Písomná informácia pre používateľa

Avodart 0,5 mg mäkké kapsuly

dutasterid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek,pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Avodart a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Avodart

3. Ako užívať Avodart

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Avodart

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Avodart a na čo sa používa

Avodart sa používa sa na liečbu mužov, ktorí majú zväčšenú predstojnú žľazu(benígnu hyperpláziu prostaty) ‑ nerakovinové zväčšenie predstojnej žľazy, ktoré je spôsobené prílišnou tvorbou hormónu nazývaného dihydrotestosterón.

Liečivo je dutasterid. Patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory enzýmu 5‑alfa‑reduktázy.

Keď sa predstojná žľaza zväčšuje, môže to viesť k problémom s močením, ako je sťažené močenie a objavuje sa potreba častejšie chodiť na toaletu. Môže to spôsobiť aj pomalší a slabší prúd moču. Ak sa ponechá bez liečby, existuje riziko úplného zablokovania prietoku moču (akútna retencia moču). V takomto prípade je potrebná okamžitá liečba. V niektorých situáciách je nevyhnutný chirurgický zákrok, pomocou ktorého sa predstojná žľaza odstráni alebo sa zmenší jej veľkosť. Avodart znižuje tvorbu dihydrotestosterónu, čím pomáha zmenšiť zväčšenú prostatu a zmierniť príznaky. V dôsledku toho sa zníži riziko akútnej retencie moču a potreba chirurgického zákroku.

Avodart sa môže používať aj s iným liekom nazývaným tamsulozín (používa sa na liečbu príznakov zväčšenej prostaty).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Avodart

Neužívajte Avodart

- ak ste alergický na dutasterid,na iné inhibítory enzýmu 5‑alfa‑reduktázy, na sóju, arašidyalebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiektohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak máte závažné ochorenie pečene.

 Ak si myslíte, že sa vás niečo z tohto týka,neužívajte tento liek, pokým sa o tom neporadíte so svojím lekárom.

Tento liek je len pre mužov. Nesmú ho užívať ženy, deti alebo dospievajúci.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Avodart, obráťte sa na svojho lekára.

• V niektorých klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí užívali dutasterid a ďalší liek nazývaný alfablokátor, ako tamsulozín, zistil častejší výskyt srdcového zlyhania ako u pacientov, ktorí užívali iba dutasterid, alebo iba alfablokátor. Srdcové zlyhanie znamená, že srdce neprečerpáva krv tak dobre, ako by malo.

• Uistite sa, že váš lekár vie o vašich ťažkostiach s pečeňou. Ak ste mali akékoľvek ochorenie postihujúce vašu pečeň, možno bude potrebné, aby ste počas užívania Avodartu absolvovali ďalšie vyšetrenia.

• Ženy, deti a dospievajúci nesmú manipulovať s vytekajúcimi kapsulami Avodartu, pretože liečivo sa môže vstrebať cez kožu. Ak došlo ku kontaktu s kožou, miesto kontaktu okamžite umyte mydlom a vodou.

• Počas pohlavného styku použite prezervatív. Dutasterid sa nachádzal aj v spermiách mužov, ktorí užívali Avodart. Ak je vaša partnerka tehotná alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená vašim spermiám, pretože dutasterid môže ovplyvniť normálny vývoj dieťaťa mužského pohlavia. Dokázalo sa, že dutasterid znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií. Môže to znížiť vašu plodnosť.

• Avodart ovplyvňuje krvné testy PSA (špecifický antigén prostaty), ktorý sa v niektorých prípadoch používa na detekciu (zistenie) nádoru prostaty. Váš lekár si má byť vedomý tohto účinku a ešte vždy môže použiť test na zistenie nádoru prostaty. Ak vám robia krvné testy na PSA, povedzte svojmu lekárovi, že užívate Avodart. U mužov, ktorí užívajú Avodart, sa musia krvné testy na PSA vykonávať pravidelne.

• V klinickej štúdii s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko vzniku rakoviny prostaty, sa u mužov užívajúcich Avodart zistil častejší výskyt závažnej formy rakoviny prostaty ako u mužov, ktorí neužívali Avodart. Vplyv Avodartu na túto závažnú formu rakoviny prostaty nie je jasný.

• Avodart môže spôsobovať zväčšenie a bolestivosť prsníkov. Ak vám to začne spôsobovať problémy, alebo ak spozorujete hrčky v prsníku alebo výtok z bradaviek, musíte sa o týchto zmenách porozprávať so svojím lekárom, pretože môžu byť prejavmi závažného ochorenia, akým je rakovina prsníka.

 Ak máte akékoľvek otázky o užívaníAvodartu, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Iné lieky a Avodart

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky,povedzte to svojmu lekárovi.

Niektoré lieky sa s Avodartom môžu vzájomne ovplyvňovať a môžu zvýšiť pravdepodobnosť, že sa u vás prejavia vedľajšie účinky.

Medzi tieto lieky patria:

• verapamil alebo diltiazem (na liečbu vysokého krvného tlaku)

• ritonavir alebo indinavir (proti HIV)

• itrakonazol alebo ketokonazol (proti plesňovým infekciám)

• nefazodon (antidepresívum)

• alfablokátory (na liečbu zväčšenej prostaty alebo vysokého krvného tlaku).

 Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi. Možno bude potrebné znížiť dávku Avodartu.

Avodart a jedlo a nápoje

Avodart sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ženy, ktoré sú tehotné (alebo ktoré môžu byť tehotné), nesmú manipulovať s vytekajúcimi kapsulami.Dutasterid sa vstrebáva cez kožu a môže narušiť normálny vývoj dieťaťa mužského pohlavia. Toto riziko existuje hlavne v priebehu prvých 16 týždňov tehotenstva.

Počas pohlavného styku použite prezervatív.Dutasterid sa zistil v spermiách mužov, ktorí užívali Avodart. Ak je vaša partnerka tehotná alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená vašim spermiám.

Dokázalo sa, že Avodart znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií. Preto sa môže znížiť plodnosť mužov.

 Musíte sa poradiť s vaším lekárom, ak sa tehotná žena dostane do kontaktu s dutasteridom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie je pravdepodobné, že Avodart ovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Avodart obsahuje lecitín zo sóje

Tento liek obsahuje lecitín zo sóje, ktorý môže obsahovať sójový olej. Ak ste alergický na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.

3. Ako užívať Avodart

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.Ak ho nebudete užívať pravidelne, môže to ovplyvniť výsledky sledovania vašich hladín PSA. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko kapsúl užívať

- Odporúčaná dávka je jedna kapsula (0,5 mg) užívaná jedenkrát denne.Kapsuly sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa vodou. Kapsuly sa nesmú žuvať alebo lámať. Kontakt s obsahom kapsuly môže spôsobiť bolesť úst alebo hrdla.

• Liečba Avodartom je dlhodobá. Niektorí muži spozorujú skoré zlepšenie príznakov. Pre iných však môže byť potrebné užívať Avodart až do 6 mesiacov alebo dlhšie, kým pocítia účinok. Avodart užívajte tak dlho, ako vám povedal váš lekár.

Ak užijete viac Avodartu, ako máte

Ak užijete príliš veľa kapsúl Avodartu, musíte sa poradiť so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Avodart

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste tým nahradili vynechanú dávku. Užite vašu nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Avodart

Neprestaňte užívať Avodart bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím lekárom. Môže trvať až 6 mesiacov alebo dlhšie, kým zaznamenáte účinok.

 Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Alergické reakcie

Znaky alergických reakcií môžu zahŕňať:

• kožnú vyrážku (ktorá môže byť svrbiaca)

• žihľavku (podobnú ako po popŕhlení žihľavou)

• opuch očných viečok, tváre, pier, rúk alebo nôh.

 Ak máte akýkoľvek z týchto príznakov,okamžite vyhľadajte lekára a ukončite užívanie Avodartu.

Časté vedľajšie účinky

Môžu postihovať menej ako 1 z 10 mužov užívajúcich Avodart:

- neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu(impotencia), čo môže pretrvávať aj po ukončení užívania Avodartu

- znížený sexuálny pud (libido), čo môže pretrvávať aj po ukončení užívania Avodartu

- ťažkosti s ejakuláciou, čo môže pretrvávať aj po ukončení užívania Avodartu

• zväčšenie alebo bolestivosť prsníkov (gynekomastia)

• závrat pri užívaní s tamsulozínom.

Menej časté vedľajšie účinky

Môžu postihovať menej ako 1 zo 100 mužov užívajúcich Avodart:

• zlyhanie srdca (srdce začne menej efektívne prečerpávať krv do všetkých častí tela. Môžete mať príznaky ako napríklad dýchavičnosť, extrémna únava a opuch členkov a nôh)

- strata telesného ochlpenia alebo nadmerný rast ochlpenia.

Vedľajšie účinky s neznámym výskytom

Častosť výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov:

- depresívna nálada

- bolesť a opuch semenníkov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Avodart

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Avodart uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo na blistri. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Avodart obsahuje

Liečivo je dutasterid.Každá mäkká kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu.

Ďalšie zložky sú:

• vo vnútri kapsuly: monoglyceridy a diglyceridy oktánovej/dekánovej kyseliny a butylhydroxytoluén (E321).

• v obale kapsuly: želatína, glycerol, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), (stredne nasýtené) triacylglyceroly, lecitín (môže obsahovať sójový olej).

Ako vyzerá Avodart a obsah balenia

Avodart mäkké kapsuly sú podlhovasté, nepriehľadné, žlté, mäkké želatínové kapsuly označené GX CE2. Sú dostupné v baleniach s 10, 30, 50, 60 a 90 kapsulami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Glaxo Group Limited,

980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GS,

Spojené kráľovstvo

Výrobca: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

Ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznaň

Poľsko

alebo

Aspen Bad Oldesloe GmbH

Industriestrasse 32-36

23843 Bad Oldesloe

Nemecko

Miestny zástupca: GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o

tel.: 02/48 26 11 11

email: recepcia.sk@gsk.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Avodart - Rakúsko, Belgicko, Bulharsko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Estónsko, Fínsko, Francúzsko, Nemecko, Grécko, Maďarsko, Island, Írsko, Taliansko, Lotyšsko, Litva, Luxembursko, Malta, Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Rumunsko, Slovenská republika, Slovinsko, Švédsko, Holandsko, Spojené kráľovstvo

Avidart – Španielsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v septembri 2014.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Avodart 0,5 mg mäkké kapsuly.

2. kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá kapsula obsahuje lecitín (ktorý môže obsahovať sójový olej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Mäkká kapsula.

Kapsuly sú nepriehľadné, žlté, podlhovasté mäkké želatínové kapsuly označené GX CE2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba stredne ťažkých až ťažkých symptómov benígnej hyperplázie prostaty (BPH).

Zníženie rizika akútnej retencie moču (AUR) a chirurgického zákroku u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH.

Informácie o účinkoch liečby a populáciách pacientov skúmaných v klinických skúškach, pozri časť 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Avodart možno podávať samotný alebo v kombinácii s alfablokátorom tamsulozínom (0,4 mg) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Dospelí (vrátane starších ľudí)

Odporúčaná dávka Avodartu je jedna kapsula (0,5 mg) podaná perorálne jedenkrát denne. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nie rozhryzené alebo otvorené, pretože kontakt s obsahom kapsuly môže vyvolať podráždenie orofaryngeálnej sliznice. Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Hoci zlepšenie môže byť pozorované veľmi skoro, je možné, že odpoveď na liečbu sa dosiahne až po 6 mesiacoch. U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nepredpokladá potreba úpravy dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal, ale je potrebná opatrnosť u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4 a časť 5.2). U pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene je podávanie dutasteridu kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Avodart je kontraindikovaný:

- u žien, detí a dospievajúcich (pozri časť 4.6).

- u pacientov s precitlivenosťou na dutasterid, na iné inhibítory 5‑alfa‑reduktázy, na sóju, arašidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- u pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kombinovaná liečba sa má predpísať po starostlivom zvážení prínosu a rizika vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko nežiaducich udalostí (vrátane srdcového zlyhania) a po zvážení možností alternatívnej liečby vrátane monoterapií (pozri časť 4.2).

Srdcové zlyhanie

V dvoch štvorročných klinických štúdiách bola incidencia srdcového zlyhania (kombinácia termínov hlásených príhod, primárne srdcové zlyhanie a kongestívne zlyhanie srdca) vyššia medzi jedincami, ktorí užívali kombináciu Avodart a alfablokátor, predovšetkým tamsulozín, než medzi jedincami, ktorí kombináciu neužívali. V týchto dvoch štúdiách bola incidencia srdcového zlyhania nízka (≤ 1 %) a premenlivá medzi štúdiami (pozri časť 5.1).

Účinky na špecifický antigén prostaty (PSA) a detekcia rakoviny prostaty

U pacientov sa pred začatím terapie Avodartom, a potom pravidelne po ňom, musí vykonať palpačné vyšetrenie konečníka, ako aj ďalšie vyhodnotenia rakoviny prostaty.

Sérová koncentrácia špecifického antigénu prostaty (PSA) je dôležitou súčasťou pri detekcii rakoviny prostaty. Avodart spôsobuje zníženiepriemernýchsérových hladín PSA o približne 50 % po 6 mesiacoch liečby.

U pacientov užívajúcich Avodart sa má stanoviť nová bazálna hodnota PSA po 6 mesiacoch liečby Avodartom. Potom sa odporúča monitorovať hodnoty PSA v pravidelných intervaloch. Každé potvrdené zvýšenie z najnižšej hladiny PSA, ku ktorému dôjde počas liečby Avodartom, môže signalizovať prítomnosť rakoviny prostaty (najmä karcinóm vysokého stupňa) alebo nedodržiavanie liečby Avodartom zo strany pacienta a treba ho starostlivo vyhodnotiť, dokonca aj vtedy, ak sú namerané hodnoty stále v rozpätí referenčných hodnôt pre mužov, ktorí neužívajú inhibítor 5‑reduktázy (pozri časť 5.1). U pacienta užívajúceho Avodart treba hodnotu PSA interpretovať na základe porovnania s jeho predchádzajúcimi hodnotami PSA.

Liečba Avodartom nebráni používať PSA ako pomôcku pri diagnostikovaní rakoviny prostaty po stanovení novej bazálnej hodnoty (pozri časť 5.1).

Celkové sérové hladiny PSA sa vrátia do bazálnych hodnôt do 6 mesiacov po prerušení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA zostáva nemenný aj napriek vplyvu Avodartu. Ak lekári zvolia použitie bezpercentného PSA ako pomôcku pri detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú terapiu Avodartom, úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

Výsledky jednej klinickej štúdie (štúdia REDUCE) s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko rakoviny prostaty, odhalili vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo. Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasný. U mužov užívajúcich Avodart treba pravidelne vyhodnocovať riziko vzniku rakoviny prostaty, vrátane vyšetrovania PSA (pozri časť 5.1).

Vytekajúce kapsuly

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto ženy, deti a dospievajúci sa musia vyhnúť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.

Porucha funkcie pečene

Dutasterid sa neskúmal u pacientov s ochorením pečene. Dutasterid sa má podávať s opatrnosťou pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2, časť 4.3 a časť 5.2).

Neoplázia prsníkov

U mužov, ktorí užívali dutasterid v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) a v období po uvedení lieku na trh, bola hlásená rakovina prsníka. Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny v tkanive prsníka, akými sú hrčky alebo výtok z bradaviek. V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

4.5 Liekové a iné interakcie

Informáciu o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť 4.4.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu

Použitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P‑glykoproteínu:

Dutasterid je vylučovaný prevažne metabolizmom. In vitro štúdie ukazujú, že tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s potentnými inhibítormi CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6‑ až 1,8‑násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a inhibítory P‑glykoproteínu) ako u iných pacientov.

Dlhodobá kombinácia dutasteridu a iných liekov, ktoré sú potentnými inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5‑alfa‑reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sa spozorujú vedľajšie účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade inhibície enzýmu sa môže dlhý polčas ďalej predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový ustálený stav.

Podávanie 12 g cholestyramínu hodinu po podaní 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu nemá vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.

Účinky dutasteridu na farmakokinetiku iných liekov

Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To svedčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P‑glykoproteínu. In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.

V malej dvojtýždňovej štúdii (N = 24) u zdravých mužov dutasterid (0,5 mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu. V tejto štúdii neboli ani žiadne znaky farmakodynamickej interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Používanie Avodartu je u žien kontraindikované.

Gravidita

Dutasterid tak ako iné inhibítory 5‑alfa‑reduktázy inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón, a ak je podávaný žene, ktorá nosí mužský plod, môže zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť 4.4).Malé množstvá dutasteridu sa získali zo spermií jedincov užívajúcich Avodart 0,5 mg denne. Nie je známe, či bude mužský plod nepriaznivo postihnutý, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného dutasteridom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16 týždňov gravidity).

Tak ako u iných inhibítorov 5‑alfa‑reduktázy sa odporúča, aby v prípadoch, kedy pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť gravidná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.

Informácie o predklinických údajoch si pozrite v časti 5.3.

Laktácia

Nie je známe, či sa u človeka dutasterid vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

Bolo hlásené, že dutasterid má vplyv na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy a motilita spermií) u zdravých mužov (pozri časť 5.1). Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamických vlastností dutasteridu sa neočakáva, že liečba dutasteridom naruší schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

AVODART AKO MONOTERAPIA

Nežiaduce reakcie sa rozvinuli u približne 19 % z 2 167 pacientov, ktorí užívali dutasterid v dvojročných placebom kontrolovaných štúdiách fázy III, počas prvého roku liečby. Väčšina nežiaducich udalostí bola mierneho alebo stredne ťažkého stupňa a vyskytovala sa v reprodukčnom systéme. Počas ďalších 2 rokov sa v rozšírených otvorených štúdiách nepozorovala žiadna zmena profilu nežiaducich udalostí.

Nasledovná tabuľka uvádza nežiaduce reakcie z kontrolovaných klinických štúdií a z postmarketingových skúseností. Uvedené nežiaduce účinky z klinických štúdií sú skúšajúcimi posudzované udalosti súvisiace s liekom (s incidenciou väčšou alebo rovnakou ako 1 %) s vyššou incidenciou u pacientov liečených dutasteridom oproti placebu počas prvého roku liečby. Nežiaduce udalosti po uvedení lieku na trh boli identifikované zo spontánnych postmarketingových hlásení, preto presná incidencia nie je známa.

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Orgánový systém	Nežiaduca reakcia	Incidencia z údajov klinickej štúdie
		Incidencia počas 1. roku liečby (n = 2 167)	Incidencia počas 2. roku liečby (n = 1 744)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Impotencia*	6,0 %	1,7 %
	Zmenené (znížené) libido*	3,7 %	0,6 %
	Poruchy ejakulácie*	1,8 %	0,5 %
	Ochorenia prsníkov+	1,3 %	1,3 %
Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie zahŕňajúce ekzantém, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém	Incidencia odhadovaná z údajov po uvedení lieku na trh
		Neznáme
Psychické poruchy	Depresívna nálada	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (predovšetkým strata telesného ochlpenia), hypertrichóza	Menej časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť a opuch semenníkov	Neznáme

^*Tieto sexuálne nežiaduce udalosti súvisia s liečbou dutasteridom (vrátane monoterapie a kombinácie s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať po ukončení liečby. Úloha dutasteridu pri ich pretrvávaní nie je známa.

⁺zahŕňajú zväčšenie prsníkov a/alebo citlivosť prsníkov

AVODART V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM

Údaje zo štvorročnej štúdie CombAT porovnávajúcej dutasterid 0,5 mg (n = 1 623) a tamsulozín 0,4 mg (n = 1 611) jedenkrát denne podávaných samostatne a v kombinácii (n = 1 610) ukázali, že incidencia všetkých skúšajúcimi posúdených nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom počas prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid/tamsulozín 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, v uvedenom poradí, pri monoterapii dutasteridom 15 %, 6 %, 3 % a 2 %, v uvedenom poradí, a pri monoterapii tamsulozínom 13 %, 5 %, 2 % a 2 %, v uvedenom poradí. Vyššia incidencia nežiaducich udalostí v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola v dôsledku vyššej incidencie ochorení reprodukčného systému, osobitne porúch ejakulácie pozorovaných v tejto skupine.

Nasledovné skúšajúcimi posudzované nežiaduce udalosti súvisiace s liekom sa hlásili s incidenciou vyššou alebo rovnou 1 % počas prvého roku liečby v štúdii CombAT; incidencia týchto udalostí počas štyroch rokov liečby je znázornená v tabuľke uvedenej nižšie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Incidencia počas obdobia liečby
		1. rok	2. rok	3. rok	4. rok
	Kombináciaa (n)	(n = 1 610)	(n = 1 428)	(n = 1 283)	(n = 1 200)
	Dutasterid	(n = 1 623)	(n = 1 464)	(n = 1 325)	(n = 1 200)
	Tamsulozín	(n = 1 611)	(n = 1 468)	(n = 1 281)	(n = 1 112)
Poruchy nervového systému	Závraty
	Kombináciaa	1,4 %	0,1 %	< 0,1 %	0,2 %
	Dutasterid	0,7 %	0,1 %	< 0,1 %	< 0,1 %
	Tamsulozín	1,3 %	0,4 %	< 0,1 %	0 %
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Srdcové zlyhanie (kombinovaný termínb)
	Kombináciaa	0,2 %	0,4 %	0,2 %	0,2 %
	Dutasterid	< 0,1 %	0,1 %	< 0,1 %	0 %
	Tamsulozín	0,1 %	< 0,1 %	0,4 %	0,2 %
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov, Psychické poruchy, Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Impotenciac
	Kombináciaa	6,3 %	1,8 %	0,9 %	0,4 %
	Dutasterid	5,1 %	1,6 %	0,6 %	0,3 %
	Tamsulozín	3,3 %	1,0 %	0,6 %	1,1 %
	Zmenené (znížené libidoc
	Kombináciaa	5,3 %	0,8 %	0,2 %	0 %
	Dutasterid	3,8 %	1,0 %	0,2 %	0 %
	Tamsulozín	2,5 %	0,7 %	0,2 %	< 0,1 %
	Poruchy ejakuláciec
	Kombináciaa	9,0 %	1,0 %	0,5 %	< 0,1 %
	Dutasterid	1,5 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Tamsulozín	2,7 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Ochorenia prsníkovd
	Kombináciaa	2,1 %	0,8 %	0,9 %	0,6 %
	Dutasterid	1,7 %	1,2 %	0,5 %	0,7 %
	Tamsulozín	0,8 %	0,4 %	0,2 %	0 %

^a Kombinácia = dutasterid 0,5 mg jedenkrát denne plus tamsulozín 0,4 mg jedenkrát denne.

^b Srdcové zlyhanie ako kombinovaný termín zahŕňalo kongestívne zlyhanie srdca, srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory, zlyhanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej komory, zlyhanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu

^c Tieto sexuálne nežiaduce udalosti súvisia s liečbou dutasteridom (vrátane monoterapie a kombinácie s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať po ukončení liečby. Úloha dutasteridu pri ich pretrvávaní nie je známa.

^d Zahŕňajú citlivosť prsníkov a zväčšenie prsníkov.

ĎALŠIE ÚDAJE

Štúdia REDUCE odhalila vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo (pozri časti 4.4 a 5.1). Nestanovilo sa, či účinok dustateridu na zníženie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili výsledky tejto štúdie.

Pri používaní dutasteridu v klinických štúdiách a v období po uvedení lieku na trh bol hlásený nasledujúci nežiaduci účinok: rakovina prsníka u mužov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách Avodartu boli dobrovoľníkom podávané jednorazové denné dávky dutasteridu až do 40 mg/deň (80‑násobok terapeutickej dávky) počas 7 dní bez signifikantných znepokojení ohľadom bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli osobám podávané 5 mg dávky denne počas 6 mesiacov, neboli zaznamenané ďalšie nežiaduce účinky okrem tých, ktoré boli pozorované pri terapeutických dávkach 0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre Avodart, a preto sa pri podozrení na predávkovanie musí podľa potreby poskytnúť symptomatická a podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory testosterón‑5‑alfa‑reduktázy.

ATC kód: G04C B02.

Dutasterid znižuje hladiny cirkulujúceho dihydrotestosterónu (DHT) inhibovaním izoenzýmov 5‑alfa‑reduktázy typu I aj typu II, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na DHT.

AVODART AKO MONOTERAPIA

Účinky na DHT/testosterón:

Účinok denných dávok Avodartu na redukciu DHT je dávkovo‑závislý a je pozorovaný do 1 ‑ 2 týždňov (85 % a 90 % redukcia, v uvedenom poradí).

U pacientov s BPH liečených dutasteridom dávkou 0,5 mg/deň bolo priemerné zníženie v sérovom DHT 94 % po 1 roku a 93 % zníženie po 2 rokoch a priemerné zvýšenie v sérovom testosteróne bolo 19 % po 1 aj po 2 rokoch.

Účinok na objem prostaty:

Signifikantné redukcie objemu prostaty boli detegované už po jednom mesiaci po začatí liečby a redukcie pokračovali až do 24. mesiaca (p < 0,001). Avodart viedol k priemernej redukcii celkového objemu prostaty o 23,6 % (z bazálnych 54,9 ml na 42,1 ml) v 12. mesiaci v porovnaní s priemernou 0,5 % redukciou (z 54,0 ml na 53,7 ml) v skupine s placebom. Signifikantné (p < 0,001) redukcie sa taktiež vyskytli v prechodnej zóne objemu prostaty už po jednom mesiaci a pokračovali až do 24. mesiaca, s priemernou redukciou v prechodnej zóne objemu prostaty o 17,8 % (z bazálnych 26,8 ml na 21,4 ml) v skupine užívajúcej Avodart v porovnaní s priemerným zvýšením o 7,9 % (z 26,8 mlna 27,5 ml) v skupine s placebom v 12. mesiaci. Zmenšenie objemu prostaty pozorované počas prvých dvoch rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržiavalo aj počas ďalších 2 rokov otvorených predĺžených štúdií. Redukcia vo veľkosti prostaty viedla k zlepšeniu symptómov a znížila riziko AUR a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Avodart v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4 325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu  30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5 ‑ 10 ng/ml, v troch 2‑ročných multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené otvorené so všetkými pacientmi zostávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov pôvodne randomizovaných k placebu a 40 % pacientov randomizovaných k dutasteridu zostalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71 %) z 2 340 jedincov v predĺženej otvorenej štúdii dokončila ďalšie 2 roky otvorenej liečby.

Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov od Americkej urologickej asociácie (AUA‑SI), maximálny prietok moču (Q_max) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.

AUA‑SI je sedempoložkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe mala skupina s placebom priemerné zlepšenia o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatiaľ čo skupina s Avodartom sa zlepšila o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA‑SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Q_max(maximálny prietok moču):

Priemerná bazálna hodnota Q_maxv štúdiách bola približne 10 ml/sekundu (normálny Q_max  15 ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek. a 1,7 a 2,0 ml/sek. v skupine s Avodartom. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Akútna retencia moču a chirurgická intervencia

Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine s placebom 4,2 % oproti 1,8 % v skupine s Avodartom (57 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % CI 30 ‑ 73) musí byť liečených počas dvoch rokov, aby sa zabránilo 1 prípadu AUR.

Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1 % v skupine s placebom a 2,2 % v skupine s Avodartom (48 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 % CI 33 ‑ 109) musí byť liečených počas dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.

Poruchy vlasov

Účinok dutasteridu na rozloženie vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory 5‑alfa‑reduktázy však môžu znížiť vypadávanie vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u osôb s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou).

Funkcia štítnej žľazy:

Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH boli variabilné, ale priemerné rozsahy TSH (1,4 ‑ 1,9 MCIU/ml) zostali v rámci normálnych limitov (0,5 ‑ 5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné v liečbe placebom a aj v liečbe dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné. V klinických štúdiách sa nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.

Neoplázia prsníkov:

V dvojročných klinických skúškach, ktoré poskytujú 3 374 pacientorokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4‑ročných klinických skúškach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacientorokov expozície dutasteridu a 5 027 pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka v žiadnej z liečebných skupín.

V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

Účinky na mužskú fertilitu

Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n = 27 pre dutasterid, n = 23 pre placebo) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné percentuálne zníženie od bazálnych hodnôt v celkovom počte spermií 23 %, v objeme spermy 26 % a v motilite spermií 18 %, po prepočte na zmeny od bazálnych hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšia ako boli bazálne hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nesplnili vopred definované kritériá pre klinicky významnú zmenu (30 %), dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia v počte spermií vyššie ako 90 % od bazálnych hodnôt, s čiastočným obnovením počas 24‑týždňového sledovania. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

AVODART V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM

Avodart 0,5 mg/deň (n = 1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n = 1 611) alebo kombinácia Avodart 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n = 1 610) sa vyhodnocovala u mužov so stredne závažnými až závažnými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BPH), ktorí mali prostatu > 30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5 ‑ 10 ng/ml v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami (štúdia CombAT). Približne 53 % jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5‑alfa‑reduktázy alebo alfablokátorom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých dvoch rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score, IPSS), čo je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA‑SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Q_max) a objem prostaty. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s Avodartom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom.Pokiaľ ide o Q_max, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s Avodartom aj tamsulozínom.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do potreby chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH (65,8 % zníženie rizika, p < 0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPHdo 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p < 0,001). V porovnaní s monoterapiouAvodartom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH o 19,6 % (p = 0,18[95 % CI ‑10,9 % až 41,7 %]).Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPHdo 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 % pri Avodarte.

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o  4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, infekcia močových ciest (UTI) a renálna insuficiencia), zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Q_max) a objem prostaty. Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:

Parameter	Časový ukazovateľ	Kombinácia	Avodart	Tamsulozín
AUR alebo chirurgický zákrok súvisiaci s BPH	Incidencia v 48. mesiaci	4,2	5,2	11,9a
Klinická progresia* (%)	48. mesiac	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (ml/sek.)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Objem prostaty (ml)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (% zmeny oproti východiskovej hodnote)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Objem prechodnej zóny prostaty (ml)#	[Východisková hodnota] 48. mesiac (% zmeny oproti východiskovej hodnote)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Index dopadu (BII) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS otázka 8 (BPH - súvisiaca so zdravotným stavom) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny od východiskového stavu sú upravené priemerné zmeny.

*Klinická progresia bola definovaná kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o  4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, UTI a renálna insuficiencia.

# Meraný vo vybraných miestach štúdie (13 % randomizovaných pacientov)

a. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p < 0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci

b. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p < 0,001) oproti Avodartu v 48. mesiaci

Srdcové zlyhanie:

V štvorročnej štúdii BPH s Avodartom v kombinácii s tamsulozínom, ktorá bola vykonaná so 4 844 mužmi (štúdia CombAT), bola incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu v kombinovanej skupine (14/1 610; 0,9 %) vyššia než v skupine s monoterapiou: Avodart (4/1 623; 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611; 0,6 %).

V samostatnej 4‑ročnej štúdii s 8 231 mužmi vo veku 50 až 75 rokov,s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), sa zistila vyššia incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov, ktorí užívali Avodart v dávke 0,5 mg jedenkrát denne (30/4 105, 0,7 %) v porovnaní s jedincami, ktorí užívali placebo (16/4 126, 0,4 %). Post‑hocanalýza tejto štúdie preukázala vyššiu incidenciu srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov, ktorí užívali Avodart a alfablokátor súbežne (12/1 152, 1,0 %), v porovnaní s jedincami, ktorí užívali Avodart a neužívali alfablokátor (18/2 953, 0,6 %), ktorí užívali placebo a alfablokátor (1/1 399, < 0,1 %), alebo ktorí užívali placebo a neužívali alfablokátor (15/2 727, 0,6 %) (pozri časť 4.4).

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

V 4‑ročnom porovnaní placeba a Avodartu u 8 231 mužov vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), boli u 6 706 jedincov k dispozícii údaje o ihlovej biopsii prostaty (predovšetkým vyžiadanej protokolom) na analýzu zameranú na určenie Gleasonovho skóre. V tejto štúdii sa u 1 517 jedincov stanovila diagnóza rakoviny prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou v oboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinómy nízkeho stupňa (Gleasonovo skóre 5 ‑ 6, 70 %).

Zaznamenala sa vyššia incidencia karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s Avodartom (n = 29, 0,9 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. ‑ 2. roku liečby bol počet jedincov s karcinómami s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s Avodartom (n = 17, 0,5 %) a v skupine s placebom (n = 18, 0,5 %) podobný. V 3. ‑ 4. roku liečby sa diagnostikoval vyšší počet karcinómov s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s Avodartom(n = 12, 0,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozícii nie sú údaje o vplyve Avodartu po 4 rokoch liečby u mužov s rizikom vzniku rakoviny prostaty. Percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, bolo v rámci časových období štúdie (1. ‑ 2. rok a 3. ‑ 4. rok) zhodné v skupine s Avodartom (0,5 % v každom časovom období), kým v skupine s placebom bolo percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, nižšie v priebehu 3. - 4. roku ako v priebehu 1. ‑ 2. roku (< 0,1 % oproti 0,5 %, v uvedenom poradí) (pozri časť 4.4). V incidencii karcinómov s Gleasonovým skóre 7 ‑ 10 sa nezistil žiaden rozdiel (p = 0,81).

V 4‑ročnej štúdii BPH (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžiadané biopsie a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na for-cause (diagnostických) biopsiách, bol výskyt karcinómu s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 pri Avodarte (n = 8, 0,5 %), pri tamsulozíne (n = 11, 0,7 %) a pri kombinovanej liečbe (n = 5, 0,3 %).

Súvislosť medzi Avodartom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sú maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnuté za 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.

Distribúcia

Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (>99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65 % ustálenej sérovej koncentrácie po 1 mesiaci a približne 90 % po 3 mesiacoch.

Ustálené sérové koncentrácie (C_SS) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahnu po 6 mesiacoch pri dávke 0,5 mg jedenkrát denne. Oddelenie dutasteridu zo séra do spermií bolo v priemere 11,5 %.

Eliminácia

Dutasterid je v rozsiahlej miere metabolizovaný in vivo. In vitro je dutasterid metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a 3A5 na tri monohydroxylové metabolity a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5 mg/deň do ustáleného stavu, sa 1,0 % až 15,4 % (5,4 % priemer) podanej dávky vylučuje vo forme nezmeneného dutasteridu stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných metabolitov, z ktorých každý obsahuje 39 %, 21 %, 7 % a 7 % látok súvisiacich s liekom a 6 vedľajších metabolitov (každý v hodnote menej ako 5 %). V ľudskom moči sú detegované len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1 % dávky).

Eliminácia dutasteridu je dávkovo závislá a zdá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna je saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a jedna nie je saturovateľná. Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený oboma eliminačnými cestami, cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.

Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanej dávke 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3 ‑ 5 týždňov.

Staršie osoby

Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu boli hodnotené u 36 zdravých mužov vo veku medzi 24 a 87 rokmi po podaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50‑ až 69‑ročných so skupinou starších ako 70‑ročných.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal. Menej ako 0,1 % ustálenej 0,5 mg dávky dutasteridu je však izolované v ľudskom moči, a tak sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal (pozri časť 4.3). Keďže dutasterid sa vylučuje hlavne cez metabolizmus, očakáva sa, že u týchto pacientov sú zvýšené plazmatické hladiny dutasteridu a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súčasné štúdie všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne konkrétne nebezpečenstvo pre človeka.

Štúdie reprodukčnej toxicity u samčích potkanov ukázali zníženú hmotnosť prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z vedľajších genitálnych žliaz a redukciu v indexoch fertility (spôsobenú farmakologickým účinkom dutasteridu). Klinická relevancia týchto zistení nie je známa.

Tak ako u iných inhibítorov 5‑alfa‑reduktázy bola zaznamenaná feminizácia samčích plodov u potkanov a králikov, keď bol dutasterid podávaný počas gestácie. Dutasterid bol zistený v krvi zo samičích potkanov po párení so samcami liečenými dutasteridom. Keď bol dutasterid podávaný počas gestácie primátom, nebola pozorovaná žiadna feminizácia samčích plodov pri krvných expozíciách, ktoré značne prevyšovali tie, ktorých výskyt je pravdepodobný v spermiách človeka. Nie je pravdepodobné, že mužský plod bude nepriaznivo postihnutý po transfere dutasteridu spermiami.

6. FARMACEUTICKÉ informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Monoglyceridy a diglyceridy oktánovej/dekánovej kyseliny

butylhydroxytoluén (E321).

Obal kapsuly:

želatína

glycerol

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E172)

stredne nasýtené triacylglyceroly

lecitín (môže obsahovať sójový olej).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z nepriehľadného PVC/PVDC/Al filmu obsahujú 10 mäkkých želatínových kapsúl balených v obale s 10, 30, 50, 60 a 90 kapsulami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa musí zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ Rozhodnutia o registrácii

Glaxo Group Limited,

980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GS,

Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0286/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3.12.2004

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2014