spôsobuje len mierne zvýšenie množstva vytvoreného moču.

- Amlodipín je blokátor vápnikových kanálov (patrí do skupiny liečiv nazývaných dihydropyridíny). Funguje tak, že spôsobuje uvoľnenie krvných ciev, takže krv nimi ľahšie prechádza.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Arplexam

Neužívajte Arplexam

• ak podstupujete dialýzu,

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Arplexam, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru:

• ak máte hypertrofickú kardiomyopatiu (ochorenie srdcového svalu) alebo stenózu renálnej artérie (zúženie cievy zásobujúcej obličku krvou),

• ak máte srdcové zlyhanie alebo akékoľvek iné problémy so srdcom,

• ak máte závažné zvýšenie krvného tlaku (hypertenznú krízu),

• ak máte problémy s pečeňou,

• ak trpíte kolagénovým ochorením (ochorenie kože), ako je systémový lupus erythematosus alebo sklerodermia,

• ak máte aterosklerózu (tvrdnutie tepien),

• ak potrebujete absolvovať test na zistenie, ako pracuje vaša prištítna žľaza,

• ak máte dnu,

• ak máte cukrovku,

• ak ste na diéte s obmedzeným príjmom soli alebo používate soľné náhrady obsahujúce draslík (dôležitá je dobre vyvážená hladina draslíka v krvi),

• ak užívate lítium alebo draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén), pretože ich použitiu s Arplexamom sa treba vyhnúť (pozri časť „Iné lieky a Arplexam“),

• ak užívate aliskirén (lieky používané na liečbu hypertenzie),

• ak ste starší a vašu dávku je nutné zvýšiť,

• ak ste mali fotosenzitívne reakcie,

• ak ste čiernej rasy môže sa u vás častejšie vyskytnúť angioedém (opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním) a nižšia účinnosť v znižovaní krvného tlaku,

• ak ste hemodialyzovaný pacient dialyzovaný pomocou vysokopriepustných membrán,

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte priveľa kyseliny v krvi, čo môže spôsobiť zvýšenie frekvencie dýchania,

• ak máte nedostatočnú cirkuláciu krvi v mozgu (nízky krvný tlak v mozgu),

• ak máte opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ktoré môže spôsobiť tažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním (angioedém), ktoré sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, okamžite ukončite liečbu a ihneď kontaktujte lekára.

Váš doktor vám môže predpísať krvné testy na posúdenie nízkych hladín sodíka alebo draslíka alebo vysokých hladín vápnika.

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Arplexam sa neodporúča na začiatku tehotenstva a ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, nesmiete ho užívať, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, ak sa užíva v tomto štádiu tehotenstva (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak užívate Arplexam, informujte svojho lekára alebo zdravotnícky personál:

• ak máte podstúpiť celkovú anestéziu a/alebo chirurgický zákrok,

• ak ste nedávno trpeli hnačkou alebo vracaním alebo ste dehydrovaný,

• ak máte podstúpiť dialýzu alebo LDL aferézu (odstránenie cholesterolu z vašej krvi pomocou prístroja),

• ak máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu na zníženie alergických prejavov na včelie alebo osie žihadlá,

• ak máte podstúpiť lekárske vyšetrenie vyžadujúce injekciu jódovanej kontrastnej látky (látka, ktorá spôsobí, že orgány ako obličky alebo žalúdok sa stanú na röntgene viditeľné).

Deti a dospievajúci

Arplexam sa nemá podávať deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Arplexam

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Neužívajte aliskirén (používaný na liečbu vysokého krvného tlaku), ak máte diabetes alebo ochorenie obličiek.

Vyhnite sa užívaniu Arplexamu s:

• lítiom (používané na liečbu psychických porúch, ako sú mánia, manická depresívna choroba alebo rekurentná depresia),

• draslík šetriacimi diuretikami (napr. triamterén, amilorid), doplnkami draslíka alebo soľnými náhradami s obsahom draslíka,

• dantrolénom (infúzia) taktiež používaný pri liečbe malígnej hypertermie počas anestézie (medzi symptómy patrí vysoká horúčka a svalová stuhnutosť),

• estramustínom (používaný na liečbu rakoviny),

• s inými liekmi používanými na liečbu vysokého krvného tlaku: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu a blokátory receptorov angiotenzínu.

Liečba Arplexamom môže byť ovplyvnená inými liekmi. Určite vášmu lekárovi povedzte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, pretože môže byť potrebná zvláštna opatrnosť:

• iné lieky na liečbu vysokého krvného tlaku vrátane aliskirénu, diuretík (lieky, ktoré zvyšujú množstvo moču produkovaného obličkami),

• draslík šetriace diuretiká používané na liečbu srdcového zlyhania: eplerenón a spironolaktón v dávkach medzi 12,5 mg až 50 mg denne,

• anestetiká,

• jódované kontrastné látky,

• bepridil (používaný na liečbu angíny pektoris),

• moxifloxacín, sparfloxacín (antibiotikum: liek používaný na liečbu infekcie),

• metadón (používaný na liečbu závislosti),

• dofetilid, ibutilid, bretýlium, cisaprid, difemamil, prokaínamid, chinidín, hydrochinidín, disopyramid, amiodarón, sotalol (na liečbu nepravidelného srdcového tepu),

• verapamil, diltiazem (lieky na srdce),

• digoxín alebo iné srdcové glykozidy (na liečbu problémov so srdcom),

• niektoré antibiotiká používané na liečbu infekcií, ako je rifampicín, erytromycín, klaritromycín,

• itrakonazol, ketokonazol, amfotericín B podávaný injekčne (na liečbu hubovitého ochorenia),

• alopurinol (na liečbu dny),

• mizolastín, terfenadín alebo astemizol (antihistaminiká na liečbu sennej nádchy alebo alergií),

• kortikosteroidy používané na liečbu rôznych stavov vrátane závažnej astmy a reumatoidnej artritídy a nesteroidné protizápalové lieky (napr. ibuprofén) alebo vysoké dávky salicylátov (napr. kyselina acetylsalicylová),

• imunosupresíva používané na liečbu autoimunitných ochorení alebo po transplantácii orgánov ako prevencia odmietnutia tkaniva (napr. ciklosporín, takrolimus),

• tetrakosaktid (na liečbu Crohnovej choroby),

• soli zlata, obzvlášť pri vnútrožilovom podaní (používané na liečbu príznakov reumatoidnej artritídy),

• halofantrín (používaný na liečbu niektorých typov malárie),

• baklofén používaný na liečbu svalovej stuhnutosti vyskytujúcej sa pri ochoreniach ako je skleróza multiplex,

• lieky na liečbu cukrovky ako inzulín a metformín,

• vápnik, vrátane doplnkov vápnika,

• stimulačné laxatíva (napr. senna),

• lieky na liečbu rakoviny,

• vinkamín (používaný na liečbu symptomatických kognitívnych porúch u starších vrátane straty pamäti),

• lieky na liečbu psychických porúch ako je depresia, úzkosť, schizofrénia...(napr. tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, imipramínové antidepresíva, neuroleptiká),

• pentamidín (používaný na liečbu pneumónie),

• ritonavir, indinavir, nelfinavir (taktiež nazývané inhibítory proteázy používané na liečbu HIV),

• hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný),

• trimetoprim (na liečbu infekcií),

• heparín (lieky používané na zriedenie krvi),

• lieky používané na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku alebo astmy (napr. efedrín, noradrenalín alebo adrenalín),

• nitroglycerín a iné nitráty alebo iné vazodilatanciá, ktoré môžu spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku.

Arplexam a jedlo a nápoje

Ľudia užívajúci Arplexam nesmú konzumovať grapefruitový džús a grapefruity. Je to preto, že grapefruit a grapefruitový džús môžu viesť k zvýšeniu hladín liečiva amlodipínu v krvi, čo môže nepredvídateľne zosilniť účinok Arplexamu na zníženie krvného tlaku.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi.

Zvyčajne vám váš lekár odporučí, aby ste ukončili užívanie Arplexamu pred tým ako otehotniete alebo len čo zistíte, že ste tehotná a odporučí vám užívať iný liek namiesto Arplexamu. Arplexam sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak tehotenstvo trvá viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, ak sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Oznámte vášmu lekárovi, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť. Arplexam sa neodporúča u matiek, ktoré dojčia a váš lekár vám môže vybrať inú liečbu, ak chcete dojčiť, obzvlášť ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Arplexam môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak vám tablety spôsobujú nevoľnosť, závrat, únavu alebo vám spôsobujú bolesť hlavy, nešoférujte a neobsluhujte stroje a okamžite kontaktujte svojho lekára.

2. Ako užívať Arplexam

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Prehltnite tabletu a zapite pohárom vody, prednostne ráno a pred jedlom. Váš doktor pre vás určí správnu dávku. Zvyčajne to bude jedna tableta denne.

Ak užijete viac Arplexamu, ako máte

Užitie príliš veľa tabliet môže spôsobiť, že váš krvný tlak bude nízky alebo až nebezpečne nízky, niekedy spojený s nevoľnosťou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou (malé množstvo moču ako normálne), anúria (žiadna tvorba moču alebo nemočenie). Môžete cítiť točenie hlavy, únavu alebo slabosť. Ak je pokles krvného tlaku príliš závažný, môže sa vyskytnúť šok. Vaša pokožka môže byť chladná a vlhká a môžete stratiť vedomie. Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc, ak užijete príliš veľa tabliet Arplexamu.

Ak zabudnete užiť Arplexam

Je dôležité, aby ste váš liek užívali každý deň, pretože pravidelná liečba je účinnejšia. Ak však zabudnete užiť dávku Arplexamu, ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Arplexam

Keďže liečba vysokého krvného tlaku je zvyčajne celoživotná, pred ukončením užívania tohto lieku sa poraďte so svojim lekárom.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov, ihneď prestaňte užívať liek a navštívte svojho lekára:

• náhly sipot, bolesť na hrudi, dýchavičnosť alebo ťažkosti pri dýchaní (Menej časté) (môžu postihovať najviac 1 zo 100 ľudí),

• opuch očných viečok, tváre alebo pier (Menej časté) (môžu postihovať najviac 1 zo 100 ľudí),

• opuch úst, jazyka a hrdla, ktorý spôsobuje veľké ťažkosti pri dýchaní (Menej časté) (môžu postihnúť najviac 1 zo 100 ľudí),

• závažné kožné reakcie zahrňujúce intenzívnu kožnú vyrážku, žihľavku, začervenanie kože na celom tele, bolestivé svrbenie, pľuzgiere, olupovanie kože a opuch kože, zápal slizníc (Stevensov-Johnsonov syndróm) alebo iné alergické reakcie (Veľmi zriedkavé) (môžu postihovať najviac 1 z 10 000 osôb),

• závažný závrat alebo odpadnutie (Časté) (môžu postihovať najviac 1 z 10 ľudí),

• srdcový záchvat, (Veľmi zriedkavé) (môžu postihovať najviac 1 z 10 000 ľudí), nezvyčajne rýchly alebo abnormálny srdcový tep (Neznáme), alebo život ohrozujúci nepravidelný srdcový tep (Neznáme),

• zápal pankreasu (slinivky brušnej), ktorý môže spôsobiť závažnú bolesť brucha a chrbta, pri ktorej sa cítite veľmi zle (Veľmi zriedkavé) (môžu postihovať najviac 1 z 10 000 osôb).

Podľa klesajúcej frekvencie môžu nežiaduce účinky zahŕňať:

• Časté (môžu postihovať najviac 1 z 10 ľudí):

Bolesť hlavy, závraty, palpitácie (búšenie srdca), sčervenanie, pocit točenia (vertigo), pocit mravčenia, poruchy videnia (vrátane dvojitého videnia), tinnitus (hučanie v ušiach), točenie hlavy pre nízky krvný tlak, kašeľ, dýchavičnosť, gastrointestinálne poruchy (nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, dyspepsia alebo ťažkosti s trávením, hnačka, zápcha), alergické reakcie (ako sú kožné vyrážky, svrbenie), kŕče, pocit únavy, somnolencia (ospalosť) opuch členkov (edém).

• Menej časté (môžu postihovať najviac 1 zo 100 ľudí):

Zmeny nálady, úzkosť, depresia, poruchy spánku, tras, žihľavka, mdloby, strata pociťovania bolesti, rinitída (upchatý nos alebo nádcha), zmenená činnosť čriev, vypadávanie vlasov, purpura (červené bodky na koži), strata farby kože, svrbenie kože, potenie, bolesť na hrudi, bolesť svalov alebo kĺbov, bolesť chrbta, bolesť, nevoľnosť, problémy s obličkami, ťažkosti pri močení, zvýšená potreba močenia v noci, zvýšený počet prípadov močenia, neschopnosť dosiahnuť erekciu, horúčka alebo vysoká telesná teplota, diskomfort (pocit nepohodlia) alebo zväčšenie prsníkov u mužov, zvýšenie alebo zníženie hmotnosti,zvýšenie počtu niektorých bielych krviniek, vysoké hladiny draslíka v krvi, hypoglykémia (veľmi nízka hladina cukru v krvi), nízke hladiny sodíka v krvi, rýchly srdcový tep, vaskulitída (zápal krvných ciev), fotosenzitívne reakcie (zmena vzhľadu kože) po expozícii slnku alebo umelému UVA, tvorba pľuzgierov na koži, opuchnutie rúk, členkov alebo nôh, zvýšené množstvo kreatinínu a urey v krvi, pád, suchosť v ústach.

• Zriedkavé (môžu postihovať najviac 1 z 1 000 ľudí):

Zmätenosť, zmeny v laboratórnych parametroch: Zvýšená hladina pečeňových enzýmov, vysoká hladina sérového bilirubínu.

• Veľmi zriedkavé (môžu postihovať najviac 1 z 10 000 ľudí):

Zníženie počtu bielych krviniek, zníženie počtu krvných doštičiek (ktoré spôsobuje pomliaždeniny a krvácanie z nosa), anémia (zníženie počtu červených krviniek), srdcovocievne poruchy(nepravidelný srdcový tep, angína pektoris (bolesť na hrudi, čeľusti a chrbte, spôsobená telesnou námahou, kvôli problémom s tokom krvi do srdca), cievna mozgová príhoda), eozinofilná pneumónia (zriedkavý typ zápalu pľúc), opuchnutie ďasien, závažné kožné reakcie vrátane intenzívnej kožnej vyrážky,začervenanie kože na celom tele, závažné svrbenie, pľuzgiere, olupovanie a opuch kože, multiformný erytém (kožné vyrážky, ktoré často začínajú ako červené svrbiace škvrny na tvári, ramenách alebo nohách) krvácanie, citlivé alebo zväčšené ďasná, porucha funkcie pečene, zápal pečene (hepatitída), závažné problémy s obličkami, zožltnutie kože (žltačka), nadúvanie brucha (gastritída), porucha nervov, ktorá môže spôsobiť slabosť, mravčenie alebo znecitlivenie, zvýšené svalové napätie, vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykémia), vysoká hladina vápnika v krvi, cievna mozgová príhoda pravdepodobne druhotná v dôsledku nadmerne nízkeho krvného tlaku.

• Neznáme (častosť nemôže byť stanovená z dostupných údajov):

Hepatálna encefalopatia (choroba mozgu spôsobená ochorením pečene). Ak trpíte systémovým lupus erythematosus (typ kolagénového ochorenia), môže sa váš stav zhoršiť.

Môžu sa vyskytnúť zmeny v laboratórnych parametroch (krvné testy). Váš lekár vám možno bude musieť urobiť krvné testy na kontrolu vášho stavu.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Arplexam

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a fľaške. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Pre balenie obsahujúce 30 filmom obalených tabliet je stabilita pre používanie 30 dní po prvom otvorení.

Pre balenie obsahujúce 100 filmom obalených tabliet je stabilita pre používanie 100 dní po prvom otvorení.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Arplexamobsahuje

• Liečivá sú perindopril arginín, indapamid a amlodipín

Jedna filmom obalená tableta Arplexamu 2,5/0,625/5 mg obsahuje 1,6975 mg perindoprilu, čo zodpovedá 2,5 mg perindopril arginínu, 0,625 mg indapamidu a 6,935 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.

Jedna filmom obalená tableta Arplexamu 5/1,25/5 mg obsahuje 3,395 mg perindoprilu, čo zodpovedá 5mg perindopril arginínu, 1,25 mg indapamidu a 6,935 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.

Jedna filmom obalená tableta Arplexamu 5/1,25/10 mg obsahuje 3,395 mg perindoprilu, čo zodpovedá 5mg perindopril arginínu, 1,25 mg indapamidu a 13,870 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.

Jedna filmom obalená tableta Arplexamu 10/2,5/5 mg obsahuje 6,790 mg perindoprilu, čo zodpovedá 10 mg perindopril arginínu, 2,5 mg indapamidu a 6,935 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.

Jedna filmom obalená tableta Arplexamu 10/2,5/10 mg obsahuje 6,790 mg perindoprilu, čo zodpovedá 10 mg perindopril arginínu, 2,5 mg indapamidu a 13,870 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu .

• Ďalšie zložky sú:

• Jadro tablety: Škrobová zložka uhličitanu vápenatého: Uhličitan vápenatý 90 %, predželatínovaný kukuričný škrob 10%, mikrokryštalická celulóza (E460), kroskarmelóza sodná (E468), magnéziumstearát (E572), koloidný oxid kremičitý bezvodý, predželatínovaný škrob.

• Filmotvorná vrstva: Glycerol (E422), hypromelóza 6mPa.s (E464), makrogol 6000, magnéziumstearát (E572), oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Arplexama obsah balenia

Arplexam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg tablety sú biele, podlhovasté, filmom obalené tablety, 8,5 mm dlhé a 4,5 mm široké s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 5 mg/1,25 mg/5 mg sú biele, podlhovasté, filmom obalené tablety, 9,75 mm dlhé a 5,16 mm široké s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 5 mg/1,25 mg/10 mg sú biele, podlhovasté, filmom obalené tablety, 10,7 mm dlhé a 5,66 mm široké s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg sú biele, podlhovasté, filmom obalené tablety, 11,5 mm dlhé a 6,09 mm široké s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg sú biele, podlhovasté, filmom obalené tablety, 12,2 mm dlhé a 6,46 mm široké s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Tablety sú dostupné v škatuľke po 10, 30, 60 (2 obaly na tablety po 30), 90 (3 obaly na tablety po 30), 100 a 500 tabliet (5 obalov na tablety po 100).

Vysušovadlo je umiestnené v zátke obalu na tablety.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex - Francúzsko

Výrobcovia:

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow – Írsko

a

Les Laboratoires Servier Industrie

905 route de Saran

45520 Gidy – Francúzsko

a

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

03-236 Warszawa

ul. Annopol 6b – Poľsko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-9900 Körmend,

Mátyás király u.65 - Maďarsko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC.

Bökényföldi ùt 118-120,

1165 Budapest - Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko	ARPLEXAM, comprimé pelliculé
Bulharsko	ARPLEXAM, филмирани таблетки
Cyprus	ARPLEXAM, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Česká republika	ARPLEXAM, potahované tablety
Estónsko	ARPLEXAM
Fínsko	ARPLEXAM, kalvopäällysteinen tabletti
Francúzsko	ARPLEXAM, comprimé pelliculé
Grécko	ARPLEXAM, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Holandsko	ARPLEXAM, filmomhulde tabletten
Írsko	ARPLEXAM film-coated tablets
Litva	ARPLEXAM, plėvele dengtos tabletės
Lotyšsko	ARPLEXAM, apvalkotās tabletes
Luxemburgsko	ARPLEXAM, comprimé pelliculé
Maďarsko	ARPLEXAM filmtabletták
Malta	ARPLEXAM film-coated tablets
Poľsko	ARPLEXAM
Portugalsko	ARPLEXAM
Rakúsko	ARPLEXAM, Filmtabletten
Rumunsko	ARPLEXAM comprimate filmate
Slovensko	ARPLEXAM, filmom obalené tablety
Slovinsko	ARPLEXAM filmsko obložene tablete
Španielsko	ARPLEXAM comprimidos recubiertos con película
Taliansko	TRIPLIAM, compresse rivestite con film

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2014.

Ďalšie zdroje informácií

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke www.sukl.sk.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01899

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Arplexam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg

Arplexam5 mg/1,25 mg/5 mg

Arplexam5 mg/1,25 mg/10 mg

Arplexam10 mg/2,5 mg/5 mg

Arplexam10 mg/2,5 mg/10 mg

filmom obalené tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 1,6975 mg perindoprilu, čo zodpovedá 2,5 mg perindopril arginínu, 0,625 mg indapamidu a 6,935 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.

[Jedna filmom obalená tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilu, čo zodpovedá 5 mg perindopril arginínu, 1,25 mg indapamidu a 6,935 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.]

[Jedna filmom obalená tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilu, čo zodpovedá 5 mg perindopril arginínu, 1,25 mg indapamidu a 13,870 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.]

[Jedna filmom obalená tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilu, čo zodpovedá 10 mg perindopril arginínu, 2,5 mg indapamidu a 6,935 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.]

[Jedna filmom obalená tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilu, čo zodpovedá 10 mg perindopril arginínu, 2,5 mg indapamidu a 13,870 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.]

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Filmom obalená tableta.

Arplexam 2,5/0,625/5 mg: biela, podlhovastá, filmom obalená tableta, 8,5 mm dlhá a 4,5 mm široká s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 5/1,25/5 mg: biela, podlhovastá, filmom obalená tableta, 9,75 mm dlhá a 5,16 mm široká, s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 5/1,25/10 mg: biela, podlhovastá, filmom obalená tableta, 10,7 mm dlhá a 5,66 mm široká, s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 10/2,5/5 mg: biela, podlhovastá, filmom obalená tableta, 11,5 mm dlhá a 6,09 mm široká, s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

Arplexam 10/2,5/10 mg: biela, podlhovastá, filmom obalená tableta, 12,2 mm dlhá a 6,46 mm široká, s vyrazeným na jednej strane a na druhej strane.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Arplexam je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorí sú už kontrolovaní kombináciou fixnej dávky perindopril/indapamid a amlodipínom, podávanými v rovnakých dávkach.

Dávkovanie

Jedna filmom obalená tableta Arplexamu denne ako jednotlivá dávka užitá prednostne ráno a pred jedlom.

Kombinácia fixných dávok nie je vhodná ako začiatočná terapia.

Ak je potrebná zmena dávkovania, má sa titrovať s jednotlivými zložkami.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4)

V prípade závažného poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-60 ml/min) je Arplexam v dávkach 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg kontraindikovaný. Odporúča sa začať liečbu s adekvátnou dávkou voľnej kombinácie.

Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Súbežné použitie perindoprilu s aliskirénom je kontrainikované u pacientov s poškodením funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

V prípade závažného poškodenia funkcie pečene je Arplexam kontraindikovaný.

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa má Arplexam podávať s opatrnosťou, keďže dávkovací režim pre amlodipín u týchto pacientov nebol stanovený.

Staršie osoby (pozri časť 4.4)

Eliminácia perindoprilátu je u starších osôb znížená (pozri časť 5.2).

Starší ľudia môžu byť liečení Arplexamom podľa funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Arplexamu u detí a dospievajúcich neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

- Pacienti na dialýze

- Pacienti s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním

- Závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min)

- Stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 60 ml/min) pre Arplexam obsahujúci kombináciu perindopril/indapamid v dávkach 10 mg/2,5 mg (t.j. Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg)

- Precitlivenosť na liečivá alebo na iné sulfónamidy, na dihydropyridínové deriváty, na akýkoľvek iný ACE inhibítor alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom

- Hereditárny/idiopatický angioedém

- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

- Laktácia (pozri časť 4.6)

- Hepatálna encefalopatia

- Závažné poškodenie pečene

- Hypokaliémia

- Závažná hypotenzia

- Šok vrátane kardiogénneho šoku

- Obštrukcia výtokovej časti ľavej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)

- Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu

- Súbežné použitie aliskirénu u pacientov s diabetom mellitus alebo s poškodením funkcie obličiek(GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.4 a 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky upozornenia vzťahujúce sa na jednotlivé zložky ako je uvedené nižšie sa majú aplikovať taktiež na fixnú kombináciu Arplexam.

Osobitné upozornenia

Lítium

Kombinácia lítia s kombináciou perindopril/indapamid sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)

U citlivých jedincov najmä pri kombinácii liekov, ktoré ovplyvňujú tento systém, sa hlásili hypotenzia, synkopa, cievna mozgová príhoda, hyperkaliémia a zmeny vo funkcii obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému prostredníctvom kombinácie inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) s blokátorom receptorov angiotenzínu II (angiotensin II receptor blocker, ARB) alebo aliskirénom sa preto neodporúča.

Kombinácia s aliskirénom je kontraindikovaná u pacientov s diabetom mellitus alebo poškodením funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka

Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liekov, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Neutropénia/Agranulocytóza/Trombocytopénia/Anémia

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient už existujúce poškodenie funkcií obličiek. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých málo prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka) (pozri časť 4.8).

Precitlivenosť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu vrátane perindoprilu boli zriedkavo pozorované prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Tieto sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch má byť perindopril okamžite vysadený a má prebiehať primerané monitorovanie, aby sa zabezpečilo úplné vymiznutie symptómov. V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. V prípadoch, kedy je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa má okamžite poskytnúť primeraná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U pacientov čiernej rasy užívajúcich ACE inhibítory bol hlásený vyšší výskyt angioedému v porovnaní s pacientami iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítorom môže byť riziko angioedému počas užívania ACE inhibítoru zvýšené (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo zaznamenaný intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE inhibítora. Intestinálny angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory s bolesťou brucha.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich ACE inhibítory aj desenzibilizáciu sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania ACE inhibítora najmenej 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL aferézy

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69^®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej skupiny antihypertenzív.

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú začať užívať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. V prípade diagnostikovanej gravidity sa má okamžite ukončiť liečba ACE inhibítormi a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Hepatálna encefalopatia

Pri poškodení funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa má podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je opätovné podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Opatrenia pri používaní

Funkcia obličiek

• V prípadoch závažného poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

• Pre pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) je liečba kontraindkovaná pre Arplexam obsahujúcich kombináciu perindopril/indapamid v dávkach 10 mg/2,5 mg (t.j. Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg).

• U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových lézií a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť a ak je to možné, znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa obvykle neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

• Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď...): Výrazná stimulácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému perindoprilom bola pozorovaná zvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta bez príjmu sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba) u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania a počas prvých dvoch týždňov liečby náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup, hoci zriedka a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať. U pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením môže nadmerné zníženie krvného tlaku spôsobiť infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

• Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne poškodenej funkcii obličiek (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 mol/l u dospelých). U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené tak, aby zohľadnili vek, telesnú hmotnosť a pohlavie pacienta.

Hypovolémia, sekundárna k strate vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúce poškodenie obličiek.

• Amlodipín sa môže používať u pacientov s renálnym zlyhaním v normálnych dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia funkcie obličiek.

• Účinok kombinácie Arplexamu sa neskúšal u pacientov s renálnou dysfunkciou. U pacientov s poškodením funkcie obličiek majú dávky Arplexamu rešpektovať dávky jednotlivých zložiek užívaných oddelene.

Hypotenzia a deplécia vody a sodíka

- V prípade už existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania.

U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov. Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

• Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie má byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka

• Kombinácia indapamidu s perindoprilom a amlodipínom nepredchádza nástupu hypokaliémie, najmä u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Rovnako ako pri akomkoľvek inom antihypertenzíve v kombinácii s diuretikom sa majú pravidelne monitorovať hladiny draslíka v plazme.

• Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poškodenou funkciou obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a s častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka ( 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci viac liekov súbežne alebo nie, cirhotickí pacienti s edémom a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním. V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.

Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená (pozri časť 4.8).

Renovaskulárna hypertenzia

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

Ak je Arplexam predpísaný pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení s nízkou dávkou a má sa monitorovať funkcia obličiek a hladiny draslíka, keďže u niektorých pacientov sa rozvinula funkčná renálna insuficiencia, ktorá sa upravila po ukončení liečby.

Kašeľ

Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Ateroskleróza

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Hypertenzná kríza

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v prípade hypertenznej krízy neboli stanovené.

Srdcové zlyhanie/závažná srdcová nedostatočnosť

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III a IV) bolo hlásenie výskytu pľúcneho edému častejšie v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1). U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa majú blokátory kalciového kanála vrátane amlodipínu používať s opatrnosťou, pretože môžu zvýšiť riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

U pacientov so závažnou srdcovou nedostatočnosťou (stupeň IV) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom so zníženou úvodnou dávkou. Liečba beta-blokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k beta-blokátoru.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú podávať opatrne pacientom s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Diabetickí pacienti

U pacientov s inzulín dependentným diabetes mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom so zníženou úvodnou dávkou.

Hladiny glykémie sa majú podrobne monitorovať u diabetických pacientov, ktorí boli predtým liečení perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom.

Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, najmä ak sú hladiny draslíka nízke.

Etnické rozdiely

Rovnako ako iné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, aj perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Operácia/anestézia

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum látka s hypotenzným potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Poškodenie funkcie pečene

ACE inhibítory boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie ACE inhibítora a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

U pacientov s poškodením funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia a je potrebná opatrnosť na začiatku liečby ako aj pri zvyšovaní dávky.

Pomalá titrácia dávky a starostlivé monitorovanie sa môžu vyžadovať u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene.

Účinok kombinácie Arplexamu sa neskúšal u pacientov s hepatálnou dysfunkciou. S prihliadnutím na účinok jednotlivých zložiek tejto kombinácie je Arplexam kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene a u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene treba postupovať s opatrnosťou.

Kyselina močová

Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Staršie osoby

Pred začatím liečby sa má vyšetriť funkcia obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

U starších pacientov sa má dávka amlodipínu zvýšovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky indukujúce hyperkaliémiu:

Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, draselné soli, draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptorov angiotenzínu-II, NSA, heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Kontraindikované súbežné použitie (pozri časť 4.3):

Aliskirén: U diabetických pacientov alebo pacientov s poškodením funkcie obličiek sa zvyšuje riziko hyperkaliémie, zhoršuje sa funkcia obličiek a kardiovaskulárna morbidita a mortalita.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú starostlivosť:

Zložka	Známa interakcia s nasledujúcim liekom		Interakcia s iným liekom
perindopril /indapamid	Baklofén		Zosilnený antihypertenzný účinok. Monitorovanie krvného tlaku a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.
	Nesteroidné protizápalové lieky (vrátane kyseliny acetylsalicylovej vo vysokých dávkach)		Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými protizápalovými liekmi (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSA), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné užívanie ACE inhibítorov a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcií obličiek vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a k zvýšeniu sérových hladín draslíka, predovšetkým u pacientov s už existujúcim oslabením funkcií obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, predovšetkým u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie funkcií obličiek po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.
perindopril	Antidiabetiká (inzulín, perorálne hypoglykemizujúce látky)		Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemizujúce látky) môže spôsobiť zvýšenie účinku na zníženie hladiny glukózy v krvi s rizikom vzniku hypoglykémie. Tento jav sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením funkcie obličiek.
	Draslík nešetriace diuretiká		U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí majú depléciu objemu a/alebo solí, môže dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku po začatí liečby ACE inhibítorom. Možnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu. Pri arteriálnej hypertenzii, kedy predchádzajúca liečba diuretikom môže spôsobiť depléciu solí/objemu, sa buď musí pred začatím liečby ACE inhibítorom vysadiť diuretikum, a v takom prípade sa potom môže znovu použiť diuretikum nešetriace draslík, alebo sa musí začať liečba ACE inhibítorom s nízkou a postupne sa zvyšujúcou dávkou. Pri kongestívnom srdcovom zlyhaní liečenom diuretikom sa má začať liečba ACE inhibítorom s veľmi nízkou dávkou, prípadne po znížení dávky pridaného diuretika nešetriaceho draslík. Vo všetkých prípadoch sa musí monitorovať funkcia obličiek (hladiny kreatinínu) počas prvých niekoľkých týždňov liečby ACE inhibítorom.
	Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón)		Eplerenón alebo spironolaktón v dávkach medzi 12,5 mg až 50 mg denne a nízke dávky ACE inhibítorov: Pri liečbe srdcového zlyhania triedy II - IV (NYHA) s ejekčnou frakciou < 40 % a predošlou liečbou ACE inhibítormi a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie potenciálne smrteľné, najmä v prípade nedodržania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie. Pred začatím liečby touto kombináciou skontrolujte absenciu hyperkaliémie a poškodenia funkcie obličiek. Dôkladné monitorovanie kaliémie a kreatinémie sa odporúča v prvom mesiaci liečby raz týždenne na začiatku a potom raz za mesiac.
indapamid		Lieky indukujúce torsade de pointes	Pre riziko vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú: - antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); - antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); - niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); - iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.
		Amfotericín B (IV podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva	Zvýšené riziko nízkych hladín draslíka (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.
		Kardioglykozidy	Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.
amlodipín		CYP3A4 induktory	Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 na amlodipín. Súbežným užívaním s induktormi CYP3A4 (napríklad rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže byť znížená plazmatická koncentrácia amlodipínu. Amlodipín sa má v kombinácii s CYP3A4 induktormi užívať opatrne.
		CYP3A4 inhibítory	Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k výraznému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) môže byť viac výraznejší u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

Súbežné použitie, ktoré treba vziať do úvahy:

Zložka	Známa interakcia s nasledujúcim liekom	Interakcia s iným liekom
perindopril /indapamid /amlodipín	Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká	Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny efekt).
	Iné antihypertenzíva	Použitie ďalších antihypertenzív môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku
	Kortikosteroidy, tetrakosaktid	Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).
perindopril	Antihypertenzíva a vazodilatanciá	Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku.
	Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid	Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie.
	Anestetiká	ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.
	Diuretiká (tiazid alebo slučkové diuretiká)	Pri začatí liečby perindoprilom môže viesť predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.
	Gliptíny (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín)	Zvýšené riziko angioedému, vzhľadom na dipeptidylpeptidázu IV (DPP-IV) znížená aktivita gliptínu u pacientov súbežne liečených ACE inhibítorom.
	Sympatomimetiká	Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.
	Zlato	Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (sodium aurothiomalate) a súbežne ACE inhibítorom vrátane perindoprilu.
indapamid	Metformín	Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä so slučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l) u žien.
	Jódované kontrastné látky	V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.
	Vápnik (soli)	Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.
	Cyklosporín	Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.
amlodipín	Atorvastatín, digoxín, warfarín alebo cyklosporín	V klinických interakčných štúdiách nemal amlodipín žiadny vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.
	Simvastatín	Súbežné podávanie viacnásobných dávok amlodipínu 10 mg so simvastatínom 80 mg viedlo k 77% zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek v tejto kombinácii liečiv na graviditu a laktáciu sa Arplexam počas prvého trimestra gravidity neodporúča. Arplexam je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Arplexam je kontraindikovaný počas laktácie.Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Arplexamom, sa má vykonať po zvážení dôležitosti liečby pre matku.

Gravidita

Perindopril:

Používanie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Používanie inhibítorov ACE je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nebol presvedčivý; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. V prípade diagnostikovanej gravidity sa má okamžite prerušiť liečba ACE inhibítormi a ak je to vhodné, začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížené funkcie obličiek, oligohydramnion, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak by došlo k expozícii ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu funkcií obličiek a lebky. U dojčiat, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa má starostlivo sledovať hypotenzia (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Indapamid:

Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Amlodipín:

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u žien nebola stanovená.

V štúdiach so zvieratami bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Laktácia

Arplexam je počas laktácie kontraindikovaný.

Perindopril:

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a je preferovaná alternatívna liečba s lepšie definovaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä ak je dojčené dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Indapamid:

Indapamid sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Indapamid je veľmi podobný tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia.

Amlodipín

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov nepreukázali vplyv na fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3).

Nepredpokladá sa účinok na fertilitu u ľudí.

Amlodipín

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch bol pozorovaný vedľajší účinok na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku Arplexam na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Perindopril a indapamid nemajú vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym krvným tlakom.

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou, slabosťou alebo nauzeou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená. Čoho výsledkom môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním perindoprilu, indapamidu a amlodipínu podávanými samostatne sú: závrat, bolesť hlavy, parestézia, vertigo, somnolencia, poruchy videnia, tinnitus, palpitácie, sčervenanie, hypotenzia (a účinky spojené s hypotenziou), kašeľ, dyspnoe, gastrointestinálne poruchy (bolesť brucha, zápcha, hnačka, dysgeúzia, nauzea, dyspepsia, vracanie), svrbenie, vyrážka, makulopapulárne vyrážky, svalové kŕče, opuch členkov, asténia, edém a únava.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby indapamidom a amlodipínom s nasledujúcimi frekvenciami:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až ˂ 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až ˂1/1 000); veľmi zriedkavé (˂ 1/10 000); neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

* Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní pre nežiaduce účinky zistené zo spontánnych hlásení

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú informácie o predávkovaní Arplexamom u ľudí.

Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom pre kombináciu perindopril/indapamid v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním aktívneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Ak nastane výrazná hypotenzia, môže byť upravená uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).

Pre amlodipín sú len obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí.

Dostupné údaje naznačujú, že veľké predávkovanie môže spôsobiť nadmernú periférnu vazodilatáciu a možnú reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.

Klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutín v obehu a objemu moču.

Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie kalciumglukonátu.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Na zdravých dobrovoľníkoch bolo dokázané, že užitie aktívneho uhlia do dvoch hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza by pravdepodobne nebola účinná.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, kombinácie. ACE inhibítory, blokátory kalciových kanálov a diuretiká. ATC kód: C09BX01

Arplexam je kombinácia troch antihypertenzných zložiek s komplementárnym mechanizmom na kontrolu krvného tlaku u pacientov s hypertenziou. Arginínová soľ perindoprilu je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu, indapamid je chlorosulfamoylové diuretikum a amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny.

Farmakologické vlastnosti Arplexamu sú odvodené z vlastností jednotlivých zložiek užívaných oddelene. Navyše, kombinácia perindopril/indapamid má aditívny synergický antihypertenzívny účinok týchto dvoch zložiek.

Mechanizmus účinku

Perindopril:

Perindopril je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú zložku; a naviac enzým stimuluje vylučovanie aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje rozpad vazodilatačného bradykinínu, vazodilatačnej zložky, na neaktívny heptapeptid.

To vedie k:

- zníženiu sekrécie aldosterónu,

- zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

- poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhotrvajúcej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú inaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

- vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie pre-loadu,

- znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie after-loadu.

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:

• zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,

• zvýšenie lokálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Indapamid:

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Amlodipín:

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do srdcového svalu a hladkých svalov ciev.

Farmakodynamické účinky

Perindopril/indapamid:

U hypertenzných pacientov nezávisle od veku vykazuje kombinácia perindopril/indapamidod dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu alebo v stoji. Počas klinických skúšok súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu vyvolalo antihypertenzívne účinky synergickej povahy vo vzťahu ku každému z liekov podávanému oddelene.

Perindopril:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej až stredne ťažkej alebo ťažkej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu a v stoji.

Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. a 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.

Stupeň reziduálnej blokády angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoký približne 80 %.

U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne po jednom mesiaci a udrží sa bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziu rebound účinok.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych vetiev, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Indapamid:

Indapamid ako monoterapia má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plateau, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

- neovplyvňuje metabolizmus tukov: triacylglyceroly, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,

- neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

Amlodipín:

Mechanizmus antihypertenzného účinku amlodipínu je zabezpečený vďaka priamemu relaxačnému vplyvu na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov anginy pectoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (after-load), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angina pectoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, diabetom a dnou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Arplexam sa nesledoval na morbiditu a mortalitu.

Perindopril/indapamid:

PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia hodnotila účinok kombinácie perindopril/indapamid v porovnaní s monoterapiou enalaprilom, na základe hodnotenia hypertrofie ĽK echokardiograficky.

V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK (definovanou ako left ventricular mass index (LVMI) > 120 g/m²u mužov a > 100 g/m²u žien) randomizovaní buď na perindopril terc-butylamín 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg alebo na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu jedného roku. Dávka bola prispôsobená podľa kontroly krvného tlaku, perindopril terc-butylamín až na 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu) a indapamid na 2,5 mg alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených dávkou perindopril terc-butylamínu 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg (verzus 20 % s enalaprilom 10 mg).

Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) v porovnaní so skupinou na enalaprile (-1,1 g/m²) u celej populácie randomizovaných pacientov. Medziskupinový rozdiel v zmene LVMI bol -8,3 (95 % IS (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s vyššími dávkami perindoprilu/indapamidu ako s tými ktoré sú prítomné v kombinácii prindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg a perindopril/indapamid 5 mg/1,25 mg.

Čo sa týka krvného tlaku, boli zistené priemerné medziskupinové rozdiely v randomizovanej populácii -5,8 mmHg (95 % IS (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a -2,3 mmHg (95 % IS (-3,6;-0,9), p = 0,0004) pre diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny perindopril/indapamid.

ADVANCE bola multicentrická, randomizovaná, 2x2 faktoriálne dizajnovaná štúdia zameraná na určenie prínosov znižovania krvného tlaku fixnou kombináciou perindopril/indapamid proti placebu pri existujúcej štandardnej liečbe (dvojito zaslepené porovnanie) a liečbe gliklazidom MR založenej na stratégii intenzívnej glukózovej (cieľové HbA1c 6,5% alebo menej) oproti štandardnej glukózovej kontrole (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] dizajn) na veľké makrovaskulárne a mikrovaskulárne príhody u pacientov s diabetom 2. typu.

Primárny koncový ukazovateľ bol zložený z veľkých makrovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda) a mikrovaskulárnych príhod (nová alebo zhoršená nefropatia a poruchy oka).

Celkom bolo do štúdie zapojených 11 140 pacientov s diabetom 2. typu (priemerné hodnoty: vek 66 rokov, BMI 28 kg/m², trvanie diabetu 8 rokov, HbA1c 7,5 % a STK/DTK 145/81 mmHg). Medzi nimi bolo 83 % hypertonikov, 32 % a 10 % mali anamnézu makro- alebo mikro- vaskulárnych ochorení jednotlivo a 27 % malo mikroalbumínúriu. Súbežné liečby zahŕňali lieky znižujúce krvný tlak (75 %), lieky znižujúce hladiny lipidov (35 % hlavne statíny 28 %), aspirín a iné antitrombotiká (47 %).

Po 6-týždňovom úvodnom období na voľnej kombinácii perindopril/indapamid a zvyčajnej hypoglykemickej liečbe boli pacienti náhodne zaradení na placebo (n = 5 571) alebo na kombináciu perindopril/indapamid (n = 5 569).

Po priemernom trvaní sledovania 4,3 roka skončila liečba perindoprilom/indapamidom s výsledkom významného znížením relatívneho rizika o 9 % v primárnom koncovom ukazovateli (95% IS [0,828;0,996], p = 0,041).

Tento prínos bol sprevádzaný významným znížením relatívneho rizika celkovej mortality o 14 % (95%IS [0,75;0,98], p = 0,025), kardiovaskulárnej smrti o 18 % (95%IS [0,68;0,98], p = 0,027) a celkových renálnych príhod o 21 % (95% IS [0,74;0,86], p < 0,001) v skupine liečenej perindoprilom/indapamidom v porovnaní so skupinou na placebe.

V podskupine sledovaných hypertenzných pacientov bolo zníženie relatívneho rizika kombinovaných makrovaskulárnych a mikrovaskulárnych príhod o 9 % v skupine liečenej perindoprilom/indapamidom v porovnaní so skupinou na placebe (95 % IS [0,82;1,00], p = 0,052).

Taktiež bolo významne znížené relatívne riziko celkovej mortality o 16 % (95 %IS [0,73;0,97], p = 0,019), kardiovaskulárnej smrti o 20 % (95% IS [0,66;0,97], p = 0,023) a celkových renálnych príhod o 20 % (95% IS [0,73;0,87], p < 0,001) v skupine s perindoprilom/indapamidom v porovnaní so skupinou na placebe.

Prínosy zásahu do zníženia krvného tlaku boli nezávislé od tých, ktoré boli pozorované pri stratégii s intenzívnou glukózovou kontrolou.

Amlodipín:

V prípade amlodipínu bola vykonaná randomizovaná dvojito zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“) na porovnanie liečby novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS) vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody (> 6 mesiacov pred zaradením) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej srdcovej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárny cieľový ukazovateľ bol kombináciou fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateľovi nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,98 (95% IS [0,90–1,07] p = 0,65). Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia srdcového zlyhania (súčasť kompozitného zloženého kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa) v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidónovou skupinou signifikantne vyššia (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95% IS [1,25–1,52] p < 0,001). Nebol však žiadny signifikantný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,96 (95% IS [0,89 – 1,02] p = 0,20).

Pediatrická populácia:

K dispozícii nie sú žiadne údaje pre použitie Arplexamu u detí.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Arplexamom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre hypertenziu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Arplexam:

Súbežné podávanie perindoprilu/indapamidu a amlodipínu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich samostatným podávaním.

Perindopril:

Absorpcia a biologická dostupnosť

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny (perindopril je prekurzor a perindoprilát je aktívny metabolit). Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, perindopril arginín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Distribúcia

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

Biotransformácia

Perindopril je prekurzor. 27 % podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Eliminácia

Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Linearita/nelinearita

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Osobitné skupiny pacientov

- Starší ľudia:Eliminácia perindoprilátu je znížená u starších ľudí a taktiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním.

- Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírensu kreatinínu).

- V prípade dialýzy: Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

- Pacienti s cirhózou: Kinetika perindoprilu je modifikovaná, hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je nutná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Indapamid:

Absorpcia

Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku.

Distribúcia

Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.

Metabolizmus a eliminácia

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemerne 18 hodín). Opakované podanie nevedie k akumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

Amlodipín:

Absorpcia a bilogická dostupnosť

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitroukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus

Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke.

Osobitné skupiny pacientov

• Použitie u starších pacientov: čas na dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Zvýšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli v rozsahu, ktorý sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

• Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene: Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poškodením funkcie pečene. Pacienti s poruchou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zvýšenia AUC približne o 40 - 60 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril:

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) je cieľovým orgánom oblička s reverzibilným poškodením.

Mutagenita nebola pozorovaná v in vitro, ani v in vivoštúdiách.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne známky embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupine sa však potvrdilo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality. Fertilita nebola narušená ani u samcov, ani u samíc potkanov.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Indapamid:

Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40- až 8 000-násobky terapeutickej dávky) potvrdili exacerbáciu diuretických vlastností indapamidu. Hlavné symptómy otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podaným intravenózne alebo intraperitoneálne boli spojené s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. s bradypnoe a periférnou vazodilatáciou.

Testy na mutagénne a karcinogénne vlastnosti indapamidu boli negatívne.

Fertilita nebola poškodená ani u samcov ani samíc potkanov.

Perindopril/indapamid:

Kombinácia perindopril/indapamid má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. U potkana sa renálne prejavy nezdajú byť potenciované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť zvýšené maternotoxické účinky (v porovnaní s perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách, ktoré v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami korešpondujú s veľmi vysokými hranicami bezpečnosti.

Predklinické štúdie vykonané oddelene pre perindopril a indapamid nepreukázali genotoxicitu, karcinogénny ani teratogénny potenciál.

Amlodipín:

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-násobne vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Nepreukázal sa žiadny účinok na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m²). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipín besilátom 30 dní dávkou porovnateľnou s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy folikulostimulačného hormónu a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

U potkanov a myší liečených amlodipínom v potrave po dobu dvoch rokov v koncentráciách prepočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej^*maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m²) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

^*Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Zložky škrobu uhličitanu vápenatého:Uhličitan vápenatý 90%, Predželatínovaný kukuričný škrob 10%

Mikrokryštalická celulóza (E460),

Kroskarmelóza sodná (E468),

Magnéziumstearát (E572),

Koloidný oxid kremičitý bezvodý,

Predželatínovaný škrob

Filmotvorná vrstva:

Glycerol (E422),

Hypromelóza 6mPa.s(E464),

Makrogol 6000 ,

Magnéziumstearát (E572),

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompability

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Pre balenie obsahujúce 30 filmom obalených tabliet je stabilita pre používanie 30 dní po prvom otvorení.

Pre balenie obsahujúce 100 filmom obalených tabliet je stabilita pre používanie 100 dní po prvom otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie

10 alebo 30 filmom obalených tabliet v polypropylénovom obale na tablety vybavenom reduktorom prietoku z polyetylénu s nízkou hustotou a zátkou z polyetylénu s nízkou hustotou obsahujúcou vysušovadlo.

100 filmom obalených tabiet v obale na tablety z polyetylénu s vysokou hustotou s polypropylénovým uzáverom s vysušovadlom.

Škatuľka 10, 30, 60 (2 obaly na tablety s 30 tabletami), 90 (3 obaly na tablety s 30 tabletami), 100, 500 tabliet (5 obalov na tablety so 100 tabletami).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

8. Registračné číslA

Arplexam2,5 mg/0,625 mg/5 mg: 58/0017/14-S

Arplexam5 mg/1,25 mg/5 mg: 58/0018/14-S

Arplexam5 mg/1,25 mg/10 mg: 58/0019/14-S

Arplexam10 mg/2,5 mg/5 mg: 58/0020/14-S

Arplexam10 mg/2,5 mg/10 mg: 58/0021/14-S

9. Dátum prvej registrácie/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 29. január 2014

10. Dátum revízie textu

06/2014