Písomná informácia pre používateľa

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety

Azatioprin

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Azathioprin medac a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Azathioprin medac

3. Ako užívať Azathioprin medac

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Azathioprin medac

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Azathioprin medac a na čo sa používa

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety obsahujú liečivo azatioprin, ktorý patrí do skupiny liekov známych ako imunosupresíva. Imunosupresíva znižujú silu vášho imunitného systému. Váš lekár vám predpísal azatioprin pre jeden z nasledujúcich dôvodov:

• ako pomoc pre vaše telo, aby prijalo transplantovaný orgán;

• na kontrolu niektorých ochorení, pri ktorých váš imunitný systém reaguje proti vášmu vlastnému telu.

Azatioprin sa môže tiež užívať samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na liečbu závažnej formy reumatoidnej artritídy, závažného zápalového ochorenia čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) alebo na liečbu niektorých ochorení, pri ktorých váš imunitný systém reaguje proti vášmu vlastnému telu (autoimunitné ochorenia), medzi ktoré patria závažné zápalové ochorenia pokožky, pečene, tepien a niektoré poruchy krvi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Azathioprin medac

Neužívajte Azathioprin medac

• ak ste alergický (precitlivený) na azatioprin, merkaptopurín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Alergická reakcia môže zahŕňať výsyp (vyrážka), svrbenie, problémy s dýchaním alebo opuch tváre, pier, hrdla alebo jazyka;

• ak máte závažné infekčné ochorenia;

• ak máte závažné ochorenie pečene alebo kostnej drene;

• ak máte pankreatitídu (zápal pankreasu);

• ak ste sa nedávno dali očkovať živou vakcínou, ako napr. vakcínou proti kiahňam alebo žltej zimnici;

• ak ste tehotná (okrem prípadu, keď vám to odporučí lekár);

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety vám nebudú podané, ak vás nebude možné monitorovať kvôli vedľajším účinkom.

Okamžite upovedomte svojho lekára, ak spozorujete vredy v hrdle, ak máte horúčku, infekcie, modriny alebo ak krvácate.

Poraďte sa so svojím lekárom

• ak sa počas užívania azatioprinu máte dať zaočkovať;

• ak máte zdravotný problém, pri ktorom vaše telo produkuje príliš málo prirodzenej chemickej látky s názvom tiopurín-metyltransferáza (TPMT);

• ak trpíte ochorením známym ako Leschov-Nyhanov syndróm.

Pacienti užívajúci imunosupresíva môžu podliehať vyššiemu riziku vzniku rakoviny, obzvlášť non-Hodgkinovho lymfómu, sarkómu (napr. Kaposiho a non-Kaposiho), lokálnej rakoviny maternice a rakoviny kože.

Počas liečby azatioprinom sa vyhýbajte silnému slnečnému žiareniu alebo UV lúčom.

Ak je filmom obalenú tabletu potrebné prelomiť na polovicu, je nutné zabrániť kontaktu pokožky s tabletovým práškom alebo prelomeným miestom.

Krvné testy

Počas prvých 8 týždňov liečby budete raz za týždeň musieť absolvovať krvný test. Krvné testy budete možno potrebovať častejšie, ak:

• ste starší pacient;

• užívate vysokú dávku;

• máte ochorenie pečene alebo obličiek;

• máte ochorenie kostnej drene;

• máte zvýšenú funkciu slezinu.

Pri liečbe azatioprinom je dôležité používať účinnú antikoncepciu (ako napr. kondómy), pretože užívanie tohto lieku mužom alebo ženou môže spôsobiť vrodené vady dieťaťa.

Varovanie

Akékoľvek ukončenie užívania tabliet Azathioprin medac treba vykonať pod prísnym monitorovaním. Poraďte sa so svojím lekárom.

Iné lieky a Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali akékoľvek ďalšie lieky, vrátane liekov bez lekárskeho predpisu, ako napr.:

• alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol (používané na liečbu dny)

• svalové relaxanty, ako napr. kurare, d-tubokurarín, pankurónium alebo sukcinylcholín

• iné imunosupresíva, ako napr. cyklosporín alebo takrolimus

• infliximab (používaný na liečbu Crohnovej choroby)

• olsalazín, mesalazín a sulfasalazín (používané na liečbu ulceróznej kolitídy)

• warfarín alebo fenprokumon (používané na riedenie krvi)

• inhibítory ACE (používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo zlyhania srdca)

• trimetoprim a sulfametoxazol (antibiotiká)

• cimetidín (používaný na liečbu žalúdočných vredov)

• liečby rakoviny alebo liečby spomaľujúce alebo zastavujúce tvorbu nových krviniek

• furosemid (tableta na odvodnenie na liečbu zlyhania srdca)

• vakcíny, ako napr. proti hepatitíde B

• akékoľvek živé vakcíny

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Azatioprin nesmiete užívať, ak ste tehotná, okrem prípadu, keď vám to odporučí lekár. Ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi. Muži a ženy v reprodukčnom veku majú užívať inú antikoncepciu ako vnútromaternicové teliesko (napr. cievka, medené teliesko v tvare T). V užívaní antikoncepcie je nutné pokračovať tri mesiace po ukončení liečby azatioprinom.

Počas liečby azatioprinom nesmiete dojčiť, pretože metabolity vytvorené v tele sa vylučujú do mlieka a môžu poškodiť vaše dieťa.

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri užívaní azatioprinu môžete bezpečne viesť alebo obsluhovať stroje s výnimkou pocitov závratov. Závraty sa môžu zhoršiť požitím alkoholu a ak ste pili alkohol, nesmiete viesť ani obsluhovať stroje.

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety obsahujú laktózu.

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Ak vám váš lekár oznámil, že trpíte intoleranciou (neznášanlivosťou) niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára pred užívaním tohto lieku.

3. Ako užívať Azathioprin medac

Tablety užívajte počas jedla a zapite ich pohárom tekutiny.

Dávkovanie

Pacienti, ktorí majú transplantát

Zvyčajná prvá dávka je do 5 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Zvyčajná nasledujúca dávka je 1‑4 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

Iné poruchy

Zvyčajná dávka je 1‑3 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

Použitie u detí a dospievajúcich

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety sa nemajú používať u detí vo veku pod 18 rokov vzhľadom na nedostatok údajov o liečbe chronickej artritídy, systémového lupus erythematosus, dermatomyozitídy a polyarteritis nodosa u mladistvých.

V prípade všetkých ostatných indikácií príslušné odporúčania dávky platia pre deti a dospievajúcich, ako aj dospelých.

Starší pacienti

Starší pacienti môžu potrebovať zníženie dávky.

Pacienti s ochorením pečene alebo obličiek môžu potrebovať zníženie dávky. Pacienti so závažným ochorením pečene nesmú užívať Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety.

Trvanie liečby azatioprinom určuje váš lekár. Poraďte sa so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok azatioprinu je príliš silný alebo príliš slabý.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Ak užijete viac Azathioprinu medac, ako máte

Okamžite kontaktujte vášho lekára, lekárnika alebo najbližšiu nemocnicu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne:

Veľmi časté: vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 ľudí

Časté: vyskytujú sa u 1 z 10 ľudí

Menej časté: vyskytujú sa u 1 zo 100 ľudí

Zriedkavé: vyskytujú sa u 1 z 1 000 ľudí

Veľmi zriedkavé: vyskytujú sa u 1 z 10 000 ľudí

Neznáme: frekvenciu nie je možné určiť z dostupných údajov

Ak sa u vás vyskytne akákoľvek náhla dýchavičnosť, problémy s dýchaním, opuch viečok, tváre alebo pier, výsyp alebo svrbenie (obzvlášť zasahujúce celé telo), okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi.

Závažné vedľajšie účinky

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, obráťte sa okamžite na svojho lekára:

• Ťažká nevoľnosť

• Hnačka

• Horúčka, zimnica

• Bolesť svalov alebo kostí, stuhnutie svalov

• Únava, závraty

• Zápal krvných ciev

• Poruchy obličiek (medzi príznaky môže patriť zmena množstva vylučovaného moču a zmena

jeho farby)

Nasledujúce vedľajšie účinky sa tiež musia hlásiť:

Veľmi časté:

• infekcie spôsobené vírusom, plesňami alebo baktériami u pacientov s transplantátmi

• zníženie funkcie kostnej drene

• nízka hladina bielych krviniek pri krvných testoch, čo môže spôsobiť infekciu

• pocity nevoľnosti (nauzea) a vracanie, nechutenstvo (anorexia)

Časté:

• nízka hladina krvných doštičiek, ktorá môže spôsobiť ľahké tvorenie modrín alebo krvácania

Menej časté:

• infekcie spôsobené vírusom, plesňami alebo baktériami u všetkých pacientov okrem pacientov s transplantátmi

• nízka hladina červených krviniek, ktorá môže spôsobiť únavu, bolesti hlavy, dýchavičnosť pri cvičení, závraty a bledosť

• reakcie z precitlivenosti, ktoré môžu viesť k všeobecnému pocitu nepohody, závratom, nevoľnosti, vracaniu, hnačke, horúčke, triaške, reakciám pokožky, ako napr. exantém a výsyp, zápalu krvných ciev, bolesti svalov a kĺbov, nízkemu krvnému tlaku, poruchám obličiek a pečene a črevným problémom

• zápal pankreasu, ktorý môže spôsobiť intenzívnu bolesť v hornej časti žalúdka sprevádzanú pocitmi nevoľnosti (nauzea) a vracaním

• problémy s pečeňou, ktoré môžu viesť k bledej stolici, tmavému moču, svrbeniu a zožltnutiu pokožky a očí a pečeňovým testom mimo normy

Zriedkavé:

• problémy s krvou a kostnou dreňou, ktoré môžu spôsobiť slabosť, únavu, bledosť, bolesti hlavy, zápal jazyka, dýchavičnosť, modriny alebo infekcie

• črevné problémy vedúce k hnačke, bolesti brucha, zápche, pocitu nevoľnosti (nauzea) a vracaniu

• ťažké poškodenie pečene, ktoré môže ohrozovať život

• vypadávanie vlasov, ktoré sa môže zlepšiť napriek pokračovaniu v užívaní azatioprinu

• rôzne typy rakoviny vrátane rakoviny krvi, lymfatických uzlín a kože

Veľmi zriedkavé:

• život ohrozujúce alergické reakcie vedúce k závažným kožným chorobám (Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza)

• zápal pľúc spôsobujúci dýchavičnosť, kašeľ a horúčku

Ak sa ktorýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov zhorší alebo spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte o tom svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Azathioprin medac

Blister uchovávajte v pôvodnom obale, aby ste ho chránili pred svetlom.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a skladacej škatuľke.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neužívajte Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety, ak spozorujete akékoľvek viditeľné znaky poškodenia lieku.

Tento liek sa nesmie likvidovať odpadovou vodou ani domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Azathioprin medac obsahuje

• Liečivo je azatioprin.

1 filmom obalená tableta obsahuje 50 mg azatioprinu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, škrobový glykolát sodný (typ A), predželatínovaný škrob (zdroj: kukuričný škrob), polysorbát 80, polyvinylpyrolidón, magnéziumstearát

Filmový obal 50 mg tablety:

HPMC 2910/ hypromelóza 5 cP (E464), polyetylénglykol (makrogol)

Ako vyzerá Azathioprin medac a obsah balenia

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety sú bledožlté, filmom obalené, okrúhle z oboch strán vypuklé tablety v priehľadnom PVC/hliníkovom blistrovom obale. Tablety majú na jednej strane vyrazený text „AZ50“ a deliacu ryhu na druhej strane.

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety sú dostupné v baleniach s 28, 30, 50, 56, 90 a 100filmom obalenými tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia sa môžu uvádzať na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

Výrobca:

AqVida GmbH

Kaiser-Wilhelm-Straße 89

20355 Hamburg

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

česká republika Azathioprin medac 50 mg potahované tablety

Dánsko Azathioprin medac 50 mg filmovertrukne tabletter

Fínsko Azathioprin medac 50 mg tabletit, kalvopäällysteiset

Francúzsko Azathioprine medac 50 mg comprimés pelliculés

Nemecko Azamedac 50 mg Filmtabletten

Nórsko Azatioprin medac

Portugalsko Azatioprina medac 50 mg comprimidos revestidos por película

Slovensko Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety

španielsko Azatioprina medac 50 mg comprimidos recubiertos con película

švédsko Azathioprine medac 50 mg filmdragerade tabletter

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2015.

1. NÁZOV LIEKU

Azathioprin medac 50 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 50 mg azatioprinu.

Pomocná látka so známym účinkom: laktóza (68,72 mg‑70,50 mg)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Bledožlté, filmom obalené, okrúhle, bikonvexné tablety s vyrazeným textom „AZ50“ na jednej strane a deliacou ryhouna druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Limit hrúbky (3,0‑3,6 mm)

Priemer: 8,0 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Azatioprin je indikovaný pri imunosupresívnych liečebných režimoch ako prídavok k imunosupresívam, ktoré tvoria hlavnú časť liečby (základ imunosupresie).

Azatioprin je v kombinácii s ďalšími imunosupresívami indikovaný ako prevencia odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí dostali alogénne transplantáty obličky, pečene, srdca, pľúc alebo pankreasu.

Azatioprin sa používa ako imunosupresívny antimetabolit buď v monoterapii, alebo častejšie v kombinácii s inými liečivami (zvyčajne kortikosteroidmi) a postupmi, ktoré ovplyvňujú imunitnú odpoveď. Terapeutický účinok môže byť badateľný až po týždňoch alebo mesiacoch liečby a môže zahŕňať steroidy-šetriaci účinok, dôsledkom ktorého je zníženie toxicity spojenej s vysokým dávkovaním a dlhodobým užívaním kortikosteroidov.

U pacientov, ktorí sú alergickí na steroidy alebo ktorí sú závislí od steroidov, a u ktorých je napriek liečbe vysokými dávkami steroidov terapeutická odpoveď neadekvátna, je Azathioprin medac indikovaný buď v monoterapii, alebo v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo ďalšími liekmi a postupmi v nasledujúcich závažných prípadoch ochorení:

- závažná aktívna forma reumatoidnej artritídy, ktorú nie je možné kontrolovať menej toxickými látkami (antireumatiká, ktorémodifikujú chorobu, DMARD)

- závažné alebo stredne závažné zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída)

- systémový lupus erythematosus

- dermatomyozitída a polymyozitída

- autoimunitná chronická aktívna hepatitída

- polyarteritis nodosa

- autoimunitná hemolytická anémia

- chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Na perorálne použitie.

Tableta sa má zapiť minimálne jedným pohárom tekutiny (200 ml).

Tablety sa majú užívať počas jedla, aby sa znížilo riziko vzniku nevoľnosti.

Transplantácia

V závislosti od zvoleného imunosupresívneho liečebného režimu sa v prvý deň liečby môže podať až 5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí 1‑4 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a musí sa prispôsobiť klinickým potrebám a hematologickej znášanlivosti.

Dôkazy svedčia o tom, že liečba azatioprinom sa má udržiavať neobmedzene dlhú dobu. Z dôvodu odvrhnutia transplantátu dokonca aj v prípade, ak sú potrebné len nízke dávky.

Ostatné stavy

Úvodná dávka je zvyčajne 1‑3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a má sa upraviť v závislosti od klinickej odpovede (ktorá môže byť badateľná až po týždňoch alebo mesiacoch) a hematologickej znášanlivosti.

V prípade evidentnej terapeutickej odpovede sa má zvážiť zníženie udržiavacej dávky na najnižšiu hladinu, ktorou sa udrží príslušná terapeutická odpoveď. Ak sa zdravotný stav pacienta počas troch až šiestich mesiacov nezlepší, má sa zvážiť ukončenie liečby týmto liekom.

Potrebná udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od menej ako 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v závislosti od liečeného klinického stavu a individuálnej odpovede pacienta vrátane hematologickej znášanlivosti.

Pri liečbe chronickej aktívnej hepatitídy sa dávkovanie zvyčajne pohybuje v rozmedzí 1,0 až 1,5 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň.

Používanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek a/alebo pečene

U pacientov s insuficienciou obličiek a/alebo pečene sa majú podávať dávky na dolnej hranici normálneho rozsahu. Azatioprin je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Používanie u detí a dospievajúcich

K dispozícii nie sú dostatočné údaje pre odporúčanie užívania azathioprinu pri liečbe chronickej juvenilnej artritídy, systémového lupus erythematosus, dermatomyozitídy a polyarteritis nodosa.

V prípade ostatných indikácií platia príslušné odporúčania dávky pre deti a dospievajúcich, ako aj dospelých.

Použitie u starších pacientov

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o znášanlivosti azatioprinu staršími pacientmi. Odporúča sa, aby sa podávali dávky na dolnej hranici normálneho rozsahu (pre sledovanie krvného obrazu pozri časť 4.4).

Ak sa alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol podáva súbežne s azatioprinom, dávka azatioprinu sa musí znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časti 4.4 a 4.5).

Môže trvať týždne alebo mesiace, kým sa objaví terapeutický účinok.

Liek sa môže podávať dlhodobo, pokiaľ ho pacient toleruje.

Ukončenie užívania azatioprinu treba vždy vykonať postupne a pod prísnym monitorovaním pacienta.

V prípade nevyhnutnosti delenia 50 mg tabliet je potrebné zabrániť kontaminácii pokožky a inhalácii častíc tablety (pozri časti 4.4 a 6.6).

Na prípadné dlhodobé dávkovanie sa má v prípade potreby použiť Azathioprin medac 25 mg filmom obalené tablety.

- Precitlivenosť na liečivo azatioprin, 6-merkaptopurín (metabolit azatioprinu) alebo na ktorúkoľvek zpomocných látok

- Závažné formy infekcie

- Závažné poškodenie funkcie pečene alebo kostnej drene

- Pankreatitída

- Akákoľvek živá vakcína, obzvlášť BCG vakcína proti kiahňam a žltej zimnici

- Gravidita, pokiaľ prínos liečby nepreváži riziká (pozri časť 4.6)

- Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Existujú potenciálne riziká spojené s užívaním lieku Azathioprin medac. Preto sa tento liek nemá predpisovať, pokiaľ u pacienta nie je možné počas liečby adekvátnym spôsobom monitorovať toxické účinky.

Počas prvých ôsmych týždňov liečby sa musí minimálne raz za týždeň vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu vrátane stanovenia počtu krvných doštičiek. Tieto vyšetrenia sa majú vykonávať častejšie:

- ak sa užívajú vysoké dávky;

- u starších pacientov;

- ak je poškodená funkcia obličiek;

- v prípade mierneho až stredne ťažkého poškodenia funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2);

- v prípade mierneho až stredne ťažkého poškodenia funkcie kostnej drene (pozri tiež časť 4.2);

- u pacientov s hypersplenizmom.

Po 8 týždňoch sa frekvencia vyšetrení krvného obrazu môže znížiť. Odporúča sa, aby sa kompletné vyšetrenie krvného obrazu vykonávalo jedenkrát mesačne alebo minimálne v intervaloch, ktoré neprekračujú 3 mesiace.

Pacienti musia byť poučení o tom, aby okamžite informovali svojho lekára o vzniku vredov v oblasti hrdla, o horúčke, infekciách, podliatinách, krvácaní alebo o iných znakoch myelosupresie.

• Najmä pacientom s poruchou funkcie pečene sa má funkcia pečene pravidelne vyšetrovať.

• Existujú jedinci s dedičným nedostatkom enzýmu tiopurín-metyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť po začatí liečby azatioprinom nezvyčajne citliví na myelosupresívny účinok azatioprinu a náchylní na vznik náhleho útlmu kostnej drene. Súbežné podávanie liekov inhibujúcich TPMT, ako je olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín, môže tento problém zhoršiť. Hlásená bola aj skutočnosť, že znížená aktivita TPMT zvyšuje riziko sekundárnych leukémií a myelodysplázie u jedincov, ktorí dostávajú 6-merkaptopurín (aktívny metabolit azatioprínu) v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri časť 4.8).

• Obmedzené údaje ukazujú, že azatioprín nie je účinný u pacientov s vrodeným nedostatkom hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Preto sa azatioprin nemá u týchto pacientov používať.

• Ak sa súbežne s azatioprinom podávajú antikoagulanciá kumarínového typu, treba pozorne sledovať koaguláciu (pozri časť 4.5).

• Ukončenie užívaniaazatioprinu môže viesť k závažnému zhoršeniu stavu, napr. k systémovému lupus erythematosus spojeného s nefritídou, k dermatomyozitíde a polymyozitíde, Crohnovej chorobe, ulceróznej kolitíde, polyarteritis nodosa, chronickej refraktérnej idiopatickej trombocytopenickej purpure, autoimunitnej hemolytickej anémii, závažnej aktívnej reumatoidnej artritíde alebo autoimunitnej hepatitíde.

• Vysadenie lieku Azathioprin medac treba vždy vykonať postupne a pod prísnym monitorovaním pacienta.

• Ak sa spolu s liekom Azathioprin medac podávajú inaktivované alebo toxoidné vakcíny, treba vždy kontrolovať imunitnú odpoveď pomocou určenia titra.

• Počas liečby azatioprinom sa u pacientov zvýšil výskyt nádorov kože. Vyskytovali sa prevažne na častiach kože vystavených slnečnému žiareniu. Pacientov je potrebné upozorniť, aby sa príliš nevystavovali slnku alebo UV lúčom. Koža sa má vyšetrovať v pravidelných intervaloch (pozri tiež časť 4.8).

• Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom s neliečenými akútnymi infekciami (pozri tiež časť 4.3).

• Pacientom so súbežnou cytotoxickou terapiou sa azatioprin môže podávať len pod dohľadom lekára.

Mutagenita

U pacientov mužského aj ženského pohlavia liečených azathioprinom sa preukázali chromozomálne abnormality. Je náročné posúdiť funkciu azatioprinu pri vývoji týchto abnormalít.

Karcinogenita (pozri tiež časť4.8)

Pacienti dostávajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku vzniku ne-Hodgkinových lymfómov a iných malignít, predovšetkým rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a ne-Kaposiho) a karcinómu krčka maternice in situ. Zdá sa, že riziko súvisí skôr s intenzitou a trvaním imunosupresie, ako s použitím určitej látky. Boli hlásené skutočnosti, že redukcia alebo ukončenie imunosupresie sa môžu spájať s čiastočnou alebo úplnou regresiou ne-Hodgkinových lymfómov a Kaposiho sarkómov.

Upozornenie na zaobchádzanie s liekom:

Azatioprín je mutagénny a potenciálne karcinogénny. Pri zaobchádzaní s touto látkou sa musia dodržiavať primerané bezpečnostné opatrenia. Toto sa má obzvlášť brať do úvahy u tehotných zdravotných sestier (pozri časť 6.6). Ak je filmom obalenú tabletu potrebné prelomiť na polovicu, je nutné zabrániť kontaktu pokožky s tabletovým práškom alebo prelomeným miestom (pozri časti 4.2 a 6.6).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

- Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol majú inhibičný účinok na metabolizmus azatioprinu tým, že blokujú enzým xantínoxidázu. Ak sa alopurinol, oxipurinol a/alebo tiopurinol podáva súbežne s azatioprinom, dávka azatioprinu sa musí znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

- Existujú klinické dôkazy, že azatioprin antagonizuje účinok nedepolarizujúcich svalových relaxantov, ako napr. kurare, d-tubokurarín a pankurónium. Experimentálne údaje potvrdzujú, že azatioprin ruší neuromuskulárnu blokádu, ktorá je spôsobená d-tubokurarínom, a preukazujú, že azatioprín zosilňuje neuromuskulárnu blokádu vyvolanú sukcinylcholínom (pozri časť 4.4). Pacientov je potrebné upozorniť, aby pred podstúpením chirurgického zákroku informovali anestéziológa o svojej liečbe liekom Azathioprin medac.

- Ak sa azatioprín kombinuje s inými imunosupresívami, ako napr. cyklosporín alebo takrolimus, musí sa vziať do úvahy väčšie riziko nadmernej imunosupresie.

- Pri liečbe Crohnovej choroby sa pozorovali interakcie medzi azatioprinom a infliximabom. U pacientov užívajúcich kontinuálne dávky azatioprinu sa vyskytlo krátkodobé zvýšenie hladín 6-TGN (6-tioguanínnukleotidu, aktívneho metabolitu azatioprinu) a zníženie priemerného počtu leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na pôvodné hodnoty po 3 mesiacoch.

- Ak sa azatioprin podáva súbežne s aminosalicylátovými derivátmi, ako je olsalazín, mesalazín a sulfasalazín, existuje riziko zvýšeného myelosupresívneho účinku azatioprinu v dôsledku inhibície jeho metabolizmu v pečeni (pozri časť 4.4).

- Bola hlásená inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a fenprokumónu, keď sa podávali súbežne s azatioprinom. Preto sa má zrážanlivosť krvi starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

- Súbežná liečba azatioprinom a inhibítormi ACE, trimetoprímom/sulfametoxazolom, cimetidínom alebo indometacínom zvyšuje riziko myelosupresie (pozri časť 4.4).

- Súbežná liečba azatioprinom a látkami s myelosupresívnymi/cytotoxickými vlastnosťami môže zvýšiť myelotoxické účinky. To sa týka aj myelosupresívnej liečby, ktorá sa ukončila len krátko pred začiatkom liečby azatioprinom (pozri časť 4.4).

- Na ľudskom tkanive pečene sa in vitropreukázalo, že furosemid znižuje metabolizmus azatioprinu. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.

- Imunosupresívna aktivita azatioprinu môže viesť k atypickej a potenciálne škodlivej odpovedi na živé vakcíny, a preto je z teoretických príčin podávanie živých vakcín pacientom liečeným azatioprinom kontraindikované (pozri časť 4.3).

- Existuje pravdepodobnosť zníženej terapeutickej odpovede na inaktivované vakcíny. Takáto odpoveď na vakcínu proti hepatitíde B sa pozorovala u pacientov, ktorí sa liečili kombináciou azatioprinu s kortikosteroidmi.
Malá klinická štúdia preukázala, že štandardné terapeutické dávky azatioprinu nemajú nepriaznivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu, ako to bolo vyhodnotené na základe strednej hodnoty koncentrácie špecifických antikapsulárnych protilátok (pozri časť 4.4).

- Perorálna dávka 20 mg/m² zvýšila AUC 6-merkaptopurínu o približne 31 %, zatiaľ čo intravenózne podanie 2 a 5 g/m² metotrexátu, v uvedenom poradí, zvýšilo AUC 6-merkaptopurínu o 69 a 93 %, v uvedenom poradí. V prípade súbežného podávania vysokých dávok metotrexátu sa preto má dávka azatioprinu upraviť, aby sa počet bielych krviniek zachoval na adekvátnej hodnote.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Azathioprin medac sa nesmie užívať počas gravidity bez dôkladného zhodnotenia rizík a prínosu liečby (pozri časť 4.3).

Štúdie na zvieratách preukázali teratogénny a embryotoxický účinok azatioprinu (pozri časť 5.3).

Nízke koncentrácie azatioprinu a jeho metabolitov sa po podaní matke stanovili v krvi plodu a amniotickej tekutine. U mnohých novorodencov, ktorých matky počas gravidity užívali azatioprin, bola zistená leukopénia a/alebo trombocytopénia. Počas gravidity sa odporúča venovať mimoriadnu starostlivosť sledovaniu krvi u matky a v prípade výskytu leukopénie dávku znížiť.

Počas liečby azatioprinom a minimálne tri mesiace po jej ukončení musia pacienti mužského aj ženského pohlavia v reprodukčnom veku dodržiavať antikoncepčné opatrenia. To sa tiež vzťahuje na pacientov s poruchami plodnosti v dôsledku chronickej urémie, pretože táto sa po transplantácii upravuje na pôvodný stav. Bolo hlásené, že azatioprin ovplyvňuje účinnosť vnútromaternicových antikoncepčných teliesok. Preto sa pri užívaní azatioprinu odporúča používať iné alebo dodatočné antikoncepčné opatrenia.

Vplyvom pôsobenia azatioprinu v kombinácii s prednizónom in uterosa pozorovalo prechodné zníženie imunitnej funkcie. V prípadoch liečby azatioprinom spolu s prednizolónom sa pozorovalo spomalenie vnútromaternicového rastu plodu a predčasný pôrod. Dlhodobé dôsledky týchto vlastností azatioprinu nie sú známe, avšak mnoho detí vystavených pôsobeniu tejto látky in uterodosiahlo vek desať rokov bez akýchkoľvek hlásených problémov.

Fertilita

Zmiernenie chronickej insuficiencie obličiek transplantáciou obličky, ktoré zahŕňa podávanie azatioprinu, bolo sprevádzané zvýšením fertility u príjemcov transplantátu mužského alebo ženského pohlavia (antikoncepčné opatrenia pozri vyššie).

Laktácia

V kolostre a materskom mlieku žien,ktoré sa podrobili liečbe azatioprinom, sa zistil 6-merkaptopurín, aktívny metabolit azatioprinu. Dojčenie a súbežné podávanie azatioprinu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pre možné nežiaduce reakcie, ako sú závraty, a z dôvodu výskytu rôznych individuálnych reakcií môže liečba azatioprinom nepriaznivo ovplyvniť schopnosť aktívne sa zúčastňovať cestnej premávky alebo obsluhovať stroje. Je to potrebné zvážiť obzvlášť pri užívaní lieku v kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Výskyt nežiaducich účinkov sa môže očakávať u približne 15 % pacientov. Typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov môže závisieť od dávky azatioprinu a od trvania liečby, ako aj od základného ochorenia pacienta alebo súbežných terapií.

Hlavným nežiaducim účinkom azatioprinu, ktorý súvisí s dávkovaním, je zvyčajne reverzibilný útlm funkcie kostnej drene, ktorý sa prejavuje ako leukopénia, trombocytopénia a anémia. Leukopénia sa môže vyskytnúť u viac ako 50 % všetkých pacientov liečených zvyčajnými dávkami azatioprinu.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je klasifikovaná nasledovne:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Pacienti s transplantátom užívajúci azatioprin v kombinácii s inými imunosupresívami.

Veľmi časté: Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie

Iné indikácie.

Menej časté: Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie

U pacientov užívajúcich azatioprin v monoterapii alebo v kombinácii s inými imunosupresívami, najmä kortikosteroidmi, sa prejavila zvýšená náchylnosť na vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie.

Benígne a malígne nádory (cysty a polypy)

Zriedkavé: Nádory vrátane non-Hodgkinových lymfómov, rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómu krčka maternice in situ, akútna myeloidná leukémia a myelodysplázia (pozri tiež časť 4.4)

Riziko vzniku non-Hodgkinových lymfómov a iných malignít, predovšetkým rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómu krčka maternice in situje zvýšené u pacientov dostávajúcich imunosupresíva, a to najmä u príjemcov transplantátu, ktorí dostávajú agresívnu liečbu. Táto liečba sa má udržať na najnižších účinných hladinách. Zvýšené riziko vzniku non-Hodgkinových lymfómov u imunosuprimovaných pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s bežnou populáciou sa zdá byť aspoň sčasti spojené so samotným ochorením.

Zriedkavo sa hlásili prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplázie (niektoré v súvislosti s chromozomálnymi abnormalitami).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Útlm funkcie kostnej drene, leukopénia

Časté: Trombocytopénia

Menej časté: Anémia

Zriedkavé: Agranulocytóza, pancytopénia, aplastická anémia, megaloblastická anémia, erytroidná hypoplázia

Azatioprin sa môže spájať so zvyčajne reverzibilným útlmom funkcie kostnej drene súvisiacim s dávkovaním, ktoré sa najčastejšie prejavuje ako leukopénia, ale niekedy aj ako anémia a trombocytopénia a zriedkavo ako agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia. Tieto sa objavujú najmä u pacientov s predispozíciou k myelotoxicite, ako sú pacienti s deficienciou TPMT a insuficienciou obličiek a pečene a pacienti, u ktorých sa pri súbežnej liečbe s alopurinolom neznížila dávka azatioprinu.

V súvislosti s liečbou azatioprinom sa objavilo reverzibilné zvýšenie priemerného korpuskulárneho objemu a obsahu hemoglobínu v červených krvinkách, ktoré súvisí s dávkou. Tiež sa pozorovali megaloblastické zmeny kostnej drene, avšak závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia sú zriedkavé.

Poruchy imunitného systému

Menej časté: Reakcie z precitlivenosti

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Po podaní azatioprinu bolo občas popísaných niekoľko rozdielnych klinických syndrómov, ktoré sa zdajú byť charakteristickými prejavmi precitlivenosti. Medzi klinické prejavy patrí celková malátnosť, závraty, nauzea, vracanie, hnačka, horúčka, stuhnutosť, exantém, výsyp, vaskulitída, bolesť svalov, bolesť kĺbov, hypotenzia, porucha funkcie obličiek, porucha funkcie pečene a cholestáza (pozri časť Poruchy pečene a žlčových ciest).

Opakované podanie v mnohých prípadoch potvrdilo súvislosť s azatioprinom. Okamžité vysadenie azatioprinu a začatie podpory cirkulácie, kde to bolo potrebné, viedlo vo väčšine prípadov k zotaveniu. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená smrť, ku ktorej prispela prítomnosť iného výrazného základného ochorenia.

Po výskyte reakcie z precitlivenosti na azatioprin sa má u každého pacienta starostlivo zvážiť potreba ďalšieho podávania azatioprinu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: Reverzibilná pneumonitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Nauzea a anorexia s občasným vracaním

Menej časté: Pankreatitída

Zriedkavé: Kolitída, divertikulitída a perforácia čreva boli hlásené v skupine pacientov s transplantovaným orgánom, závažná hnačka v skupine pacientov so zápalovým ochorením čreva.

Iba u menšieho počtu pacientov sa po prvom podaní azatioprinu vyskytla nauzea. Podanie tabliet po jedle to môže zmierniť.

Závažné komplikácie, vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva, boli popísané u príjemcov transplantátu dostávajúcich imunosupresívnu liečbu. Etiológia však nie je jasne zistená. Môže to byť následok užívania vysokých dávok kortikosteroidov. Opakovaná závažná hnačka pri opätovnom podaní bola hlásená u pacientov so zápalovým ochorením čreva liečeným azatioprinom.

Pankreatitída bola hlásená u malého percenta pacientov liečených azatioprinom, a to najmä u pacientov s transplantovanou obličkou a tých, u ktorých bolo diagnostikované zápalové ochorenie čreva. Je náročné nájsť spojitosť medzi pankreatitídou a podávaním jedného konkrétneho liečiva, i keď opakované podanie príležitostne potvrdilo súvislosť s azatioprinom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: Cholestáza a zhoršenie výsledkov pečeňových testov

Zriedkavé: Život ohrozujúce poškodenie pečene

V súvislosti s liečbou azatioprinom bola občas hlásená cholestáza a zhoršenie funkcie pečene, ktoré sú zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto sa môže spájať s príznakmi reakcií z precitlivenosti (pozri Reakcie z precitlivenosti).

V súvislosti s chronickým podávaním azatioprinu sa predovšetkým u pacientov s transplantovaným orgánom popísalo zriedkavé, no život ohrozujúce poškodenie pečene. Medzi histologické nálezy patrí dilatácia sínusoidov, peliosis hepatis, venookluzívna choroba a nodulárna regeneratívna hyperplázia. Ak existuje klinické podozrenie na venookluzívnu chorobu, liečba azatioprinom sa má natrvalo ukončiť.. V niektorých prípadoch viedlo ukončenie podávania azatioprinu buď k dočasnému, alebo trvalému zlepšeniu z hľadiska histológie pečene a symptómov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: Alopécia

U pacientov užívajúcich azatioprin a iné imunosupresíva sa mnohokrát popísalo vypadávanie vlasov. V mnohých prípadoch tento stav spontánne vymizol aj napriek pokračovaniu v liečbe. Súvislosť medzi alopéciou a liečbou azatioprinom je nejasná.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systémuhlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky

Hlavnými znakmi predávkovania tabletami lieku Azathioprin medac sú nevysvetliteľné infekcie, výskyt vredov v hrdle, podliatiny a krvácanie. Ich výskyt je dôsledkom útlmu funkcie kostnej drene, ktorý môže dosiahnuť svoje maximum 9 až 14 dní po predávkovaní. Tieto znaky sa s väčšou pravdepodobnosťou prejavujú pri chronickom predávkovaní ako po akútnom predávkovaní jednorazovou dávkou. Bol hlásený prípad pacienta, ktorý jednorazovo požil nadmernú dávku 7,5 g azatioprinu. Okamžite po predávkovaní sa objavili toxické účinky ako nauzea, vracanie a hnačka, ktoré boli nasledované miernou leukopéniou a miernymi zmenami vo funkcii pečene. Zotavenie bolo úspešné.

Liečba

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Používa sa výplach žalúdka. Dôležité je následné monitorovanie vrátane hematologického sledovania, čo umožní včasnú liečbu akýchkoľvek nežiaducich účinkov, ktoré sa môžu objaviť. Význam dialýzy u pacientov, ktorí užili nadmerné dávky azatioprinu, je neznámy, i keď azatioprin je možné čiastočne odstrániť pomocou dialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX01

Azatioprin je imidazolový derivát 6-merkaptopurínu (6-MP). In vivo sa rýchlo štiepi na 6-MP a 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol.

6-MP ľahko prestupuje cez bunkové membrány a vo vnútri bunky sa premieňa na niekoľko purínových tioanalógov, vrátane hlavného aktívneho nukleotidu, kyseliny tioinozínovej. Rýchlosť premeny sa líši, u jednotlivých osôb. Nukleotidy neprechádzajú cez bunkové membrány, a preto necirkulujú v telesných tekutinách. Bez ohľadu na to, či sa podáva priamo alebo vznikol z azatioprinu in vivo, 6-MP sa prevažne eliminuje ako inaktívny oxidovaný metabolit, kyselina tiomočová. Táto oxidácia je spôsobená enzýmom xantínoxidáza, ktorý je inhibovaný alopurinolom. Aktivita metylnitroimidazolovej časti nebola jasne definovaná. Napriek tomu sa však zdá, že v porovnaní s pôsobením 6-MP modifikuje aktivitu azatioprinu v rôznych systémoch. Stanovenie plazmatických koncentrácií azatioprinu alebo 6-MP nemá žiadnu predpovednú hodnotu, pokiaľ ide o účinnosť alebo toxicitu týchto zlúčenín.

Azatioprin ovplyvňuje imunologické reakcie aj rast nádorov. Jeho hlavná úloha spočíva v potláčaní imunitnej odpovede. Presný mechanizmus, ktorým sa tento účinok dosahuje, nie je známy. Predpokladajú sa však nasledujúce mechanizmy účinku:

a) Pôsobenie uvoľneného 6-MP ako purínového antimetabolitu.

b) Možná blokáda SH-skupín alkyláciou.

c) Inhibícia mnohých ciest v biosyntéze nukleovej kyseliny, čím sa zabraňuje rozmnožovaniu a aktivite buniek imunitného systému (B- a T-lymfocytov).

d) Poškodenie deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) prostredníctvom včleňovania purínových tioanalógov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Azatioprin sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu 1‑2 hodiny po užití dávky. Azatioprin sa v organizme rýchlo distribuuje. Biologický polčas v plazme je 3‑5 hodín. Iba 30 % lieku sa viaže na plazmatické proteíny, 12,5 % prestupuje do mozgovomiechového moku.

Azatioprin sa vo veľkej miere metabolizuje na kyselinu 6-tioinozínovú a metylmerkaptopurínribonukleotid, ktoré sú čiastočne zodpovedné za účinok lieku.

Účinok in vivosa komplikuje aktivitou metylnitroimidazolu, ktorý sa tiež zistil.

Až 50 % dávky sa počas prvých 24 hodín po podaní vylúči do moču, pričom približne 10 % vo forme nezmenenej látky. Len 12,6 % dávky sa vylúči počas 48 hodín stolicou. Neexistujú dôkazy o enterohepatálnej cirkulácii.

U pacientov so zníženou funkciou obličiek môže byť potrebné dávku znížiť, pravdepodobne v dôsledku zníženej eliminácie aktívnych metabolitov azatioprinu.

Aj u pacientov s poruchou funkcie pečene je zmenený metabolizmus azatioprinu. Premena na aktívnu formu je obmedzená a znížené je najmä odbúravanie na eliminovateľné metabolity (pozri časti 4.2 a 4.4).

V kolostre a materskom mlieku žien, ktoré sa podrobili liečbe azatioprinom, sa zistil merkaptopurín, aktívny metabolit azatioprinu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogenita alebo embryoletalita sa pozorovali na mnohých druhoch zvierat s rôznym stupňom náchylnosti. Dávka 5‑15 mg/kg telesnej hmotnosti denne podaná králikom v 6. až 14. dni gravidity spôsobila abnormality skeletu. Dávky 1‑2 mg/kg telesnej hmotnosti denne podané myšiam a potkanom v 3. až 12. dni gravidity boli pre embryá smrteľné.

Azatioprin bol v mnohých štúdiách genotoxicity in vitroa in vivomutagénny.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity azatioprinu u myší a potkanov bol pri dávkach vo výške 2-násobku terapeutických dávok u ľudí pozorovaný zvýšený výskyt lymfosarkómov (myši) a epiteliálnych nádorov a karcinómov (potkany).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Laktóza, monohydrát

Mikrokryštalická celulóza

Škrobový glykolát sodný (typ A)

Predželatínovaný škrob (zdroj: kukuričný škrob)

Polysorbát 80

Polyvinylpyrolidón

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Systém Opadry YS-1R-7006 bezfarebný:

HPMC 2910/hypromelóza 5 cP (E464)

Makrogol/PEG 400

Makrogol/PEG 6000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v originálnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety sú balené v blistroch (bezfarebná bilaminátová fólia (PVC-PVdC) a hliníková fólia so šelakovým poťahom VMCH), ktoré sú v kartónovej škatuľke.

Veľkosti balenia: 28, 30, 50, 56, 90 a 100filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia sa môžu uvádzať na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s filmom obalenými tabletami azatioprinu, pokiaľ majú neporušený filmový obal. V tomto prípade nie sú potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S Azathioprin medac 50 mg filmom obalenými tabletami sa má však zaobchádzať v prísnom súlade s pokynmi pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami, ak personál rozdrvil filmom obalené tablety (pozri časť 4.4).

Nepoužité lieky ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené v zreteľne označených nádobách a potom bezpečne zlikvidované. Odporúča sa spaľovanie pri vysokej teplote.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0251/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. júna 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015