Písomná informácia pre používateľa

Atorvastatin Actavis 10 mg

Atorvastatin Actavis 20 mg

Atorvastatin Actavis 40 mg

Atorvastatin Actavis 80 mg

filmom obalené tablety

atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochoreniaako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Atorvastatin Actavis a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Atorvastatin Actavis

3. Ako užívať Atorvastatin Actavis

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Atorvastatin Actavis

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Atorvastatin Actavis a na čo sa používa

Atorvastatin Actavis patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce lipidy (tuky).

Atorvastatin Actavis sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol a triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Atorvastatin Actavis sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina vášho cholesterolu v norme. Počas liečby musíte pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie cholesterolu.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Atorvastatin Actavis

Neužívajte Atorvastatin Actavis

• ak ste alergický na atorvastatín alebo na ktorékoľvek podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie tukov v krvi, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6.)

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň

• ak ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov pečeňových funkcií

• ak ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu

• ak ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým ako začnete užívať Atorvastatin Actavis, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Atorvastatin Actavis nemusí byť pre vás vhodný. Skôr ako začnete užívať Atorvastatin Actavis, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, ak:

• ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou

• máte problémy s obličkami

• máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

• ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého člena vašej rodiny

• ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na zníženie lipidov (napr. inými “statínmi“ alebo “fibrátmi“)

• pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu

• ste v minulosti mali ochorenie pečene

• máte viac ako 70 rokov

• máte vážne respiračné (dýchacie) zlyhanie

Ak sa vás týka niektorý z vyššie uvedených dôvodov, váš lekár vám bude musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas vašej liečby Atorvastatinom Actavis, aby mohol predpovedať vaše riziko vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi v rovnakom čase (pozri časť 2 “Iné lieky a Atorvastatin Actavis”).

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Iné lieky a Atorvastatin Actavis

Niektoré lieky môžu meniť účinok Atorvastatinu Actavis alebo ich účinok sa môže meniť pôsobením Atorvastatinu Actavis. Tento druh vzájomného pôsobenia liekov by mohol spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4:

• lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje váš imunitný systém, napr. cyklosporín;

• určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová;

• ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné fibráty, kolestipol;

• niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón;

• lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.;

• ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Atorvastatinom Actavis, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka) a antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík);

• lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný.

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Atorvastatin Actavis a jedlo a nápoje

Pre pokyny, ako užívať Atorvastatin Actavis, pozrite časť 3. Všimnite si, prosím, nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Atorvastatinu Actavis.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Upozornenia a opatrenia“.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Neužívajte Atorvastatin Actavis, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte Atorvastatin Actavis, ak môžete otehotnieť a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívajte Atorvastatin Actavis, ak dojčíte.

Bezpečnosť Atorvastatinu Actavis počas tehotenstva a dojčenia nebola doteraz preukázaná.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tento liek normálne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Neveďte vozidlá, ak tento liek ovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.

3. Ako užívať Atorvastatin Actavis

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred začatím liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Atorvastatinom Actavis.

Odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne u dospelých a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš lekár bude upravovať dávku s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka Atorvastatinu Actavis je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Atorvastatinu Actavis sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Tablety užívajte každý deň v rovnakom čase.

Dĺžku liečby Atorvastatinom Actavis určí váš lekár.

Ak si myslíte, že účinok Atorvastatinu Actavis je príliš silný alebo príliš slabý, poraďte sa so svojím lekárom.

Ak užijete viac Atorvastatinu Actavis, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Atorvastatinu Actavis (viac, ako je vaša zvyčajná denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Atorvastatin Actavis

Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atorvastatin Actavis

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte ukončiť vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000:

• Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.

• Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo‑červenými vriedkami, zvlášť na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.

• Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené nezvyčajným rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000:

• Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Oznámte to čo možno najskôr vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Atorvastatinom Actavis:

Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov zo 100) zahŕňajú:

• zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa

• alergické reakcie

• zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom monitorovaní vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi

• bolesť hlavy

• pocit na vracanie, zápchu, "vetry", tráviace ťažkosti, hnačku

• bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta

• výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových funkcií

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 1 000) zahŕňajú:

• anorexiu (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať hladiny cukru v krvi).

• nočné mory, nespavosť

• závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu pamäti

• zahmlené videnie

• zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,

• vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)

• hepatitídu (zápal pečene)

• vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov

• bolesť krku, svalovú únavu

• únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť členkov (edém), zvýšenú teplotu

• pozitívnu reakciu vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 10 000) zahŕňajú:

• poruchu zraku

• nepredvídané krvácanie alebo podliatiny

• cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov)

• poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 pacienta z 10 000) zahŕňajú:

• alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps

• stratu sluchu

• gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého druhu):

• sexuálne problémy

• depresia

• problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

• cukrovka; je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Atorvastatin Actavis

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Atorvastatin Actavis obsahuje

- Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).

- Ďalšie zložky sú manitol E421, mikrokryštalická celulóza, uhličitan vápenatý, povidón, sodná soľ kroskarmelózy, nátriumlaurylsulfát, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát, hyprolóza, oxid titaničitý E171, makrogol 6000.

Ako vyzerá Atorvastatin Actavis a obsah balenia

Atorvastatin Actavis 10 mg sú: Biele okrúhle obojstranne vypuklé 7 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 20 mg sú: Biele okrúhle obojstranne vypuklé 9 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 40 mg sú: Biele oválne obojstranne vypuklé 8,2 x 17 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 80 mg sú: Biele oválne obojstranne vypuklé 10 x 19 mm filmom obalené tablety.

Blistre (hliník/hliník): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20), 500 pre všetky sily.

Plastové fľaše (HDPE) s poistným patentným viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 pre všetky sily.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Tento liek je dostupný ako 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg filmom obalené tablety.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis hf.

Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

Výrobca

Actavis hf.

Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

[len pre 10 mg, 20 mg a 40 mg]

Balkanpharma – Dupnitsa AD

3 Samokovsko Str., Dupnitsa 2600, Bulharsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Island		Atacor 10, 20, 40 mg a 80 mg
Česká republika		Atorvastatin Actavis 10, 20, 40 mg
Slovenská republika		Atorvastatin Actavis 10, 20, 40, 80 mg
Slovinsko		Torvalipin 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmsko obložene tablete
Estónsko		Atorvastatin Actavis
Litva	Atorvastatin Actavis
Lotyšsko	Atoravastatin Actavis
Poľsko	Torvalipin
Maďarsko	Torvalipin
Malta		Atacor 10, 20, 40, 80 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2012/04387

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/02483

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/07844

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin Actavis 10 mg

Atorvastatin Actavis 20 mg

Atorvastatin Actavis 40 mg

Atorvastatin Actavis 80 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Atorvastatin Actavis 10 mg sú: Biele okrúhle bikonvexné 7 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 20 mg sú: Biele okrúhle bikonvexné 9 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 40 mg sú: Biele oválne bikonvexné 8,2 x 17 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 80 mg sú: Biele oválne bikonvexné 10 x 19 mm filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Hypercholesterolémia

Atorvastatin Actavis je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového cholesterolu (celkový C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Atorvastatin Actavis je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL‑ cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej liečbe (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov s očakávaným vysokým rizikom prvej

kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1.), ako doplnok k náprave iných rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacient má byť nastavený na štandardnú nízkocholesterolovú diétu pred začatím užívania Atorvastatinu Actavis a má pokračovať v diéte v priebehu liečby s Atorvastatinom Actavis.

Dávky sú stanovené individuálne podľa východiskových hodnôt LDL-cholesterolu, cieľovej liečby a reakcie pacienta na liečbu.

Obvyklá počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa uskutočňuje s odstupom 4 a viac týždňov. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka 10 mg Atorvastatinu Actavis jedenkrát denne dostačujúca.

Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický účinok sa spravidla dosiahne

v priebehu 4 týždňov. Pri dlhodobej liečbe účinok pretrváva.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu 10 mg Atorvastatinu Actavis denne. Dávky sú stanovené pre každého pacienta a úpravy dávkovania sa majú prevádzať po 4 týždňoch až do dávky 40 mg denne. Potom môže byť dávkovanie zvyšené až na maximálnu dávku 80 mg denne alebo sa môže kombinovať sekvestrant žlčových kyselín so 40 mg atorvastatínu.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej liečbe (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa

dosiahli hladiny LDL-cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Atorvastatin Actavis sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri

časti 4.4 a 5.2). Atorvastatin Actavis je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene

(pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je

porovnateľná s ostatnou populáciou.

Pediatrická populácia

Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej

hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať

do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede

na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou

ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je

indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podania

Atorvastatin Actavis je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva celá

naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatin Actavis je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt

• počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Atorvastatinom Actavis ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatin Actavis sa musí používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (“Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby

srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický

atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových

príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa

pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým

infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym

mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím

liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch

postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť

do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným

zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré

môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota

CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek

• hypotyreóza

• pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej poruchy

• pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi

• pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu

• u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

• situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2)

V týchto prípadoch sa musí starostlivo zvážiť potenciálne riziko liečby v porovnaní s možným prínosom. Je odporučené klinické monitorovanie.

Ak sú CK hladiny významne zvýšené (5 krát vyššie oproti hornej hranici normálnych hodnôt), liečba sa nemá začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej

možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku

signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa

potvrdili výsledky.

Počas liečby

• Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.

• Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na  5‑krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.

• Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súbežnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu

zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných

proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol,

vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru,

atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní

gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto

týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo

zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické

koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade

silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa

primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa má počas liečby

kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu

intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny)

kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, úbytok hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Pediatrický pacienti

Bezpečnosť a účinnosť v súvislosti s psychickým vývojom u detí a dospievajúcich nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné

bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie

liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným

koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri

súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú

fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu

(pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov

CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu,

vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru,

atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa

súbežnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná

a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov

(pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť

koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri

užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo

verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú

aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu

atorvastatínu. Preto sa pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť

nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto

pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po

úprave dávke inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom,

ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií

atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu

mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra

OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo

spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na

koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá

vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu

atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na

koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa

zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko

týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému

podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického

cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto

účinkov môže byť preto pri súbežnom použití ezetimibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa

primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri

súbežnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom

podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných

statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súbežným podávaním atorvastatínu a kyseliny

fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby

atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne

koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie Atorvastatinu Actavis s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu

plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu warfarínom, súbežné užívanie

atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi

o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval.

Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií,

u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím

liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde

k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný

protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne

odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení

alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená

s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

^& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súbežne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

Deti a dospievajúci

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie

je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí

a dospievajúcich do úvahy.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť

4.3).

Gravidita

Atorvastatin Actavis je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných

žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania

s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej

expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu

(pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom

biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi

znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou

hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Atorvastatin Actavis nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa

otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba s Atorvastatinom Actavis sa musí prerušiť

počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické

koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri

časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce

Atorvastatin Actavis dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie

(pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť

5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatin Actavis nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a

obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín voči 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií atorvastatínu podložený údajmi

z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté

( 1/100 až  1/10); menej časté ( 1/1 000 až  1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1 000); veľmi

zriedkavé (≤ 1/10 000).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie.

Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému,

Stevensovho‑Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom

pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné

a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3‑násobok hornej hranice referenčných

hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3‑násobokhornej hranice referenčných

hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických

skúšaniach s inými inhibítormi HMG‑CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10‑násobokhornej hranice

referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených Atorvastatinom Actavis(pozri časť 4.4).

Skupinové účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálne problémy

• depresia

• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí

dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí

6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí

budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej

bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Atorvastatinom Actavis nie je známa. V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a ak je to potrebné, má sa použiť podporná liečba. Je potrebné monitorovať funkciu pečene a CK hodnoty v krvnom sére. Liečivo sa viaže signifikantne na plazmatické bielkoviny, a preto sa neočakáva, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG‑CoA reduktázy,

ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje

premenu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane

cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou

hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote

(LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL

(LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL‑cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového‑C, LDL‑C a apolipoproteínu B znižuje riziko

kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek

z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených

335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou

hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL‑C

asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“ = Reverzia

aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca

posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa

zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho

ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej,

kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania

u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola

oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) ‑ 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine

a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky

atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho

zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie,

nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“)

3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30)

a v pravastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“

3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7

(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu

“TC“ o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 %

(pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:

‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %,

p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 %

v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženialipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval.

Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu

prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538;

placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo

nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala

16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne

sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu,

resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi

hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 %

poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018).

Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo:

placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený

v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA

(“Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo‑škandinávska štúdia

zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku

40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami

celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred

definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie,

diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6,

periférne cievne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu

v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov

bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď

atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám,

p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov,

19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,

pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna

mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky

významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby

v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil

atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69),

p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval

v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS

(“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri

diabete) u pacientov s diabetom mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy

kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,

retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas

priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;

IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo

hodnoty LDL‑C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí

v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín

cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú

príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický

atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej

choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov)

a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl).

Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l

(129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej

cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS,

0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková

mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej

príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej

cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

- Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

- Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody

bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková

mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 ‑ 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL‑C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL‑C, TC, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.

U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri

prvom vyhodnotení po zvýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol

podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho

začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej

hodnote u LDL‑C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 ‑ 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov

a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 ‑ 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou

familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu

atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával

atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov

a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC‑L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito

zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C,

triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá

hladina LDL‑C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 ‑ 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene

v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 ‑ 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov

s hypercholesterolémiou vo veku 10 ‑ 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol

signifikantné zníženie hladiny LDL‑C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie

lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej

hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v

titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala

3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality

v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v

liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej

hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej)

hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri

časť 4.2 – Použitie u detí a dospievajúcich).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa

dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po

perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom

95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 %

a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG–CoA reduktáze je asi 30 %. Nízka systémová

dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first‑pass“

metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z  98 % na

plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne

betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou.

In vitro je inhibícia HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná

inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG–CoA reduktáze sa

pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však,

že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas

atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity voči HMG–CoA reduktáze je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie

u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli

porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Pediatrická populácia: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku

6 ‑ 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou

familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečili

jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg

a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou

v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po

perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral

alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL‑C a TC sa pozorovali

v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií

u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie C_max a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú

klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy

medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky

atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú

výrazne zvýšené (asi 16‑násobne u C_max a asi 11‑násobne u AUC) u pacientov s chronickým

alkoholickým poškodením pečene (“Childovo‑Pughovo skóre B“).

Polymorfizmus SLOC1B1:Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane

atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom

SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku

rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC)

je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto

genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené

vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo

skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce

k 6 ‑ 11‑násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali

hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy

môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden

účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri

toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie

pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný

transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám

v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICké informácie

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol (E421)

Mikrokryštalická celulóza

Uhličitan vápenatý

Povidón ( typ K-30)

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumlaurylsulfát

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Hydroxypropylmetylcelulóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Al/Al blistre: 2 roky

HDPE fľaše: 18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (hliník/hliník): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 pre všetky sily.

HDPE fľaše s poistným patentným viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 pre všetky sily.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group hf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður, Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatin Actavis 10 mg: 31/0100/07-S

Atorvastatin Actavis 20 mg: 31/0101/07-S

Atorvastatin Actavis 40 mg: 31/0102/07-S

Atorvastatin Actavis 80 mg: 31/0161/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.03.2007 – pre 10 mg; 20 mg a 40 mg

Dátum prvej registrácie: 30.03.2012 – pre 80 mg

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30.03.2012 – pre 10 mg; 20 mg a 40 mg

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

jún 2014