Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/04353-PRE - 2010/04355-PRE

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Asortek 12,5 mg filmom obalené tablety

Asortek 50 mg filmom obalené tablety

Asortek 100 mg filmom obalené tablety

draselná soľ losartanu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Asortek a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Asortek

3. Ako užívať Asortek

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Asortek

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. ČO JE ASORTEK A NA ČO SA POUŽÍVA

Losartan patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptora angiotenzínu II. Angiotenzín II je látka produkovaná telom, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach, čo spôsobuje ich zúženie. To vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Losartan zabraňuje väzbe angiotenzínu II na tieto receptory, čím spôsobuje uvoľnenie krvných ciev, čo následne znižuje krvný tlak. Losartan spomaľuje pokles funkcie obličiek u pacientov s vysokým krvným tlakom a cukrovkou 2. typu.

Asortek sa používa

• na liečbu pacientov s vysokým krvným tlakom (hypertenziou);

• na ochranu obličiek u hypertenzných pacientov s cukrovkou 2. typu s laboratórnym dôkazom poškodenia funkcie obličiek a proteinúriou ≥ 0,5 g denne (ochorenie, pri ktorom moč obsahuje abnormálne množstvo bielkovín);

• na liečbu pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, keď lekár nepovažuje liečbu osobitnými liekmi nazývanými inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory, lieky používané na zníženie vysokého krvného tlaku) za vhodnú. Ak sa Vaše srdcové zlyhanie stabilizovalo ACE inhibítorom, nemali by ste prejsť na losartan;

• u pacientov s vysokým krvným tlakom a zhrubnutím ľavej srdcovej komory sa preukázalo, že Asortek znižuje riziko vzniku cievnej mozgovej príhody (indikácia LIFE).

2. ČO POTREBUJETE VEDIEŤ SKÔR, AKO UŽIJETE ASORTEK

Neužívajte Asortek

• ak ste alergický (precitlivený) na losartan alebo ktorúkoľvek z ostatných zložiek lieku,

• ak je výrazne zhoršená funkcia Vašej pečene,

• ak ste tehotná viac ako 3 mesiace (je lepšie vyhnúť sa Asorteku aj na začiatku tehotenstva, pozri časť Tehotenstvo).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Asorteku

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Asortek sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože ak sa užíva v tomto štádiu, môže vážne ublížiť Vášmu dieťaťu (pozri časť Tehotenstvo).

Je dôležité, aby ste skôr, ako začnete užívať Asortek, svojho lekára informovali:

• ak ste prekonali angioedém (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka), (pozri tiež časť 4 Možné vedľajšie účinky);

• ak trpíte nadmerným vracaním alebo hnačkou vedúcimi k extrémnemu úbytku tekutín a/alebo soli z Vášho tela;

• ak dostávate diuretiká (lieky, ktoré zvyšujú množstvo vody, ktoré vylúčite prostredníctvom obličiek) alebo máte diétu s obmedzením soli vedúcu k extrémnemu úbytku tekutín a soli z Vášho tela (pozri časť 3 Dávkovanie v osobitných skupinách pacientov);

• ak viete, že máte zúžené alebo upchané krvné cievy vyúsťujúce do obličiek alebo Vám nedávno transplantovali obličku;

• ak máte poškodenú funkciu pečene (pozri časti 2 Neužívajte ASORTEK a časť 3 Dávkovanie v osobitných skupinách pacientov);

• ak trpíte srdcovým zlyhaním s poškodením funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek alebo súbežnými ťažkými, život ohrozujúcimi srdcovými arytmiami. Ak ste súbežne liečený ß-blokátorom, je potrebná osobitná opatrnosť;

• ak máte problémy so srdcovými chlopňami alebo srdcovým svalom;

• ak trpíte koronárnou chorobou srdca (spôsobenou znížením prietoku krvi v krvných cievach srdca) alebo mozgovo-cievnym ochorením (spôsobeným znížením cirkulácie krvi v mozgu);

• ak trpíte primárnym hyperaldosteronizmom (syndrómom spojeným so zvýšeným vylučovaním hormónu aldosterónu prostredníctvom nadobličiek, spôsobeným abnormalitou v žľaze).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, alebo rastlinných prípravkov a prírodných produktov, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Buďte obzvlášť opatrný, ak počas liečby Asortekom užívate tieto lieky:

• iné lieky na zníženie krvného tlaku, pretože tieto Vám môžu dodatočne znížiť krvný tlak. Krvný tlak môže znížiť aj niektorý z nasledujúcich liekov/niektorá z liekových skupín: tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín;

• lieky, ktoré zadržujú draslík alebo môžu zvýšiť hladiny draslíka (napr. doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo draslík šetriace lieky, ako sú niektoré diuretiká [amilorid, triamterén, spironolaktón] alebo heparín);

• nesteroidné protizápalové lieky, ako sú indometacín, vrátane inhibítorov COX‑2 (liekov, ktoré tlmia zápal a môžu sa použiť na úľavu od bolesti), pretože tieto môžu znížiť účinok losartanu na zníženie krvného tlaku. Ak máte poškodenú funkciu obličiek, súbežné užívanie týchto liekov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek. Lieky obsahujúce lítium sa nesmú užívať v kombinácii s losartanom bez dôkladného dohľadu Vášho lekára. Môžu byť vhodné osobitné preventívne opatrenia (napr. krvné testy).

Užívanie Asortekus jedlom a nápojmi

Asortek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvoa dojčenie

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Váš lekár Vám predtým, ako otehotniete alebo hneď, ako sa dozviete, že ste tehotná, odporučí ukončiť užívanie Asorteku a namiesto neho poradí iný liek. Asortek sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože ak sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva, môže vážne ublížiť Vášmu dieťaťu.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo plánujete začať dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi. Asortek sa neodporúča matkám, ktoré dojčia, a ak chcete dojčiť, Váš lekár môže pre Vás zvoliť inú liečbu. Obzvlášť, ak je Vaše dieťa novonarodené alebo narodené predčasne.

Použitie u detí a adolescentov

Asortek sa skúmal u detí. Pre ďalšie informácie sa obráťte na svojho lekára.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Je nepravdepodobné, že by Asortek ovplyvnil Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. No rovnako ako pri iných liekoch používaných na liečbu vysokého krvného tlaku môže losartan u niektorých osôb spôsobiť závrat a ospanlivosť. Ak u Vás dôjde k závratu alebo ospanlivosti, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako sa pokúsite o takéto činnosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Asortek

Asortek obsahuje monohydrát laktózy. Ak Vám lekár povedal, že zle znášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. AKO UŽÍVAŤ ASORTEK

Vždy užívajte Asortek presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. O vhodnej dávke draselnej soli losartanu rozhodne lekár na základe Vášho stavu a toho, či užívate iné lieky. Je dôležité pokračovať v užívaní draselnej soli losartanu tak dlho, ako Vám ju lekár predpisuje, aby sa zaistila neprerušená kontrola Vášho krvného tlaku.

Dospelí pacienti s vysokým krvným tlakom

Liečba sa zvyčajne začína dávkou 50 mg losartanu (jedna tableta Asorteku 50 mg) raz denne. Maximálny účinok zníženia krvného tlaku by sa mal dosiahnuť 3 – 6 týždňov po začatí liečby. U niektorých pacientov je možné neskôr dávku zvýšiť na 100 mg losartanu (dve tablety Asorteku 50 mg alebo 1 tableta Asorteku 100 mg) raz denne. Ak máte dojem, že účinok losartanu je príliš silný alebo príliš slabý, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Použitie u detí alebo dospievajúcich (vo veku 6 až 18 rokov)

Odporúčaná dávka pre pacientov s hmotnosťou od 20 do 50 kg je 25 mg raz denne. Lekár môže dávku zvýšiť v prípade, že krvný tlak nie je pod kontrolou.

Odporúčaná dávka pre pacientov s hmotnosťou nad 50 kg je 50 mg raz denne. Lekár môže dávku zvýšiť v prípade, že krvný tlak nie je pod kontrolou.

Dospelí pacienti s vysokým krvným tlakom a cukrovkou 2. typu

Liečba sa zvyčajne začína dávkou 50 mg losartanu (jedna tableta Asorteku 50 mg) raz denne. Dávku je možné neskôr zvýšiť na 100 mg losartanu (dve tablety Asorteku 50 mgalebo 1 tableta Asorteku 100 mg) raz denne, v závislosti od odpovede krvného tlaku.

Losartan sa môže podávať s inými liekmi na znižovanie krvného tlaku (napr. diuretikami, blokátormi kalciového kanála, alfa- alebo beta-blokátormi a centrálne účinkujúcimi látkami) ako aj s inzulínom a inými bežne používanými liekmi, ktoré znižujú hladinu glukózy v krvi (napr. sulfonylmočovinami, glitazónmi a inhibítormi glukozidázy).

Pacienti so srdcovým zlyhaním

Liečba sa zvyčajne začína dávkou 12,5 mg losartanu (jedna tableta Asorteku 12,5 mg) raz denne.

Zvyčajne by sa dávka mala postupne každý týždeň zvyšovať (t.j. 12,5 mg denne počas prvého týždňa, 25 mg denne počas druhého týždňa, 50 mg denne počas tretieho týždňa) až na zvyčajnú udržiavaciu dávku 50 mg losartanu (jedna tableta Asorteku 50 mg) raz denne, podľa Vášho stavu.

Pri liečbe srdcového zlyhania sa losartan zvyčajne podáva v kombinácii s diuretikom (liekom, ktorý zvyšuje množstvo vody, ktorú vylučujete prostredníctvom obličiek) a/alebo digitálisom (liekom, ktorý pomáha posilňovať srdce a zvyšovať jeho výkon) a/alebo beta-blokátorom.

Dávkovanie v osobitných skupinách pacientov

Lekár môže u niektorých pacientov, ako sú napr. pacienti liečení diuretikami vo vysokých dávkach, pacienti s poškodením funkcie pečene alebo pacienti starší ako 75 rokov, odporučiť nižšiu dávku, obzvlášť na začiatku liečby. Použitie losartanu sa neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť Neužívajte Asortek).

Podávanie

Tablety sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody. Snažte sa užívať svoju dennú dávku približne v rovnakom čase každý deň. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní Asorteku, pokiaľ Vám lekár nepovie inak.

Ak užijete viac Asorteku, ako ste mali

Ak náhodne užijete príliš veľa tabliet, okamžite sa spojte so svojím lekárom. Príznaky predávkovania sú nízky krvný tlak, zvýšený tep a potenciálne znížený tep.

Ak zabudnete užiť Asortek

Ak náhodne vynecháte dennú dávku, užite ďalšiu dávku ako zvyčajne. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Asortek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Prestaňte užívať tablety s losartanom a okamžite sa spojte so svojím lekárom alebo navštívte pohotovostné oddelenie v najbližšej nemocnici, ak sa u Vás vyskytne nasledovné:

Ťažká alergická reakcia (vyrážka, svrbenie, opuch tváre, pier, úst alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní).

Je to závažný, ale zriedkavý vedľajší účinok, ktorý postihuje viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1000 pacientov. Môže byť potrebná rýchla lekárska pomoc alebo hospitalizácia.

Vedľajšie účinky liekov sú zatriedené nasledovne:

Veľmi časté: vyskytnú sa u viac ako 1 z 10 pacientov

Časté: vyskytnú sa u 1 až 10 zo 100pacientov

Menej časté: vyskytnú sa u 1 až 10 z 1000pacientov

Zriedkavé: vyskytnú sa u 1 až 10 z 10 000pacientov

Veľmi zriedkavé: vyskytnú sa u menej ako u 1 z 10 000 pacientov

Neznáme (z dostupných údajov)

S užívaním Asorteku boli hlásené tieto vedľajšie účinky:

Časté:

• závrat,

• nízky krvný tlak,

• slabosť,

• únava,

• príliš málo cukru v krvi (hypoglykémia),

• príliš veľa draslíka v krvi (hyperkaliémia),

• znížené množstvo červených krviniek (anémia),

• zmeny vo funkcii obličiek (môžu byť vratné po prerušení liečby) vrátane zlyhania obličiek,

• zvýšenie močoviny v krvi, kreatinínu a draslíka v sére u pacientov so srdcovým zlyhaním,

• vertigo (pocit točenia okolia).

Menej časté

• ospanlivosť,

• bolesť hlavy,

• poruchy spánku,

• pocit zvýšeného srdcového tepu (palpitácie),

• ťažká bolesť na hrudníku (angina pectoris),

• nízky krvný tlak (najmä po nadmernom úbytku vody z organizmu v krvných cievach, napr. u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním alebo pri liečbe vysokou dávkou diuretík),

• ortostatické účinky súvisiace s dávkou, ako je zníženie krvného tlaku vyskytujúce sa po vstávaní z ľahu alebo zo sedu,

• dýchavičnosť (dyspnoe),

• bolesť brucha,

• zápcha,

• hnačka,

• nutkanie na vracanie,

• vracanie,

• žihľavka (urtikária),

• svrbenie (pruritus),

• vyrážka,

• kašeľ,

• edém (opuch).

Zriedkavé:

• zápal krvných ciev (vaskulitída vrátane Henochovej-Schönleinovej purpury),

• pocit znecitlivenia alebo tŕpnutia (parestézia),

• mdloby (synkopa),

• veľmi rýchly a nepravidelný srdcový tep (atriálna fibrilácia),

• mozgová príhoda (mŕtvica),

• zápal pečene (hepatitída),

• zvýšenie hladín alanínaminotransferázy (ALT) v krvi, ktoré sa zvyčajne upraví po prerušení liečby.

Neznáme:

• znížené množstvo trombocytov,

• migréna,

• abnormality funkcie pečene,

• bolesť svalov a kĺbov,

• príznaky podobné chrípke,

• bolesť chrbta a infekcia močových ciest,

• zvýšená citlivosť na slnko (fotosenzitivita),

• nevysvetliteľná bolesť svalov s tmavým (čajovo sfarbeným) močom (rabdomyolýza),

• impotencia,

• zápal pankreasu (pankreatitída),

• nízka hladina sodíka v krvi (hyponatriémia),

• depresia,

• celkový pocit nevoľnosti (slabosť),

• zvonenie, bzučanie, hučanie alebo cvakanie v ušiach (tinnitus).

Vedľajšie účinky u detí sú podobné vedľajším účinkom pozorovaným u dospelých.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ ASORTEK

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Asortek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nevyžadujú sa žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie. Neotvárajte blister, kým nie ste pripravený vziať liek.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. OBSAH BALENIA A ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Asortek obsahuje

Účinnou látkou je draselná soľ losartanu.

Každá tableta Asorteku 12,5 mg obsahuje 12,5 mg draselnej soli losartanu.

Každá tableta Asorteku 50 mg obsahuje 50 mg draselnej soli losartanu.

Každá tableta Asorteku 100 mg obsahuje 100 mg draselnej soli losartanu.

Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza (E460), monohydrát laktózy, predželatínovaný kukuričný škrob, magnéziumstearát (E572), hydroxypropylcelulóza (E463), hyproxypropylmetylcelulóza (E464).

Asortek 12,5 mg, 50 mg a 100 mg obsahuje v uvedenom poradí takéto množstvá draslíka: 1,06 mg

(0,027 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) a 8,48 mg (0,216 mEq).

Asortek 12,5 mg tablety obsahujú aj oxid titaničitý E171 a modré farbivo (E 133, briliantová modrá FCF).

Asortek 50 mg tablety obsahujú aj oxid titaničitý E171.

Asortek 100 mg tablety obsahujú aj oxid titaničitý E171.

Ako vyzerá Asortek a obsah balenia

Asortek sa dodáva ako okrúhle, modré, filmom obalené tablety bez ryhy, obsahujúce 12,5 mg draselnej soli losartanu.

Asortek sa dodáva ako okrúhle, biele, filmom obalené tablety bez ryhy, obsahujúce 50 mg draselnej soli losartanu.

Asortek sa dodáva ako okrúhle, biele, filmom obalené tablety bez ryhy, obsahujúce 100 mg draselnej soli losartanu.

Asortek sa dodáva v týchto veľkostiach balenia:

Asortek 12,5 mg – PVC/PE/PVDC blistre pokryté hliníkovou fóliou v baleniach po 7, 10, 14, 15, 21, 28, 50, 56, 98, 100, 210 alebo 280 tabliet.

Asortek 50 mg – PVC/PE/PVDC blistre pokryté hliníkovou fóliou v baleniach po 7, 10, 14, 15, 21, 28, 50, 56, 98, 100, 210 alebo 280 tabliet.

Asortek 100 mg – PVC/PE/PVDC blistre pokryté hliníkovou fóliou v baleniach po 7, 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 210 alebo 280 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobca

LABORATORIOS LICONSA, S.A.

Avda. Miralcampo, Nº 7, Polígono Industrial Miralcampo

19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara)

ŠPANIELSKO

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Členský štát Názov lieku

-Dánsko: Losartan AGP, filmovertrukket tablet, 12.5/50/100 mg

-Fínsko: Losartan AGP 12.5/50/100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

-Írsko: Losartan Potassium Liconsa 12.5/50/100 mg film-coated tablet

-Nórsko: Tarnasol 12.5/50/100 mg tablett, filmdrasjert

-Švédsko: Losartan AGP 12.5/50/100 mg Filmdragerad tablett

-Portugalsko: Losartan Basi 12.5/50/100 mg comprimido revestido por película

-Rakúsko: Tarnasol 12.5/50/100 mg Filmtablette

-Česká republika: Arionecs 12.5/50/100 mg potahovaná tableta

-Estónsko: Tarnasol 12.5/50/100 mg ohukese polümeerikilega kaetud tablett

-Lotyšsko: Tarnasol 12.5/50/100 mg apvalkota tablete

-Litva: Tarnasol 12.5/50/100 mg plėvele dengtos tabletės

-Slovinsko: Tarnasol 12.5/50/100 mg filmsko oblozena tableta

-Slovenská republika: Asortek 12,5/50/100 mg filmom obalené tablety

-Belgicko: Losartan Liconsa 12.5/50/100 mg comprimé pelliculé

-Luxembursko: Tarnasol 12.5/50/100 mg comprimé pelliculé

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v04/2012.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/04353-PRE - 2010/04355-PRE

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Asortek 12,5 mg filmom obalené tablety

Asortek 50 mg filmom obalené tablety

Asortek 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Asortek obsahuje 12,5 mg účinnej látky, draselnej soli losartanu.

Asortek obsahuje 50 mg účinnej látky, draselnej soli losartanu.

Asortek obsahuje 100 mg účinnej látky, draselnej soli losartanu.

Pomocné látky:

Asortek 12,5 mg tableta

Monohydrát laktózy 25,27 mg a iné pomocné látky.

Asortek 50 mg tableta

Monohydrát laktózy 25,50 mg a iné pomocné látky.

Asortek 100 mg tableta

Monohydrát laktózy 51,00 mg a iné pomocné látky.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Asortek 12,5 mg tableta.

Okrúhle, modré, filmom obalené tablety.

Asortek 50 mg tableta.

Okrúhle, biele, filmom obalené tablety.

Asortek 100 mg tableta.

Okrúhle, biele, filmom obalené tablety.

4. klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba esenciálnej hypertenzie.

• Liečba renálneho ochorenia u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu s proteinúriou ≥ 0,5 g/deň ako súčasť antihypertenznej liečby.

• Liečba chronického srdcového zlyhania (u pacientov vo veku ≥ 60 rokov), keď sa liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) nepovažuje za vhodnú z dôvodu neznášanlivosti, obzvlášť kašľa, alebo kontraindikácie. U pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí sú stabilizovaní ACE inhibítorom, sa nemá prechádzať na losartan. Pacienti majú mať ejekčnú frakciu ľavej komory ≤ 40 % a majú byť stabilizovaní v liečbe chronického srdcového zlyhania.

• Zníženie rizika mozgovej príhody u hypertenzných pacientov s hypertrofiou ľavej komory dokumentovanou EKG (pozri časť 5.1 Štúdia LIFE, Rasa).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tablety s losartanom sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.

Asortek sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Hypertenzia

Zvyčajná počiatočná a udržiavacia dávka je pre väčšinu pacientov 50 mg jedenkrát denne. Maximálny antihypertenzný účinok sa dosiahne 3 – 6 týždňov od začiatku liečby. U niektorých pacientov môže byť dodatočne prospešné zvýšenie dávky na 100 mg jedenkrát denne (ráno).

Asortek sa môže podávať s inými antihypertenzívami, najmä diuretikami (napr. hydrochlorotiazidom).

Hypertenzia u detí a adolescentov

U detí a adolescentov vo veku 6 – 16 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti losartanu pri liečbe hypertenzie (pozri časť 5.1: Farmakodynamické vlastnosti). U hypertenzných detí starších ako jeden mesiac sú dostupné obmedzené farmakokinetické údaje (pozri časť 5.2: Farmakokinetické vlastnosti).

Odporúčaná dávka u pacientov s hmotnosťou > 20 až < 50 kg, ktorí dokážu prehltnúť tablety, je 25 mg raz denne. Vo výnimočných prípadoch je možné dávku zvýšiť na maximálne 50 mg raz denne. Dávkovanie sa má upraviť podľa odpovede krvného tlaku.

U pacientov s telesnou hmotnosťou > 50 kg je zvyčajná dávka 50 mg raz denne. Vo výnimočných prípadoch je možné dávku upraviť maximálne na 100 mg raz denne. Dávky vyššie ako 1,4 mg/kg (alebo prekračujúce 100 mg) denne sa u pediatrických pacientov neskúmali.

Losartan sa neodporúča používať u detí mladších ako 6 rokov z dôvodu nedostatočných údajov v týchto skupinách pacientov.

Neodporúča sa u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m², keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri tiež časť 4.4).

Losartan sa neodporúča ani u detí s poškodením pečene (pozri tiež časť 4.4).

Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu s proteinúriou> 0,5 g/deň

Zvyčajná počiatočná dávka je 50 mg jedenkrát denne. Na základe odpovede krvného tlaku po jednom mesiaci od začiatku terapie je možné zvýšiť dávku na 100 mg jedenkrát denne. Asortek sa môže podávať s inými antihypertenzívami (napr. diuretikami, blokátormi kalciového kanála, alfa- alebo beta-blokátormi a centrálne pôsobiacimi látkami), ako aj s inzulínom a inými bežne používanými hypoglykemizujúcimi látkami (napr. sulfonylureami, glitazónmi a inhibítormi glukozidázy).

Srdcové zlyhanie

Zvyčajná počiatočná dávka Asorteku u pacientov so srdcovým zlyhaním je 12,5 mg jedenkrát denne. Dávka sa má spravidla titrovať v týždňových intervaloch (t.j. 12,5 mg denne, 25 mg denne, 50 mg denne) na zvyčajnú udržiavaciu dávku 50 mg jedenkrát denne podľa tolerancie dávky pacientom.

Zníženie rizika mozgovej príhody u hypertenzných pacientov s hypertrofiou ľavej komory dokumentovanou EKG

Zvyčajná počiatočná dávka je 50 mg Asorteku jedenkrát denne. Na základe odpovede krvného tlaku by sa mala pridať nízka dávka hydrochlorotiazidu a/alebo by sa dávka Asorteku mala zvýšiť na 100 mg jedenkrát denne.

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu:

U pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu (napr. u tých, ktorí sú liečení vysokými dávkami diuretík) by sa mala zvážiť počiatočná dávka 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Použitie u pacientov s poškodením obličiek a u hemodialyzovaných pacientov:

U pacientov s poškodením obličiek a u hemodialyzovaných pacientov nie je potrebná úprava počiatočného dávkovania.

Použitie u pacientov s poškodením pečene:

U pacientov s anamnézou poškodenia pečene by sa mala zvážiť nižšia dávka. U pacientov s ťažkým poškodením pečene nie je žiadna skúsenosť s liečbou. Preto je losartan u pacientov s ťažkým poškodením pečene kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4).

Použitie u starších pacientov

Hoci by sa malo začatie liečby s 25 mg u pacientov vo veku nad 75 rokov zvážiť, u starších pacientov zvyčajne nie je potrebná úprava dávkovania.

Precitlivenosť na účinnú látku alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časti 4.4 a 6.1).

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Ťažké poškodenie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Angioedém. Pacienti s angioedémom (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) v anamnéze by sa mali starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/tekutín

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom prudkej terapie diuretikami, dietetického obmedzenia soli, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke a po zvýšení dávky. Tieto stavy by sa mali pred podaním losartanu korigovať alebo by sa mala použiť nižšia počiatočná dávka (pozri časť 4.2). Toto odporúčanie sa vzťahuje aj na deti vo veku od 6 do 18 rokov.

Nerovnováhy elektrolytov

Nerovnováhy elektrolytov sú časté u pacientov s poškodením obličiek, s diabetom alebo bez diabetu, a mali by sa liečiť.V klinickej štúdii vykonanej u pacientov s diabetom 2. typu s nefropatiou bola incidencia hyperkaliémie vyššia v skupine liečenej losartanom v porovnaní so skupinou, kde sa užívalo placebo. Preto by sa mali starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie draslíka, ako aj hodnoty klírensu kreatinínu, obzvlášť starostlivo by mali byť sledovaní pacienti so srdcovým zlyhaním a klírensom kreatinínu medzi 30 – 50 ml/min.

Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Poškodenie pečene

Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na významne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, by sa u pacientov s anamnézou poškodenia pečene mala zvážiť nižšia dávka. U pacientov s ťažkým poškodením pečene nie je žiadna skúsenosť s liečbou losartanom. Preto sa losartan nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan sa neodporúča ani u detí s poškodením pečene (pozri časť 4.2).

Poškodenie obličiek

V dôsledku inhibície renín-angiotenzínového systému boli hlásené zmeny v renálnej funkcii vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých renálna funkcia závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti s už existujúcou renálnou dysfunkciou). Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, boli u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po ukončení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky by sa mal losartan používať s opatrnosťou.

Použitie u pediatrických pacientov s poškodením obličiek

Losartan sa neodporúča u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m², keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Počas liečby losartanom by sa mala pravidelne sledovať funkcia obličiek, keďže môže dôjsť k jej zhoršeniu.

To sa vzťahuje najmä na prípady, keď sa losartan podáva pri prítomnosti ďalších okolností (horúčka, dehydratácia), ktoré by mohli zhoršiť funkciu obličiek.

Súbežné použitie losartanu a ACE inhibítorov viedlo k zhoršeniu funkcie obličiek. Preto sa ich súbežné použitie neodporúča (pozri časť 4.5).

Transplantácia obličky

Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie losartanu neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie

Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie

U pacientov so srdcovým zlyhaním, s poškodením funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek, je tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie a (často akútneho) poškodenia obličiek.

U pacientov so srdcovým zlyhaním a súbežným ťažkým poškodením obličiek, u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (IV. trieda NYHA), ako aj u pacientov so srdcovým zlyhaním a symptomatickými, život ohrozujúcimi srdcovými arytmiami nie je dostatočná skúsenosť s liečbou losartanom. Preto by sa losartan mal v týchto skupinách pacientov používať s opatrnosťou. Kombinácia losartanu s beta-blokátorom by sa mala používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by tento liek nemali užívať.

Gravidita

Liečba losartanom sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba losartanom považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už gravidita potvrdená, liečba losartanom sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Iné varovania a upozornenia

Podľa pozorovaní u inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov s inou farbou pleti, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných pacientov čiernej pleti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzný účinok losartanu. Súbežné používanie s inými účinnými látkami, ktoré môžu ako nežiaducu reakciu vyvolať hypotenziu (ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén a amifostín), môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Losartan je metabolizovaný predovšetkým cytochrómom P450 (CYP) 2C9 na aktívny metabolit, karboxylovú kyselinu. V klinickej skúške sa zistilo, že flukonazol (inhibítor CYP2C9) znižuje expozíciu aktívnemu metabolitu približne o 50 %. Zistilo sa, že súbežná liečba losartanom s rifampicínom (induktorom metabolických enzýmov) vyvolala 40-percentné zníženie plazmatickej koncentrácie aktívneho metabolitu. Klinický význam tohto účinku nie je známy. Pri súbežnej liečbe s fluvastatínom (slabým inhibítorom CYP2C9) sa nezistil žiaden rozdiel v expozícii.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, súbežné užívanie iných liekov, ktoré zadržiavajú draslík (napr. draslík šetriacich diuretík: amiloridu, triamterénu, spironolaktónu) alebo môžu zvýšiť hladiny draslíka (napr. heparín), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežná liečba nie je vhodná.

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli hlásené reverzibilné zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicita. Veľmi zriedkavo boli hlásené aj prípady s antagonistami receptorov angiotenzínu II. Súbežné podávanie lítia a losartanu by sa malo vykonávať s opatrnosťou. Ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, počas súbežného používania sa odporúča monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSA, t.j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach a neselektívnymi NSA), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s už existujúcou slabou funkciou obličiek. Táto kombinácia by sa mala podávať s opatrnosťou, zvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po začatí súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie funkcie obličiek.

Dvojitá blokáda (napr. pridaním inhibítora ACE k antagonistom receptora angiotenzínu II) by sa mala obmedziť len na individuálne definované prípady so starostlivým sledovaním funkcie obličiek. V niektorých štúdiách sa ukázalo, že u pacientov s diagnostikovaným artériosklerotickým ochorením, srdcovým zlyhaním alebo s diabetom s poškodením koncového orgánu sa dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému spája s vyššou frekvenciou hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zmenami vo funkcii obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím jedného blokátora renín-angiotenzín-aldosterónového systému.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávanie losartanu sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie losartanu je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptora angiotenzínu II (AIIRAs), pre túto skupinu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita potvrdená, liečba losartanom sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že expozícia liečbe AIIRAs počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, retardáciu osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa expozícia losartanu vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali losartan, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Keďže o použití losartanu počas dojčenia nie sú dostupné žiadne informácie, losartan sa počas dojčenia neodporúča a vhodnejšie sú alternatívne liečby s lepšie preukázanými bezpečnostnými profilmi, zvlášť pri dojčení novonarodeného alebo predčasne narodeného dojčaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenznej liečby môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Losartan sa v klinických štúdiách hodnotil takto:

• v kontrolovaných klinických skúškach esenciálnej hypertenzie u > 3000 dospelých pacientov vo veku 18 rokov a viac,

• v kontrolovanej klinickej skúške u 177 hypertenzných pediatrických pacientov vo veku od 6 do 16 rokov,

• v kontrolovanej klinickej skúške u > 9000 hypertenzných pacientov vo veku od 55 do 80 rokov s hypertrofiou ľavej komory,

• v kontrolovanej klinickej skúške u > 7700 dospelých pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním,

• v kontrolovanej klinickej skúške u > 1500 pacientov s diabetom 2. typu s proteinúriou vo veku 31 rokov a viac.

V týchto klinických skúškach bol najčastejším nežiaducim účinkom závrat.

Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná pomocou tejto konvencie: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); menej časté (>1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Hypertenzia

V kontrolovaných klinických skúškach u 3300 dospelých pacientov vo veku 18 rokov a viac s esenciálnou hypertenziou boli hlásené tieto nežiaduce účinky.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat, vertigo	časté
	somnolencia, bolesť hlavy, poruchy spánku	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie, angina pectoris	menej časté
Poruchy ciev	symptomatická hypotenzia (obzvlášť u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, napr. u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním alebo liečených vysokými dávkami diuretík), ortostatické účinky súvisiace s dávkou, vyrážka	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, zápcha	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava, edém	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyperkaliémia	časté
	zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT)*	zriedkavé
* obyčajne príde k odzneniu po ukončení liečby

Hypertenzní pacienti s hypertrofiou ľavej komory

V kontrolovanej klinickej skúške u 9193 hypertenzných pacientov vo veku 55 až 80 rokov s hypertrofiou ľavej komory boli hlásené tieto nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat	časté
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo	časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava	časté

Chronické srdcovézlyhanie

V kontrolovanej klinickej skúške u pacientov s chronickou srdcovou nedostatočnosťou (pozri štúdie ELITE I, ELITE II a HEAAL, časť 5.1) boli hlásené tieto nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat	časté
	bolesť hlavy	menej časté
	parestézia	zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	synkopa, atriálna fibrilácia, cerebrovaskulárna príhoda	zriedkavé
Poruchy ciev	hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie	časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia	časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe, kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, nauzea, vracanie	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	urtikária, pruritus, vyrážka	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie močoviny v krvi, kreatinínu a draslíka v sére	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperkaliémia	menej časté*
Poruchy obličiek a močových ciest	poškodenie obličiek, zlyhanie obličiek	časté
* bežné u pacientov, ktorí dostávali 150 mg losartanu namiesto 50 mg losartanu

Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek

V kontrolovanej klinickej skúške u 1513 pacientov vo veku 31 rokov a viac s diabetom 2. typu s proteinúriou (štúdia RENAAL, pozri časť 5.1) boli najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liekom hlásené pri liečbe losartanom takéto:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat	časté
Poruchy ciev	hypotenzia	časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava	časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hypoglykémia, hyperkaliémia *	časté
*V klinickej štúdii uskutočnenej u pacientov s diabetom 2. typu s nefropatiou sa u 9,9 % pacientov liečených losartanom a u 3,4 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyvinula hyperkaliémia > 5,5 mmol/l.

Nasledovné nežiaduce účinky sa vyskytli častejšie u pacientov, ktorí dostávali losartan, než u pacientov, ktorým bolo podávané placebo:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	synkopa, palpitácie	neznáme
Poruchy ciev	ortostatická hypotenzia	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	bolesť chrbta	neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest	infekcie močových ciest	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	príznaky podobné chrípke	neznáme

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh boli hlásené tieto nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, trombocytopénia	neznáme
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	neznáme
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť: anafylaktické reakcie, angioedém vrátane opuchu hrtana a hlasiviek spôsobujúceho obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuchu tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov bol angioedém hlásený už v minulosti v súvislosti s podávaním iných liekov vrátane ACE inhibítorov; vaskulitída vrátane Henochovej-Schönleinovej purpury	zriedkavé
Poruchy nervového systému	migréna	neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, pankreatitída	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	celková nevoľnosť	neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	zriedkavé
	poruchy funkcie pečene	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	urtikária, pruritus, vyrážka, fotosenzitivita	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia, artralgia, rabdomyolýza	neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	erektilná dysfunkcia/impotencia	neznáme
Psychické poruchy	depresia	neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyponatriémia	neznáme

Poruchy obličiek a močových ciest:

Následkom inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli u rizikových pacientov hlásené zmeny vo funkcii obličiek vrátane renálneho zlyhania; tieto zmeny vo funkcii obličiek môžu byť reverzibilné po prerušení liečby (pozri časť 4.4).

Pediatrickí pacienti

Profil nežiaducich reakcií u pediatrických pacientov sa zdá byť podobný profilu pozorovanému u dospelých pacientov.

Údaje v pediatrickej populácii sú obmedzené.

K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania sú hypotenzia a tachykardia. Následkom parasympatickej (vagálnej) stimulácie by sa mohla vyskytnúť bradykardia.

Liečba intoxikácie

Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, mala by sa začať podporná liečba. Opatrenia závisia od času užitia lieku a druhu a závažnosti príznakov. Prioritne je treba zabezpečiť stabilizáciu kardiovaskulárneho systému. Po perorálnom užití sa indikuje podanie dostatočnej dávky aktívneho uhlia. Následne by sa mali dôsledne monitorovať vitálne parametre. V prípade potreby by sa mali vitálne parametre korigovať.

Losartan ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty receptora angiotenzínu II, ATC kód: C09CA01

Losartan je syntetický perorálny antagonista receptora pre angiotenzín II (typ AT₁). Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT₁ receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.

Losartan selektívne blokuje AT₁receptor. In vitroa in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k umocneniu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu troch dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁receptoru než k AT₂receptoru. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10‑ až 40‑krát účinnejší ako losartan.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5 – 6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70 – 80 % oproti účinku pozorovanom 5 – 6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (tzv. rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien, a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE

Štúdia s názvom TheLosartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension[LIFE] bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9193 pacientmi s hypertenziou vo veku 55 až80 rokov s hypertrofiou ľavej komory dokumentovanou EKG. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne aleboatenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (< 140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg jedenkrát denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita meraná znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k významnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p = 0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77 – 0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25 % (p = 0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63 – 0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami významne nelíšil.

Rasa

V štúdii LIFE mali pacienti čiernej pleti liečení losartanom vyššie riziko vzniku primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa, t.j. kardiovaskulárnej príhody (napr. infarktu myokardu, kardiovaskulárnej smrti) a obzvlášť cievnej mozgovej príhody ako pacienti čiernej pleti liečení atenololom. Preto sa výsledky pozorované pri losartane v porovnaní s atenololom v štúdii LIFE s ohľadom na kardiovaskulárnu morbiditu/mortalitu nevzťahujú na pacientov čiernej pleti s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory.

Štúdia RENAAL

Štúdia RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) bola kontrolovaná klinická štúdia vykonaná celosvetovo u 1513 pacientov s diabetom 2. typu s proteinúriou, s hypertenziou alebo bez hypertenzie. Losartanom bolo liečených 751 pacientov. Cieľom tejto štúdie bolo okrem prínosu zníženia krvného tlaku preukázať nefroprotektívny účinok losartanu.

Pacienti s proteinúriou a kreatinínom v sére 1,3 – 3,0 mg/dl boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne, v prípade nutnosti titrovaný tak, aby sa dosiahla odpoveď krvného tlaku, alebo dostávali placebo, a to na pozadí konvenčnej antihypertenznej liečby s výnimkou ACE inhibítorov a antagonistov angiotenzínu II.
Pracovníci štúdie boli inštruovaní, aby titrovali skúmaný liek na 100 mg denne, ak to bolo vhodné; 72 % pacientov užívalo väčšinu času dávku 100 mg denne. Iné antihypertenzíva (diuretiká, antagonisty kalcia, blokátory alfa- a beta-receptorov a tiež centrálne pôsobiace antihypertenzíva) sa mohli podľa potreby v oboch skupinách pridať ako doplnková liečba. Pacienti boli sledovaní až do 4,6 roka (v priemere 3,4 roka).

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol kompozitný cieľový ukazovateľ zdvojnásobenia sérového kreatinínu, posledné štádium zlyhania obličiek (potreba dialýzy alebo transplantácie) alebo smrť.

Výsledky ukázali, že liečba losartanom (327 prípadov) v porovnaní s placebom (359 prípadov) viedla k zníženiu rizika o 16,1 % (p = 0,022) v počte pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ. Čo sa týka nasledovných individuálnych a kombinovaných komponentov primárneho cieľového ukazovateľa, výsledky ukázali významné zníženie rizika v skupine liečenej losartanom: zníženie rizika o 25,3 % pre zdvojnásobenie kreatinínu v sére (p = 0,006); zníženie rizika o 28,6 % pre posledné štádium zlyhania obličiek (p = 0,002); zníženie rizika o 19,9 % pre posledné štádium zlyhania obličiek alebo smrť (p = 0,009); zníženie rizika o 21,0 % pre zdvojnásobenie kreatinínu v sére alebo posledné štádium renálneho zlyhania (p = 0,01).

Počet úmrtí z akejkoľvek príčiny sa medzi oboma liečebnými skupinami významne nelíšil.

V tejto štúdii sa losartan spravidla dobre znášal, čo je preukázané počtom prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií, ktorý bol porovnateľný so skupinou, ktorá dostávala placebo.

Štúdie ELITE I a ELITE II

V štúdii ELITE uskutočnenej počas 48 týždňov u 722 pacientov so srdcovým zlyhaním (II. – IV. trieda NYHA) nebol medzi pacientmi liečenými losartanom a pacientmi liečenými kaptoprilom pozorovaný žiaden rozdiel týkajúci sa primárneho cieľového ukazovateľa – dlhodobej zmeny vo funkcii obličiek. Pozorovanie v štúdii ELITE, ktoré spočívalo v tom, že v porovnaní s kaptoprilom losartan znížil riziko úmrtia, sa nepotvrdilo v ďalšej štúdii ELITE II, ktorá je opísaná nižšie.

V štúdii ELITE II sa porovnával losartan 50 mg jedenkrát denne (počiatočná dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a následne na 50 mg jedenkrát denne) s kaptoprilom 50 mg trikrát denne (počiatočná dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a následne na 50 mg trikrát denne). Primárnym cieľovým ukazovateľom tejto prospektívnej štúdie bola úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.

V tejto štúdii bolo 3152 pacientov so srdcovým zlyhaním (II. – IV. trieda NYHA) sledovaných skoro dva roky (medián: 1,5 roka), aby sa zistilo, či je losartan lepší ako kaptopril v znižovaní úmrtnosti z akéhokoľvek dôvodu. Primárny cieľový ukazovateľ nepreukázal žiaden štatisticky významný rozdiel medzi losartanom a kaptoprilom pri znižovaní úmrtnosti z akejkoľvek príčiny.

V oboch komparátorom kontrolovaných (nie placebom kontrolovaných) klinických štúdiách s pacientmi so srdcovým zlyhaním bola znášanlivosť losartanu lepšia ako znášanlivosť kaptoprilu, vychádzajúc z významne nižšieho počtu prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií a významne nižšej frekvencie kašľa.

V malej podskupine pacientov (22 % všetkých pacientov so srdcovým zlyhaním) užívajúcich pri vstupe do štúdie beta-blokátory sa v štúdii ELITE II pozorovala zvýšená mortalita.

Deti a dospievajúci s hypertenziou

Antihypertenzný účinok losartanu sa preukázal v klinickej štúdii zahŕňajúcej 177 hypertenzných detí a dospievajúcich vo veku 6 až 16 rokov s hmotnosťou > 20 kg a rýchlosťou glomerulárnej filtrácie > 30 ml/min/1,73 m². Pacienti, ktorí vážili > 20 kg a < 50 kg, dostávali 2,5, 25 alebo 50 mg losartanu denne a pacienti s hmotnosťou > 50 kg dostávali 5, 50 alebo 100 mg losartanu denne. Podávanie losartanu jedenkrát denne znížilo na konci tretieho týždňa minimálny krvný tlak v závislosti od veľkosti dávky.

Celkovo došlo k odpovedi v závislosti od dávky. Vzťah dávka-odpoveď bol veľmi zreteľný pri porovnaní skupiny s nízkou dávkou so skupinou so strednou dávkou (I. obdobie: ‑ 6,2 mmHg oproti ‑ 11,65 mmHg), ale oslabený pri porovnaní skupiny so strednou dávkou a skupiny s vysokou dávkou (I. obdobie: ‑ 11,65 mmHg oproti ‑ 12,21 mmHg). Najnižšie skúmané dávky 2,5 mg a 5 mg, zodpovedajúce priemernej dennej dávke 0,07 mg/kg, nevykazovali schopnosť poskytnúť súvislú antihypertenznú účinnosť.

Tieto výsledky sa potvrdili počas II. obdobia štúdie, kde boli pacienti po troch týždňoch liečby randomizovaní na pokračovanie s losartanom alebo placebom. Rozdiel vo vzostupe krvného tlaku bol v porovnaní s placebom najvyšší v skupine so strednou dávkou (6,70 mmHg pri strednej dávke oproti 5,38 mmHg pri vysokej dávke). Zvýšenie minimálneho diastolického krvného tlaku bolo u pacientov užívajúcich placebo a pacientov pokračujúcich v liečbe losartanom v najnižšej dávke v každej skupine rovnaké, čo znova poukazuje na to, že v každej skupine nemala najnižšia dávka významný antihypertenzný účinok.

Dlhodobé účinky losartanu na rast, pubertu a celkový vývoj sa neskúmali. Dlhodobá účinnosť antihypertenznej liečby losartanom v detskom veku na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality tiež nebola zistená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa losartan dobre absorbuje a podlieha metabolizmu prvého prechodu, pričom sa tvorí aktívny metabolit – karboxylová kyselina a iné neaktívne metabolity. Systémová biologická dostupnosť tabliet losartanu je približne 33 %. Priemerné maximálne koncentrácie losartanu sa dosahujú o 1 hodinu a jeho aktívneho metabolitu o 3 – 4 hodiny.

Distribúcia

Losartan aj jeho aktívny metabolit sú 99 % viazané na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov.

Biotransformácia

Približne 14 % intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa mení na jeho aktívny metabolit. Po perorálnom a intravenóznom podaní ¹⁴C-značenej draselnej soli losartanu sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Približne u jedného percenta sledovaných jedincov sa pozorovala minimálna premena losartanu na jeho aktívny metabolit.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj neaktívne metabolity.

Eliminácia

Plazmatický klírens losartanu je približne 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je približne 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Po perorálnom podaní losartanu sa približne 4 % dávky vylúčia v nezmenenej forme v moči a približne 6 % dávky sa vylúči v moči vo forme aktívneho metabolitu. Pri perorálnych dávkach draselnej soli losartanu až do 200 mg je farmakokinetika losartanu a jeho aktívneho metabolitu lineárna.

Po perorálnom podaní klesajú plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom približne 2 hodiny pre losartan a 6 – 9 hodín pre jeho aktívny metabolit. Pri dávkovaní 100 mg jedenkrát denne sa losartan ani jeho aktívny metabolit v plazme významne nekumulujú.

Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa podieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke/intravenóznom podaní ¹⁴C‑značeného losartanu u človeka sa približne 35 %/43 % rádioaktivity vylúči v moči a 58 %/50 % v stolici.

Charakteristiky u pacientov

Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu u starších hypertenzných pacientov sa podstatne nelíšia od hodnôt zistených u mladých hypertenzných pacientov.

U ženských pacientok s hypertenziou boli plazmatické hladiny losartanu až dvojnásobne vyššie ako u mužských hypertenzných pacientov, zatiaľ čo plazmatické hladiny jeho aktívneho metabolitu sa u mužov a žien nelíšili.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene spôsobenou alkoholom boli plazmatické hladiny losartanu po perorálnom podaní 5‑násobne a jeho aktívneho metabolitu 1,7‑násobne vyššie ako u mladých mužských dobrovoľníkov (pozri časť 4.2 a 4.4).

Plazmatické koncentrácie losartanu u pacientov s klírensom kreatinínu vyšším ako 10 ml/min sa nemenia. V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek je AUC losartanu u hemodialyzovaných pacientov približne dvojnásobne väčšia.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek ani u pacientov na hemodialýze nemenia.

Losartan ani jeho aktívny metabolit nie je možné odstrániť hemodialýzou.

Farmakokinetika u detí a dospievajúcich

Farmakokinetika losartanu sa skúmala u 50 hypertenzných pediatrických pacientov vo veku > 1 mesiac do < 16 rokov po perorálnom podaní približne 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (priemerné dávky) jedenkrát denne.

Výsledky ukázali, že vo všetkých vekových skupinách sa z losartanu vytvára aktívny metabolit. Výsledky ukázali zhruba podobné farmakokinetické parametre losartanu po perorálnom podaní u dojčiat a batoliat, detí predškolského veku, školopovinných detí a adolescentov. Farmakokinetické parametre metabolitu sa medzi vekovými skupinami líšili vo väčšej miere. Pri porovnaní detí predškolského veku s adolescentmi boli tieto rozdiely štatisticky významné. Expozícia u dojčiat/batoliat bola relatívne vysoká.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách toxicity s opakovanými dávkami vyvolalo podanie losartanu pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie dusíka močoviny v sére a občasné zvýšenia kreatinínu v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). Preukázalo sa, že tak ako iné látky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzínový systém, losartan vyvoláva nežiaduce účinky na vývoj plodu v neskorom štádiu vedúce k smrti plodu a malformáciám.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Každá tableta obsahuje tieto pomocné látky:

mikrokryštalická celulóza (E460)

monohydrát laktózy

predželatínovaný kukuričný škrob

magnéziumstearát (E572)

hydroxypropylcelulóza (E463)

hydroxypropylmetylcelulóza (E464)

Asortek 12,5 mg, 50 mg a 100 mg obsahuje v uvedenom poradí takéto množstvá draslíka: 1,06 mg (0,027 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) a 8,48 mg (0,216 mEq).

Tablety Asortek 12,5 mg obsahujú aj oxid titaničitý (E171) a modré farbivo (E133, briliantová modrá FCF).

Tablety Asortek 50 mg obsahujú aj oxid titaničitý (E171).

Tablety Asortek 100 mg obsahujú aj oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

12,5 mg: 18 mesiacov

50 mg a 100 mg: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nevyžadujú sa žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Asortek 12,5 mg – PVC/PE/PVDC blistre pokryté hliníkovou fóliouv baleniach po 7, 10, 14, 15, 21, 28, 50, 56, 98, 100, 210 alebo 280 tabliet.

Asortek 50 mg – PVC/PE/PVDC blistre pokryté hliníkovou fóliouv baleniach po 7, 10, 14, 15, 21, 28, 50, 56, 98, 100, 210 alebo 280 tabliet.

Asortek 100 mg – PVC/PE/PVDC blistre pokryté hliníkovou fóliouv baleniach po 7, 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 210 alebo 280 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nevyžadujú sa žiadne špeciálne opatrenia.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

58/0240/07-S

58/0241/07-S

58/0242/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.06.2007 /

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2012