PRÍLOHA Č.1 K NOTIFIKÁCII O REGISTRÁCII, EV.Č 2108/07200

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. 1. 1. NÁZOV LIEKU

2. ASPARAGINASE 5000 medac

ASPARAGINASE 10000 medac

prášok na injekčný roztok

1 injekčná liekovka ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac s 21,6 – 24,5 (43,2 – 49,0) mg prášku na injekčný roztok obsahuje:

L-asparaginasum 83 (167) kat, čo zodpovedá 5 000 (10 000) U

(1 jednotka L-asparaginázyuvoľní z L-asparagínu 1 mol amoniaku za 1 minútu pri 37^oC.)

Prášok na injekčný roztok

ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac je indikovaná ako zložka kombinovanej antineoplastickej terapie akútnej lymfatickej leukémie (ALL) u detí a dospelých ako aj non-Hodgkinových lymfómov v detskom veku.

V literatúre boli popísané hypersenzitívne reakcie sprostredkované IgE, detekovateľné kožným testom, ako aj senzibilizácie sprostredkované IgG a IgM protilátkami. Preto sa odporúča pri intravenóznej aplikácii podanie intravenóznej testovacej dávky (1 000 U i.v. ako krátkodobá infúzia 1 hodinu pred zahájením terapie).

V prípade, že nie je ordinované inak, priemerná intravenózna denná dávka u detí a dospelých pri monoterapii je 200 U na kg telesnej hmotnosti alebo 6 000 U na m²povrchu tela. Podľa individuálnych okolností môže sa dávka zvýšiť na 1 000 U na kg telesnej hmotnosti a viac. Vyššie jednorazové dávky (1 500 U/kg telesnej hmotnosti alebo 45 000 U/m²povrchu tela a viac) sa podávajú predovšetkým pri nie dennej, ale cyklickej aplikácii (napr. 2x týždenne). V tomto dávkovacom rozsahu je intravenózna aplikácia absolútne nevyhnutná.

ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac sa najčastejšie používa v rámci protokolov pre kombinovanú chemoterapiu spolu s inými cytostatikami. V týchto prípadoch platia špeciálne pravidlá pre spôsob aplikácie, veľkosť individuálnej dávky a dĺžku terapie.

Priemerný rozsah dávky pre intramuskulárnu aplikáciu je 100 až 400 U na kg telesnej hmotnosti na deň alebo 3 000 až 12 000 U na m²povrchu tela na deň. Pritom sa nemá podať na jedno injekčné miesto viac ako 5 000 U v 2 ml. Ak je potrebné podať viac ako 5 000 U v jednorazovej dávke, musí sa zvoliť viacero miest vpichu.

ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac smie podávať len skúsený onkológ.

Pri i.v. kontinuálnej kvapkovejinfúzii sa prepočítané množstvo L-asparaginázy rozpustí v 250 až 500 ml fyziologického roztoku alebo 5% roztoku glukózy a podáva sa počas niekoľkých hodín.

Na rozpustenie prášku v injekčnej liekovke sa 2,0 (4,0) ml vody na injekciu injekčnou striekačkou vstriekne opatrne proti vnútornej stene injekčnej liekovky (nevstreknúť priamo na alebo do prášku). Rozpúšťanie obsahu sa dosiahne pomalým otáčaním (vyvarovať sa vytvoreniu peny trepaním!). Roztok pripravený na použitie môže vykazovať jemnú opalescenciu.

Roztok pripravený na použitie sa môže podľa terapeutickej schémy injikovať aj intramuskulárne bez ďalšieho riedenia.

L-asparagináza sa má podávať v monoterapii alebo v kombinovanej terapii až do ukončenia kompletného terapeutického cyklu. Ak sa vyskytnú nežiaduce účinky alebo orgánové poškodenia, ktoré predstavujú kontraindikáciu L-asparaginázy, treba zvážiť ukončenie terapie.

Pacienti, ktorí v čase terapie majú alebo predtým prekonali pankreatitídu, nesmú byť liečení L-asparaginázou, pretože po aplikácii asparaginázy boli pozorované prípady akútnej hemoragickej pankreatitídy.

Pacienti, ktorí alergicky reagovali na E.coli-asparaginázu nesmú byť liečení ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac (E.coliasparagináza).

Pacienti vo veku pohlavnej zrelosti majú počas terapie a do 3 mesiacov po jej ukončení používať antikoncepciu alebo dodržiavať sexuálnu abstinenciu.

Nepoužívať počas gravidity a laktácie.

4.4. Špeciálne upozornenia

Počas terapie asparaginázou sa môžu vyskytnúť nasledujúce život ohrozujúce situácie:

- anafylaktické reakcie

- hyperglykemické stavy, ktoré sa môžu liečiť inzulínom

- zmeny koagulácie, ktoré môžu vyžadovať substitúciu čerstvou plazmou, aby sa znížilo riziko krvácania.

Odporúčané kontrolné vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia:

Pri výskyte alergických príznakov okamžite prestať s podávaním lieku. V závislosti od závažnosti klinického stavu je indikované podanie antihistaminík, kortizónu, prípadne preparátov stabilizujúcich krvný obeh. Po prevedení na iný asparaginázový preparát môže sa vo väčšine prípadov pokračovať v terapii.

Ak sa vyskytnú poruchy koagulácie, treba aplikovať opatrenia, uvedené v časti 4.8 (Nežiaduce účinky; Poruchy koagulácie).

Pred zahájením terapie je potrebné vyšetriťelektrolyty, hodnoty renálnej retencie, transaminázy, glykémiu a sérové proteíny.

Po podaní L-asparaginázy sa odporúča realizovať iniciálne a až po normalizáciu častejšie kontroly krvného obrazu, elektrolytov, látok prevažne vylučovaných močom, cukru v krvi a v moči, koagulácie APTT, Quick, antitrombínu a D-diméru, ďalej sérovej amylázy a lipázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu, amoniaku,triglyceridov,cholesterolu,v prípade potreby VLDL, LDL.

Stanovenie hladiny asparaginázy môže byť užitočné, aby sa vylúčil pokles účinnosti alebo hypersenzitivita prostredníctvom tzv. „silent inactivation“. (pozri časť. 4.8 Nežiaduce účinky - Alergické reakcie).

Ďalšie vyšetrenia treba realizovať v závislosti od klinického priebehu.

Kontroly krvného obrazu a fyzikálne vyšetrenie by mali byť realizované v prvom roku po ukončení terapie v 4-týždňových intervaloch, v druhom a treťom roku štvrťročne, potom raz za pol roka.

Súčasná alebo bezprostredne predchádzajúca terapia vinkristínom môže zvyšovať jeho toxicitu a tiež riziko anafylaktickej reakcie.

Pri súčasnom podávaní prednizolón a L-asparaginázy môžu sa častejšie vyskytovať zmeny v koagulačných parametroch (napr. pokles fibrinogénu a AT III).

Metotrexát a cytarabín môžu interferovať rôzne: predchádzajúce podanie týchto látok môže synergicky zvyšovať účinok asparaginázy. Nasledné podanie týchto látok môže antagonisticky znižovať jej účinok.

L-asparagináza môže zvyšovať toxicitu iných liečiv prostredníctvom ovplyvnenia funkcie pečene.

Vzhľadom k celkovej situácii, berúc do úvahy najčastejšie uskutočňovanú kombinovanú chemoterapiu a tiež základné ochorenie, súčasná vakcinácia živou vakcínou zvyšuje riziko ťažkých infekcií. Vakcinácia živou vakcínou by sa preto nemala uskutočňovať skôr ako 3 mesiace po ukončení kompletnej antileukemickej terapie.

Počas gravidity a laktácie nepoužívať!

Tento liek aj pri dôslednom dodržiavaní odporúčaní pre používanie môže ovplyvniť pacientovu reaktivitu do takej miery, že jeho schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje je narušená. Tento nepriaznivý účinok je potencovaný konzumáciou alkoholu.

Okrem imunologických reakcií na podanie cudzorodej bielkoviny môže terapia asparaginázou spôsobiť poruchy v orgánových systémoch, ktoré vykazujú vysoký stupeň proteosyntézy (obzvlášt pečeň a pankreas). Keďže L-asparagináza sa zvyčajne používa v kombinovanej terapii, je odlíšenie od nežiaducich účinkov iných liekov často obtiažne.

1. Alergické reakcie

Proti L-asparagináze ako cudzorodej bielkovine sa relatívne často tvoria špecifické protilátky, ktoré na jednej strane môžu vyvolať klinické reakcie z precitlivenosti, na druhej strane sú schopné inaktivovať L-asparaginázu.

Reakcie z hypersenzitivity sa pozorujú po podaní L-asparaginázy v priebehu terapeutického cyklu u 20 až 35% pacientov a môžu sa prejavovať ako lokálny erytém, urtikária, bolesť v mieste podania injekcie a respiračné potiaže až po anafylaktický šok.

Pravdepodobnosť výskytu reakcií z precitlivenosti narastá s počtom podaných dávok, avšak v ojedinelých prípadoch sa alergické reakcie môžu vyskytnúť už pri prvom podaní asparaginázy.

U časti pacientov môžu byť prítomné neutralizujúce protilátky proti L-asparagináze bez prítomnosti klinických prejavov hypersenzitivity. Tieto protilátky však môžu spôsobovať viac alebo menej rýchlu inaktiváciu a tým urýchlenú elimináciu L-asparaginázy („tichá inaktivácia“). Z toho dôvodu sa meranie hladiny asparaginázy javí ako vhodné. (detaily viď.:Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544 – 50 (1996) alebo tiež „Product Information medac Asparaginase Activity Test (MAAT)).

Predchádzajúce intrakutánne testovanie nevylučuje anafylaktické reakcie.

V prípade výskytu príznakov alergickej reakcie treba okamžite ukončiť podávanie lieku. V závislosti od závažnosti klinického obrazu je indikované podanie antihistaminík, kortizónu, prípadne preparátov stabilizujúcich krvný obeh. Po prevedení na iný asparaginázový preparát sa vo väčšine prípadov môže pokračovať v terapii.

2. Horúčka

Dve až päť hodín po podaní injekcie môžu sa vyskytnúť febrilné reakcie; tieto zvyčajne odoznejú spontánne. Len zriedkavo bola pozorovaná život ohrozujúca vysoká horúčka (hyperpyrexia).

3. Gastrointestinálny trakt

Približne u polovice pacientov sa vyskytujú mierne až stredne ťažké gastrointestinálne príznaky ako nechutenstvo, nauzea, vracanie, abdominálne kŕče, hnačka a chudnutie.

4. Pankreas

Akútna pankreatitída sa môže vyskytnúť v 10 % celkových prípadov. V ojedinelých prípadoch bola zistená tvorba pseudocýst (až so štvormesačným oneskorením po poslednej terapii). Preto majú byť až do štyroch mesiacov po ukončení terapie asparaginázou uskutočnené vhodné vyšetrenia (napr. ultrazvuk). Keďže presná patogenéza nie je známa, možno odporúčať len podporné opatrenia.

Zriedkavo sa vyskytuje hemoragická alebo nekrotizujúca pankreatitída. V ojedinelých prípadoch boli popísané i letálne priebehy.

Popísaný bol aj prípad pankreatitídy so súčasnou akútnou parotitídou.

Pomerne často sa pozorujú zmeny endokrinnej funkcie pankreasu, ktoré sa prejavujú prevažne vo forme poruchy glukózového metabolizmu. Boli tiež popísané diabetické ketoacidózy ako i hyperosmolárne hyperglykémie, ktoré vo všeobecnosti odpovedajú na exogénne podanie inzulínu.

Ako príčiny sa uvádzajú na jednej strane znížená syntéza inzulínu, ktorá je následkom asparaginázou podmienenej inhibície proteosyntézy, na druhej strane porucha sekrécie inzulínu alebo redukcia počtu inzulínových receptorov.

Rizikové faktory pre hyperglykémiu sú vek > 10 rokov, nadváha a Downov syndróm.

Preto sú počas terapie asparaginázou indikované pravidelné kontroly cukru v moči a v krvi.

Ako následok poruchy exokrinnej funkcie pankreasu môžu sa vyskytovať hnačky.

5. Pečeň

Zmeny pečeňových ukazovateľov sú časté, avšak zriedka dosiahnu klinickú relevanciu. Vyskytuje sa tiež na dávke nezávislé zvýšenie alkalickej fosfatázy a sérových transamináz, LDH a sérového bilirubínu. V ojedinelých prípadoch bola popísaná cholestáza, ikterus, steatóza pečene a nekróza pečeňových buniek.

Následkom zníženej proteosyntézy môže dôjsť k zníženiu hladiny sérových proteínov. Sérový albumín klesá počas terapie nezávisle na dávke u väčšiny pacientov. Zjavne sú najviac postihnuté α₂- a β-frakcie, kým α₁-frakcia je nezmenená. Keďže sérový albumín je dôležitý pre naviazanie a transport niektorých liekov, má sa sledovať hladina sérových albumínov,

obzvlášť pri použití kombinovanej terapie. Následkom hypoalbuminémie môžu vzniknúť edémy.

Počas alebo i po ukončení terapie asparaginázou môže stúpnuť hladina sérovej amylázy. V týchto prípadoch sa nemá L-asparagináza ďalej podávať. Pozorovali sa tiež zmeny v hodnotách tukov v krvi (napr. pokles alebo zvýšenie cholesterolu, zvýšenie triglyceridov, vzostup VLDL frakcie a pokles LDL, zvýšenie lipoproteín lipázovej aktivity), ktoré však vo väčšine prípadov prebiehajú bez klinickej symptomatológie a nevyžadujú žiadnu zmenu terapie. Zmeny môžu však tiež mať súvislosť so súčasným podávaním glukokortikoidov. V prípadoch silne zvýšených hodnôt (napr. triglyceridy > 2 000 mg/dl) sú potrebné veľmi časté kontroly vzhľadom k zvýšenému riziku pankreatitídy.

6. Zrážanlivosť krvi

Následkom poškodenia proteosyntézy môže prísť k poruchám zrážanlivosti krvi, ktoré sa môžu prejaviť buď ako krvácanie, ale tiež ako disseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC) alebo trombózy, pričom riziko trombózy sa dostáva do popredia s pribúdajúcim časom po ukončení terapie. Avšak popri L-asparagináze môže byť za tieto nežiaduce účinky zodpovedné tiež súčasné podávanie iných myelosupresívnych liekov, prípadne samotné základné ochorenie.

Približne polovica všetkých ťažkých krvácaní a trombóz postihuje mozgové cievy, čo môže viesť napríklad k cievnej mozgovej príhode alebo k bezvedomiu. Zvýšené riziko trombózy u detí bolo popísané v rámci ALL-BFM95-štúdie, ktorá ukázala mutácie faktora V, rezistenciu APC prípadne zníženie hladiny proteínu S, antitrombínu III alebo proteínu C v sére. U týchto pacientov by sa podľa možnosti nemal použiť centrálny venózny kateter, pretože by to mohlo ďalej zvyšovať riziko tromboembolických komplikácií. V rámci indukčnej terapie ALL by sa, ak je to možné, centrálne venózny prístup mal realizovať až po ukončení terapie asparaginázou. Poruchy zrážania krvi a fibrinolýzy sa môžu manifestovať pri laboratórnych chemických vyšetreniach napríklad ako pokles fibrinogénu, faktora IX, faktora XI, antitrombínu III, proteínu C a plazminogénu, ale tiež ako vzostup von Willebrandovho faktora, plazminogénaktivátor-1-inhibítora, protrombínfragmentu 1 a 2 a produktov degradácie fibrinogénu (D-diméry). Trombocytopénia alebo sepsa zvyšujú riziko krvácania.

Pravidelné kontroly koagulačného profilu sú preto nevyhnutné. Fibrinogén sa môže považovať za parameter pro- a antikoagulačného systému. Ak vôbec, tak potom len v prípadoch silne vyznačeného poklesu fibrinogénu alebo AT III pripadá do úvahy cielená substitúcia. AT III sa podáva ako infúzia v dávkovaní: 100 mínus aktuálna hodnota v % x kg telesnej hmotnosti. Fibrinogén sa podáva ako čerstvo zmrazená plazma (FFP) v dávke 10 až 15 ml/kg telesnej hmotnosti.

7. Kostná dreň

ASPARAGINASE medac môže vyvolať miernu až stredne ťažkú myelosupresiu, pričom môžu byť postihnuté všetky tri bunkové línie. Vo všeobecnosti však z toho nevyplývajú žiadne terapeutické následky. V ojedinelých prípadoch sa môže objaviť hemolytická anémia.

8. Iné nežiaduce účinky

- Oblička

Zvýšenie močovinového dusíka v krvi sa vyskytuje pravidelne, je nezávislé na dávke a je takmer vždy prejavom prerenálnej metabolickej nerovnováhy. V ojedinelých prípadoch bolo popísané akútne renálne zlyhanie.

Môže sa tiež vyskytnúť zvýšenie hodnôt kyseliny močovej v krvi (hyperurikémia).

- Nervový systém

V ojedinelých prípadoch môže podávanie ASPARAGINASE medac viesť k funkčným poruchám, ktoré sa môžu prejavovať vo forme agitácie, depresie, halucinácií, zmätenosti, kŕčov a somnolencie až po kómu.

Môžu sa tiež vyskytnúť zmeny EEG, ktoré sa prejavujú ako zníženie aktivity alfa vĺn a zvýšenie aktivity theta a delta vĺn.

Má sa vylúčiť hyperammonémia ako možná príčina. V jednom prípade bol popísaný jemný tremor prstov.

- Štítna žľaza

V ojedinelých prípadoch sa vyskytol tranzitórny a sekundárny hypotyreoidizmus a pokles tyroxín-viažuceho globulínu. Okrem toho bol popísaný aj hypoparatyreoidizmus.

- Koža

Alergické reakcie sa môžu manifestovať aj na koži. Bol popísaný aj jeden prípad toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm).

Farmakoterapeutická skupina : Cytostatiká ATC: L01XX02/Asparagináza/

L-asparagináza katalyzuje hydrolýzu L-asparagínu na L-asparágovú kyselinu a amoniak. Maximum inhibičného účinku je v postmitotickej G1 fáze.

Za mechanizmus účinku L-asparaginázy sa považuje pokles L-asparagínu prítomného v tumoróznych bunkách. Po podaní asparaginázy sa aminokyselina L-asparagín, ktorá je esenciálna pre tumorózne bunky, vo zvýšenej miere degraduje na L-asparágovú kyselinu a amoniak. Následkom nedostatku asparagínu, ktorý z toho vyplýva, dochádza k zastaveniu proteosyntézy v týchto bunkách.

Pri podaní viacpočetných denných dávok môže dochádzať k akumulácii; v týchto prípadoch sú plazmatické hladiny detekovateľné viac ako týždeň.

1. Rezorpcia

L-asparagináza ako proteín je perorálne prakticky nerezorbovateľná.

2. Biologický polčas rozpadu

Po intravenóznom podaní je polčas rozpadu 14 až 22 hodín.

3. Metabolizmus / eliminácia

L-asparagináza prechádza do retikulo-endotelového systému a degraduje sa na aminokyseliny a peptidy.

Predklinické údaje poukazujú na nízky potenciál výskytu nešpecifikovaných rizík u ľudí. Vychádzajúc z obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti a toxicity možno konštatovať, že riziká aplikácie u ľudí sú akceptovateľné a terapeutické výhody použitia asparaginázy prevažujú nad rizikami

Liek neobsahuje žiadne pomocné látky.

Čas použiteľnosti tohoto lieku v neporušenom obale je 3 roky.

Po rekonštitúcii je možno hotový roztok použiť do 6 hodín. Viacnásobné odoberanie sa nemá uskutočňovať.

Tento liek sa nesmie používať po dátume exspirácie uvedenom na obale

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C – 8 ⁰C), chrániť pred svetlom.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Sklenená injekčná liekovka s izobutylovým uzáverom a hliníkovou zátkou, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

5 injekčných liekoviek v balení.

Na rozpustenie prášku v liekovke sa 2,0 (4,0) ml vody pre injekcie striekačkou vstriekne opatrne proti vnútornej stene liekovky (nevstreknúť priamo na alebo do prášku). Rozpúšťanie obsahu sa dosiahne pomalým otáčaním (vyvarovať sa vytvoreniu peny trepaním!). Roztok pripravený na použitie môže vykazovať jemnú opalescenciu.

m e d a c

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg, SRN

44/0212/04-S

30.04.2004

august 2008