Príloha č. 1k notifikácii o zmene ev.č.: 2013/01922

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene ev.č.: 2013/0192

Schválený text k rozhodnutiu o prevode ev.č.: 2013/01909, 2013/01908, 2013/01907

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Atorvastatin G.L. Pharma 10 mg

Atorvastatin G.L. Pharma 20 mg

Atorvastatin G.L. Pharma 40 mg

filmom obalené tablety

atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Atorvastatin G.L. Pharma a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Atorvastatin G.L. Pharma

3. Ako užívať Atorvastatin G.L. Pharma

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Atorvastatin G.L. Pharma

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo jeAtorvastatin G.L. Pharma a na čo sa používa

Atorvastatin G.L. Pharma patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce lipidy (tuky).

Atorvastatin G.L. Pharma sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol a triglyceridy v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýleneviedli k dostatočnému účinku. Ak máte zvýšené riziko výskytu srdcového ochorenia, môže sa Atorvastatin G.L. Pharma použiť aj na zníženie takého rizika, dokonca aj vtedy, ak máte normálne hladiny cholesterolu. Počas liečby musíte dodržiavať štandardnú nízkocholesterolovú diétu.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, akoužijete Atorvastatin G.L. Pharma

Neužívajte Atorvastatin G.L. Pharma

- ak ste alergický na atorvastatín alebo na iné podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie hladiny lipidov v krvi alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

- ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie postihujúce pečeň,

- ak ste mali neobjasnené abnormálne výsledky pečeňových testov,

- ak ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,

- ak ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť,

- ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Atorvastatin G.L. Pharma nemusí byť pre vás vhodný:

• ak ste prekonali mozgovú mŕtvicu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou,

- ak máte problémy s obličkami,

- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreóza),

- ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého člena vašej rodiny,

• ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na zníženie lipidov (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’),

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,

• ak máte ochorenie pečene v chorobopise,

• ak máte viac ako 70 rokov.

Skôr ako užijete AtorvastatinG.L. Pharma, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:

• či nemáte vážne respiračné zlyhanie.

Keď sa na vás vzťahuje niektorý z vyššie uvedených dôvodov, lekár vám bude musieť vyšetriť krv pred a pravdepodobne aj počas liečby AtorvastatinomG.L. Pharma, a to za účelom predvídania rizika vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko súvisiacich svalových vedľajších účinkov, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje, ak sa niektoré lieky užívajú v rovnakom čase (pozri časť 2 “Užívanie iných liekov”).

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Iné lieky a Atorvastatin G.L. Pharma

Niektoré lieky môžu meniť účinok Atorvastatinu G.L. Pharma alebo ich účinok sa môže meniť pôsobením AtorvastatinuG.L. Pharma. Tento druh vzájomného pôsobenia liekov by mohol spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohlo zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane dôležitého ochorenia prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4:

• lieky používané na úpravu funkcie vášho imunitného systému, napr. cyklosporín,

• niektoré antibiotiká alebo protiplesňové lieky napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampín, kyselina fusidová,

• iné lieky na úpravu hladín tukov, napr. gemfibrozil, iné fibráty, kolestipol,

• niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého

tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu vášho srdcového rytmu, napr. digoxín,

• verapamil, amiodarón,

• lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.,

• ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s AtorvastatinomG.L. Pharma, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka) a antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík),

• lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Atorvastatin G.L. Pharma a jedlo, nápoje a alkohol

Pokyny, ako užívať AtorvastatinG.L. Pharma, pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky AtorvastatinuG.L. Pharma.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Atorvastatinu G.L. Pharma“

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Neužívajte AtorvastatinG.L. Pharma, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte AtorvastatinG.L. Pharma, ak môžete otehotnieť, pokiaľ nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívajte AtorvastatinG.L. Pharma, ak dojčíte.

Bezpečnosť Atorvastatinu G.L. Pharma počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Tento liek zvyčajne nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Avšak, neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje vašu schopnosť riadiť. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.

3. Ako užívať Atorvastatin G.L. Pharma

Pred začiatkom liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby AtorvastatinomG.L. Pharma.

Zvyčajná počiatočná dávka Atorvastatinu G.L. Pharma u dospelých a detí vo veku 10 rokov a starších je 10 mg raz denne.

Túto dávku môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým sa nedosiahne dávkovanie, ktoré potrebujete. Lekár Vám upraví dávku s odstupom 4 a viac týždňov. Maximálna dávka Atorvastatinu G.L. Pharma je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Atorvastatinu G.L. Pharma sa musia prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať tablety každý deň, stále v rovnakom čase.

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Atorvastatinom G.L. Pharma určuje lekár.

Poraďte sa, prosím, so svojim lekárom, ak si myslíte, že účinok Atorvastatinu G.L. Pharma je veľmi slabý alebo veľmi silný.

Ak užijete viac AtorvastatinuG.L. Pharma, ako máte

Ak náhodou užijete viac tabliet Atorvastatinu G.L. Pharma (viac ako je vaša obvyklá denná dávka), navštívte svojho lekára alebo najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Atorvastatin G.L. Pharma

Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atorvastatin G.L. Pharma

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry..

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000:

• závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní,

• závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovočervenými vriedkami, najmä na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere,

• svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť a najmä, ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť k ochoreniu obličiek,

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000:

• Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Informujte čo najskôr vášho lekára.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s AtorvastatinomG.L. Pharma:

Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov zo 100) zahŕňajú:

• zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa

• alergické reakcie

• zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v dôkladnej kontrole hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi

• bolesť hlavy

• nevoľnosť, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku

• bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta

• výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových funkcií

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 1 000) zahŕňajú:

• anorexiu (nechutenstvo), priberanie na hmotnosti, poklesy hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo sledovať hladiny cukru v krvi).

• nočné mory, nespavosť

• závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu pamäti

• zahmlené videnie

• zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,

• vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)

• hepatitídu (zápal pečene)

• vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov

• bolesť krku, svalovú únavu

• únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, najmä členkov (edém), zvýšenú teplotu

• pozitívny výsledok vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 10 000) zahŕňajú:

• poruchu zraku

• nepredvídané krvácanie alebo podliatiny

• cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov)

• poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 pacienta z 10 000) zahŕňajú:

• alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps

• stratu sluchu

• gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého druhu):

• sexuálne problémy

• depresia

• problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

• cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávaťAtorvastatin G.L. Pharma

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu a škatuľke po EXP. Dátum expirácie sa sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Atorvastatin G.L. Pharma obsahuje

• Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

- Ďalšie zložky sú: manitol, mikrokryštalická celulóza, uhličitan vápenatý, povidón, sodná soľ kroskarmelózy, laurylsíran sodný, bezvodý koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát, hypromelóza, oxid titaničitý, makrogol 6000.

Ako vyzerá Atorvastatin G.L. Pharma a obsah balenia

10 mg: Biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, 7 mm, filmom obalené tablety.

20 mg: Biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, 9 mm, filmom obalené tablety.

40 mg: Biele, oválne, obojstranne vypuklé, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.

Blister (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 pre všetky sily.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Tento liek je dostupný ako 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

Výrobca

Actavis hf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

a

Balkanpharma – Dupnitsa AD

3 Samokovsko Str.

Dupnitsa 2600

Bulharsko

a

Genericon Pharma GmbH

Hafnerstrasse 211

A-8054 Graz

Rakúsko

a

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Atorvastatin +pharma 10 mg, 20 mg, 40 mg

Maďarsko Atorvanorm 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta

Island Atvikka

Poľsko Atorvanorm

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v máji 2013.

Príloha č.2 k notifikácii o zmene ev.č.: 2013/01923

Schválaný text k rozhodnutiu o prevode, ev.č.: 2013/01909, 2013/01908, 2013/01907

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin G.L. Pharma 10 mg

Atorvastatin G.L. Pharma 20 mg

Atorvastatin G.L. Pharma 40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.

20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm, filmom obalené tablety.

40 mg: Biele, oválne, bikonvexné, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Atorvastatin G.L. Pharma je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na zníženie zvýšenej hladiny celkového cholesterolu (celkový‑C), LDL‑cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu-B a triglyceridov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou, vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typom IIa a IIb podľa Fredericksona), keď diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Atorvastatin G.L. Pharma je tiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL‑cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiouako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

Dávkovanie

Pred začiatkom liečby Atorvastatinom G.L. Pharma sa má pacient nastaviť na štandardnú nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby Atorvastatinom G.L. Pharma.

Dávka sa má určiť individuálne podľa východiskovej hodnoty LDL‑cholesterolu, podľa cieľa liečby a pacientovej odpovede na liečbu.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má vykonávať v 4‑týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka 10 mg Atorvastatinu G.L. Pharma denne postačujúca. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny účinok sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej liečbe trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu s 10 mg Atorvastatinu G.L. Pharma denne. Dávky sa majú určiť individuálne a upravovať každé 4‑týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálne 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažúci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má používať u týchto pacientov ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL‑) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Poškodenie funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Atorvastatin G.L. Pharma sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Atorvastatin G.L. Pharma je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov nad 70 rokov, užívajúcich odporúčané dávky, je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Deti a dospievajúci

Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov do 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podania

Atorvastatin G.L. Pharma je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatin G.L. Pharma je kontraindikovaný u pacientov:

 s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

 s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim zvýšením sérových hladín transamináz nad trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt,

 počas gravidit, dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinok na pečeň

Pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby sa majú vykonať pečeňové testy. U pacientov, u ktorých sa rozvinú akékoľvek znaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú vykonať funkčné vyšetrenia pečene. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hladiny transamináz, musia byť monitorovaní dovtedy, pokiaľ sa ich abnormálne hodnoty opäť neupravia. V prípade pretrvávania zvýšených hladín transamináz nad trojnásobok priemernej hornej hranice referenčných hodnôt (ULN), sa odporúča znížiť dávku lieku alebo ukončiť liečbu Atorvastatinom G.L. Pharma (pozri časť 4.8).

Atorvastatin G.L. Pharma sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou náhlou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou náhlou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začiatkom liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Účinok na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, charakterizovaného výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (>10 –krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu spôsobiť renálne zlyhanie.

Pred liečbou:

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Pred začiatkom liečby statínmi sa majú stanoviť hladiny CK v nasledujúcich prípadoch:

 porucha funkcie obličiek,

 hypotyreóza,

• pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza dedičného ochorenia svalov,

• pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi,

• pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo konzumácia väčšieho množstva alkoholu,

• u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to

v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy,

• situácie, kedy môže dôjsť ku zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov, vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2),

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu ku možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring. Ak sú hodnoty CK signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Vyšetrenie hladín kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšených hladín CK, pretože to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), vyšetrenie sa musí zopakovať do 5‑7 dní kvôli potvrdeniu výsledkov.

Počas liečby:

 pacientov je potrebné požiadať, aby ihneď hlásili bolesti svalov, kŕče alebo únavu, najmä ak sú sprevádzané malátnosťou a horúčkou,

 ak sa takéto príznaky objavia počas liečby atorvastatínom, musia byť vyšetrené hodnoty CK. Ak sa zistí signifikantné zvýšenie týchto hodnôt (>5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

 ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty zvýšené na <5 x ULN,má sa zvážiť prerušenie liečby.

 ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo alternatívnu liečbu najnižšou dávkou iného statínu za prísneho monitorovania.

 liečba atorvastatínom sa musí prerušiť v prípade signifikantne zvýšených hodnôt CK (>10 x ULN)alebo v prípade výskytu diagnostikovanej alebo suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súbežnom podávaní atorvastatínu s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasnéprerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

Pri liečbe niektorými statínmi boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dysnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok na váhe a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta rozvinula instersticiálna choroba pľúc, liečba statínmi sa má prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že skupina statínov zvyšuje hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom budúceho nástupu diabetu môžu vyvolať stupeň hyperglykémie, pri ktorom je potrebná liečba. Toto riziko je však vyvážené znížením cievneho rizika pôsobením statínov a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. Rizikových pacientov (glukóza nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné monitorovať klinicky aj biochemicky podľa národných smerníc.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola stanovená (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a doleuvedené osobitné informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s Atorvastatinom G.L. Pharma. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podaní atorvastatínu a kolestipolu ako pri samostatnom podaní týchto liečiv.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie Atorvastatinu G.L. Pharma s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súčasné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

^& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súčasne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

Deti a dospievajúci

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Atorvastatin G.L. Pharma je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Zriedkavo bol hlásený výskyt vrodených anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby hypolipidemikamipočas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé rizikospojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Atorvastatin G.L.Pharma nesmú užívať ženy, ktoré sú gravidné, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo ktoré majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Atorvastatinom G.L. Pharma sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt nežiaducich účinkov nesmú ženy užívajúce Atorvastatin G.L. Pharma dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatin G.L. Pharma má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických štúdií s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755užívajúcich atorvastatín, voči 7 311 užívajúcim placebo) s priemernou dobou liečby 53 týždňov, prerušilo liečbu 5,2 % pacientov užívajúcich atorvastatín v dôsledku nežiaducich reakcií v porovnaní so 4% pacientov liečených placebom.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií u atorvastatínu na základe údajov z klinických štúdií a rozsiahlych skúseností po uvedení lieku na trh.

Odhadované frekvencie nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závrat, parestézia, hypestézia, dysgeuzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie.

Zriedkavé: poruchy videnia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho‑Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie záviselo od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG‑CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Pre niektoré statíny boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

• sexuálne problémy

• depresia

• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• diabetes mellitus: frekvencia závisí na prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glukóza v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba predávkovania Atorvastatinom G.L. Pharma. V prípade predávkovania sa má pacient liečiť symptomaticky a v prípade potreby má začať podporná liečba. Je potrebné vykonať pečeňové testy a monitorovaťsérové hodnoty CK. Vzhľadom na rozsiahlu väzbu atorvastatínu na plazmatické proteíny sa nedá očakávať, že by hemodialýza významne zvýšila klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG‑CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, enzýmu obmedzujúceho rýchlosť reakcie, ktorý je zodpovedný za premenu 3‑hydroxy‑3‑metylglutaryl-koenzýmu A na mevalonát, prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol sa v pečeni integrujú do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a uvoľňujú sa do krvi, ktorou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú katabolizované predovšetkým prostredníctvom receptora s vysokou afinitou k LDL.

Atorvastatín znižuje hladiny cholesterolu a lipoproteínov v krvi inhibíciou HMG‑CoA reduktázy a inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni. Atorvastatín tiež zvyšuje počet hepatálnych LDL‑receptorov na povrchu pečeňových buniek, čo má za následok zvýšenie vychytávania a katabolizmu LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL‑receptora spojené s priaznivou zmenou v kvalite cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín významne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, avšak táto skupina pacientov zvyčajne neodpovedá na liečbu, ktorá znižuje hladinu lipidov v krvi.

V štúdiách skúmajúcich vzťah medzi dávkou a účinkom sa preukázalo, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30‑46 %), LDL‑cholesterolu (41‑61 %), apolipoproteínu B (34‑50 %) a triglyceridov (14‑33 %), ale zároveň vyvoláva variabilné zvýšenie hladín HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa vzťahujú na pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou hyperlipidémiou, vrátane pacientov s non‑inzulín dependentným diabetom mellitus.

Potvrdilo sa, že zníženie hladín celkového cholesterolu, LDL‑cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko srdcových záchvatov a s nimi súvisiacich úmrtí.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL‑C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) ‑ 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerancie dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA (“Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistenévysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;

IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL‑C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 ‑ 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL‑C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL‑C, TC, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL‑C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 ‑ 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 ‑ 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC‑L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL‑C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 ‑ 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 ‑ 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 ‑ 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL‑C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 – Použitie u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne v priebehu 1‑2 hodín. Rozsah absorpcie sa zvyšuje úmerne s dávkou atorvastatínu. Biologická dostupnosť atorvastatínu po požití vo forme filmom obalených tabliet je 95‑99 % v porovnaní s biologickou dostupnosťou atorvastatínu podaného vo forme roztokov. Absolútna biologická dostupnosť je približne 12 % a systémová dostupnosť aktívneho inhibítora HMG‑CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť je dôsledkom presystémového klírensu v gastrointestinálnej sliznici a/alebo metabolizmu prvého prechodu (first pass) pečeňou.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Väzba atorvastatínu na plazmatické bielkoviny je ≥ 98 %.

Biotransformácia

Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne produkty beta‑oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a/alebo extrahepatálnej látkovej premene. Nezdá sa však, že by liek podliehal významnej enterohepatálnej recirkulácii. Priemerný plazmatický polčas metabolizmu atorvastatínu u ľudí je približne 14 hodín. Vďaka podielu aktívnych metabolitov je polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy približne 20‑30 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti:Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú u zdravých starších osôb vyššie ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na hladinu lipidov boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Deti a dospievajúci: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 ‑ 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL‑C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie:Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa u žien (maximálna plazmatická koncentrácia je približne o 20 % vyššia a AUC je približne o 10 % nižšie) líšia od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia:

Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pečeňová insuficiencia:

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne u C_maxa asi 11‑násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Child‑Pugh B“).

Polymorfizmus SLOC1B1:

Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo skúškeBolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 ‑ 11‑násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc. Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol (E 421)

Mikrokryštalická celulóza

Uhličitan vápenatý (E 170)

Povidón (typ K-30)

Sodná soľ kroskarmelózy

Laurylsíran sodný

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

Hypromelóza 6 cP (E464)

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Blistre (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 pre všetky sily.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatin G.L. Pharma 10 mg: 31/0800/09-S

Atorvastatin G.L. Pharma 20 mg: 31/0801/09-S

Atorvastatin G.L. Pharma 40 mg: 31/0802/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

3.12.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2013