Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/06586 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/06587 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/06588 - PRE

Písomná informácia pre používateľa

Atorvastatin Billev 10 mg filmom obalené tablety

Atorvastatin Billev 20 mg filmom obalené tablety

Atorvastatin Billev 40 mg filmom obalené tablety

atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Atorvastatin Billev a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Atorvastatin Billev

3. Ako užívať Atorvastatin Billev

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Atorvastatin Billev

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Atorvastatin Billev a na čo sa používa

Atorvastatin Billev patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce hladinu lipidov (tukov).

Atorvastatin Billev sa používa na zníženie lipidov (tukov), známych ako cholesterol a trigliceridy v krvi, ak samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýle zlyhali. Ak ste vo zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Atorvastatin Billev sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina vášho cholesterolu v norme. Štandardná diéta zameraná na zníženie cholesterolu má pokračovať počas liečby.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Atorvastatin Billev

Neužívajte Atorvastatin Billev

- ak ste alergický na atorvastatín alebo na niektoré podobné liečivá, ktoré sa používajú na zníženie lipidov (tukov) v krvi, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré má vplyv na pečeň,

• ak ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov pečeňových funkcií,

• ak ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,

- ak ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť,

- ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Atorvastatin Billev, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Atorvastatin Billev nemusí byť pre vás vhodný:

• ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou,

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu),

• ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch, svalové problémy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liečivami na zníženie tukov (napr. inými „statínmi“ alebo „fibrátmi“,

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,

• ak ste mali v minulosti ochorenie pečene,

• ak máte viac ako 70 rokov.

Skôr ako užijete Atorvastatin Billev, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:

• či nemáte vážne dýchacie ťažkosti (respiračné zlyhanie).

Keď sa niektorý z vyššie uvedených dôvodov týka aj vás, váš lekár vám bude musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas vašej liečby Atorvastatinom Billev aby mohol predpovedať vaše riziko vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko nežiaducich účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi v rovnakom čase (pozri časť 2 “Iné lieky a Atorvastatin Billev”).

Váš lekár vás bude počas liečby týmto liekom starostlivo sledovať, aby zistil či máte cukrovku (diabetes) alebo ste ohrozený rozvojom cukrovky. Výskyt cukrovky je u vás viac pravdepodobný, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, ak ste obézny a máte vysoký krvný tlak.

Iné lieky a Atorvastatin Billev

Niektoré lieky môžu meniť účinok Atorvastatinu Billev alebo ich účinok sa môže meniť pôsobením Atorvastatinu Billev. Tento druh vzájomného pôsobenia by mohol mať vplyv na to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane závažného stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4.

• lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje váš imunitný systém, napr. cyklosporín

• určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová

• ostatné lieky na úpravu hladiny tukov (lipidov), napr. gemfibrozil, ostatné fibráty, kolestipol

• niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem;

• lieky na úpravu vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón;

• lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinácia tipranaviru/ritonaviru atď.;

• niektoré lieky použité pri liečbe hepatitídy C (žltačky), napr. telaprevir;

• ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Atorvastatinom Billev vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážanlivosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka), fenazónu (lieku proti bolesti), kolchicínu (používaného na liečbu dny), antacíd (lieky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík) a bocepreviru (používaný na liečbu ochorenia pečene ako je žltačka typu C),

• lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ešte iné lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Atorvastatin Billev a jedlo, nápoje a alkohol

Pokyny ako užívať Atorvastatin Billev pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Atorvastatinu Billev.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Upozornenia a opatrenia“.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Atorvastatin Billev, ak ste tehotná alebo ak sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte Atorvastatin Billev, ak môžete otehotnieť a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívajte Atorvastatin Billev, ak dojčíte.

Bezpečnosť Atorvastatinu Billev počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Predtým, ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tento liek zvyčajne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak neveďte vozidlá, ak tento liek ovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.

Atorvastatin Billev obsahuje laktózu (mliečny cukor)

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Atorvastatin Billev

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred začatím liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Atorvastatinom Billev.

Zvyčajná začiatočná dávka Atorvastatinu Billev je 10 mg jedenkrát denneu dospelých a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš lekár bude upravovať dávku s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka Atorvastatinu Billevje 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Atorvastatinu Billevsa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Dĺžku liečby Atorvastatinom Billev určí váš lekár.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok Atorvastatinu Billev je príliš silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac Atorvastatinu Billev, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Atorvastatinu Billev (viac, ako je vaša zvyčajná denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Atorvastatin Billev

Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atorvastatin Billev

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte ukončiť vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):

• Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.

• Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo‑červenými vriedkami, zvlášť na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.

• Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym rozpadom svalov. Abnormálny rozpad svalov sa nie vždy zastaví, dokonca, aj keď ste prestali užívať atorvastatín a môže byť život ohrozujúci a viesť k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):

• Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Oznámte to čo možno najskôr vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Atorvastatinom Billev:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) zahŕňajú:

• zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa,

• alergické reakcie,

• zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom monitorovaní vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi,

• bolesť hlavy,

• nevoľnosť, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku,

• bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta,

• výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových funkcií.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí) zahŕňajú:

• anorexiu (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať hladiny cukru v krvi),

• nočné mory, nespavosť,

• závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu pamäti,

• zahmlené videnie,

• zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,

• vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka),

• hepatitídu (zápal pečene),

• vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov,

• bolesť krku, svalovú únavu,

• únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť členkov (edém), zvýšenú teplotu,

• pozitívnu reakciu vyšetrenia moču na biele krvinky.

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí) zahŕňajú:

• poruchu videnia,

• nepredvídané krvácanie alebo podliatiny,

• cholestázu (zožltnutie kože a očných bielok),

• poranenie šľachy.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí) zahŕňajú:

• alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps,

• stratu sluchu,

• gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov).

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého druhu):

• sexuálne problémy,

• depresia,

• problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky,

• cukrovka. Jej vznik je viac pravdepodobný, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, ak ste obézny a máte vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude počas liečby týmto liekom sledovať.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Atorvastatin Billev

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň danom v mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Atorvastatin Billev obsahuje

- Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.

- Ďalšie zložky sú hydroxid sodný, natriumlaurylsulfát, hyprolóza, monohydrát laktózy (pozri časť 2 „Atorvastatin Billev obsahuje laktózu“), mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, krospovidón, magnéziumstearát v jadre tablety a polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3000 a mastenec v obalovej vrstve.

Ako vyzerá Atorvastatin Billev a obsah balenia

10 mg filmom obalené tablety sú biele okrúhle mierne vypuklé filmom obalené tablety so skosenými hranami s priemerom 6 mm.

20 mg filmom obalené tablety sú biele okrúhle mierne vypuklé filmom obalené tablety so skosenými hranami s priemerom 8 mm.

40 mg filmom obalené tablety sú biele okrúhle mierne vypuklé filmom obalené tablety so skosenými hranami s priemerom 10 mm.

Dostupné sú škatuľky v baleniach 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v blistri.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Billev Pharma ApS, Elmegaardsvej 1A, Toerslev, DK-3630 Jaegerspris, Dánsko

Výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod

nasledovnými názvami:

Bulharsko	Atorvastatin Billev 10 mg филмирани таблетки Atorvastatin Billev 20 mg филмирани таблетки Atorvastatin Billev 40 mg филмирани таблетки
Estónsko	Atorvastatin Billev 10 mg Atorvastatin Billev 20 mg Atorvastatin Billev 40 mg
Grécko	Atorvastatin Billev 10 mg film-coated tablets Atorvastatin Billev 20 mg film-coated tablets Atorvastatin Billev 40 mg film-coated tablets
Holandsko	Atorvastatine Jacobsen 10 mg, filmomhulde tabletten Atorvastatine Jacobsen 20 mg, filmomhulde tabletten Atorvastatine Jacobsen 40 mg, filmomhulde tabletten
Írsko	Atorvastatin Billev Pharma10 mg film-coated tablets Atorvastatin Billev Pharma 20 mg film-coated tablets Atorvastatin Billev Pharma 40 mg film-coated tablets
Litva	Atorvastatin Billev 10 mg plėvele dengtos tabletės Atorvastatin Billev 20 mg plėvele dengtos tabletės Atorvastatin Billev 40 mg plėvele dengtos tabletės
Lotyšsko	Atorvastatin Billev 10 mg apvalkotās tabletes Atorvastatin Billev 20 mg apvalkotās tabletes Atorvastatin Billev 40 mg apvalkotās tabletes
Maďarsko	Atorvastatin Krka 10 mg filmtabletta Atorvastatin Krka 20 mg filmtabletta Atorvastatin Krka 40 mg filmtabletta
Malta	Atorvastatin TAD 10 mg pilloli miksija b'rita Atorvastatin TAD 20 mg pilloli miksija b'rita Atorvastatin TAD 40 mg pilloli miksija b'rita
Nemecko	Atovans 10 mg Filmtabletten Atovans 20 mg Filmtabletten Atovans 40 mg Filmtabletten
Poľsko	Atorvastatin Krka 10 mg Atorvastatin Krka 20 mg Atorvastatin Krka 40 mg
Rumunsko	Atorvastatina Billev 10 mg Comprimate filmate Atorvastatina Billev 20 mg Comprimate filmate Atorvastatina Billev 40 mg Comprimate filmate
Slovensko	Atorvastatin Billev 10 mg Filmom obalené tablety Atorvastatin Billev 20 mg Filmom obalené tablety Atorvastatin Billev 40 mg Filmom obalené tablety
Slovinsko	Atorvastatin Billev Pharma 10 mg filmsko obložene tablete Atorvastatin Billev Pharma 20 mg filmsko obložene tablete Atorvastatin Billev Pharma 40 mg filmsko obložene tablete
Spojené kráľovstvo	Atorvastatin 10 mg film-coated tablets Atorvastatin 20 mg film-coated tablets Atorvastatin 40 mg film-coated tablets
Švédsko	Atovans 10 mg, filmdragerat tablet Atovans 20 mg, filmdragerat tablet Atovans 40 mg, filmdragerat tablet

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

KRKA Slovensko, s.r.o., Mlynské Nivy 45, 821 09 Bratislava, krka.slovakia@krka.biz

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná vo februári 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/06586 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/06587 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/06588 - PRE

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin Billev 10 mg filmom obalené tablety

Atorvastatin Billev 20 mg filmom obalené tablety

Atorvastatin Billev 40 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Atorvastatin Billev 10 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli atorvastatínu.

Atorvastatin Billev 20 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli atorvastatínu.

Atorvastatin Billev 40 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli atorvastatínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

	10 mg tablety	20 mg tablety	40 mg tablety
Monohydrát laktózy (mg/v tablete)	56,9 mg	113,8 mg	227,6 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg tablety: Biele okrúhle mierne konvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami s priemerom 6 mm.

20 mg tablety: Biele okrúhle mierne konvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami s priemerom 8 mm.

40 mg tablety: Biele okrúhle mierne konvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami s priemerom 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Atorvastatin Billev je indikovaný ako doplnok k diéte na zníženie zvýšených hodnôt celkového cholesterolu (total-C), LDL‑cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a triacylglycerolov u dospelých pacientov, dospievajúcich pacientov a detí vo veku 10 rokov a starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Atorvastatin Billev je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL‑cholesterolu u dospelých pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej liečbe (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby Atorvastatinom Billev sa má pacientovi naordinovať štandardná diéta na zníženie cholesterolu, ktorú má dodržiavať i počas celej liečby Atorvastatinom Billev.

Dávky majú byť individuálne v závislosti od východiskových hodnôt LDL‑cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Zvyčajná úvodná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa uskutočňuje s odstupom 4 a viac týždňov. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka 10 mg Atorvastatinu Billevjedenkrát denne dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Pri dlhodobej liečbe zostáva účinok lieku nezmenený.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu 10 mg Atorvastatinu Billevdenne. Dávky sa majú upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Dostupné sú len limitované údaje (pozri časť 5.1).

Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej liečbe (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL‑) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má Atorvastatin Billev používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je Atorvastatin Billev kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Starší ľudia

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Použitie u pediatrickej populácie

Hypercholesterolémia:

Liečbu detí majú vykonávať iba špecialisti, ktorí majú skúsenosti s liečbou hypercholesterolémie u detí a pacientov majú pravidelne kontrolovať, aby zhodnotili pokrok v liečbe.

Pre pacientov starších ako 10 rokov je odporučená úvodná dávka atorvastatínu 10 mg denne s následnou titráciou na 20 mg denne. Titrácia sa u pediatrických pacientov má robiť na základe individuálnych odpovedí a znášanlivosti. Údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg, čo zodpovedá približne 0,5 mg/kg, sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je určený na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť pre túto populáciu vhodnejšie.

Spôsob podávania

Atorvastatin Billev je určený na vnútorné použitie. Každá denná dávka atorvastatínu sa užije naraz a jej podanie nie je závislé na čase alebo príjme jedla.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatin Billev je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok normálnych hodnôt;

• počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Ak pretrvávajú zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Atorvastatinom Billev ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatin Billev sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebomvyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášťu pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mgatorvastatínu neistý,a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt CPK (>10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predisponujúcimi faktormi na rabdomyolýzu. Hodnota kreatínfosfokinázy (CPK) sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek;

• hypotyreóza;

• osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnych svalových ochorení;

• predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi;

• predchádzajúca anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia veľkého množstva alkoholu;

• u starších pacientov (vek >70 rokov), sa má zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy;

• stavy, kedy sa môže vyskytnúť zvýšenie ich plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a u špeciálnych skupín pacientov zahŕňajúcich genetické subpopulácie (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring.

Ak sú na začiatku liečby hodnoty CPK signifikantne zvýšené (>5‑krát ULN), liečba sa nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CPK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CPK na začiatku signifikantne zvýšené (>5‑krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

• Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo horúčkou.

• Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť ich hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (>5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný diskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na 5‑krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.

• Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CPK (>10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súbežnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV‑proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, bocepreviru, erytromycínu, niacínu, ezetimibu, telapreviru, alebo kombinácie tipranaviru/ritonaviru. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

Veľmi zriedkavo bola hlásená imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM) počas alebo po liečbe so statínmi, vrátane atorvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných CYP3A4 inhibítorov, sa má zvážiť nižšia úvodná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa môže zvážiť dočasné pozastavenie liečby atorvastatínom počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť v súvislosti s psychickým vývojom u pediatrickej populácienebola stanovená (pozri časť 4.8).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočne prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta vyvinulo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi sa má prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektorédôkazynaznačujú, žestatínyzvyšujú hladinu glukózyv krvi auniektorých pacientov,u ktorých je vysokérizikovýskytu diabetu v budúcnosti, môžu vyvolať taký stupeňhyperglykémie, kedy je už vhodná diabetická starostlivosť.Totoriziko jevšakvyváženézníženímcievnehorizika za pomoci statínov, apreto bynemalo byťdôvodompre ukončenieliečbystatínmi.Rizikovýchpacientov (hladina glukózy nalačno5,6‑6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšená hladinatriglyceridov, hypertenzia)je potrebnéklinickya biochemickysledovať, v súlade s národnými odporúčaniami.

Pomocné látky

Atorvastatin Billev obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok súbežne užívaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súčasnému podávaniu tychto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4(napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínu. Preto sa pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšiamaximálna dávka atorvastatínua odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podanírifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.Účinok rifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súbežnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súbežným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Kolchicín

Aj keď interakčné štúdiesatorvastatínomakolchicínomzatiaľ neboli uskutočnené, pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolchicínom boli hlásené prípady myopatie,preto je potrebná opatrnosť pri predpisovaní atorvastatínu spolu s kolchicínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Pediatrická populácia

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u pediatrickej populácie nie je známy. Pri pediatrickej populácii je potrebné vziať do úvahy vyššie uvedené interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovacia schéma	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21 deň)	40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň	↑ 9,4‑násobok	V prípadoch, kde súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, neprekročte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
telaprevir 750 mg q8h, 10 dní	20 mg, SD	↑ 7,9‑násobok
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	↑ 8,7‑násobok
lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	↑ 5,9‑násobok	V prípadoch, kde súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 20 mg, sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.
klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	↑ 4,4‑násobok
sachinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID od 5. ‑ 7. dňa, zvýšenie na 400 mg BID na 8. deň), 4. ‑ 18. deň, 30 min po dávke atorvastatínu	40 mg OD počas 4 dní	↑ 3,9‑násobok	V prípadoch, kde súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 40 mg, sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.
darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 3,3‑násobok
itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3‑násobok
fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,5‑násobok
fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,3‑násobok
nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	↑ 1,7‑násobok^	Žiadne osobitné odporúčania
grapefruitová šťava, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37%	Súbežný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51%	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33%^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
amlodipín 10 mg, jednorazová dávka	80 mg, SD	↑ 18%	Žiadne osobitné odporúčania.
cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ menej ako 1%^	Žiadne osobitné odporúčania.
antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ 35%^	Žiadne osobitné odporúčania.
efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41%	Žiadne osobitné odporúčania.
rifampín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súbežne)	40 mg, SD	↑ 30%	Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa simultánne súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom spolu s klinickým monitorovaním
rifampín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)	40 mg, SD	↓ 80%
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg, SD	↑ 35%	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg, SD	↑ 3%	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
boceprevir 800 mg TID, 7 dní	40 mg, SD	↑ 2,3‑násobok	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov. Dávka atorvastatínu nesmie prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania bocepreviru.

^& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0% = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahujejednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4%. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; TID (ter in die) = trikrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súbežne podávaný liek
	liek/dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15%	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretisterón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28% ↑ 19%	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3%	Žiadne osobitné odporúčania.
10 mg, SD	tipranavir 500 mg BID / ritonavir 200 mg BID, 7 dní	Bez zmeny	Žiadne osobitné odporúčania.
10 mg, OD počas 4 dní	fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	↓ 27 %	Žiadne osobitné odporúčania.
10 mg, OD počas 4 dní	fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dní	Bez zmeny	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako% zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0% = žiadna zmena)

* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Atorvastatin Billev je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy.Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé rizko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Atorvastatin Billev nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba s Atorvastatinom Billev sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Atorvastatin Billev dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatin Billev má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom z 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín voči 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2% pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0% pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií atorvastatínu podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000), neznáme (nedá sa stanoviť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie.

Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchyucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho‑Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Neznáme: imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: malátnosť/slabosť, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8% pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5% pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG‑CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4% pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo <6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých.V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u pediatrickej populácie.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• Sexuálna dysfunkcia.

• Depresia.

• Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

• Diabetes mellitus: frekvencia výskytu závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Špecifická liečba pri predávkovaní atorvastatínom nie je dostupná. Ak dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemikum, inhibítor HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05.

Mechanizmusúčinku

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Farmakodynamické účinky

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30% – 46%), LDL‑cholesterolu (41% – 61%), apolipoproteínu B (34% – 50%) a triacylglycerolov (14% – 33%), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL‑cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL‑C asi o 20%. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas angiografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) ‑ 0,4%(p=0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7% (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n=249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p=0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1% (pravastatín: ‑ 18,4%, p<0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20% (pravastatín: ‑ 6,8%, p<0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1% (pravastatín: ‑ 22,0%, p<0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9% (pravastatín: + 5,6%, p=nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4% v porovnaní s 5,2% znížením v pravastatínovej skupine (p<0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality. Štúdie sledujúce vplyv atorvastatínu na mortalitu a morbiditu neboli ešte ukončené.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3 086 pacientov (atorvastatín n=1538; placebo n=1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16% (p=0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26% poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p=0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2%, atorvastatín: 22,4%).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA (“Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistenévysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n=5 168) alebo placebo (n=5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p=0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p=0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81% mužov, 19% žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p=0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p=0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n=1 428) alebo placebom (n=1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;

IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL‑C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p=0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60% pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15% (HR 0,85; 95% IS, 0,72 – 1,00; p=0,05 alebo 0,84; 95% IS, 0,71 – 0,99; p=0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1% (216/2365) oproti 8,9% (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2% oproti 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3% oproti 33/2366, 1,4%, p=0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% IS, 0,27 – 9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95% IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6% (7/45) oproti 10,4% (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9% (77/708) oproti9,1% (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientovvo veku 6 ‑ 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL‑C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL‑C, TC, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL‑C približne 40% a u TC približne 30% v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientovvo veku 10 ‑ 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 ‑ 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n=140) alebo placebom (n=47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC‑L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL‑C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 ‑ 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 ‑ 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10‑18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N=25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL‑C (p<0,05) v porovnaní s kolestipolom (N=31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36%.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 – Použitie u pediatrickej populácie).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99% biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12% a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30%. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z  98% na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitroje inhibícia HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70% cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a/alebo extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné populácie

Starší ľudia:Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Pediatrická populácia: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 ‑ 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (n=15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n=24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL‑C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20% vyššie C_maxa o 10% nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Porucha funkcie obličiek: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Porucha funkcie pečene: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne u C_maxa asi 11‑násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Child‑Pugh B“).

Polymorfizmus SLCO1B1:Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu,hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitrotestov a 1 in vivo skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 ‑ 11‑násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

hydroxid sodný,

natriumlaurylsulfát,

hyprolóza,

monohydrát laktózy,

mikrokryštalická celulóza,

sodná soľ kroskarmelózy,

krospovidón,

magnéziumstearát.

Filmotvorná vrstva:

Polyvinylalkohol,

oxid titaničitý (E171),

makrogol 3000,

mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Alu/PVC – hliníková fólia): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Billev Pharma ApS, Elmegaardsvej 1A, Toerslev, DK-3630 Jaegerspris, Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatin Billev 10 mg filmom obalené tablety: 31/0059/13-S

Atorvastatin Billev 20 mg filmom obalené tablety: 31/0060/13-S

Atorvastatin Billev 40 mg filmom obalené tablety: 31/0061/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.02.2013

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015