Písomná informácia pre používateľa

Bendamustine Intas 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát

bendamustíniumchlorid

Názov tohto lieku je „Bendamustine Intas 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát “, ale v ďalšom texte tejto písomnej informácie bude označovaný ako „Bendamustine Intas “.

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotníckeho pracovníka. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Bendamustine Intas a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Bendamustine Intas

3. Ako používať Bendamustine Intas

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Bendamustine Intas

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Bendamustine Intas a na čo sa používa

Bendamustine Intas je liek používaný na liečbu určitých typov rakoviny (cytotoxický liek).

Bendamustine Intas sa používa samostatne (monoterapia) alebo v kombinácii s inými liekmi na liečbu nasledujúcich foriem rakoviny:

- chronická lymfocytická leukémia v prípadoch, kedy nie je kombinovaná chemoterapia s fludarabínom pre vás vhodná,

- nehodgkinovské lymfómy, ktoré nereagovali alebo reagovali iba krátkodobo na predchádzajúcu liečbu rituximabom,

- mnohopočetný myelóm v prípadoch, kedy liečba vysokodávkovou chemoterapiou talidomidom alebo bortezomibom s transplantáciou vlastných kmeňových buniek nie je pre vás vhodná.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Bendamustine Intas

Nepoužívajte Bendamustine Intas :

- ak ste precitlivený (alergický) na liečivo bendamustíniumchlorid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);

- počas dojčenia;

- ak máte závažnú poruchu funkcie pečene (poškodenie funkčných buniek pečene);

- ak vám zožltla koža alebo očné bielka v dôsledku problémov s pečeňou alebo krvou (žltačka);

- ak máte závažnú poruchu funkcie kostnej drene (útlm kostnej drene) alebo závažné zmeny počtu bielych krviniek a doštičiek v krvi (počty bielych krviniek a/alebo doštičiek poklesnú pod <3000/µl resp. <75000/µl.);

- ak ste menej než 30 dní pred začatím liečby podstúpili veľké chirurgické zákroky;

- ak máte infekciu, hlavne ak je sprevádzaná znížením počtu bielych krviniek (leukocytopénia);

- v kombinácii s vakcínami (očkovacími látkami) proti žltej zimnici.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Bendamustine Intas , obráťte sa na svojho lekára:

- ak máte zníženú schopnosť kostnej drene nahradzovať krvinky. Hladinu bielych krviniek a doštičiek je potrebné skontrolovať pred začatím liečby Bendamustinom Intas, pred každým následným liečebným cyklom a v období medzi liečebnými cyklami.

- v prípade infekcií. Ak sa u vás objavia prejavy infekcie vrátane horúčky a pľúcnych príznakov, obráťte sa na svojho lekára.

- v prípade kožných reakcií počas liečby Bendamustinom Intas. Závažnosť reakcií sa môže zvyšovať.

- v prípade srdcového ochorenia (napr. srdcový infarkt, bolesť na hrudi, závažné poruchy srdcového rytmu).

- ak sa objavia bolesti v boku, krv v moči alebo znížené množstvo moču. Ak je vaše ochorenie veľmi závažné, vaše telo nemusí byť schopné odstrániť všetky splodiny zo zomierajúcich rakovinových buniek. Nazýva sa to syndróm rozpadu nádoru a môže viesť k zlyhaniu obličiek a srdcovým problémom do 48 hodín od prvej dávky Bendamustinu Intas. Váš lekár si je toho vedomý a môže vám dať iné lieky, ktoré znížia riziko rozvoja tohto problému.

- v prípade ťažkých alergických reakcií alebo reakcií z precitlivenosti. Po prvom liečebnom cykle sledujte prípadné reakcie na infúziu.

Mužom liečeným Bendamustinom Intas sa odporúča nepočať dieťa počas liečby a ani ďalších 6 mesiacov po jej skončení. Pred začatím liečby sa poraďte o možnosti uloženia spermií z dôvodu možnej trvalej neplodnosti.

Neúmyselné podanie injekcie do tkaniva mimo krvných ciev (extravazálna injekcia) je potrebné ihneď zastaviť. Ihlu je potrebné vytiahnuť po krátkej aspirácii (odsaní). Následne je potrebné postihnuté tkanivo ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Ďalšie liečebné kroky, ako použitie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos (pozri časť 4).

Iné lieky a Bendamustine Intas

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak sa Bendamustine Intas použije v kombinácii s liekmi, ktoré potlačujú tvorbu krvi v kostnej dreni, účinok na kostnú dreň sa môže zosilniť.

Ak sa Bendamustine Intas použije v kombinácii s liekmi meniacimi imunitnú odpoveď, účinok sa môže zosilniť.

Cytostatické lieky môžu znížiť účinnosť očkovania živými vírusmi. Cytostatické lieky takisto zvyšujú riziko infekcie po očkovaní živými vakcínami (napr. očkovanie proti vírusom).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo/plodnosť

Bendamustine Intas môže spôsobiť genetické poškodenie a v štúdiách na zvieratách spôsobil vývojové vady. Bendamustine Intas nepoužívajte v priebehu tehotenstva, ak to jednoznačne neurčí lekár. Ak bude liečba prebiehať, porozprávajte sa so zdravotníkmi o rizikách možných vedľajších účinkov liečby pre nenarodené dieťa. Odporúča sa genetická konzultácia.

Ak ste žena v plodnom veku, musíte pred liečbou Bendamustinom Intas aj po nej používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak počas liečby Bendamustinom Intas otehotniete, ihneď informujte svojho lekára a vyhľadajte odborné genetické poradenstvo.

Ak ste muž, nie je vhodné splodiť dieťa počas liečby Bendamustinom Intas ani 6 mesiacov po jej ukončení. Hrozí, že liečba Bendamustinom Intas povedie k neplodnosti a možno by ste sa chceli poradiť o uchovaní spermií pred začiatkom liečby.

Dojčenie

Bendamustine Intas sa nesmie podávať počas dojčenia. Ak je liečba Bendamustinom Intas potrebná počas dojčenia, je nutné dojčenie prerušiť.

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.Neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje, ak sa objavia vedľajšie účinky ako závraty alebo poruchy koordinácie.

3. Ako používať Bendamustine Intas

Bendamustine Intas sa podáva do žily (intravenózne) po dobu 30 – 60 minút v rôznych dávkach, buď samostatne (monoterapia) alebo v kombinácii s inými liečivami.

Liečba sa nesmie začať, ak počet bielych krviniek (leukocytov) poklesne pod úroveň 3 000 buniek/µl a/alebo počet krvných doštičiek pod 75 000 buniek/µl.

Váš lekár bude stanovovať tieto hodnoty v pravidelných intervaloch.

Chronická lymfocytická leukémia

Bendamustine Intas v dávke 100 mg na štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe výšky a hmotnosti)	v 1. a 2. deň
Cyklus zopakovať po 4 týždňoch maximálne 6-krát

Nehodgkinovské lymfómy

Bendamustine Intas v dávke 120 mg na štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe výšky a hmotnosti)	v 1.a 2. deň
Cyklus zopakovať po 3 týždňoch aspoň 6-krát

Mnohopočetný myelóm

Bendamustine Intas v dávke 120 – 150 mg na štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe výšky a hmotnosti)	v 1. a 2. deň
Prednizón v dávke 60 mg na štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe výšky a hmotnosti), intravenózne alebo perorálne	v 1. až 4. deň
Cyklus zopakovať po 4 týždňoch aspoň 3-krát

Liečbu je potrebné ukončiť, ak počet bielych krviniek (leukocytov) a/alebo krvných doštičiek poklesne pod <3 000/µl resp. <75 000/µl. V liečbe je možné pokračovať po zvýšení počtu bielych krviniek na >4 000/µl a krvných doštičiek na >100 000/µl.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

V závislosti od stupňa poruchy funkcie pečene môže byť nutné upraviť dávku (o 30 % v prípade stredne závažnej poruchy funkcie pečene). V prípade poruchy funkcie obličiek nie je nutné dávku upravovať. Váš ošetrujúci lekár sa rozhodne, či je úprava dávky potrebná.

Ako sa podáva

Liečbu Bendamustinom Intas majú viesť iba lekári so skúsenosťami s liečbou nádorov. Váš lekár vám dá presnú dávku Bendamustinu Intas a bude dodržovať potrebné bezpečnostné opatrenia.

Váš ošetrujúci lekár vám podá infúzny roztok po predpísanej príprave. Roztok sa podáva do žily v podobe krátkodobej 30 – 60-minútovej infúzie.

Doba používania

Vo všeobecnosti nie je liečba Bendamustinom Intas časovo obmedzená. Trvanie liečby závisí na ochorení a odpovede na liečbu.

Ak máte nejaké obavy alebo otázky týkajúce sa liečby Bendamustinom Intas , obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete použiť Bendamustine Intas

Ak sa zabudne na dávku Bendamustine Intas, váš lekár sa bude väčšinou držať normálneho dávkovacieho plánu.

Ak prestanete používať Bendamustine Intas

Váš ošetrujúci lekár sa rozhodne, či je potrebné liečbu ukončiť alebo prejsť na iný liek.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Bendamustine Intas môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tkanivové zmeny (nekróza) sa po nechcenom injekčnom podaní mimo krvné cievy (extravaskulárne) objavili veľmi zriedkavo. Pálčivý pocit v mieste zavedenia ihly môže byť prejavom podávania mimo krvných ciev. Podanie týmto spôsobom môže viesť k bolesti a kožným ranám, ktoré sa zle hoja.

Vedľajší účinok Bendamustinu Intas , obmedzujúcim jeho dávku, je narušená funkcia kostnej drene, ktorá sa po liečbe obvykle obnoví. Potlačená funkcia kostnej drene zvyšuje riziko infekcie.

Veľmi časté (môžu sa objaviť u viac ako 1 z 10 ľudí):

• Nízke počty bielych krviniek (leukocytopénia)

• Zníženie obsahu červeného farbiva krvi (hemoglobínu)

• Znížený počet doštičiek (trombocytopénia)

• Infekcie

• Nevoľnosť (nauzea)

• Vracanie

• Zápal sliznice

• Zvýšená hladina kreatinínu v krvi

• Zvýšená hladina močoviny v krvi

• Horúčka

• Únava

Časté (môžu sa objaviť u menej ako 1 z 10 ľudí):

• Krvácanie (hemorágia)

• Narušenie metabolizmu spôsobené zomierajúcimi rakovinovými bunkami uvoľňujúcimi svoj obsah do krvného obehu

• Zníženie počtu červených krviniek vedúce k zblednutiu kože a slabosti či dýchavičnosti (anémia)

• Znížený počet neutrofilov (neutropénia)

• Reakcie precitlivenosti ako napr. alergický zápal kože (dermatitída), žihľavka (urtikária)

• Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov AST/ALT

• Zvýšenie hladiny enzýmu alkalickej fosfatázy

• Zvýšenie hladiny žlčového pigmentu

• Znížená hladina draslíka v krvi

• Porucha funkcie(dysfunkcia) srdca

• Porucha srdcového rytmu (arytmia)

• Nízky alebo vysoký krvný tlak (hypotenzia alebo hypertenzia)

• Porucha funkcie pľúc

• Hnačka

• Zápcha

• Bolesti v dutine ústnej (stomatitída)

• Strata chuti do jedla

• Vypadávanie vlasov

• Kožné zmeny

• Vynechanie menštruácie (amenorea)

• Bolesť

• Nespavosť

• Zimnica

• Dehydratácia

Menej časté (môžu sa objaviť u menej ako 1 zo 100 ľudí):

• Hromadenie tekutiny v srdcovom vaku (únik tekutiny do perikardiálneho priestoru)

Zriedkavé (môžu sa objaviť u menej ako 1 z 1 000 ľudí):

• Infekcia krvi (sepsa)

• Závažné alergické reakcie precitlivenosti (anafylaktické reakcie)

• Prejavy podobné anafylaktickým reakciám (anafylaktoidné reakcie)

• Ospanlivosť

• Strata hlasu (afónia)

• Akútne zlyhanie obehu

• Sčervenanie kože (erytém)

• Zápal kože (dermatitída)

• Svrbenie (pruritus)

• Kožná vyrážka (makulárny exantém)

• Nadmerné potenie (hyperhidróza)

Veľmi zriedkavé (môžu sa objaviť u menej ako 1 z 10 000 ľudí):

• Primárny atypický zápal pľúc (pneumónia)

• Rozpad červených krviniek

• Rýchly pokles krvného tlaku niekedy s kožnými reakciami alebo vyrážkou (anafylaktický šok)

• Porucha vnímania chuti

• Zmena vnímania (parestézia)

• Malátnosť a bolesti končatín (periférna neuropatia)

• Ochorenie nervového systému (anticholinergný syndróm)

• Neurologické poruchy

• Porucha koordinácie (ataxia)

• Zápal mozgu (encefalitída)

• Zvýšená srdcová frekvencia (tachykardia)

• Srdcový infarkt, bolesti na hrudníku (infarkt myokardu)

• Srdcové zlyhanie

• Zápal žíl (flebitída)

• Vytvorenie tkaniva v pľúcach (fibróza pľúc)

• Krvácavý zápal pažeráka (hemoragická ezofagitída)

• Krvácanie žalúdka alebo čreva

• Neplodnosť

• Zlyhanie viacerých orgánov

Po liečbe Bendamustinom Intas boli nahlásené sekundárne nádory (myelodysplastický syndróm, akútna myeloidná leukémia (AML), bronchiálny karcinóm). Nebol zistený jednoznačný vzťah s Bendamustinom Intas .

U malého množstva prípadov sa rozvinuli ťažké kožné reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza). Vzťah s Bendamustinom Intas nie je jasný.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Bendamustine Intas

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Bendamustine Intas po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu a škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Upozornenie na dobu použiteľnosti po otvorení alebo príprave roztoku

Infúzne roztoky pripravené podľa pokynov uvedených na konci tejto písomnej informácie budú stabilné v polyetylénových vakoch pri teplote 25 ºC po dobu 5 hodín, v teplotnom rozmedzí 2 – 8 °C po dobu 5 dní. Bendamustine Intas neobsahuje žiadne konzervačné látky. Z mikrobiologického hľadiska sa musí roztok použiť ihneď. Ak ho nepoužijete ihneď, za dobu uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ.

Za dodržiavanie aseptických podmienok je zodpovedný používateľ.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo obsahuje Bendamustine Intas

Liečivo je bendamustíniumchlorid.

1 injekčná liekovka obsahuje 25 mg bendamustíniumchloridu (vo forme monohydrátu bendamustíniumchloridu).

1 injekčná liekovka obsahuje 100 mg bendamustíniumchloridu (vo forme monohydrátu bendamustíniumchloridu).

Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml koncentrátu 2,5 mg bendamustíniumchloridu (vo forme monohydrátu bendamustíniumchloridu).

Ďalšia zložka je manitol.

Ako Bendamustine Intas vyzerá a obsah balenia

Jantárové sklenené injekčné liekovky s brómobutylovou gumovou zátkou a odklopným hliníkovým viečkom.

Bendamustine Intas je dostupný v baleniach obsahujúcich 5, 10 a 20 injekčných liekoviek po 25 mg bendamustínimchloridu a 1 a 5 injekčných liekoviek po 100 mg bendamustíniumchloridu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Intas Pharmaceuticals Limited

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Veľká Británia

Výrobca

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Veľká Británia

Wessling Hungary Kft

Föti út 56, Budapest, 1047

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Rakúsko	Bendamustine Intas 2.5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Dánsko	Bendamustin hydrochlorid Intas
Fínsko	Bendamustine Intas 2.5 mg/ml kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Nórsko	Bendamustine Intas
Poľsko	Bendamustine Intas
Španielsko	Bendamustina Intas 2.5 mg/ml polvo para concentrado para solución para perfusión
Slovenská republika	Bendamustine Intas 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2015.

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Podobne ako u všetkých podobných cytotoxických látok sa k práci ošetrovateľského personálu a lekárov s prípravkom vzťahujú prísnejšie bezpečnostné opatrenia, keďže je spojená s potenciálnym rizikom poškodenia genómu a rozvojom rakoviny. Dávajte pozor, aby ste Bendamustine Intasnevdýchli a aby neprišiel do kontaktu s vašou kožou alebo sliznicami (používajte rukavice, ochranný odev a event. tvárovú masku!). Ak dôjde ku kontaminácii akýchkoľvek častí tela, starostlivo ich umyte mydlom a vodou. Oči vypláchnite 0,9 % (izotonickým) fyziologickým roztokom. Odporúčame pracovať na špeciálnom bezpečnostnom stole (laminárne prúdenie vzduchu) s jednorazovým absorpčným listom nepriepustným pre tekutiny, ak je to možné. Kontaminované položky predstavujú cytotoxický odpad. Dodržujte národné odporúčania upravujúce likvidáciu cytotoxického odpadu. Tehotné pracovníčky nesmú s cytostatikami pracovať.

Roztok priamo určený na použitie je nutné pripraviť rozpustením obsahu injekčnej liekovky Bendamustine Intasvýhradne vo vode na injekčné podanie nasledujúcim spôsobom:

1. Príprava koncentrátu

• Najskôr pretrepávaním rozpustite v 10 ml jednu injekčnú liekovku Bendamustine Intas obsahujúcu 25 mg bendamustíniumchloridu.

• Najskôr pretrepávaním rozpustite v 40 ml jednu injekčnú liekovku Bendamustine Intas obsahujúcu 100 mg bendamustíniumchloridu.

2. Príprava infúzneho roztoku

Keď bude roztok číry (vo všeobecnosti po 5 – 10 minútach), ihneď narieďte celkovú odporučenú dávku Bendamustine Intas v 0,9 % (izotonickom) fyziologickom roztoku do koncového objemu približne 500 ml. Bendamustine Intasje zakázané riediť v iných infúznych alebo injekčných roztokoch. Bendamustine Intassa nesmie v infúzii miešať s inými látkami.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Bendamustine Intas 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg bendamustíniumchloridu (vo forme monohydrátu bendamustíniumchloridu).

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg bendamustíniumchloridu (vo forme monohydrátu bendamustíniumchloridu).

1 ml koncentrátu obsahuje 2,5 mg bendamustíniumchloridu (ako monohydrát bendamustíniumchloridu) pri rekonštitúcii podľa schémy v časti 6.6.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát

Biely mikrokryštalický prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba prvej línie chronickej lymfocytickej leukémie (štádium B alebo C podľa Bineta) u pacientov, u ktorých nie je indikovaná kombinovaná chemoterapia fludarabínom.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy ako monoterapia u pacientov, u ktorých došlo v priebehu liečby rituximabom alebo režimom zahŕňajúcim rituximab či do 6 mesiacov po nej k progresii.

Liečba prvej línie mnohopočetného myelómu (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III) v kombinácii s prednizónom u pacientov starších než 65 rokov, ktorí nie sú indikovaní k autológnej transplantácii kostnej drene a majú v dobe diagnózy klinickú neuropatiu, vylučujúcu použitie liečby talidomidom či bortezomibom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu po dobu 30 – 60 minút (pozri časť 6.6).

Infúziu je nutné podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťami s použitím chemoterapeutík.

Nízka úroveň funkčnosti kostnej drene je spojená so zvýšenou hematologickou toxicitou indukovanou chemoterapiou. Liečbu nie je vhodné začať, ak počet leukocytov a/alebo doštičiek poklesne pod <3 000/µl resp. <75 000/µl (pozri bod 4.3).

Monoterapia chronickej lymfocytickej leukémie

Bentamustíniumchlorid v dávke 100 mg/m² povrchu tela v 1. a 2. deň; každé 4 týždne.

Monoterapia indolentných nehodgkinských lymfómov refraktérnych na rituximab

Bentamustíniumchlorid v dávke 120 mg/m² povrchu tela v 1. a 2. deň; každé 3 týždne.

Mnohopočetný myelóm

Bendamustíniumchlorid v dávke 120 – 150 mg/m² povrchu tela v 1. a 2. deň; prednizón v dávke 60 mg/m² povrchu tela i.v. alebo p.o. v 1. až 4. dni; každé 4 týždne.

Liečbu je potrebné ukončiť alebo odložiť, ak počet leukocytov a/alebo doštičiek poklesne pod <3 000/µl resp. <75 000/µl. V liečbe je možné pokračovať po zvýšení hladiny leukocytov na >4 000/µl a doštičiek na >100 000/µl.

Najnižší počet leukocytov a doštičiek sa objaví po 14 – 20 dňoch s regeneráciou po 3 – 5 týždňoch. V priebehu intervalov bez liečby sa odporúča starostlivo sledovať krvný obraz (pozri časť 4.4).

Ak sa objavia prejavy nehematologickej toxicity, zníženie dávky musí vychádzať z najhorších stupňov CTC v predchádzajúcom cykle. U toxicity 3. stupňa CTC sa odporúča 50 % zníženie dávky. U toxicity 4. stupňa CTC sa odporúča liečbu prerušiť.

Ak je u pacienta potrebné dávku upraviť, individuálne vypočítanú zníženú dávku je nutné podať v 1. a 2. deň príslušného liečebného cyklu.

Pokyny na rekonštitúciu a riedene liečiva pred aplikáciou nájdete v časti 6.6.

Poškodenie pečene

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín <1,2 mg/dl). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl) sa odporúča 30 % zníženie dávky.

Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hladiny sérového bilirubínu >3,0 mg/dl) nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.3).

Poškodenie obličiek

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min. Skúsenosti s pacientmi so závažným narušením renálnych funkcií sú obmedzené.

Pediatrická populácia

S použitím bendamustíniumchloridu u detí a dospievajúcich nie sú žiadne skúsenosti.

Starší pacienti

Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Počas dojčenia

Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín >3,0 mg/dl)

Žltačka

Závažná supresia kostnej drene a závažné zmeny v krvnom obraze (počty leukocytov a/alebo doštičiek pod <3 000/µl alebo <75 000/µl, v uvedenom poradí)

Veľký chirurgický zákrok menej než 30 dní pred začatím liečby

Infekcie, hlavne spojené s leukocytopéniou

Očkovanie proti žltej zimnici

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

U pacientov liečených bendamustíniumchloridom môže dôjsť k myelosupresii. Ak sa pri liečbe objaví myelosupresia, je nutné minimálne jedenkrát týždenne kontrolovať počet leukocytov, krvných doštičiek, hladinu hemoglobínu a počet neutrofilov. Pred začatím ďalšieho cyklu liečby sa odporúčajú nasledujúce parametre: počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek >4 000/µl alebo >100 000/µl, v uvedenom poradí.

Infekcie

Boli hlásené infekcie vrátane pneumónie a sepsy. V zriedkavých prípadoch si infekcie vyžiadali hospitalizáciu alebo viedli k septickému šoku a úmrtiu. Pacienti s neutropéniou a/alebo lymfopéniou po liečbe bendamustíniumchloridom sú náchylnejší na infekcie. Pacientov s myelosupresiou po liečbe bendamustíniumchloridom je nutné upozorniť, aby sa obrátili na lekára, ak sa u nich objavia príznaky alebo prejavy infekcie, vrátane horúčky alebo respiračných príznakov.

Kožné reakcie

Bolo nahlásených viacero kožných reakcií. Tieto udalosti zahŕňali vyrážku, toxické kožné reakcie a bulózny exantém. Niektoré udalosti sa objavili pri podaní bendamustíniumchloridu v kombinácii s inými liečivami proti malignitám, takže presný vzťah nie je jasný. Keď sa objavia kožné reakcie, môžu mať progresívny charakter a s ďalšou liečbou sa môžu zhoršovať. Ak sú kožné reakcie progresívne, liečbu Bendamustinom Intas je nutné pozastaviť alebo ukončiť. U závažných kožných reakcií so suspektným vzťahom s bendamustíniumchloridom je nutné liečbu ukončiť.

Pacienti s poruchami srdcovej činnosti

Počas liečby bendamustíniumchloridom je nutné starostlivo sledovať koncentráciu draslíka v krvi a ak poklesne pod K⁺<3,5 mEq/l, je nutné začať so substitúciou draslíka a urobiť EKG vyšetrenie.

Nauzea, vracanie

Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania je možné podať antiemetiká.

Syndróm lýzy tumoru

V klinických skúšaniach bol u pacientov hlásený výskyt syndrómu lýzy tumoru v súvislosti s liečbou Bendamustinom Intas. Jeho nástup sa dosahuje do 48 hodín od prvej dávky Bendamustinu Intas a bez zásahu môže viesť k akútnemu renálnemu zlyhaniu a úmrtiu. Preventívne opatrenia zahŕňajú adekvátny objemový stav a starostlivé sledovanie krvných biochemických parametrov, hlavne draslíka a kyseliny močovej. Počas prvého týždňa až prvých dvoch týždňov liečby Bendamustinom Intas je možné zvážiť použitie alopurinolu, nemusí sa však jednať o štandardný postup. Pri kombinovanej liečbe bendamustíniumchloridom a alopurinolom však bolo nahlásených niekoľko prípadov Stevensov-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Anafylaxia

V klinických skúšaniach sa často vyskytovali reakcie na infúziu bendamustíniumchloridu. Príznaky sú vo všeobecnosti mierne a zahŕňajú horúčku, zimnicu, svrbenie a vyrážku. V zriedkavých prípadoch došlo k závažným anafylaktickým a anafylaktoidným reakciám. Po prvom cykle liečby je nutné sa pacientov spýtať na príznaky charakteristické pre reakcie na infúziu. U pacientov s reakciami na infúziu v predchádzajúcich cykloch je nutné v ďalšom priebehu zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií vrátane antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov.

Pacienti, u ktorých sa objavili alergické reakcie 3. stupňa alebo závažnejšie, väčšinou nie sú ďalej týmto liekom liečení.

Antikoncepcia

Bendamustíniumchlorid je teratogénny a mutagénny.

Ženy nesmú pčas liečby otehotnieť. Počas liečby a až 6 mesiacov po nej muži nesmú splodiť dieťa. Pred liečbou bendamustíniumchloridom sa majú poradiť o konzervácii spermií s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia

Extravazálnu aplikáciu je nutné ihneď zastaviť. Ihlu je potrebné vytiahnuť po krátkej aspirácii. Následne je potrebné postihnuté tkanivo ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Ďalšie liečebné kroky ako použitie kortikosteroidov nie sú spojené s jasným zlepšením stavu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné in-vivoštúdie.

Pri kombinácii Bendamustinu Intas s myelosupresívnymi látkami môže dôjsť k potenciácii účinku Bendamustinu Intas a/alebo konkomitantne podávaných liečiv na kostnú dreň. Akákoľvek liečba znižujúca výkonnostný stav pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu Bendamustinu Intas.

Kombinácia Bendamustinu Intas s cyklosporínom alebo takrolimom môže viesť k nadmernej imunosupresii s rizikom rozvoja lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znížiť tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvýšiť riziko rozvoja infekcie, ktorá môže dokonca viesť k úmrtiu. Toto riziko je zvýšené u pacientov, ktorí sú už imunokompromitovaní základným ochorením.

Metabolizmus Bendamustinu Intas je spojený s izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP) 1A2 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu hrozí potenciálna interakcia s inhibítormi CYP1A2 ako fluvoxamín, ciprofloxacín, acyclovir a cimetidín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití Bendamustinu Intas u gravidných žien. V predklinických štúdiách bol bendamustíniumchlorid embryo-/fetoletálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Počas gravidity sa Bendamustine Intas nesmie používať, ak to nie je jednoznačne nutné. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba Bendamustinom Intas v priebehu gravidity absolútne nutná alebo ak dôjde počas liečby ku gravidite, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a má byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia/fertilita

Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby Bendamustinom Intas i po nej používať účinné metódy antikoncepcie.

Muž liečený Bendamustinom Intas nesmie splodiť dieťa počas liečby ani 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba bendamustínom môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred začatím liečby poradiť sa o možnosti konzervácie spermií.

Dojčenie

Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka. Z toho dôvodu je Bendamustine Intas počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Počas liečby Bendamustinom Intas je nutné dojčenie ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Bendamustinom Intas však boli hlásené ataxia, periférna neuropatia a somnolencia (pozri časť 4.8). Pacientov treba poučiť, aby sa vyhýbali potenciálne nebezpečným činnostiam ako vedeniu vozidiel a obsluhe strojov, ak by sa tieto príznaky objavili.

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustíniumchlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), celkové poruchy (horúčka) a gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných v klinických skúšaniach s bendamustíniumchloridom.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥1/100 až <1/10	Menej časté ≥1/1 000 až <1/100	Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000	Veľmi zriedkavé ≥1/10 000	Neznáme (z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy	Infekcia NS*			Sepsa	Atypická primárna pneumónia
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov		Syndróm lýzy tumoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia NS*, trombocytopénia	Hemorágia, anémia, neutropénia			Hemolýza
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť NS*		Anafylaktická reakcia, anafylaktoidná reakcia	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému		Nespavosť		Somnolencia, afónia	Dysgeúzia, parestézia, periférna senzorická neuropatia, anticholinergický syndróm, neurologické poruchy, ataxia, encefalitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Srdcová dysfunkcia ako palpitácie, angína pectoris, arytmia	Perikardiálny výpotok		Tachykardia, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia, hypertenzia		Akútne obehové zlyhanie	Flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pľúcna dysfunkcia			Pľúcna fibróza
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea, vracanie	Hnačka, zápcha, stomatitída			Hemoragická ezofagitída, gastrointestinálne krvácanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, kožné poruchy NS*		Erytém, dermatitída, svrbenie, makulárna papulárna vyrážka, hyperhidróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Amenorea			Neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zápal sliznice, únava, pyrexia	Bolesti, zimnica, dehydratácia, nechutenstvo			Zlyhanie viacerých orgánov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hladiny hemoglobínu, zvýšená hladina kreatinínu, zvýšená močovina	Zvýšenie AST, nárast ALT, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie bilirubínu, hypokaliémia

NS = Nešpecifikované

U pacientov liečených bendamustínom v kombinácii s alopurinolom alebo v kombinácii s alopurinolom a rituximabom bol hlásený malý počet prípadov Stevensov-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Môže dôjsť k zníženiu pomeru CD4/CD8. Bolo pozorované zníženie počtu bielych krviniek. U imunosuprimovaných pacientov môže byť zvýšené riziko infekcie (napr. herpes zoster).

Boli hlásené izolované prípady nekrózy po náhodnom extravazálnom podaní a toxickej epidermálnej nekrolýzy, syndrómu lýzy tumoru a anafylaxie.

Sú takisto popísané prípady sekundárnych tumorov vrátane myelodysplastického syndrómu, myeloproliferatívnych ochorení, akútnej myeloidnej leukémie a bronchiálneho karcinómu. Spojitosť s liečbou Bendamustinom Intas nebola preukázaná.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia

uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po aplikácii 30-minútovej infúzie Bendamustinu Intas jedenkrát za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Objavili sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC spojené s ischemickými zmenami na EKG, ktoré boli považované za obmedzujúce dávku.

V nasledujúcom skúšaní s 30-minútovou infúziou Bendamustinu Intas v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola stanovená MTD 180 mg/m². Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. stupňa. Srdcová toxicita neobmedzovala v tomto režime dávku.

Protiopatrenia

Neexistuje špecifické antidotum. Je možné indikovať transplantáciu kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo podať hematologické rastové faktory ako efektívne protiopatrenia zamerané na liečbu hematologických vedľajších účinkov.

Bendamustíniumchlorid a jeho metabolity sú v malej miere dialyzovateľné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky

Kód ATC: L01AA09

Bendamustíniumchlorid je alkylačná protinádorová látka s unikátnym mechanizmom účinku. Cytostatický a cytocidný účinok bendamustíniumchloridu je založený v princípe na krížovom prepojení jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho dochádza k narušeniu funkcií matrice DNA a jej syntézy a opráv. Protinádorový účinok bendamustíniumchloridu bol preukázaný v niekoľkých skúšaniach in vitrou rôznych línií ľudských nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, ovariálny karcinóm a rôzne leukémie) a in vivona rôznych experimentálnych modeloch tumoru s tumormi myšieho, potkanieho a ľudského pôvodu (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).

Bendamustíniumchlorid preukázal profil účinku v líniách ľudských nádorových buniek, ktorý sa líši od iných alkylačných látok. Aktívna látka nemá žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských rakovinových buniek s rôznymi mechanizmami rezistencie, minimálne čiastočne spôsobenej porovnateľne perzistentnou interakciou DNA. Okrem toho bolo v klinických skúšaniach preukázané, že bendamustíniumchlorid nemá žiadnu kompletnú krížovú rezistenciu s antracyklínmi, alkylačnými činidlami ani rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však malý.

Chronická lymfocytická leukémia

Indikácie použitia u chronickej lymfocytickej leukémie sú podporované jedným otvoreným skúšaním porovnávajúcim bendamustíniumchlorid s chlorambucilom.319 pacientov bez predchádzajúcej liečby s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu bolo zaradených do prospektívneho multicentrického randomizovaného skúšania. Liečba prvej línie bendamustíniumchloridom 100 mg/m² i.v. v 1. a 2 . deň (BEN) bola porovnávaná s chlorambucilom 0,8 mg/kg v 1. a 15. dni (CLB) – podávané v 6 cykloch v oboch ramenách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu lýzy tumoru.

Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie než pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov proti 8,3 mesiacom, p <0,0001 pri poslednej kontrole). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie bol 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p <0,0001). Vyhodnotenie bezpečnosti v oboch liečebných ramenách neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky, čo do charakteru i frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bol ukončená u 3,9 % pacientov kvôli alergickým reakciám.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy

Indikácia u indolentných nehodgkinských lymfómov vychádzala z 2 nekontrolovaných skúšaní fázy II.

V pilotnom prospektívnom multicentrickom otvorenom skúšaní bolo 100 pacientov s indolentnými B-lymfocytárnymi nehodgkinskými lymfómami refraktérnymi na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom liečených BEN v monoterapii. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Pacienti na liečbu rituximabom neodpovedali alebo u nich došlo k progresii do 6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávka BEN bola 120 mg/m² i.v. v dni 1 a 2 plánovaná na minimálne 6 cyklov. Dĺžka liečby závisela od odpovede (plánovaných bolo 6 cyklov). Celková miera odpovede bola 75 % – u 17 % kompletná (CR a CRu) a u 58 % parciálna odpoveď podľa hodnotenia nezávislej komisie. Medián trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný pri aplikácii v tomto dávkovaní a podľa časového rozvrhu.

Indikácia je ďalej podporovaná iným prospektívnym multicentrickým otvoreným skúšaním zahŕňajúcim 77 pacientov. Populácia pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala nasledujúce skupiny: indolentné alebo transformované B-lymfocytové nehodgkinské lymfómy refraktérne na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nevykazovali žiadnu odpoveď alebo došlo k progresii do 6 mesiacov alebo mali neobvyklú reakciu na predchádzajúcu liečbu rituximabom. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Celková miera odpovede bola 76 % s mediánom trvania odpovede 5 mesiacov (29 [95 % CI 22,1;43,1] týždňov).

Mnohopočetný myelóm

Do prospektívneho multicentrického randomizovaného otvoreného skúšania bolo zaradených 131 pacientov s pokročilým mnohopočetným myelómom (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III). Terapia prvej línie s bendamustíniumchloridom v kombinácii s prednizónom (BP) bola porovnávaná s terapiou melfalanom a prednizónom (MP). Splnenie kritérií pre transplantáciu ani prítomnosť špecifických komorbidít nehrali rolu pri zaradzovaní do skúšania. Dávkovanie bendamustíniumchloridu bolo 150 mg/m² i.v. v 1. a 2.deň alebo melfalanu 15 mg/m² i.v. v 1.deň – obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a bola v priemere 6,8 cyklov u BP a 8,7 cyklov v skupine MP.

Pacienti s liečbou BP mali dlhší medián prežívania bez progresie než pacienti s MP (15 [95 % Cl 12-21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % Cl 10-14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby bol 14 mesiacov u BP a 9 mesiacov s liečbou MP. Dĺžka remisie bola 18 mesiacov u BP a 12 mesiacov s liečbou MP. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný (35 mesiacov u BP v porovnaní s 33 mesiacmi u MP). Tolerabilita v oboch ramenách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liečiv s výrazne vyššou mierou znižovania dávky v ramene BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Eliminačný polčas t_1/2ßpo 30 min i.v. infúzii v dávke 120 mg/m²u 12 subjektov bol 28,2 minúty.

Po 30-minútovej i.v. infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Za stabilných podmienok po i.v. boluse bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.

Viac než 95 % látky sa viaže na plazmatické proteíny (hlavne na albumín).

Biotransformácia

Hlavnou cestou degradácie bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybendamustín. Na tvorbe N-desmetylbendamustínu a gama-hydroxybendamustínu v rámci metabolizmu v pečeni sa podieľa izoenzým cytochrómu P450 (CYP) 1A2. Ďalšia hlavná cesta metabolizmu bendamustínu zahŕňa konjugáciu s glutatiónom.

Bendamustín in-vitro neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4.

Eliminácia

Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m²plochy povrchu tela u 12 subjektov bol 639,4 ml/minútu. Asi 20 % podanej dávky sa objavilo v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči boli v nasledujúcom poradí: monohydroxybendamustín > bendamustín > dihydroxybendamustín > oxidovaný metabolit > N-desmetylbendamustín. Žlčou sa eliminujú primárne polárne metabolity.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s 30 – 70 % tumoróznou infestáciou pečene a u pacientov s miernou poruchou pečene (sérový bilirubín <1,2 mg/dl) nedošlo k zmene farmakokinetiky. V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek nebola zistená žiadna významná zmena z hľadiska C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, distribučného objemu ani klírensu. AUC a celkový klírens bendamustínu nepriamo korelujú s hladinou sérového bilirubínu.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min vrátane pacientov závislých na dialýze nedošlo k žiadnej významnej zmene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek z hľadiska C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, distribučného objemu ani klírensu.

Staršie osoby

Do farmakokinetických skúšaní boli zaradení jedinci vo veku do 84 rokov. Vyšší vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli nasledovné:

Histologické vyšetrenia u psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointestinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali výrazné zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníkov spolu s atrofickými, nekrotickými zmenami epitelu prostaty.

Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.

Bendamustín spôsobuje chromozomálne aberácie a je mutagénny in vivoaj in vitro. Dlhodobé skúšania u myších samíc preukázali karcinogenitu bendamustínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Prášok je potrebné rekonštituovať ihneď po otvorení injekčnej liekovky.

Rekonštituovaný koncentrát ihneď narieďte 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Infúzny roztok

Po rekonštitúcii a nariedení bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná po dobu 5 hodín pri teplote 25 ºC a 5 dní pri teplote 2 – 8 ºC v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa roztok má použiť ihneď. Ak sa nepoužijete ihneď, za dobu uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemá byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, ak rekonštitúcia/riedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

Jantárové sklenené injekčné liekovky typu I o objeme 10 ml alebo 50 ml s brómobutylovou gumovou zátkou a odklopným hliníkovým viečkom.

10 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustíniumchloridu a dodávajú sa v baleniach po 5, 10 a 20 injekčných liekovkách.

50 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustíniumchloridu a dodávajú sa v baleniach po 1 a 5 injekčných liekovkách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Pri manipulácii s bendamustíniumchloridom sa treba vyhnúť vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicou (používajte rukavice a ochranný odev!). Kontaminované časti tela treba starostlivo opláchnuť vodou a mydlom, oči treba vypláchnuť fyziologickým roztokom. Odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s jednorazovou absorpčnou fóliou nepriepustnou pre tekutiny, ak je to možné. Tehotné pracovníčky nesmú s cytostatikami pracovať.

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou na injekcie, nariediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne podať intravenóznou infúziou. Musia byť dodržané aseptické podmienky.

1. Rekonštitúcia

Každú injekčnú liekovku bendamustíiumchloridu 2,5mg/ml prášku na infúzny koncentrát obsahujúcu 25 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte v 10 ml vody na injekciu pretrepaním.

Každú injekčnú liekovku bendamustíniumchloridu 2,5mg/ml prášku na infúzny koncentrát obsahujúcu 100 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte v 40 ml vody na injekciu pretrepaním.

Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustíniumchloridu na ml a vyzerá ako číry bezfarebný roztok.

2. Riedenie

Ihneď po získaní číreho roztoku (obvykle po 5 – 10 minútach), narieďte celú odporúčanú dávku bendamustíniumchloridu 2,5 mg/ml prášku na infúzny koncentrát s 0,9 % roztokom NaCl, na získanie konečného roztoku asi 500 ml.

Bendamustíniumchlorid 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát je nutné riediť s 0,9 % roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.

3. Podávanie

Roztok sa podáva intravenóznou infúziou po dobu 30 – 60 minút.

Injekčné liekovky sú určené iba na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Intas Pharmaceuticals Limited

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0124/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2015