Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04544 - Z1A

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/03958 - Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00690 - Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/05010 - Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Atorvastatin Mylan 10 mg

Atorvastatin Mylan 20 mg

Atorvastatin Mylan 40 mg

filmom obalené tablety

atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Atorvastatin Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Atorvastatin Mylan

3. Ako užívať Atorvastatin Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Atorvastatin Mylan

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE ATORVASTATIN MYLAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Atorvastatin Mylan patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce lipidy (tuky).

Atorvastatin Mylan sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol a iné tuky (triacylglyceroly) v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak u vás existuje zvýšené riziko vzniku srdcovej choroby, Atorvastatin Mylan sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, ak je hladina vášho cholesterolu v norme.

Počas liečby musíte pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie cholesterolu.

2. SKÔR AKO UŽIJETE ATORVASTATIN MYLAN

Neužívajte Atorvastatin Mylan

• ak ste precitlivený (alergický) na atorvastatín alebo na ktorékoľvek podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov (tukov) v krvi, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku – podrobné informácie pozri v časti 6,

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň,

• ak ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov pečeňových funkcií,

• ak ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,

• ak ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť,

• ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Atorvastatinu Mylan

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Atorvastatin Mylan nemusí byť pre vás vhodný:

• ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou

• ak máte problémy s obličkami

• ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

• ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého vášho člena rodiny

• ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na zníženie lipidov (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’)

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu

• ak máte ochorenie pečene v chorobopise

• ak máte viac ako 70 rokov.

Skôr ako užijete Atorvastatin Mylan, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:

• či nemáte vážne respiračné zlyhanie.

Ak sa niektorý z vyššie uvedených dôvodov týka aj vás, váš lekár vám bude musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas vašej liečby Atorvastatinom Mylan, aby mohol predpovedať vaše riziko vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi v rovnakom čase (pozri časť 2 “Užívanie iných liekov”).

Počas liečby týmto liekom vás bude váš lekár dôkladne sledovať, či nemáte cukrovku (diabetes) alebo či u vás neexistuje riziko vzniku cukrovky. Ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, máte nadváhu alebo máte vysoký krvný tlak, je pravdepodobné, že u vás existuje riziko vzniku cukrovky.

Užívanie iných liekov

Niektoré lieky môžu meniť účinok atorvastatínu alebo ich účinok sa môže meniť pôsobením Atorvastatinu Mylan. Tento druh vzájomného pôsobenia liekov by mohol spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4.

• lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje váš imunitný systém, napr. cyklosporín

• určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová

• ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov (tukov), napr. gemfibrozil, ostatné fibráty, kolestipol

• niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón

• lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.

• ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s atorvastatínom, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka), fenazónu (liek proti bolesti) a antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík)

• lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Atorvastatinu Mylan s jedlom a nápojmi

Pozrite čast 3 s pokynmi, ako užívať Atorvastatin Mylan. Všimnite si, prosím, nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Atorvastatinu Mylan.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozrite v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Atorvastatinu Mylan“.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Atorvastatin Mylan, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť. Neužívajte Atorvastatin Mylan, ak môžete otehotnieť a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívajte Atorvastatin Mylan, ak dojčíte.

Bezpečnosť Atorvastatinu Mylan počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tento liek normálne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak neveďte vozidlá, ak tento liek ovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.

Dôležité informácie o niektorých pomocných látkach Atorvastatinu Mylan

Ak vám váš lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, ako je laktóza, kontaktujte svojho lekára pred tým, ako začnete tento liek užívať.

3. AKO UŽÍVAŤ ATORVASTATIN MYLAN

Pred začatím liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Atorvastatinom Mylan.

Zvyčajná začiatočná dávka Atorvastatinu Mylan je 10 mg jedenkrát denne u dospelých a u detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš lekár vám bude upravovať dávku s odstupom 4 alebo viac týždňov. Maximálna dávka Atorvastatinu Mylan je 80 mg jedenkrát dennepre dospelýcha 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Atorvastatinu Mylan sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou, môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte Atorvastatin Mylanpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Atorvastatinom Mylan určí váš lekár.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok Atorvastatinu Mylan je príliš silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac Atorvastatinu Mylan, ako máte

Ak omylom užijete príliš veľa tabliet Atorvastatinu Mylan (viac, ako je vaša zvyčajná denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Atorvastatin Mylan

Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajtedvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atorvastatin Mylan

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte ukončiť vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Atorvastatin Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000:

• Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.

• Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo‑červenými vriedkami, zvlášť na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.

• Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000:

• Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Oznámte to čo možno najskôr vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Atorvastatinom Mylan:

Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 používateľov zo 100) zahŕňajú:

• zápal nosových ciest, bolesť hrdla, krvácanie z nosa

• alergické reakcie

• zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom monitorovaní vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi

• bolesť hlavy

• nauzeu, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku

• bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta

• výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových funkcií

Menej časté vedľajšie účinky(postihujúce 1 až 10 používateľov z 1 000) zahŕňajú:

• anorexiu (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať hladiny cukru v krvi).

• nočné mory, nespavosť

• závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu pamäti

• zahmlené videnie

• zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,

• vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)

• hepatitídu (zápal pečene)

• vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov

• bolesť krku, svalovú únavu

• únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť členkov (edém), zvýšenú teplotu

• pozitívnu reakciu vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 používateľov z 10 000) zahŕňajú:

• poruchu videnia

• nepredvídané krvácanie alebo podliatiny

• cholestázu (zožltnutie kože a očných bielok)

• poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 používateľa z 10 000) zahŕňajú:

• alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps

• stratu sluchu

• gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého druhu):

• sexuálne ťažkosti

• depresia

• problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

• cukrovka (diabetes): Toto je viac pravdepodobné, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, máte nadváhu alebo máte vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude počas liečby týmto liekom monitorovať.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to prosím svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ ATORVASTATIN MYLAN

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

OPA/Al/PVC/Al blistre a fľaše: Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

PVC/Aklar blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou, blistre uchovávajte v škatuľke na ochranu pred svetlom.

Atorvastatin Mylan nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke, na štítku fľaše alebo na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci

Nepoužívajte dlhšie ako 3 mesiace od prvého otvorenia fľaše.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Atorvastatin Mylan obsahuje

Liečivo je atorvastatín (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli atorvastatínu.

Ďalšie zložky Atorvastatinu Mylan sú koloidný bezvodý oxid kremičitý, bezvodý uhličitan sodný, mikrokryštalická celulóza, L-arginín, bezvodá laktóza, sodná soľ kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza (E463) a magnéziumstearát.

Film tablety obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastenec, sójový lecitín (E322) a xantánovú gumu (E415).

Ako vyzeráAtorvastatin Mylan a obsah balenia

Filmom obalené tablety sú oválne a biele. 10 mg tableta je na jednej strane označená nápisom ‘10’; 20 mg tableta nápisom ‘20’; 40 mg tableta nápisom ‘40’.

20 mg a 40 mg tablety majú na druhej strane deliacu ryhu, ktorá pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Atorvastatin Mylan sa na trh dodáva v nepriehľadných plastových fľašiach po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 a 500 tabliet.

Atorvastatin Mylan je tiež dostupný v baleniach v PVC/Aklar alebo OPA/Al/PVC/Al blistroch po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet alebo v kalendárnych baleniach po 28 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics (UK) Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Spojené kráľovstvo

Výrobca

Mylan Hungary Kft.

H-2900 Komarom, Mylan utca 1, Maďarsko

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Mylan B.V.

Dieselweg 25, 3752LB Bunschoten, Holandsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovensko

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko, Holandsko: Atorvastatine Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg filmomhulde tabletten

Česká republika, Dánsko, Írsko, Nórsko, Slovensko, : Atorvastatin Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg

Bulharsko: Atorgen 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg Film-coated tablets

Cyprus, Grécko: Atorvastatin/Generics 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg

Maďarsko: Atorvastatin Mylan 10 mg, 20 mg 40 mg, 80 mg filmtabletta

Poľsko: Atorvagen 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg

Portugalsko: ATORVASTATINA MYLAN 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg

Rakúsko: Atorvastatin Arcana 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg - Filmtabletten

Rumunsko: Atorvastatină Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg

Slovinsko: Atorvastatin Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg filmsko obložene tablete

Spojené kráľovstvo: Atorvastatin 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mgfilm-coated tablets

Španielsko: Atorvastatina Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg & 80 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Švédsko: Atorvastatin Mylan

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v februári 2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin Mylan 10 mg

Atorvastatin Mylan 20 mg

Atorvastatin Mylan 40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).

Pomocné látky:

Atorvastatin Mylan 10 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 42,5 mg laktózy (vo forme bezvodej laktózy).

Atorvastatin Mylan 20 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 85 mg laktózy (vo forme bezvodej laktózy).

Atorvastatin Mylan 40 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 170 mg laktózy (vo forme bezvodej laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety na jednej strane hladké a s vyrazeným nápisom ‘10’ na druhej strane.

Biele, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrazeným nápisom ‘20’ na druhej strane.

Biele, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrazeným nápisom ‘40’ na druhej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Atorvastatin Mylan je indikovaný ako doplnok k diéte na zníženie zvýšených hladín celkového cholesterolu (celkový-C), LDL‑cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a triglyceridov u dospelých pacientov, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), keď diéta a iné nefarmakologické postupy nie sú dostatočné účinné.

Atorvastatín Mylan je tiež indikovaný na zníženie hladín celkového cholesterolu (celkového-C) a LDL‑cholesterolu (LDL-C) u dospelých pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako doplnok k iným liečebným metódam na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou), alebo keď sú takéto liečebné metódy nedostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacient nastaviť na štandardnú diétu na zníženie cholesterolu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby Atorvastatinom Mylan.

Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-cholesterolu, cieľa liečby a pacientovej odpovede na liečbu.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má vykonávať v 4‑týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka Atorvastatinu Mylan 10 mg jedenkrát denne dostačujúca. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby zachovaný.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Liečba pacientov Atorvastatinom Mylan sa má začať s dávkou 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť na maximálne 80 mg denne, alebo sa podáva 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne v kombinácii so sekvestrantom žlčovej kyseliny.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako doplnok k iným liečebným metódam na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL‑aferéza), alebo keď sú podobné liečebné metódy nedostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Na dosiahnutie hladiny (LDL‑) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam môžu byť potrebné vyššie dávky.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Atorvastatin Mylan sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Atorvastatin Mylan je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Použitie u starších ľudí

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky sú podobné s tými pozorovanými v celkovej populácii.

Použitie v pediatrickej populácii

Hypercholesterolémia

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podávania

Atorvastatin Mylan je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatin Mylan je kontraindikovaný u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku.

- trpiacich aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim zvýšením hodnôt sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN).

- počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby.

Funkčné vyšetrenia pečene sa tiež majú vykonať u pacientov, u ktorých vzniknú akékoľvek znaky alebo príznaky možného poškodenia pečene. Pacientov, u ktorých sa zvýšia hladiny transamináz, treba sledovať, pokiaľ sa ich hodnoty neznormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Atorvastatinom Mylan vysadiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatin Mylan sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V post‑hoc analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo najmä u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt. U pacientov, ktorí majú v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt, je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

- porucha funkcie obličiek,

- hypotyreóza,

- osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových ochorení,

- predchádzajúci výskyt svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi v anamnéze,

- predchádzajúci výskyt ochorenia pečene a/alebo nadmerného požívania alkoholu v anamnéze,

- potreba takéhoto vyšetrenia sa má zvážiť u starších ľudí (starších ako 70 rokov), ak sú u nich prítomné iné predispozičné faktory pre vznik rabdomyolýzy,

- prípady, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa riziko liečby musí starostlivo zvážiť vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (> 5‑násobok ULN), liečba sa nemá začať.

Stanovenie hladín kreatínkinázy

Hladina kreatínkinázy (CK) sa nemá stanovovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže sa tým sťažuje interpretácia zistených hodnôt. Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na > 5‑násobok ULN), musí sa stanoviť znovu po 5 až 7 dňoch kvôli potvrdeniu výsledkov.

Počas liečby

• Pacientov je nutné požiadať, aby ihneď nahlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, najmä ak sú sprevádzané malátnosťou alebo horúčkou.

• Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, je potrebné stanoviť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (na > 5‑násobok ULN), liečba sa má ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, má sa zvážiť prerušenie liečby, aj vtedy, ak sú hodnoty CK zvýšené na  5‑násobok ULN.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa znormalizujú, možno uvažovať o opätovnom nasadení atorvastatínu alebo o nasadení alternatívneho statínu, a to za použitia najnižšej dávky a pri súčasnom dôkladnom sledovaní pacienta.

• Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde ku klinicky významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súbežnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP 3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasnéprerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi jej prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, pokles telesnej hmotnosti a horúčka).Ak je podozrenie, že u pacienta vzniklo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi by mala byť prerušená.

Diabetes mellitus

Určité údaje nasvedčujú, že statíny ako trieda zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov, u ktorých existuje vysoké riziko vzniku diabetu, môžu spôsobiť takú úroveň hyperglykémie, kedy je už vhodná formálna diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. Pacientov, u ktorých existuje takéto riziko (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia), je potrebné monitorovať klinicky a biochemicky v súlade s národnými smernicami.

Pomocné látky

Atorvastatin Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť v súvislosti s vývojom detí a dospievajúcich nebola stanovená (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP 3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP 3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP 3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP 3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP 3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súbežnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP 3A4(napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP 3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínu. Preto sa pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP 3A4 má zvážiť nižšiamaximálna dávka atorvastatínua odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora.

Induktory CYP 3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podanírifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.Účinokrifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súbežnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s Atorvastatinom Mylan. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podávaní Atorvastatinu Mylan s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súbežným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Pediatrická populácia

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií v pediatrickej populácii nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať do úvahy v pediatrickej populácii.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

^& Údaje uvedené akox -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahujejednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP 3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP 3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súbežne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	Digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako% zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súbežné podávanieopakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Atorvastatin Mylan je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy.Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé rizko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa atorvastatín nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Atorvastatinom Mylan sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducichreakcií nesmú ženy užívajúce atorvastatín dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastain Mylan má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín oproti 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií Atorvastatinu Mylan podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté ( 1/100 až  1/10); menej časté ( 1/1 000 až  1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie.

Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchyucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho‑Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchyreprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy sa u pacientov liečených Atorvastatinom Mylan pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených Atorvastatinom Mylan, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG‑CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených Atorvastatinom Mylan (pozri časť 4.4).

Skupinové účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia

• depresia

• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• diabetes mellitus: frekvencia závisí od prítomnosti alebo absencie rizikových faktorov (glykémia ≥ 5,6 mmol/l nalačno, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú rovnaké ako u dospelých.V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti v pediatrickej populácii.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Atorvastatinom Mylan neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene a treba sledovať hladiny CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické bielkoviny, nepredpokladá sa, že by hemodialýza významne zvýšila klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina:liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG‑CoA reduktázy

ATC kód: C10AA05.

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, enzýmu, ktorý určuje rýchlosť syntézy cholesterolu a je zodpovedný za premenu 3‑hydroxy‑3‑metylglutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátanecholesterolu. Triglyceridy a cholesterol sú v pečeni zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmousú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a primárne sú katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu pečeňových buniek, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s priaznivou zmenou kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá zvyčajne neodpovedá na liečbu hypolipidemikami.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 ‑ 46 %), LDL cholesterolu (41 ‑ 61 %), apolipoproteínu B (34 ‑ 50 %) a triglyceridov (14 ‑ 33 %), pričom súbežne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑C a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie hladín celkového cholesterolu, LDL‑C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL‑C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii „Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením hladiny lipidov“ (REVERSAL „Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol na začiatku liečby a v 18. mesiaci liečby u 502 pacientov vykonaný IVUS. V skupine liečenej atorvastatínom (n = 253) nedošlo k žiadnej progresii aterosklerózy.

Medián percentuálnej zmeny v celkovom objeme aterómu (primárne kritérium štúdie) oproti jeho hodnote na začiatku štúdie bol v skupine liečenej atorvastatínom ‑ 0,4 %(p = 0,98) a + 2,7 % (p = 0,001) v skupine liečenej pravastatínom (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V skupine liečenej atorvastatínom sa hodnota LDL‑cholesterolu 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) zistená na začiatku liečby znížila v priemere na 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v skupine liečenej pravastatínom sa hodnota LDL‑cholesterolu 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) zistená na začiatku liečby znížila v priemere na 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatín významne znížil aj priemernú hodnotu celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triglyceridov o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑cholesterolu o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = bez štatistickej významnosti). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval.Pretoklinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov ischemickej choroby srdca bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA („Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“: Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň tri z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, periférnu ischemickú chorobu, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistenévysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody.

Pacientom sa podávala antihypertenzná liečba (buď amlodipín, alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n = 5168) alebo placebo (n = 5137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	Hodnota p
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36 %	100 oproti 154	1,1 %	0,0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20 %	389 oproti 483	1,9 %	0,0008
Všetky koronárne príhody	29 %	178 oproti 247	1,4 %	0,0006

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa významná interakcia s liečbou vyvolaná základnou antihypertenznou liečbou. Výskyt primárneho cieľového ukazovateľa (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa pri užívaní atorvastatínu významne znížil u pacientov liečených amlodipínom (Hazard Ratio (HR) 0,47 (0,32 ‑ 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 ‑ 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov kardiovaskulárnych ochorení sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s hodnotou LDL‑cholesterolu ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a s hodnotou triglyceridov (TG) ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom v dávke 10 mg denne (n = 1428) alebo placebom (n = 1410) s mediánom obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	Hodnota p
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, náhla cievna mozgová príhoda)	37 %	83 versus 127	3,2 %	0,0010
IM (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM)	42 %	38 versus 64	1,9 %	0,0070
Náhla cievna mozgová príhoda (fatálna a nefatálna)	48 %	21 versus 39	1,3 %	0,0163

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas obdobia s mediánom sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nepreukázal sa žiaden rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo východiskovej hodnoty LDL‑cholesterolu. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v skupine užívajúcej placebo oproti 61 úmrtiam v skupine užívajúcej atorvastatín, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na výskyt náhlej cievnej mozgovej príhody u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 ‑ 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná východisková hodnota LDL‑cholesterolu bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL‑cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl 1,9 mmol/l) a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Medián sledovania bol 4,9 rokov.

Atorvastatín v dávke 80 mg znižoval riziko primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bol výskyt fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody, o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 ‑ 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 ‑ 0,99; p = 0,03 po úprave vzhľadom na východiskové faktory) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri podávaní atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko vzniku hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu v anamnéze (7/45 pri atorvastatíne oproti 2/48 pri placebe; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 ‑ 19,57) a riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 pri atorvastatíne oproti 2/48 pri placebe; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 ‑ 9,82).

• Riziko vzniku hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze lakunárny mozgový infarkt (20/708 pri atorvastatíne oproti 4/701 pri placebe; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 ‑ 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 pri atorvastatíne oproti 102/701 pri placebe; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 ‑ 1,02). Je možné, že výsledné riziko vzniku náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s lakunárnym mozgovým infarktom v anamnéze, ktorí užívajú 80 mg atorvastatínu/deň.

Celková mortalita v podskupine pacientov s hemoragickou náhlou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze bola pri podávaní atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s lakunárnym mozgovým infarktom v anamnéze bola celková mortalita pri podávaní atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientovvo veku 6 ‑ 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL‑C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL‑C, TC, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL‑C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientovvo veku 10 ‑ 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 ‑ 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC‑L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL‑C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 ‑ 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 ‑ 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 ‑ 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL‑C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 – Použitie v pediatrickej populácii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa atorvastatín rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu do 1 až 2 hodín. Rozsah absorpcie sa zvyšuje úmerne dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 ‑ 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG‑CoA reduktáze je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu pri prvom prechode liečiva pečeňou.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže na plazmatické bielkoviny z  98 %.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta‑oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. V podmienkach in vitroje inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovanými metabolitmi rovnocenná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín podliehal významnej enterohepatálnej recirkulácii. U ľudí je priemerný polčas eliminácie atorvastatínu z plazmy približne 14 hodín.Polčas inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze je približne 20 až 30 hodín vďaka príspevku aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na hladiny lipidov boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Pediatrická populácia

V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 ‑ 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL‑C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie C_maxa približne o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na hladiny lipidov mužov a žien.

Renálna insuficiencia

Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie atorvastatínu alebo jeho aktívnych metabolitov ani na ich účinok na hladiny lipidov.

Hepatálna insuficiencia

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne u C_maxa asi 11‑násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Child‑Pugh B“).

Polymorfizmus SLOC1B1

Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu,hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitrotestov a 1 in vivoskúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 ‑ 11‑násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný prechod cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Bezvodý uhličitan sodný

Mikrokryštalická celulóza

L-arginín

Bezvodá laktóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Hydroxypropylcelulóza

Magnéziumstearát

Filmový obal

Opadry AMB OY-B-28920 obsahuje:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Sójový lecitín

Xantánová guma (E415)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

OPA/Al/PVC/Al blistre a fľaše: 3 roky

PVC/Aclar blistre: 2 roky

Fľaše: Nepoužívajte dlhšie ako 3 mesiace od prvého otvorenia fľaše.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

OPA/Al/PVC/Al blistre a fľaše: uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

PVC/Aklar blistre: uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou, blistre uchovávajte v škatuli na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné fľaše z HDPE a PP uzáverom obsahujúce 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 a 500 tabliet.

PVC/Aklar (Aklar/PVC/Al) blistre alebo nepriehľadné blistre (OPA/Al/PVC/Al) obsahujúce 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet alebo kalendárne balenie po 28 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Atorvastatin Mylan 10 mg: 31/0775/10-S

Atorvastatin Mylan 20 mg: 31/0776/10-S

Atorvastatin Mylan 40 mg: 31/0777/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. október 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015