Písomná informácia pre používateľku

Astexana 25 mg

filmom obalené tablety

exemestán (exemstanum)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľku. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľku sa dozviete:

1. Čo je Astexana a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Astexanu

3. Ako užívať Astexanu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Astexanu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Astexana a na čo sa používa

Váš liek sa volá Astexana. Astexana patrí do skupiny liekov známych ako inhibítory aromatázy, ktoréreagujú s látkou nazývanou aromatáza, ktorá je potrebná na tvorbu ženských pohlavných hormónov (estrogénov) najmä u žien po prechode (t. j. u tých, čo už nemajú menštruáciu).Výsledkom je zníženie tvorby estrogénov v tele, čo je jedenzo spôsobov, ako liečiť rakovinu prsníka závislú od hormónov.

Astexana sa používa na liečbu včasnejrakoviny prsníka závislej od hormónov u žien po prechode po ukončení 2 – 3-ročnej liečby tamoxifénom.

Používa sa aj na liečbu pokročilej rakoviny prsníka závislej od hormónov u žien po prechode, u ktorých iná liečba nebola dostatočne účinná.

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Astexanu

Neužívajte Astexanu

- ak ste alergická na exemestán alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku ( uvedených v časti 6),

- ak ešte nie stepo prechode, t. j. ešte stále mávate menštruáciu,

- ak ste tehotná, ak ešte môžete otehotnieť alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

• Je možné, že vám pred liečbou Astexanou lekár zoberie krv, aby si overil, či už ste po prechode.

• Ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami, povedzte to lekárovi skôr, ako začnete užívať Astexanu.

• Ak ste mali alebo máte ochorenie, ktoré postihuje pevnosť kostí, možno bude potrebné, aby vám pred začiatkom liečby a počas nej vyšetrili hustotu kostí (tzv. kostnú denzitu). Je to preto, lebo lieky z tejto skupiny znižujú hladinu ženských hormónov, čo môže spôsobiť úbytok minerálov v kostiach a znížiť ich pevnosť. Lekár vám môže predpísať liek, aby sa predišlo úbytku kostného tkaniva alebo aby sa tento stav liečil.

Iné lieky a Astexana

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Astexana sa nesmie užívať spolu s hormonálnou substitučnou liečbou (doplnenie ženských pohlavných hormónov u žien po prechode).

Počas liečby Astexanou sa niektoré lieky musia užívať s opatrnosťou. Informujte lekára, ak užívate tieto lieky:

• rifampicín ( antibiotikum),

• karbamazepín alebo fenytoín (lieky na epilepsiu),

• rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo prípravky, ktoré ho obsahujú.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekánikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, neužívajte Astexanu.

Ak ešte môžete otehotnieť, poraďte sa s lekárom o vhodnej antikoncepcii.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak počas užívania Astexany cítite ospalosť, závraty alebo slabosť, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje.

3. ako užívať Astexanu

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Lekár vám povie, akým spôsobom a ako dlho budete Astexanu užívať.

Dospelé a staršie pacientky

Zvyčajná dávka je jedna 25 mg filmom obalená tableta denne. Užíva sa ústami, po jedle a približne v rovnakom čase každý deň.

Použitie u detí a dospievajúcich

Astexana nie je vhodná pre deti a dospievajúcich.

Ak užijete viac Astexany,ako máte

Ak náhodne užijete viac tabliet ako máte, ihneď kontaktujte lekára alebo choďte do najbližšej nemocnice s pohotovosťou. Ukážte im škatuľky od Astexany.

Ak zabudnete užiť Astexanu

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak tabletu zabudnete užiť, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je už takmer čas na ďalšiu dávku,,užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Astexanu

PokiaľVám to neodporučí lekár, neprestaňte tablety užívať, aj keď sa cítite lepšie.

4. možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Astexana môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Zvyčajne sa Astexana znáša dobre. Nasledujúce vedľajšie účinky, ktoré sa pozorovali u pacientok liečených Astexanou, sú prevažne mierneho až stredne závažného charakteru. Väčšina týchto vedľajších účinkov súvisí s nedostatkom estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• ťažkosti so spánkom,

• bolesť hlavy,

• návaly horúčavy,

• nevoľnosť,

• zvýšené potenie,

• bolesť svalov a kĺbov (vrátane zápalu kostí a kĺbov, bolesti chrbta, zápalu a stuhnutosti kĺbov),

• únava.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• strata chuti do jedla,

• depresia,

• závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácia mravčenia, zníženej citlivosti a bolesti postihujúcej celú ruku okrem malíčka),

• bolesť brucha, vracanie, zápcha, porucha trávenia, hnačka,

• vyrážky, vypadávanie vlasov,

• rednutie kostí, ktoré môže znížiť ich pevnosť (osteoporóza), čo v niektorých prípadoch môže viesť ku vzniku zlomenín (zlomenie alebo prasknutie kosti),

• bolesť, opuch rúk a nôh.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• ospalosť,

• svalová slabosť.

Môže sa vyskytnúť zápal pečene (hepatitída). Príznakmi sú: celkový pocit nepohodlia, nevoľnosť, žltačka (žlté sfarbenie kože a očí), svrbenie, bolesť brucha na pravej strane a strata chuti do jedla. Ak si myslíte, že máte niektorý z týchto príznakov, ihneď kontaktujte vášho lekára.

Ak vám robili krvné testy, možno sa zistili zmeny funkcie pečene. Môžu sa vyskytnúť zmeny v počte určitého typu bielych krviniek (lymfocyty) a krvných doštičiek (krvinky, ktoré zabezpečujú zrážanlivosť krvi) najmä u pacientov, ktorí už niekedy mali znížený počet lymfocytov v krvi (lymfopénia).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľku. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. ako uchovávať Astexanu

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Astexanaobsahuje

• Liečivo je exemestán. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:manitol (E 421), kopovidón K 28, krospovidón (typ A), silicifikovaná mikrokryštalická (mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý),sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), magnéziumstearát.

Obalová vrstva (Aquarius Prime BAP218010 White):hypromelóza (E 464), makrogol 400, oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Astexanaa obsah balenia

Biela až špinavobiela, okrúhla, z oboch strán vypukláfilmom obalená tableta s vyznačeným „25“ na jednej strane a hladká na druhej strane.

Astexana je dostupná v PVC/PVDC/ALU blistroch zabalených v škatuľke.

Veľkosti balenia: 30, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet (v 1 blistri 10 tabliet).

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Vipharm S.A.

A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Poľsko

Výrobca

EirGen Pharma Ltd.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road

Waterford

Irsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Astexana 25 mg

Poľsko Astexana

Slovenská republika Astexana 25 mg

Táto písomná informácia pre používateľku bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Astexana 25 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

exemestán

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu (exemestanum).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela až špinavobiela okrúhla bikonvexná filmom obalená tableta s vyznačeným „25“ na jednej strane a hladká na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Astexanaje indikovaná na adjuvantnú liečbu včasného invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Astexana je indikovaná na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba pokračuje napriek antiestrogénovej terapii.

U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnymi estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky:

Odporúčaná dávka Astexany je jedna filmom obalená tableta (25 mg) perorálne 1-krát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba Astexanou pokračovať až do zavŕšenia 5-ročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén a po ňom Astexana) alebo sa ukončí skôr, ak nastane recidíva nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba Astexanou pokračovať až do evidentnej progresie nádoru.

U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie u detí a dospievajúcich sa neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Astexana je kontraindikovaná u:

• premenopauzálnych žien,

• gravidných alebo dojčiacich žien,

• pacientok s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Astexana sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Ak je to z klinického hľadiska opodstatnené, postmenopauzálny stav sa má potvrdiť vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

Astexana sa má používať obozretne u pacientok s poruchou pečene alebo obličiek.

Astexana je liek, ktorý značne znižuje hladinu estrogénu a po jej podaní sa pozoroval úbytok kostnej denzity a zvýšený výskyt fraktúr (pozri časť 5.1).

Počas adjuvantnej liečby Astexanou sa má u žien s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy na začiatku liečby vyšetriť kostná denzita denzitometriou.

Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinnosť liečby poklesu kostnej denzity spôsobeného Astexanou, je potrebné začať liečbu osteoporózy u rizikových pacientok. Pacientky liečené Astexanou treba pozorne sledovať.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitrosa dokázalo, že sa liečivo metabolizuje prostredníctvomcytochrómu P450 (CYP)3A4 a aldoketoreduktáz (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silnýminduktorom CYP450, sa pri dávke exemestánu 600 mg denne a jednorazovejdávke exemestánu 25 mg AUC exemestánu znížila o 54 % a C_maxo 41 %. Aj keď sa klinický význam tejto interakcie nehodnotil, súbežné podávanie liečiv, ktoré indukujú CYP3A4, ako rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum(ľubovník bodkovaný), môže znížiť účinnosť Astexany.

Opatrnosť je potrebná, ak sa Astexana podáva zároveň s liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežným použitím Astexany s inými liekmi proti rakovine.

Astexana sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jej farmakologický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Klinické údaje o expozícii gravidných žien exemestánunie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálneriziko u ľudí nie je známe. Preto je Astexana u gravidných žien kontraindikovaná.

Laktácia

Nie je známe, či sa exemestán vylučuje do ľudského mlieka. Astexanasa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Je potrebné, aby lekár vysvetlil potrebu vhodnej antikoncepcie ženám,ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien v perimenopauze alebo žien, ktoré sa nedávno dostali do postmenopauzy, pokiaľ sa u nich postmenopauza jednoznačne nepotvrdí (pozri časť 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V súvislosti s použitím lieku sa zaznamenala ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky treba poučiť, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné na obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Vo všetkých klinických štúdiách sa exemestán v štandardnej dávke 25 mg/deň vo všeobecnosti dobre znášal a nežiaduce účinky boli zväčša mierne až stredne závažné.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok so včasným karcinómom prsníka, ktorým sa exemestán podával v rámci adjuvantnej liečby po iniciálnej liečbe tamoxifénom. Medzi najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie patrili návaly horúčavy (22 %), bolesť kĺbov (18 %) a únava (16 %).

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 2,8 % pacientok s pokročilým karcinómom prsníka. Medzi najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie patrili návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Zaznamenané nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

^(*)Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, myalgiu a stuhnutosť kĺbov.

Poruchy krvi a lymfatického systému

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa trombocytopénia a leukopénia zaznamenali zriedkavo. Občasný úbytok lymfocytov sa pozoroval približne u 20 % pacientok, ktoré užíali exemastan, predovšetkým u pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov sa však u týchto pacientok časom signifikantne nemenili, ani sa v tejto súvislosti nepozoroval zvýšený výskyt vírusových infekcií. Tieto účinky sa nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách so včasným karcinóm prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Pozorovali sa zvýšené hodnoty testovaných parametrov pečene vrátane enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Tabuľka uvedená nižšie ukazuje frekvenciu vopred stanovených nežiaducich udalostí a ochorení v štúdii so včasným karcinómom prsníka (IES, Ingergroup Exemestáne Study) bez ohľadu na kauzalitu, ktoré pacientky zaznameali počas liečby v rámci klinického skúšania a 30 dní po nej.

Frekvencia srdcových ischemických príhod v IES štúdii bola 4,5 % pre exemestán a 4,2 % pre tamoxifén. Signifikantné rozdiely sa nezaznamenali ani pre akúkoľvek individuálnu kardiovaskulárnu príhodu vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a zlyhania srdca (1,1 % oproti 0,7 %).

V IES štúdii sa bol výskyt hypercholesterolémie vyšší u exemstanu v porovnaní s tamoxifénom (3,7 % oproti 2,1 %).

V samostatnejdvojito zaslepej randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom, ktorým sa podával exemstan (n = 73) alebo placebo (n = 73) počas 24 mesiacov; HDL-cholesterol v plazme sa v prípade exemestánu znížil v priemere o 7 – 9 %, v prípade placeba sa zvýšil o 1 %. Rovnako sa v skupine s exemstanom znížil alipoproteín-A1 o 5 – 6 % oproti 0 – 2 % pre placebo. Vplyv na ostatné analyzované parametre lipidov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-a) bol v oboch liečených skupinách veľmi podobný. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii sa pozorovala sa v skupine s exemestánom pozorovala vyššia frekvencia žalúdočného vredu oproti skupine s tamoxifénom (0,7 % oproti < 0,1 %). Väčšina pacientok v skupine s exemestánom sa súbežne liečila nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo už mala žalúdočný vred v anamnéze.

Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.

Nežiaduce reakcie sa hlásia dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, preto nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť ich frekvenciu alebo určiť kauzálnu súvislosť s expozíciou lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické štúdie s exemestánom sa vyykonali pre dávky: jednotlivá dávka do 800 mg podaná zdravým zdravým dobrovoľníčkam a dávka do 600 mg/deň podávaná postmenopauzálnym ženám s pokročilým karcinómom prsníkatieto dávky boli dobre tolerované. Jednotlivá dávka exemestánu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov sa letalita zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000-násobku odporúčanej dávky pre ľudí na základe výpočtu mg/m²; u psov psov po 4 000-násobku. Na predávkovanie neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibítory aromatázy

ATC: L02BG06

Exemestán je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy štruktúrou podobný prirodzenému substrátu – androsténdiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým premenou androgénov na estrogény prostredníctvom enzýmu aromatáza v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov už od perorálnej dávky 5 mg; maximálna supresia ( 90 %) sa dosiahla pri dávke 10 − 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka, ktoré sa liečili dávkou 25 mg/deň, sa celková aromatizácia v tele znížila o 98 %.

Exemestán nemá gestagénnu ani estrogénnu aktivitu. Pozorovala sa mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacerými dávkami za deň sa meraním pred stimuláciou ACTH alebo po nej nezistil vplyv exemestánu na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, čím sa preukázala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov podieľajúcich sa na syntéze steroidov. Preto nie je potrebná substitúcia glukokortikoidov ani mineralokortikoidov.

Mierne zvýšenie sérových hladín LH a FSH, ktoré nezáviselo od dávky, sa pozorovalo dokonca aj pri nízkych dávkach: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy – znížené hladiny estrogénov stimulujú sekréciu gonadotropínov hypofýzou aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

Multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie sa zúčastnilo 4 724 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo s neznámym stavom estrogénových receptorov (ER). Pacientky, ktoré boli po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bez ochorenia, sa randomizovali do 2 liečebných skupín: 3 až 2 roky exemestán (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby sa dokončila celková 5-ročná hormonálna liečba.

Po liečbe trvajúcej asi 30 mesiacov (medián) a sledovaní po liečbe, ktoré trvalo asi 52 mesiacov (medián) sa zaznamenali výsledky, ktoré ukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená s klinicky a štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (disease free survival, DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v sledovanom období štúdie znížil exemestán v porovnaní s tamoxifénom riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % (HR 0,76; p = 0,00015). Z pohľadu DFS bol prínos exemestánu oproti tamoxifénu zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán signifikantne znížil aj riziko kontralaterálneho karcinómu prsníka (HR 0,57; p = 0,04158).

V celej populácii štúdie sa zaznamenal trend k zlepšeniu celkového prežívania pre exemestán (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s HR 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. Štatisticky významné 23 % zníženie rizika úmrtia (HR pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) sa pozorovalo pre exemestán v porovnaní s tamoxifénom po úprave na vopred špecifikované prognostické faktory (t. j., stav ER, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, po/užívanie hormonálnej substitučnej liečby a bisfosfonátov).

Cieľ Populácia	exemestán počet udalostí/n (%)	tamoxifén počet udalostí/n (%)	HR (95 % Cl)	hodnota p*
Prežívanie bez ochoreniaa
Všetky pacientky	354/2 352 (15,1 %)	453/2 372 (19,1 %)	0,76 (0,67 – 0,88)	0,00015
Pacientky s ER+	289/2 023 (14,3 %)	370/2 021 (18,3 %)	0,75 (0,65 – 0,88)	0,00030
Kontralaterálny karcinóm prsníka
Všetky pacientky	20/2 352 (0,9 %)	35/2 372 (1,5 %)	0,57 (0,33 – 0,99)	0,04158
Pacientky s ER+	18/2 023 (0,9 %)	33/2 021 (1,6 %)	0,54 (0,30 – 0,95)	0,03048
Prežívanie bez karcinómu prsníkab
Všetky pacientky	289/2 352 (12,3 %)	373/2 372 (15,7 %)	0,76 (0,65 – 0,89)	0,00041
Pacientky s ER+	232/2 023 (11,5 %)	305/2 021 (15,1 %)	0,73 (0,62 – 0,87)	0,00038
Prežívanie bez vzdialenej recidívyc
Všetky pacientky	248/2 352 (10,5 %)	297/2 372 (12,5 %)	0,83 (0,70 – 0,98)	0,02621
Pacientky s ER+	194/2 023 (9,6 %)	242/2 021 (12,0 %)	0,78 (0,65 – 0,95)	0,01123
Celkové prežívanied
Všetky pacientky	222/2 352 (9,4 %)	262/2 372 (11,0 %)	0,85 (0,71 – 1,02)	0,07362
Pacientky s ER+	178/2 023 (8,8 %)	211/2 021 (10,4 %)	0,84 (0,68 – 1,02)	0,07569

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (ITT populácia) a u pacientok s pozitívnymi ER sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

* log-rank test;

Pacientky s ER+ = pacientky s karcinómom pozitívnym na estrogénové receptory;

^aPrežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny;

^bPrežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo úmrtie z dôvodu karcinómu prsníka;

^cPrežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo úmrtie z dôvodu karcinómu prsníka;

^dCelkové prežívanie je definované ako výskyt úmrtia z akejkoľvej príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok so stavom ER pozitívnym alebo neznámym bolo neupravené HR pre celkové prežívanie 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky i štatisticky významné 17 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky podštúdie zameranej na kosti preukázali, že u žien liečených exemestánom po 2 až 3 rokoch liečby tamoxifénom nastal mierny úbytok kostnej denzity. V celkovej štúdii bol po 30 mesiacoch liečby bol výskyt zlomenín súvisiacich s liečbou bol u pacientok liečených Astexanou vyšší v porovnaní s tamoxifénom (4,5 % oproti 3,3 % v uvedenom poradí; p = 0,038).

Výsledky podštúdie zameranej na endometrium ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria u pacientok liečených exemastánom 33 % v porovnaní s pacientkami liečenými tamoxifénom, u ktorých sa nezaznamenala žiadna pozorovateľná zmena. Zhrubnutie endometria, ktoré sa pozorovalo na začiatku liečby v rámci štúdie sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených Astexanou.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej (peer reviewed) kontrolovanej klinickej štúdii sa u exemestánu v dávke 25 mg/deň preukázalo štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie ochorenia (time to progression, TTP) a času do zlyhania liečby (time to treatment tailure, TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom – buď vo forme adjuvantnej liečby alebo prvolíniovej liečby pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní tabliet s obsahom exemestánu sa exemestán rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že bude limitovaná v dôsledku značného first-passefektu (účinok prvého prechodu pečeňou). Výsledkom podobného efektu bola 5 % biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po jednorazovej dávke 25 mg sa maximálna plazmatická hladina 18 ng/ml dosahuje po 2 hodinách. Súbežné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia

Distribučný objem exemestánu neupravený na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna a terminálny polčas eliminácie je 24 hodín. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od koncentrácie. Exemestán ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Pri opakovanom podávaní sa exemestán nekumuluje neočakávaným spôsobom.

Metabolizmus a exkrécia

Exemestán sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 prostredníctvom izoenzýmu CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestánu neupravený na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.

Metabolity sú buď inaktívne alebo inhibujú aromatázu v menšej miere ako materská zlúčenina.

Množstvo nezmeneného liečiva vylúčeného močom je 1 % dávky. Do jedného týždňa sa močom a stolicou sa vylúčili rovnaké množstvá (40 %) ¹⁴C-značeného exemestánu.

Osobitné skupiny pacientov

Vek

Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom pacientok a systémovou expozíciou exemestánu.

Renálna insuficiencia

U pacientok s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu  30 ml/min) bola systémová expozícia exemestánu v porovnaní so zdravými dobrovoľníčkami približne 2-krát vyššia.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávky.

Hepatálna insuficiencia

U pacientok so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia exemestánu v porovnaní so zdravými dobrovoľníčkami 2 až 3-krát vyššia.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie

Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním exemestánu potkanom a psom sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestánu, napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciach považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí, z čoho vyplýva, že pre klinické použitie majú malý význam.

Mutagenita

Genotoxicita exemestánu sa nepreukázala u baktérií (Amesov test), na bunkách čínskeho škrečka (V79), potkaních hepatocytoch ani mikronukleovým testom na myšacích bunkách. V lymfocytch in vitrosa exemestán správal ako klastogén, ale v dvoch štúdiách in vivonebol klastogénny.

Reprodukčná toxikológia

U potkanov a králikov sa embryotoxicita exemestánu preukázala pri systémovej expozícii takým hladinám, ktoré zodpovedajú hladinám u ľudí po dávke 25 mg/deň. Teratogenita sa nezistila.

Karcinogenita

Vdvojročnej štúdii karcinogenity u samíc potkanov sa nepozorovali žiadne nádory súvisiace s liečbou. U samcov potkanov sa štúdia ukončila na 92. týždeň z dôvodu včasnéhu úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší sa pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň) pozoroval u oboch pohlaví zvýšený výskyt nádorov pečene. Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok sa pozoroval iba u myší, nie v klinických štúdiách. U samcov myší sa pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň) zistil zvýšený výškyt tubulárnych adenómov obličiek. Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako po terapeutickej dávke u ľudí. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientok exemestánom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety:

Manitol (E 421)

Kopovidón K 28

Krospovidón (typ A)

Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý)

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Magnéziumstearát (E 470b)

Obalová vrstva (Aquarius Prime BAP218010 White):

Hypromelóza(E 464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E 171)

Neaplikovateľné.

3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVDC/ALU blister.

Veľkosť balenia: 30, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet. V 1 blistri 10 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vipharm S.A.

A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Poľsko

7. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0481/10-S

7. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08. septembra 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie:

7. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

05/2015