Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07651

Písomná informácia pre používateľa

ATG-Fresenius, 20 mg/ml infúzny koncentrát

králičí imunoglobulín proti ľudským T-lymfocytom

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy. - Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je ATG-Fresenius a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete ATG-Fresenius

3. Ako používať ATG-Fresenius

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať ATG-Fresenius

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je ATG-Fresenius a na čo sa používa

ATG-Fresenius patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva. Imunosupresíva sa používajú na to, aby sa zabránilo telu odmietnuť transplantovaný orgán alebo transplantované bunky.

ATG-Fresenius vám môžu podať, ak ste podstúpili alebo máte podstúpiť orgánovú transplantáciu.Je to kvôli tomu, aby sa zabránilo imunitnému systému tela odmietnuť nový orgán. ATG-Fresenius pomáha predchádzať alebo zastaviť túto odmietavú reakciu blokovaním vývoja špeciálnych buniek, ktoré by sa normálnych okolností zaútočili na transplantovaný orgán.

Predtransplantáciou kmeňových buniek (napr. transplantáciou kostnej drene) môžu vám tiež podať liek ATG-Fresenius, aby sa predišlo stavu označovanému ako choroba z reakcie štepu proti hostiteľovi. Je to bežná, ale závažná komplikácia, ktorá sa môže vyvinúť po transplantácii kmeňovej bunky, kde dochádza k reakcii darovaných buniek proti pacientovým vlastným tkanivám.

ATG-Fresenius sa používa ako súčasť imunosupresívnej liečbyspolu s ďalšími imunosupresívnymi liekmi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete ATG-Fresenius

Nepoužívajte ATG-FreseniusX

• ak ste alergický na králičí imunoglobulín proti ľudským T-lymfocytom alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak trpíte nejakou infekciou, u ktorej nezaberá liečba

• ak máte problémy so zastavením krvácania,

• ak máte nádor, pokiaľ vám netransplantovali kmeňové bunky.

Upozornenia a opatrenia

Je dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak trpíte nasledujúcimi ťažkosťami. Môžete byť schopní používať ATG-Fresenius, no najprv sa musíte porozprávať so svojím lekárom, ak:

• ste na tieto lieky (imunosupresíva) alebo na králičie proteíny mali v minulosti alergické reakcie,

• ak máte chorobu pečene,

• ak máte problémy so srdcom.

Infekcie pri používaní lieku ATG-Fresenius

ATG-Fresenius potláča vlastný obranný systém tela. Výsledkom toho je stav, v ktorom vaše telo nebude schopné bojovať s infekciamitak dobre, ako za normálnych okolností. Váš lekár bude tieto infekcie primerane liečiť.

Iné lieky a ATG-Fresenius

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Tieto lieky môžu rušiť účinok lieku ATG-Fresenius.

• ATG-Fresenius sa používa spolu s inými imunosupresívnymi liekmi, ako sú napríklad kortikosteroidy. Používanie lieku ATG-Fresenius spolu s týmito ďalšími imunosupresívami môže zvýšiť riziko infekcie, abnormálneho krvácania a anémie (porucha krvi).

• Kvôli vašej imunosupresívnej liečbe vám nemôžu byť podané živé vakcíny. Ak by vám chceli podať neživú vakcínu, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi. Ak tieto vakcíny dostanete v rovnakom čase ako ATG-Fresenius, nemusia účinkovať tak dobre ako obvykle.

Tehotenstvo

Akste tehotná alebo si myslíte, že môžete byťtehotná, povedzte to svojmu lekárovi.Ak musíte použiť liek ATG-Fresenius počas tehotenstva, váš lekár s vami prediskutuje riziká a prínosy jeho používania.

Dojčenie

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.ATG-Fresenius môže prechádzať do materského mlieka.

Dôležité informácieo výrobe lieku ATG-Fresenius

Pri výrobe lieku ATG-Fresenius sa používajú ľudské materiály (napríklad červené krvinky). Pre zabránenie prechodu nákazlivých látok na pacientov sa uplatňujú isté preventívne opatrenia. Medzi ne patrí starostlivý výber darcov, aby sa zabezpečilo vylúčenie takých, u ktorých je riziko prenosu infekcie, a každý odber sa skúša na známky vírusov/infekcií. Pri spracovaní ľudských materiálov sú do výrobného procesu zahrnuté kroky, ktoré dokážu inaktivovať alebo odstrániť vírusy. Napriek týmto opatreniam nemožno pri podaní liekov vyhotovených z ľudských materiálov celkom vylúčiť možnosť prenosu infekcií. To môže platiť aj pre akékoľvek neznáme alebo objavujúce sa vírusy a ďalšie typy infekcií.

Vykonané preventívne opatrenia sa považujú za účinné proti obaleným vírusom, ako sú napríklad vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy typu B (HBV) a vírus hepatitídy typu C (HCV). Takéto preventívne opatrenia môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je napríklad vírus hepatitídy A alebo parvovírus B19.

Infekcia parvovírusom B19 môže byť nebezpečná pre tehotné ženy (infekcia plodu) a pre osoby, ktorých imunitný systém je utlmený alebo majú niektoré typy anémie (napr. chorobu kosáčikovitých buniek alebo hemolytickú anémiu).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

3. Ako používať ATG-Fresenius

Vašu liečbu liekom ATG-Fresenius vám predpísal kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou.

ATG-Fresenius vám budú podávať v nemocnici. ATG-Fresenius budete dostávať vo forme infúzie do žily. Pred podaním infúzie bude zriedený roztokom chloridu sodného.

Dospelí a deti môžu dostať niektorú z nasledujúcich dávok podľa ich hmotnosti a stavu:

Ak máte podstúpiť transplantáciu orgánu

Denná dávka je 2 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Liečba trvá 5 až 14 dní.

Ak ste podstúpilitransplantáciu orgánu

Obvyklá denná dávka je 3 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Liečba bude trvať 5 až 14 dní.

Dospelí, u ktorých sa má vykonaťtransplantácia kmeňových buniek

Obvyklou dávkou je 20 mg/kg telesnej hmotnosti, s ktorou sa obvykle začína v deň - 3 a pokračuje až po deň - 1 pred transplantáciou kmeňových buniek.

Ak ste omylom dostali priveľkú dávku lieku ATG-Fresenius

Podávanie lieku ATG-Fresenius sa zastaví a ďalšiaimunosupresívna liečba sa pozmení. Priveľká dávka ATG-Fresenius môže oslabiť váš imunitný systém, takže vám môžu podať lieky na zastavenie vznikuinfekcií.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, spýtajte sa svojho lekára.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak spozorujeteakékoľvek vedľajšie účinky vo forme alergických reakcií a anafylaktického šoku, ktoré sú uvedené nižšie, okamžite to oznámte svojmu lekárovi:

Alergické reakcie sú časté vedľajšie účinky v dôsledku liečby ATG-Fresenius. U menej ako 1 z 10 pacientov sa môže vyskytnúť:	U troch z viac ako 240 pacientov sa alergické reakcie vyvinuli do anafylaktického šoku. To je nebezpečný a potenciálne život ohrozujúci stav, v ktorom sa u pacienta môžu prejaviť nasledujúce príznaky:
bolesť v hrudníku, sipot, bolesť svalov, sčervenanie kože.	vysoká horúčka, kožná vyrážka, opuch, problémy s dýchaním, nízky krvný tlak.

Povedzte svojmu lekárovi,ak spozorujete niektoré z nižšie uvedených vedľajších účinkov:

Veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u viac ako 1 z 10 pacientov:

horúčka, zimnica, bolesť hlavy, tremor, vracanie, nevoľnosť.

hnačka, bolesť brucha, problémy s dýchaním, rumenec, zvýšený počet infekcií.

Časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1 z 10 pacientov:

chudokrvnosť, trombocytopénia, leukopénia, pancytopénia (poruchy krvi), zápal sliznice, opuch, pocit únavy, bolesť v hrudníku, bolesť kĺbov a svalov, bolesť chrbta, svalová stuhnutosť nízky alebo vysoký krvný tlak, pocit brnenia, svrbenia alebo zníženej citlivosti kože, rýchly tlkot srdca, precitlivenosť na svetlo.

zvýšené hodnoty laboratórnych parametrov, krv v moči, kašeľ, krvácanie z nosa, sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky, tubulárna nekróza obličiek (zlyhanie funkcie obličiek), lymfoproliferatívna porucha (typ rakoviny zapríčinenej istými bielymi krvinkami), venookluzívna choroba (upchanie tenkých žíl v pečeni).

Menej častévedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1 zo 100 pacientov:

problémy s trávením, zápal sliznice spôsobený refluxom žalúdočnej šťavy do pažeráka, zvýšené hodnoty pečeňových laboratórnych parametrov, zvýšené hodnoty cholesterolu.

hernia (vysunutie tkaniva alebo orgánu), šok, zvýšený počet červených krviniek, abnormálne nahromadenie lymfy, zadržiavanie vody.

Zriedkavé, ale lekársky významné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1 z 1 000 pacientov:

• hemolýza (abnormálny rozklad červených krviniek).

V zriedkavých prípadoch, najmä ak sa liek podáva po dlhšiu dobu, sa môže rozvinúť sérová choroba, ktorá je istým typom alergickej reakcie na cudzie proteíny a prejavuje sa takými príznakmi, ako je horúčka, bolesť svalov a kĺbov a svrbivá kožná vyrážka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať ATG-Fresenius

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• ATG-Fresenius sa musí skladovať v chladničke (2 C – 8 C) v neotvorenej injekčnej liekovke uloženej vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

• ATG-Fresenius sa nesmie použiť, ak je roztok zakalený.

• Všetok nepoužitý liek zlikviduje váš lekár.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo obsahuje liek ATG-Fresenius

Liečivoje 20 mg/ml králičieho imunoglobulínu proti ľudským T-lymfocytom.

Ďalšie zložky sú: dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, kyselina fosforečná (85 %) a voda na injekciu.

Ako vyzerá ATG-Fresenius a obsah balenia

ATG-Fresenius sa dodáva ako tekutina v sklenenej injekčnej liekovke. 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg lieku ATG-Fresenius.

ATG-Fresenius sa dodáva v škatuľke obsahujúcej 1 injekčnú liekovku alebo 10 injekčných liekoviek.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6+7

82166 Gräfelfing

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2014.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07651

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ATG-Fresenius, 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg králičieho imunoglobulínu proti ľudským T-lymfocytom.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry až opalizujúci žltý koncentrát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ATG-Fresenius je indikovaný v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liekmi na potlačenie imunitne pôsobiacich buniek, ktoré sú príčinou akútnej rejekcie alebo choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (graft versus host disease – GVHD). Obvykle sa podáva pri nasledujúcich indikáciách:

Prevencia akútnej rejekcie transplantátu u pacientov, ktorí dostali alogénne transplantáty solídnych orgánov

ATG-Fresenius je indikovaný v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liekmi

(napr. glukokortikosteroidmi, purínovými antagonistami, inhibítormi kalcineurínu alebo inhibítormi mTOR) na posilnenie imunosupresie po alogénnej transplantácii solídnych orgánov.

Liečba akútnej rejekcie v dôsledku rezistencie voči kortikosteroidom po alogénnej transplantácii solídnych orgánov

ATG-Fresenius je indikovaný na liečbu rejekčných epizód spôsobených akútnou rezistenciou voči kortikosteroidom po alogénnej transplantácii solídnych orgánov, ak sa terapeutický účinok liečby metylprednizolónom preukáže ako neuspokojivý.

Prevencia choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých po alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT)

Liek ATG-Fresenius je indikovaný na prevenciu choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých s hematologickými malignitami, ktoré nasledujú po transplantácii kmeňových buniek od najvhodnejších nepríbuzných darcov v kombinácii so štandardnou profylaxiou cyklosporínom A/metotrexátom.

ATG-Fresenius smie predpisovať len lekár so skúsenosťami s používaním imunosupresívnej liečby po orgánovej transplantácii alebo s ohľadom na kondicionovanie pred transplantáciou kmeňových buniek. ATG-Fresenius sa musí podávať pod kvalifikovanou lekárskou kontrolou.

Dávkovanie

Dávka lieku ATG-Fresenius závisí od indikácie. Odporúčané dávky sú založené na telesnej hmotnosti.

Prevencia akútnej rejekcie transplantátu u pacientov, ktorí dostali alogénne transplantáty solídnych orgánov

Odporúčaný rozsah dávok je 2 až 5 mg/kg/deň lieku ATG-Fresenius. Najbežnejšie dávky sú v rozsahu 3 až 4 mg/kg/deň. Liečba by sa mala začať v deň transplantácie pred, počas alebo bezprostredne po operácii. V závislosti od stavu pacienta, zvolenej dennej dávky a sprievodného imunosupresívneho liečebného režimu je odporúčaná dĺžka liečby 5 až 14 dní.

Liečba akútnej rejekcie v dôsledku rezistencie voči kortikosteroidom po alogénnej transplantácii solídnych orgánov

Odporúčaný rozsah dávok je 3 až 5 mg/kg/deň lieku ATG-Fresenius. Najbežnejšie dávky sú v rozsahu 3 až 4 mg/kg/deň. Trvanie liečby sa bude meniť v závislosti od stavu transplantovaného orgánu a klinickej odpovede, obvykle medzi 5 až 14 dňami.

Prevencia choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých po alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT)

Ako súčasť myeloablatívneho kondicionačného režimu pre transplantáciu kmeňových buniek sa odporúča dávka 20 mg/kg/d prípravku ATG-Fresenius, pričom sa obvykle začína od –3 až do –1 dňa pred SCT.

Spôsob podania

ATG-Fresenius je hypotonický infúzny koncentrát s hodnotou pH 3,7  0,3 a nie je určený pre priamu injekciu. Pred intravenóznym podaním pacientovi sa musí zriediť roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Na udržanie požadovanej úrovne osmolality je doporučený riediaci pomer 1:7 (na 1 ml ATG-Fresenius je potrebné dodať 6 ml roztoku chloridu sodného). Vyššie pomery riedenia so sprievodnými vyššími úrovňami pH môžu mať za následok tvorbu častíc. Roztoky obsahujúce viditeľné častice sa nesmú používať.

Štandardné trvanie infúzie u transplantácie solídnych orgánov je 4 hodiny, zatiaľ čo u transplantácie kmeňových buniek sa odporúčajú doby infúzie medzi 4 až 12 hodinami. V prípade podania počas operácie je obvyklé trvanie infúzie 0,5 až 2 hodiny.

Počas podávania sa musia u pacienta dôkladne sledovať príznaky precitlivenosti alebo anafylaxie. Prvá dávka lieku ATG-Fresenius sa má podávať počas prvých 30 minút so zníženou rýchlosťou infúzie. Ak sa neobjavia žiadne príznaky neznášanlivosti, môže sa rýchlosť infúzie zvýšiť. V prípade anafylaktických alebo anafylaktoidných reakcií musí byť zodpovedný lekár pripravený promptne reagovať na takúto príhodu a použiť primeranú liečbu.

Ako alternatíva k infúzii centrálnym venóznym katétrom sa môže zvoliť veľká periférna žila s vysokým prietokom. Na zlepšenie systémovej a lokálnej znášanlivosti sa odporúča podať pred infúziou metylprednizolón a/alebo antihistaminiká. Je potrebné zvážiť štandardné hygienické ošetrenie miesta podania injekcie, zníženie rýchlosti infúzie a/alebo zmenu venózneho prístupového miesta.

Sodná soľ heparínu sa nesmie pridávať do infúzneho roztoku lieku ATG-Fresenius, ani podávať tou istou cestou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

ATG-Fresenius je kontraindikovaný u pacientov s bakteriálnymi, vírusovými alebo mykotickými a parazitárnymi infekciami, ktoré nie sú pod primeranou terapeutickou kontrolou.

ATG-Fresenius je kontraindikovaný u pacientov s transplantátom solídneho orgánu, ktorí majú závažnú trombocytopéniu, t. j. menej ako 50 000 krvných doštičiek/l, pretože ATG-Fresenius môže zvýšiť trombocytopéniu, a teda zvýšiť riziko krvácania.

ATG-Fresenius je kontraindikovaný u pacientov s malígnymi nádormi s výnimkou prípadov, keď je súčasťou liečby transplantácia kmeňových buniek.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti, ktorí dostávajú ATG-Fresenius, musia byť liečení v zariadeniach, ktoré sú prístrojovo a personálne primerane vybavené laboratórnymi a podpornými liečebnými prostriedkami, aby boli schopné v prípade potreby poskytnúť záchrannú liečbu. ATG-Fresenius sa musí podávať a monitorovať pod kvalifikovanou lekárskou kontrolou.

Reakcie z precitlivenosti

Pri podávaní lieku ATG-Fresenius boli pozorované reakcie z precitlivenosti.

Pred prvým podaním lieku ATG-Fresenius sa odporúča zistiť, či má pacient podľa anamnézy alergickú predispozíciu, najmä na králičie proteíny.

V prípade opätovnej expozície vo forme opätovnej liečby liekom ATG-Fresenius alebo liečby prípravkami králičích imunoglobulínov od iných výrobcov sa zvyšuje riziko vzniku anafylaktickej reakcie v dôsledku možnej senzibilizácie počas predchádzajúcej liečby.

Závažná trombocytopénia

Liečba liekom ATG-Fresenius sa musí prerušiť alebo zastaviť u pacientov s transplantátom solídneho orgánu, u ktorých sa vyvíja závažná trombocytopénia (t. j. menej ako 50 000 krvných doštičiek/l), pretože ATG-Fresenius môže zvýšiť trombocytopéniu, a teda zvýšiť riziko krvácania. Klinický personál by mal byť pripravený na vhodné núdzové opatrenia.

Hepatické poruchy

ATG-Fresenius sa má podávať obzvlášť opatrne pacientom s chorobami pečene. Skôr existujúce poruchy zrážanlivosti sa môžu zhoršiť. Odporúča sa starostlivé monitorovanie trombocytov a koagulačných parametrov.

Kardiovaskulárne poruchy

ATG-Fresenius sa má podávať obzvlášť opatrne pacientom so známymi alebo predpokladanými kardiovaskulárnymi poruchami. U pacientov s hypotenziou alebo dekompenzáciou srdca s ortostatickými príznakmi (napr. bezvedomie, slabosť, vracanie, nauzea) sa má zvážiť spomalenie/prerušenie infúzie.

Infekcie

Imunosupresívna liečba vo všeobecnosti zvyšuje riziko infekcií. Pacienti liečení liekom ATG-Fresenius sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja bakteriálnych, vírusových, mykotických a/alebo parazitárnych infekcií. Indikované sú primerané liečebné opatrenia a monitorovanie.

Vakcinácia

Počas liečby liekom ATG-Fresenius musia byť pacienti informovaní o tom, že vakcinácia neživou vakcínou môže byť menej účinná. Vakcinácia živým oslabeným vírusom je u pacientov podstupujúcich imunosupresívnu liečbu kontraindikovaná.

Upozornenie na nákazlivé látky

Štandardné opatrenia zamerané na predchádzanie infekciám vznikajúcim ako dôsledok použitia liekov pripravených z ľudského materiálu zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých darov na špecifické markery infekcie a začlenenie efektívnych výrobných postupov na inaktiváciu alebo odstránenie vírusov. Napriek tomu sa možnosť prenosu nákazlivých látok podávaním liekov, ktoré boli vyrobené z ľudských materiálov, nedá celkom vylúčiť. To platí aj o neznámych alebo novoobjavených vírusoch a iných patogénoch.

Opatrenia, ktoré sa vykonali u lieku ATG-Fresenius, sú považované za účinné pre obalené vírusy, ako napríklad HIV, HBV a HCV. Takéto opatrenia môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako napríklad HAV a parvovírus B19. Infekcia parvovírusom B19 môže byť závažná pre tehotné ženy (infekcia plodu) a pre osoby s nedostatočnou imunitou alebo zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Imunosupresívne lieky

Okrem lieku ATG-Fresenius sa bežne podávajú ďalšie sprievodné imunosupresívne lieky. Nebola pozorovaná žiadna priama interakcia medzi liekom ATG-Fresenius a kortikosteroidmi, purínovými antagonistami, inhibítormi kalcineurínu alebo inhibítormi mTOR. Avšak súčasné podávanie týchto liekov môže zvýšiť riziko infekcie, trombocytopénie a anémie. Preto je nutné starostlivo monitorovať pacientov, ktorým sa podáva kombinovaná imunosupresívna liečba a odporúča sa primerané prispôsobenie liečebného režimu.

Vakcinácia

Vakcinácia živým oslabeným vírusom je u pacientov podstupujúcich imunosupresívnu liečbu kontraindikovaná. Odpoveď protilátok na iné vakcíny môže byť zmenšená (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje získané skúmaním u zvierat. Klinické údaje získané skúmaním u gravidných alebo dojčiacich žien nie sú k dispozícii.

Gravidita

Potenciálne riziko pre plod nie je známe.Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná obozretnosť.

Laktácia

Prinajmenšom ľudský imunoglobulín môže potenciálne preniknúť cez placentárnu bariéru alebo sa vylúčiť do ľudského materského mlieka. Preto rozhodnutie o liečení gravidných alebo dojčiacich žien musí urobiť ošetrujúci lekár na základe vyhodnotenia pomeru rizík a prínosov.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

ATG-Fresenius je imunoglobulínový liek s imunosupresívnymi vlastnosťami. Nežiaduce účinky všeobecne známych kategórií zahŕňajú symptómy súvisiace s uvoľňovaním cytokínu, reakcie z precitlivenosti, ako napríklad anafylaxia a iné alergické fenomény, zvýšenú náchylnosť k infekciám a výskyt malignít.

Charakter a frekvencia nežiaducich reakcií popísaných v tejto časti boli analyzované v integrovanej bezpečnostnej analýze na základe 6 klinických štúdií pozostávajúcich z 242 pacientov u indikácií prevencie rejekcie u pacientov, ktorí dostali obličkový transplantát (136 pacientov) a úpravy stavu pred autológnou transplantáciou kmeňových buniek (106 pacientov). U 94 % analyzovaných pacientov sa prejavil najmenej jeden nežiaduci účinok. Skladba hlásených nežiaducich účinkov reflektuje bežné komplikácie typicky sa objavujúce po patričných procedúrach; transplantácia obličiek (infekcia močových ciest, zlyhanie obličiek ) a autológna transplantácia kmeňových buniek (pancytopénia, mukózne podráždenie).

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené a klasifikované nežiaduce účinky pozorované u lieku ATG-Fresenius podľa frekvencií výskytu a tried orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledovnej konvencie:

veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie lieku ATG-Fresenius

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	pancytopénia**, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté	polycytémia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	tachykardia
Poruchy oka
Časté	svetloplachosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	vracanie, nauzea, hnačka, bolesť brucha
Časté	stomatitída
Menej časté	ingvinálna hernia*, refluxná ezofagitída, dyspepsia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	pyrexia**, zimnica
Časté	asténia, bolesť v hrudníku, prehriatie, zápal sliznice, periférny edém
Menej časté	edém
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	hyperbilirubinémia
Poruchy imunitného systému
Časté	anafylaktický šok**, anafylaktická reakcia, precitlivenosť
Infekcie a nákazy
Veľmi časté	Infekcia CMV*, infekcia močových ciest*
Časté	bakteriálna sepsa**, pneumónia**, pyelonefritída*, herpesová infekcia, chrípka, orálna kandidóza, bronchitída, rinitída, sinusitída, nazofaryngitída, kožná infekcia
Menej časté	infekcia v mieste vpichu katétra, infekcia Epstein-Barrovým vírusom, gastrointestinálna infekcia, erysipelas, infekcia rany
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zvýšenie krvného kreatinínu*, pozitívny test na antigén cytomegalovírusu, zvýšenie C-reaktívneho proteínu
Menej časté	zvýšenie pečeňových enzýmov
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	hyperlipidémia
Menej časté	retencia tekutín, hypercholesterolémia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	myalgia, artralgia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna stuhnutosť
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Časté	lymfoproliferatívna porucha*
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy, triaška
Časté	parestézia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	tubulárna nekróza obličiek*, hematúria
Menej časté	zlyhanie obličiek**, nekróza obličiek*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	dyspnoe
Časté	kašeľ, krvácanie z nosa
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	erytém, pruritus, vyrážka
Menej časté	liekový exantém
Poruchy ciev
Veľmi časté	rumenec
Časté	hypotenzia*, venookluzívna choroba, hypertenzia
Menej časté	šok**, lymfokéla

* závažná reakcia

** závažná reakcia, v ojedinelých prípadoch s fatálnym výsledkom

Nežiaduce reakcie osobitného záujmu

Symptómy súvisiace s uvoľňovaním cytokínov

Tieto reakcie sa vyskytujú v dôsledku uvoľňovania cytokínov a zahŕňajú horúčku, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, tachykardiu a zmeny krvného obehu. Tieto reakcie možno zhrnúť pod klinickú jednotku syndrómu uvoľňovania cytokínov. Často sa pozorujú počas podávania alebo po podaní lieku ATG-Fresenius. Tieto symptómy sa obvykle dajú dobre zvládnuť. Na zmiernenie symptómov možno podať profylaktickú medikáciu.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie ako rumenec, vyrážka, erytém, edém, dyspnoe s bronchospazmom alebo bez neho a kašeľ sú často pozorované počas podávania a po jeho skončení. Tieto reakcie obvykle dobre reagujú na liečbu. Podanie vhodnej profylaktickej medikácie môže tieto symptómy zmierniť. Výskyt anafylaxie/anafylaktického šoku si vyžaduje okamžité ukončenie infúzie. Sérová choroba, ktorá býva pozorovaná pri podávaní lieku ATG-Fresenius počas dlhotrvajúcej liečby a v menších dávkach, je zriedkavo závažná a obvykle dobre reaguje na symptomatickú liečbu.

Hematologické zmeny

Po podaní lieku ATG-Fresenius sa často pozorujú prechodné zmeny počtu trombocytov a leukocytov, inak dokumentované ako trombocytopénia a leukopénia. Po podaní lieku ATG-Fresenius sa často pozoruje anémia.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívnou liečbou majú zvýšenú náchylnosť k infekciám. V prvom roku po transplantácii solídneho orgánu u väčšiny pacientov, ktorí dostali liek ATG-Fresenius, sa rozvinula infekcia bakteriálneho, vírusového alebo mykotického pôvodu. Veľmi častou bakteriálnou infekciou je infekcia močových ciest; vírusové infekcie sú veľmi často zapríčinené CMV. Medzi často pozorované infekcie patrí bakteriálna sepsa, bakteriálna pneumónia, pyelonefritída, herpetické vírusové infekcie a orálna kandidóza. Infekcie EBV, pneumónia CMV a gastroenteritída CMV sú menej časté vírusové infekcie. Systémová kandidóza je menej častá plesňová infekcia. Väčšina infekcií sa dá obvykle dobre zvládnuť liečbou. Ojedinele boli pozorované aj infekcie ohrozujúce život alebo dokonca smrteľné infekcie. Primerané sledovanie a profylaktická liečba môžu znížiť výskyt infekcií.

Malignita

Výskyt malignity objavujúcej sa po liečbe liekom ATG-Fresenius je v rámci štúdií a publikácií vo všeobecnosti nízky a porovnateľný s výskytom pozorovaným u iných kombinácií imunosupresívnych medikácií. Posttransplantačné lymfoproliferatívne choroby boli hlásené výhradne u pacientov, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu kmeňových buniek (1,7 %).

Iné medicínsky významné reakcie

V spojitosti s podaním prípravku ATG-Fresenius boli pozorované zriedkavé prípady (menej ako u 1 z 1 000 pacientov), ktoré mali v ojedinelých prípadoch fatálne vyústenie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa odporúča okamžité nasadenie širokospektrálnych antibiotík, antimykotickej a antivírusovej liečby. Liečba liekom ATG-Fresenius sa musí prerušiť a každá iná súbežná imunosupresívna liečba sa musí upraviť podľa hemogramu (najmä v prípade leukocytov a lymfocytov). Pozorne sa musí sledovať počet krvných doštičiek a podľa vhodnosti nasadiť substitučná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunopreparáty, selektívne imunosupresívum.

ATC kód: L04AA04

ATG-Fresenius je izolovaný zo séra králikov imunizovaných ľudskými T-lymfoblastmi z ľudskej Jurkatovej bunkovej línie.

ATG-Fresenius ako roztok polyklonálnych protilátok proti T-bunkám má priamy efekt na T-bunky, ktorý vedie k ich deplécii.

Hlavným mechanizmom deplécie T-buniek je opsonizácia a lýza aktiváciou komplementového systému.

Publikované výsledky in vivo aj in vitro testov ukazujú, že účinok je popri ostatných účinkoch vyvolaný viazaním na receptory CD2+, CD3+, CD4+/CD28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ a ICAM-1+ lymfocyty, s ktorými súvisia najmä T-lymfocyty. CD5 je tiež exprimovaný na povrch proliferujúcich B-lymfocytov. Spontánnej tvorbe roziet ľudských T-lymfocytov sa liekom ATG-Fresenius zabráni. Transplantačné prežitie alogenických kožných transplantátov pri opici druhu Rhezus sa predĺži následným použitím lieku.

Štúdia o transplantácii kmeňových buniek

Štúdia dvojročného sledovania výsledkov transplantácie kmeňových buniek so spárovanými nepríbuznými darcami štepov ukázala, že výskyt akútnej choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (aGVHD), chronickej GVHD (cGVHD) a mortality v dôsledku GVHD sa znížil u pacientov, ktorí dostávali ATG-Fresenius ako dodatok k štandardnej profylaxii GVHD.

Metódy:

Táto prospektívna, otvorená, multicentrická štúdia sa uskutočnila v 10 krajinách a 31 centrách naprieč Európou. 202 dospelých pacientov s hematologickými malignitami bolo centrálne randomizovaných do terapeutických skupín, ktoré dostávali cyklosporín a metotrexát spolu s alebo bez dodatočnej dávky prípravku ATG-Fresenius. Pacientom bolo podávaných 20 mg/kg telesnej hmotnosti prípravku ATG-Fresenius v deň –3, –2 a –1 pred SCT. 201 pacientov, ktorí sa podrobili transplantácii štepov periférnej krvi (n=164; 82 %) alebo kostnej drene (N=37; 18 ) od nepríbuzných darcov po myeloablatívnom kondiciovaní bolo začlenených do kompletnej analytickej súpravy a analyzovaných podľa ich náhodne pridelenej liečby (ATG-Fresenius n=103, kontrolná skupina n=98). Primárnym koncovým bodom štúdie bolo včasné zlyhanie liečby: ťažká aGVHD III.-IV. stupňa alebo smrť v priebehu 100 dní po transplantácii.

Výsledky:

Pridanie prípravku ATG-Fresenius k štandardnej profylaxii GVHD malo za následok zníženie výskytu všetkých foriem GVHD: akútna GVHD (skupiny závažnosti: I-IV, II-IV a III-IV) a chronická GVHD (skupiny závažnosti: limitovaná a extenzívna). Pokiaľ ide o relaps, nerelapsovú mortalitu a celkové prežitie neboli medzi liečebnými skupinami žiadne rozdiely.

Primárny koncový bod: výskyt včasného zlyhania liečby bol 21,4 % oproti 34,7 % v kontrolnej skupine (upravený pomer pravdepodobnosti 0,56, CI [0,28–1,11]; p=0,0983).

Kumulatívny výskyt aGVHD III—IV. stupňa bol v skupine ATG-Fresenius 1,7 % oproti 25,5 % v kontrolnej skupine (upravený pomer rizika [hazard ratio – HR] 0,48, CI [0,24–0,96]; p=0,0392). Kumulatívny výskyt reakcie aGVHD II.–IV. stupňa bol v skupine ATG-Fresenius 33,0 % oproti 52,0 % v kontrolnej skupine (prispôsobené HR 0,55, CI [0,35-0,85]; p=0,0077).

2-ročný kumulatívny výskyt extenzívnej chronickej GVHD bol 12,2 % oproti 45,0 % (upravený HR 0,196, CI [0,10-0,39]; p<0,001).

Obrázok 1

Relatívne riziko ATG-Fresenius v porovnaní s kontrolnou skupinou u primárnych a sekundárnych parametrov účinnosti upravené podľa zdroja kmeňových buniek a stavu ochorenia (bodový odhad a interval spoľahlivosti CI 95 %)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

ATG-Fresenius sa podáva intravenózne a tým má 100 % biodostupnosť.

ATG-Fresenius je v organizme metabolizovaný rovnako ako iné telesné bielkoviny. Žiadne nefyziologické metabolity neboli zistené.

Polčas ATG-Fresenius je asi 14 dní (pri dávkovaní 4 mg/kg telesnej hmotnosti viac ako 7 dní).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Testy na akútnu toxicitu sa uskutočnili na králikoch a na opiciach druhu Rhesus.

Ani pri vnútrožilovom podávaní 900 mg/kg telesnej hmotnosti neboli preukázané patologické zmeny klinického stavu na králikoch alebo vo výsledku hematologického testu.

Pri dávkovaní 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa pri opiciach druhu Rhesus pozorovalo len prvé 3 dni ľahké obmedzenie motoriky, zmena v neutrofilných granulocytoch v hemograme a časovo obmedzené zníženie retikulocytov a trombocytov.

Subakútna (chronická) toxicita sa uskutočnila na opici Rhesus. Intravenózna aplikácia 300 a 500 mg/kg telesnej hmotnosti/deň viedla na 7. deň (300 mg) a na 5. deň (500 mg) k uhynutiu experimentálnych zvierat. Toxické symptómy indikovali anafylaktický šok s kolapsom obehového systému ako príčinu uhynutia experimentálnych zvierat.

V porovnaní s kontrolnou skupinou bol zistený znížený počet lymfocytov vo všetkých dávkových skupinách. Histologické nálezy a ostatné hematologické nálezy boli v normálnom rozsahu. Aktivácia lymfatických orgánov sa nemohla určiť pri žiadnych experimentálnych zvieratách.

Vplyv na CNS použitím lieku ATG-Fresenius možno vylúčiť podľa výsledkov testov uskutočnených na mačke pri vedomí. Pokusy neukázali žiadne nežiaduce kardiovaskulárne účinky.

Ďalej, liek ATG-Fresenius nemá žiadny mutagénny účinok na základe výsledkov vykonaných v troch rozličných in vitro testoch, s metabolickou aktiváciou aj bez nej.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Kyselina fosforečná (85 %) (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Infúzny koncentrát ATG-Fresenius sa nesmie miešať s glukózou, krvou, krvnými derivátmi, roztokmi obsahujúcimi lipidy ani so sodnou soľou heparínu.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Avšak z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený produkt použiť okamžite. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na zodpovednosti používateľa.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale chránenú pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

Pokyny pre prípravu a podávanie tohto lieku, pozri časť 4.2.

Balenie s 1 alebo 10 injekčnými liekovkami obsahujúce 5 ml roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6+7

82166 Gräfelfing, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0229/01 –S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. júl 2001

Dátum posledného predĺženia: 31. august 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014