Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2015/01976-TR

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/04677-ZIB

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/04014-ZIA

Príloha č.3 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2015/01534-ZIA

Príloha č.3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2015/01533-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Bendamustine Sandoz 2,5 mg/ml

prášok na infúzny koncentrát

bendamustíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Bendamustine Sandoz a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Bendamustine Sandoz

3. Ako používať Bendamustine Sandoz

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Bendamustine Sandoz

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Bendamustine Sandoza na čo sa používa

Bendamustine Sandoz je liek používaný na liečbu určitých typov rakoviny (cytotoxický liek).

Bendamustine Sandoz sa používa samotný (monoterapia) alebo v kombinácii s inými liekmi na liečbu nasledujúcich foriem rakoviny:

- chronická lymfocytická leukémia v prípadoch, ak pre vás nie je vhodná kombinovaná fludarabínová chemoterapia,

- nehodgkinovské lymfómy, ktoré nereagovali alebo reagovali iba krátkodobo na predchádzajúcu liečbu rituximabom,

- mnohopočetné myelómy v prípadoch, kde chemoterapia vysokými dávkami talidomidu alebo bortezomibu pri autológnej transplantácii kmeňových buniek pre vás nie je vhodná liečba.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Bendamustine Sandoz

Nepoužívajte Bendamustine Sandoz

- ak ste alergický na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);

- počas dojčenia;

- ak máte závažnu poruchu funkcie pečene (poškodenie funkčných buniek pečene);

- ak sa u vás prejavuje žltnutie pokožky alebo očných bielkov spôsobené problémami s pečeňou alebo krvou (žltačka);

- ak máte závažne narušenú funkciu kostnej drene (útlm kostnej drene) a závažne zmeny počtu bielych krviniek a doštičiek v krvi (počty bielych krviniek alebo trombocytov klesli pod < 3000/µl, resp. pod < 75 000/µl);

- ak ste mali rozsiahlejšiu chirurgickú operáciu menej ako 30 dní pred začiatkom liečby;

- ak máte infekciu, predovšetkým spojenú so znížením počtu bielych krviniek (leukocytopénia);

- v kombinácii s očkovacími látkami proti žltej zimnici.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Bendamustine Sandoz, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru:

• v prípade zníženej schopnosti kostnej drene nahradzovať krvné bunky. Počet bielych krviniek a krvných doštičiek v krvi vám musí byť skontrolovaný pred začiatkom liečby Bendamustinom Sandoz, bezprostredne pred každým následným cyklom liečby a v období medzi cyklami liečby.

• v prípade infekcií. Ak máte prejavy infekcie, vrátane horúčky alebo pľúcnych príznakov, musíte sa obrátiť na svojho lekára.

• v prípade kožných reakcií počas liečby Bendamustinom Sandoz. Závažnosť reakcií sa môže zvyšovať.

• v prípade, ak trpíte srdcovým ochorením (napr. srdcový záchvat, bolesť v hrudníku, závažné poruchy srdcového rytmu).

• v prípade, ak spozorujete bolesť v boku, krv v moči alebo zníženie množstva moču. Ak je vaše ochorenie veľmi závažné, váš organizmus už nemusí dokázať odstrániť všetky odpadové splodiny z umierajúcich rakovinových buniek. Je to takzvaný syndróm lýzy tumoru a môže zapríčiniť zlyhanie obličiek a srdcové problémy do 48 hodín po prvej dávke Bendamustinu Sandoz. Váš lekár si toho bude vedomý a môže vám podať iné lieky aby sa predišlo tomuto stavu.

• v prípade závažných alergických reakcií alebo reakcií z precitlivenosti. Musíte pozorne sledovať infúzne reakcie po vašom prvom cykle liečby.

Mužom liečeným Bendamustinom Sandoz sa odporúča nepočať dieťa počas liečby a v období 6 mesiacov po jej skončení. Pred začiatkom liečby sa poraďte o možnosti uloženia spermií s dôvodu možnej trvalej neplodnosti.

Neúmyselné podanie injekcie do tkaniva mimo krvných ciev (extravazálna injekcia) sa musí okamžite zastaviť. Po krátkej aspirácii sa ihla musí vybrať. Postihnutú oblasť tkaniva je potrebné ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Doplnkové liečby, ako je používanie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos (pozri časť 4).

Deti a dospievajúci

Nie je dostatok skúseností o použití Bendamustinu Sandoz u detí a dospievajúcich.

Iné lieky a Bendamustine Sandoz

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak sa Bendamustine Sandoz užíva v kombinácii s inými liekmi potlačujúcimi tvorbu krvi v kostnej dreni, účinok na kostnú dreň sa môže zosilniť.

Ak sa Bendamustine Sandoz požíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré menia vašu imunitnú reakciu, tento účinok sa môže zosilniť.

Cytostatické lieky môžu znižovať účinnosť očkovania živým vírusom. Cytostatické lieky okrem toho zvyšujú riziko infekcie po očkovaní živými vakcínami (napr. očkovanie proti vírusom).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

Tehotenstvo

Bendamustine Sandoz môže zapríčiniť genetické poškodenie a pri štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že môže spôsobiť malformácie (znetvorenie). Bendamustine Sandoz nesmiete používať počas tehotenstva, pokým vám ho váš lekár jednoznačne nepredpíše. V prípade liečby sa poraďte s vaším lekárom o riziku možných vedľajších účinkov vašej liečby na nenarodené dieťa a odporúča sa vyhľadať genetické poradenstvo.

Ak ste žena v plodnom veku, musíte pred začatím používania Bendamustinu Sandoz a počas liečby používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak počas liečby Bendamustinom Sandoz otehotniete, musíte okamžite informovať svojho lekára a vyhľadať genetické poradenstvo.

Dojčenie

Bendamustine Sandoz sa nesmie podávať počas dojčenia. Ak je v čase dojčenia nevyhnutná liečba Bendamustinom Sandoz, musíte dojčenie ukončiť.

Plodnosť

Ak ste muž, počas liečby Bendamustinom Sandoz a v období 6 mesiacov po ukončení liečby sa vyhnite splodeniu dieťaťa. Hrozí riziko, že liečba Bendamustinom Sandoz povedie k neplodnosti a možno by ste sa chceli poradiť o uchovaní spermií pred začiatkom liečby.

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pociťujete vedľajšie účinky ako je závrat alebo poruchy koordinácie, nesmiete viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

3. Ako používať Bendamustine Sandoz

Bendamustine Sandoz sa podáva do žily v priebehu 30 - 60 minút s rôznym dávkovaním, buď samotný (monoterapia) alebo v kombinácii s inými liekmi.

Liečba sa nesmie začať, ak vám počet bielych krviniek (leukocytov) klesol pod 3000 buniek/µl alebo ak vám počet krvných doštičiek klesol pod 75 000 buniek/µl.

Váš lekár bude stanovovať tieto hodnoty v pravidelných intervaloch.

Chronická lymfocytická leukémia

Bendamustine Sandoz 100 mg na jeden štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe vašej výšky a hmotnosti)	1. a 2. deň
Cyklus zopakovať po 4 týždňoch

Nonhodgkinovské lymfómy

Bendamustine Sandoz 120 mg na jeden štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe vašej výšky a hmotnosti)	1. a 2. deň
Cyklus zopakovať po 3 týždňoch

Mnohopočetné myelómy

Bendamustine Sandoz 120 – 150 mg na jeden štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe vašej výšky a hmotnosti)	1. a 2. deň
Prednizón 60 mg na jeden štvorcový meter plochy povrchu vášho tela (na základe vašej výšky a hmotnosti) intravenózne alebo perorálne	1. až 4. deň
Cyklus zopakovať po 4 týždňoch

Liečba sa musí ukončiť, ak počet bielych krviniek (leukocytov) a/alebo krvných doštičiek klesol pod < 3000/µl, resp. < 75 000/µl. V liečbe možno pokračovať potom, ako sa počet bielych krviniek zvýši na > 4000/µl a počet krvných doštičiek na > 100 000/µl.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

V závislosti od stupňa poruchy funkcie vašej pečene môže byť potrebné upraviť vaše dávkovanie

(o 30 % v prípade miernej dysfunkcie pečene). Bendamustine Sandoz sa nemá používať ak trpíte závažnou poruchou funkcie pečene. V prípade poruchy funkcie obličiek nie je potrebná žiadna zmena dávkovania. Váš ošetrujúci lekár rozhodne, či je potrebná zmena dávkovania.

Ako sa podáva

Liečbu Bendamustinom Sandoz môžu uskutočňovať iba lekári so skúsenosťami v liečbe nádorových ochorení. Váš lekár vám určí presnú dávku Bendamustinu Sandoz a bude uplatňovať všetky potrebné preventívne opatrenia.

Váš ošetrujúci lekár vám podá infúzny roztok po príprave podľa predpisu. Roztok sa podáva do žily ako krátkodobá infúzia v priebehu 30 – 60 minút.

Doba používania

Neexistuje žiaden určený limit ako všeobecné pravidlo pre liečbu Bendamustinom Sandoz. Dĺžka liečby závisí od konkrétneho ochorenia a od odpovede na liečbu.

Ak máte akékoľvek obavy alebo ďalšie otázky týkajúce sa liečby Bendamustinom Sandoz, opýtajte sa svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

Ak zabudnete použiť Bendamustine Sandoz

Ak sa zabudne na dávku Bendamustinu Sandoz, váš lekár spravidla zachová štandardný dávkovací plán.

Ak prestanete používať Bendamustine Sandoz

Lekár, ktorý vás ošetruje, rozhodne, či liečbu preruší alebo či prejde na iný prípravok.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Po neúmyselne podanej injekcii do tkaniva mimo krvných ciev (extravaskulárnej injekcii) boli veľmi zriedkavo pozorované zmeny tkaniva (nekróza). Prejavom podania lieku mimo krvných ciev môže byť pocit pálenia v mieste vpichu infúznej ihly. V dôsledku takéhoto podania sa môže vyskytnúť bolesť a zlé hojenie kožného porušenia.

Vedľajším účinkom Bendamustinu Sandoz, obmedzujúcim jeho dávku, je porucha funkcie kostnej drene, ktorá sa po skončení liečby spravidla vracia do normálu. Potlačená funkcia kostnej drene zvyšuje riziko infekcie.

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 osôb):

Nízky počet bielych krviniek (leukocytopénia) Zníženie obsahu červeného farbiva v krvi (hemoglobínu) Nízky počet krvných doštičiek (trombocytopénia)

Infekcie Pocit nevoľnosti (nauzea) Vracanie Zápal sliznice

Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Horúčka Únava

Časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 osôb):

Krvácanie (hemorágia) Narušenia metabolizmu spôsobené umierajúcimi rakovinovými bunkami uvoľňujúcimi svoj obsah do krvného obehu (syndróm lýzy tumoru) Zníženie počtu červených krviniek, ktoré môže spôsobiť bledosť kože a zapríčiniť slabosť alebo dýchavičnosť (anémia) Nízky počet neutrofilov (neutropénia) Hypersenzitívne reakcie na koži žihľavka (urtikária) Zvýšenie pečeňových enzýmov AST/ALT Zvýšenie enzýmu alkalická fosfatáza Zvýšenie žlčového farbiva

Nízke hladiny draslíka v krvi Narušenie funkcie srdca s pocitom narušenia srdcového rytmu (búšenie) alebo bolesť na hrudi (angína pektoris) Porucha srdcového rytmu (arytmia) Nízky alebo vysoký krvný tlak (hypotenzia alebo hypertenzia) Narušenie funkcie pľúc Hnačka Zápcha Bolesť v ústach (stomatitída) Nechutenstvo (anorexia)

Úbytok vlasov Zmeny pokožky Vynechávanie periódy (amenorea) Bolesť Nespavosť Triaška Dehydratácia

Menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 100 osôb):

Hromadenie tekutiny v srdcovom vaku (presakovanie tekutiny do perikardiálneho priestoru)

Zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 1000 osôb):

Infekcia krvi (sepsa) Závažné alergické reakcie z precitlivenosti (anafylaktické reakcie)

Prejavy podobné anafylaktickým reakciám (anafylaktoidné reakcie) Ospalosť Strata hlasu (afónia) Akútny obehový kolaps

Sčervenanie pokožky (erytém) Zápal kože (dermatitída) Svrbenie (pruritus) Kožné vyrážky (makulárny exantém) Nadmerné potenie (hyperhidróza)

Veľmi zriedkavé(vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 osôb):

Primárny atypický zápal pľúc (pneumónia) Rozklad červených krviniek Rýchle zníženie krvného tlaku, niekedy s kožnými reakciami alebo exantémom (anafylaktický šok) Porucha vnímania chuti Zmenené vnemy (parestézia) Nevoľnosť a bolesť končatín (periférna neuropatia) Ochorenie nervovej sústavy (anticholinergný syndróm)

Neurologické poruchy Nedostatočná koordinácia (ataxia) Zápal mozgu (encefalitída) Zvýšená srdcová frekvencia (tachykardia) Srdcový záchvat, bolesť v hrudníku (infarkt myokardu) Zlyhanie srdca

Zápal žíl (flebitída) Tvorba tkaniva v pľúcach (pľúcna fibróza) Krvácavý zápal pažeráka (hemoragická ezofagitída) Krvácanie zo žalúdka alebo čriev Neplodnosť Viac orgánové zlyhanie

Vyskytli sa hlásenia sekundárnych nádoroch (myelodysplastický syndróm, akútnej myeloidnej leukémie (AML), bronchiálny karcinóm) po liečbe Bendamustinom Sandoz. Jednoznačná súvislosť s Bendamustinom Sandoz sa nedala stanoviť.

Bol zaznamenaný malý počet prípadov závažných kožných reakcí (Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza). Súvislosť s Bendamustinom Sandoz nie je známa.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Bendamustine Sandoz

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na štítku po ,,EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Upozornenie na dobu použiteľnosti po otvorení alebo po príprave roztoku

Infúzne roztoky pripravené podľa pokynov uvedených na konci tejto písomnej informácie sú stabilné v polyetylénových vreckách pri 25 °C a 60 %-nej relatívnej vlhkosti počas 3,5 hodiny, pri uchovávaní v chladničke sú stabilné 1deň. Bendamustine Sandoz neobsahuje žiadne konzervačné látky. Preto sa roztoky nesmú použiť po týchto časových lehotách.

Za dodržiavanie aseptických podmienok zodpovedá používateľ.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Bendamustine Sandozobsahuje

Liečivom je bendamustíniumchlorid.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg bendamustíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg bendamustíniumchloridu.

1 ml koncentrátu obsahuje po rekonštitúcii 2,5 mg bendamustíniumchloridu.

Ďalšou zložkou je manitol.

Ako vyzerá Bendamustine Sandoza obsah balenia

Hnedé sklenené injekčné liekovky s brómbutylovou gumovou zátkou a plastickým hliníkovým otváracím viečkom.

Prášok má bielu farbu a je kryštalický.

Bendamustine Sandoz je dostupný v baleniach:

1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek s ochranným plastovým viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka obsahujúcich 25 mg bendamustíniumchloridu a 1, 5 injekčných liekoviek s ochranným plastovým viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka obsahujúcich 100 mg bendamustíniumchloridu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobca

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Nemecko

S.C. POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.

Sos. Alba Iulia nr. 156,

Sibiu, Jud. Sibiu, cod 550052

Rumunsko

Ebewe Pharma GmbH Nfg. KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Dánsko	Bendamustine Sandoz
Rakúsko	Bendamustin Sandoz 2,5 mg/ml - Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bulharsko	Bendamustine Sandoz
Česká republika	Bendamustine Sandoz 2,5 mg/ml
Poľsko	Bendamustine Sandoz
Rumunsko	Bendamustină Sandoz
Slovinsko	Bendamustin Sandoz 2,5 mg/ml prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Slovenská republika	Bendamustine Sandoz 2,5 mg/ml

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 05/2015.

Nasledujúca informácia je určená len zdravotníckych pracovníkov

Podobne ako u iných cytotoxických látok platia prísnejšie preventívne opatrenia pre ošetrujúci personál i lekárov vzhľadom na potenciálny genotoxický a rakovinotvorný účinok lieku. Pri manipulácii s Bendamustinom Sandoz sa vyhýbajte inhalácii (vdychovaniu) a kontaktu s pokožkou a sliznicami (noste rukavice, ochranné odevy a podľa možnosti aj ochrannú masku na tvár!). V prípade kontaminácie ktorejkoľvek časti tela postihnuté miesto starostlivo umyte mydlom a vodou a oči vypláchnite 0,9 % fyziologickým roztokom. Podľa možnosti je vhodné pracovať na špeciálnom pracovnom stole (s laminárnym prúdením) s jednorázovo použiteľným absorbentom, ktorý je nepriepustný pre tekutiny. Kontaminované predmety predstavujú cytostatický odpad. Rešpektujte platné národné predpisy o likvidácii cytostatického materiálu! Tehotné pracovníčky nesmú pracovať s cytostatikami. Injekčné liekovky sú určené iba na jednorazové použitie.

Roztok na použitie sa musí pripravovať rozpustením obsahu injekčnej liekovky Bendamustinu Sandoz výhradne vo vode na injekcie, a to nasledovne:

1. Príprava koncentrátu

• Jedna injekčná liekovka Bendamustinu Sandoz obsahujúca 25 mg bendamustíniumchloridu sa najprv rozpustí v 10 ml pretrepaním

• Jedna injekčná liekovka Bendamustinu Sandoz obsahujúca 100 mg bendamustíniumchloridu sa najprv rozpustí v 40 ml pretrepaním

2. Príprava infúzneho roztoku

Ihneď po získaní číreho roztoku (spravidla po 5 – 10 minútach) sa celá odporúčaná dávka Bendamustinu Sandoz okamžite nariedi 0,9 % w/v fyziologickým roztokom na získanie konečného objemu približne 500 ml. Bendamustine Sandoz sa nesmie riediť s inými infúznymi ani injekčnými roztokmi. Bendamustine Sandoz sa nesmie zmiešavať do infúzie s inými látkami.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

Bendamustine Sandoz 2,5 mg/ml

prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg bendamustíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg bendamustíniumchloridu.

1 ml koncentrátu obsahuje po rekonštitúcii 2,5 mg bendamustíniumchloridu, ako je uvedené v časti 6.6.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát

Biely mikrokryštalický prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba prvej línie chronickej lymfocytickej leukémie (v štádiu B alebo C podľa Bineta) u pacientov, pre ktorých nie je vhodná kombinovaná chemoterapia fludarabínom.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy ako monoterapia u pacientov s progredujúcim ochorením počas alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom zahŕňajúcim rituximab.

Liečba prvej línie mnohopočetných myelómov (progredujúcich v štádiu II alebo v štádiu III podľa Durieho-Salmona) v kombinácii s prednizónom u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí nespĺňajú kritériá na transplantáciu autológnych kmeňových buniek a ktorí mali v čase diagnózy klinickú neuropatiu, vylučujúcu použitie liečby talidomidom alebo bortezomibom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu v priebehu 30 – 60 minút (pozri časť 6.6).

Infúzia sa musí podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťami s používaním chemoterapie.

Nedostatočná funkcia kostnej drene súvisí so zvýšenou hematologickou toxicitou vyvolanou chemoterapiou. Liečba sa nesmie začať, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesol pod < 3000/µl, resp. < 75 000/µl (pozri časť 4.3).

Monoterapia chronickej lymfocytickej leukémie

100 mg bendamustíniumchloridu na 1 m² plochy povrchu tela v dňoch 1 a 2; každé 4 týždne.

Monoterapia indolentných nehodgkinovských lymfómov nereagujúcich na rituximab

120 mg bendamustíniumchloridu na 1 m² plochy povrchu tela v dňoch 1 a 2; každé 3 týždne.

Mnohopočetný myelóm

120 mg – 150 mg bendamustíniumchloridu na 1 m² plochy povrchu tela v dňoch 1 a 2; 60 mg prednizónu na 1 m² plochy povrchu tela i.v. alebo per os 1. a 4. deň; každé 4 týždne.

Liečba sa musí ukončiť alebo odložiť, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesol pod < 3000/µl, resp. < 75 000/µl. V liečbe sa môže pokračovať až keď sa počet leukocytov zvýši na > 4000/µl a počet krvných doštičiek na > 100 000/µl.

Najnižšia hodnota (nadir) leukocytov a krvných doštičiek sa dosahuje 14 – 20 dní s regeneráciou po 3-5 týždňoch.V období bez terapie sa odporúča prísne monitorovanie krvného obrazu (pozri časť 4.4).

V prípade nehematologickej toxicity sa redukcia dávkovania musí zakladať na najhorších CTC stupňoch toxicity v predchádzajúcom cykle. 50 %-né zníženie dávky sa odporúča v prípade toxicity CTC 3. stupňa. Prerušenie liečby sa odporúča v prípade toxicity CTC 4. stupňa.

Ak pacient vyžaduje zmenu dávkovania, musí byť individuálne vypočítaná znížená dávka podaná v 1. a 2. deň príslušného cyklu liečby.

Poškodenie pečene

Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná žiadna zmena dávkovania u pacientov s ľahkým poškodením pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl). 30 % zníženie dávky sa odporúča u pacientov s miernym poškodením pečene (sérový bilirubín 1,2 - 3,0 mg/dl).

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažným poškodením pečene (hodnoty sérového bilirubínu > 3,0 mg/dl) (pozri časť 4.3).

Poškodenie obličiek

Na základe farmakokinetických údajov nie sú potrebné žiadne zmeny dávkovania u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené skúsenosti.

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Bendamustinu Sandoz u u detí a dospievajúcich.

Starší pacienti

Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Pokyny na rekonštitúciu, riedenie a podávanie lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v pozri časť 6.1.

Počas dojčenia.

Závažné poškodenie pečene (sérový bilirubín > 3,0 mg/dl).

Žltačka.

Závažné potlačenie funkcie kostnej drene a závažné zmeny krvného obrazu (počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesli na < 3000/µl, resp. < 75 000/µl).

Závažný chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred začatím liečby.

Infekcie, predovšetkým zahŕňajúce leukocytopéniu.

Očkovanie proti žltej zimnici.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

U pacientov liečených bendamustíniumchloridomsa môže prejaviť myelosupresia. V prípade výskytu myelosupresie súvisiacej s liečbou sa musia najmenej raz týždenne monitorovať leukocyty, krvné doštičky, hemoglobín a neutrofily. Pred začatím ďalšieho cyklu terapie sa odporúčajú nasledujúce parametre: počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4000/µl, resp. > 100000/µl.

Infekcie

Boli hlásené infekcie, vrátane pneumónie a sepsy. V zriedkavých prípadoch bola infekcia spojená s hospitalizáciou, septickým šokom a smrťou. Pacienti s neutropéniou a/alebo lymfopéniou po liečbe bendamustíniumchloridommajú zvýšenú náchylnosť na infekcie. Pacientom s myelosupresiou po liečbe bendamustíniumchloridomtreba odporučiť, aby vyhľadali lekára, ak majú prejavy alebo symptómy infekcie, vrátane horúčky alebo zápalov dýchacích ciest.

Kožné reakcie

Bolo nahlásených viacero kožných reakcií. Tieto prípady zahŕňali exantém, toxické kožné reakcie a bulózny exantém. K niektorým príhodám došlo po podaní bendamustíniumchloridu v kombinácii s inými chemoterapeutikami, preto presná súvislosť nie je známa. Ak dochádza ku kožným reakciám, pri ďalšej liečbe môžu progredovať a ich závažnosť sa môže zvyšovať. Ak kožné reakcie progredujú, liečba Bendamustinom Sandoz sa prerušiť alebo ukončiť. V prípade závažných kožných reakcií, u ktorých je podozrenie na súvislosť s bendamustíniumchloridom, liečba sa musí ukončiť.

Pacienti s poruchami srdcovej činnosti

Počas liečby bendamustíniumchloridom je nutné monitorovanie koncentrácie draslíka v krvi a ak K⁺ < 3,5 mEq/l, musí sa podať draslíková náhrada a urobiť EKG vyšetrenie.

Nauzea, vracanie

Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania sa môže podávať antiemetikum.

Syndróm lýzy tumoru

Pri klinických skúškach bol u pacientov liečených bendamustíniumchloridom pozorovaný syndróm lýzy tumoru. Jeho nástup sa dostavuje do 48 hodín po prvej dávke bendamustíniumchloridu a bez intervencie môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek a ku smrti. Medzi preventívne opatrenia patrí primeraný objemový stav, podrobné monitorovanie krvných chemických parametrov, predovšetkým hladín draslíka a kyseliny močovej. Možno zvážiť používanie alopurinolu počas prvého týždňa až prvých dvoch týždňov liečby Bendamustinom Sandoz, nie je to však štandardný postup. Pri súbežnom podávaní bendamustínu a alopurinolu bolo pozorovaných niekoľko prípadov Stevensov-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Anafylaxia

Pri klinických štúdiách sa často vyskytovali infúzne reakcie na bendamustíniumchlorid. Príznaky sú spravidla mierne a zahŕňajú horúčku, triašku, svrbenie a exantém. V zriedkavých prípadoch dochádzalo k závažným anafylaktickým a pseudoanafylaktickým reakciám. Je potrebné opýtať sa pacientov na symptómy a infúzne reakcie po ich prvom cykle liečby. Pri následných cykloch je potrebné zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií, vrátane podania antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov pacientom, u ktorých sa predtým prejavili infúzne reakcie.

Pacienti, u ktorých sa prejavili alergické reakcie 3. stupňa alebo horšie, spravidla neboli opätovne vystavení tejto stimulácii.

Antikoncepcia

Bendamustíniumchlorid je teratogénny a mutagénny.

Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pacienti mužského pohlavia nesmú počať dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Majú sa poradiť o konzervácii spermií pred liečbou bendamustíniumchloridom s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia

Podávanie extravazálnej injekcie musí byť okamžite zastavené. Po krátkej aspirácii sa ihla musí vybrať. Postihnutú oblasť tkaniva je potrebné následne ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Prídavné liečby, ako je používanie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné in-vivo štúdie.

Keď sa Bendamustine Sandoz podáva v kombinácii s myelosupresívnymi látkami, účinok Bendamustinu Sandoz a/alebo súbežne podávaného lieku na kostnú dreň sa môže znásobiť. Každá liečba znižujúca stav výkonnosti pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu Bendamustinu Sandoz.

Kombinácia Bendamustinu Sandoz s cyklosporínom alebo takrolimom môže spôsobiť prílišnú imunosupresiu s rizikom lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znižovať tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvyšovať riziko infekcie, ktoré môžu viesť k fatálnemu následku. Toto riziko je zvýšené u osôb už postihnutých imunosupresiou spôsobenou ich ochorením.

Metabolizmus bendamustínu zahŕňa aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu existuje potenciál interakcie s CYP1A2 inhibítormi ako je fluvoxamín, ciprofloxacín, acyklovír, cimetidín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinné antikoncepčné metódy pred i počas liečby Bendamustinom Sandoz.

Mužom, ktorí sa liečia Bendamustinom Sandoz, sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba Bendamustinom Sandoz môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred začatím liečby poradiť sa o možnosti konzervácie spermií.

Gravidita

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití bendamustíniumchloridu u gravidných žien. Pri predklinických štúdiách bol bendamustíniumchlorid pre embryo a plod letálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Bendamustine Sandoz sa počas gravidity nesmie používať, iba ak v absolútne nevyhnutných prípadoch. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba Bendamustinom Sandoz počas gravidity absolútne nevyhnutná, alebo ak dôjde k otehotneniu v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Laktácia

Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je Bendamustine Sandoz počas laktáciekontraindikovaný (pozri časť 4.3). Laktácia má byť počas liečby Bendamustinom Sandoz ukončená.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby bendamustíniumchloridom však bola hlásená ataxia, periférna neuropatia a ospanlivosť (pozri časť 4.8). Pacientov je treba poučiť, ak pocítia tieto príznaky, musia sa vyhýbať potenciálne nebezpečným úlohám ako je vedenie vozidiel a obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustíniumchloridsú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), konštitucionálne príznaky (horúčka), gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje získané počas klinických štúdií s bendamustíniumchloridom.

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥1/100 až <1/10	Menej časté ≥1/1 000 až <1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000 až <1/1 000	Veľmi zriedkavé <1/10 000	Neznáme (z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy	Infekcia NOS*			Sepsa	Primárna atypická pneumónia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Syndróm lýzy tumoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia NOS*, Trombocytopénia	Hemorágia, Anémia, Neutropénia			Hemolýza
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť NOS*		Anafylaktická reakcia, Anafylaktoidná reakcia	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému		Nespavosť		Somnolencia, Afónia	Dysgeúzia, Parestézia, Periférna senzorická neuropatia, Anticholinergný syndróm, Neurologické poruchy, Ataxia, Encefalitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Srdcová dysfunkcia ako sú palpitácie, angína pectoris, Arytmia	Perikardiálna efúzia		Tachykardia , Infarkt myokardu, Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia, Hypertenzia		Akútne obehové zlyhanie	Flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pulmonálna dysfunkcia			Pulmonálna fibróza
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea, Vracanie	Hnačka, Zápcha, Stomatitída			Hemoragická ezofagitída, Gastrointestinálna hemorágia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, Kožné poruchy NOS*		Erytém, Dermatitída, Svrbenie, Makulo-papulárny exantém, Hyperhidróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Amenorea			Neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zápal sliznice, Únava, Pyrexia	Bolesť, Triaška, Dehydratácia, Anorexia			Multiorgánové zlyhanie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hemoglobínu, Zvýšená hladina kreatinínu, Zvýšená močovina	Zvýšenie AST, Zvýšenie ALT, Zvýšenie alkalickej fosfatázy, Zvýšenie bilirubínu, hypokalémia

NOS = Bližšie nešpecifikovaný (-á)

Bol hlásený malý počet prípadov Stevensov-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy u pacientov používajúcich bendamustín v kombinácii s alopurinolom alebo v kombinácii s alopurinolom a rituximabom.

Pomer CD4/CD8 môže byť znížený. Bolo pozorované zníženie počtu lymfocytov. U imunosupresívnych pacientov sa môže zvyšovať riziko infekcie (napr. herpes zoster).

Boli hlásené izolované prípady nekrózy po neúmyselnom extravaskulárnom podaní a toxickej epidermálnej nekrolýzy, syndrómu lýzy tumoru a anafylaxie.

Existujú správy o sekundárnych nádoroch, vrátane myelodysplastického syndrómu, myeloproliferatívnych poruchách, akútnej myeloidnej leukémii a bronchiálnom karcinóme. Súvislosť s liečbou Bendamustinom Sandoz nebola zistená.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Po podaní 30-minútovej infúzie Bendamustinu Sandoz raz za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Vyskytli sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC, ktoré boli kompatibilné s ischemickými zmenami EKG, považovanými za obmedzujúce dávku.

V následnej štúdii s 30-minútovou infúziou Bendamustinu Sandoz v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola zistená MTD rovná 180 mg/m². Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. stupňa.

Kardiálna toxicita pri tomto režime neobmedzovala dávku.

Protiopatrenia

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Ako efektívne protiopatrenia na obmedzenie hematologických vedľajších účinkov sa môže uskutočniť transplantácia kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo môžu byť podávané hematologické rastové faktory.

Bendamustíniumchlorida jeho metabolity sú v malom rozsahu dialyzovateľné.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA09

Bendamustíniumchlorid je alkylujúca protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Cytostatický a cytocidný účinok bendamustíniumchloridu sa zakladá v zásade na krížovom naviazaní jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho sú narušené funkcie matrixu DNA, syntéza a oprava DNA. Protinádorový účinok bendamustíniumchloridu bol preukázaný vo viacerých štúdiách in-vitro s rôznymi ľudskými líniami nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm vaječníka a rôzne leukémie) a in-vivo v rôznych experimentálnych modeloch nádorov s myšacích, potkaních a ľudských (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).

Bendamustíniumchlorid preukázal profil aktivity v líniách ľudských nádorových buniek, odlišný od iných alkylujúcich látok. Liečivo nevykazovalo žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských nádorových buniek s rôznymi rezistenčnými mechanizmami, prinajmenšom v dôsledku pomerne perzistentnej interakcie DNA. Okrem toho bolo pri klinických štúdiách preukázané, že neexistuje žiadna úplná krížová rezistencia bendamustínu s antracyklínmi, alkylačnými preparátmi ani s rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však nízky.

Chronická lymfocytická leukémia

Indikácia na použitie lieku pri chronickej lymfocytickej leukémii sa opiera o jednu otvorenú štúdiu porovnávajúcu bendamustín s chlorambucilom. Do prospektívnej multicentrickej randomizovanej štúdie bolo zaradených 319 predtým neliečených pacientov s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu. Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustíniumchloridom 100 mg/m² i.v. v 1. a 2. deň (BEN) s liečbou chlorambucilom 0,8 mg/kg v dňoch 1 a 15 (CLB) počas 6 cyklov v oboch vetvách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu lýzy tumoru.

Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov v porovnaní s 8,3 mesiacmi, p < 0,0001 pri najnovšom následnom vyšetrení). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie je 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p < 0,0001). Hodnotenie bezpečnosti oboch vetiev liečby neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky z hľadiska charakteru a frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bola predčasne ukončená u 3,9 % pacientov v dôsledku alergických reakcií.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy

Indikácia na indolentné nehodgkinovské lymfómy sa opiera na dve nekontrolované skúšania fázy II.

V pilotnej prospektívnej multicentrickej otvorenej štúdii bolo 100 pacientov s indolentnými B-bunkovými nehodgkinovskými lymfómami, refaktérnymi na mono- alebo kombinovanú terapiu rituximabom, liečených jedným preparátom BEN. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Pacienti nezaznamenali žiadnu odpoveď alebo zaznamenali progresiu ochorenia v priebehu 6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávkovanie BEN bolo 120 mg/m² i.v. v 1. a 2. deň, plánované najmenej na 6 cyklov. Dĺžka trvania liečby závisela od odpovede(bolo naplánovaných 6 cyklov).Celkový podiel odpovedí bol 75 %, z toho 17 % úplných (CR a CRu) a 58 % čiastočných odpovedí hodnotených nezávislou kontrolnou komisiou. Medián dĺžky trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol všeobecne dobre tolerovaný, ak sa podával v uvedenom dávkovaní a podľa časového rozvrhu.

Táto indikácia sa opiera aj o ďalšiu prospektívnu multicentrickú otvorenú štúdiu so 77 pacientmi. Skupina pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala: indolentné alebo transformované B-bunkové nehodgkinovské lymfómy refraktérne na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nemali žiadnu odpoveď ani progresiu v priebehu 6 mesiacov alebo mali nežiaducu reakciu na predchádzajúcu liečbu rituximabom. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Celkový podiel odpovedí bol 76 %, pričom medián trvania odpovede bol 5 mesiacov (29 [95 % CI 22,1, 43,1] týždňov).

Mnohopočetné myelómy

Do prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej otvorenej štúdie bolo zaradených 131 pacientov s mnohopočetnými myelómami v pokročilom štádiu (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III). Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustíniumchloridom v kombinácii s prednizónom (BP) s liečbou melfalanom a prednizónom (MP). Pri zaraďovaní do skúšania nebolo prihliadané na splnenie kritérií na transplantáciu ani prítomnosť špecifických komorbidít. Dávkovanie bolo 150 mg/m² bendamustíniumchloridu i.v. v 1. a 2. deň, alebo 15 mg/m² melfalanu i.v. v 1. deň, obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a v priemere dosiahla 6,8 cyklov v skupine BP a 8,7 cyklov v skupine MP.

Pacienti liečení BP mali dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s MP (15 mesiacov [95 % CI 12-21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % CI 10-14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby BP je 14 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 9 mesiacov. Dĺžka trvania remisie u BP je 18 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 12 mesiacov. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný (35 mesiacov v prípade BP v porovnaní s 33 mesiacmi v prípade MP). Tolerovateľnosť v oboch vetvách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liekov s významne väčším počtom znížených dávok vo vetve BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Polčas vylučovania t_1/2ßpo 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m²oblasť u 12 subjektov bol 28,2 minút.

Po 30 minútovej i.v. infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Pri stabilných podmienkach nasledujúcich po i.v. bolusovej injekcii bol distribučný objem 15,8 - 20,5 l.

Viac ako 95 % látky je viazaných na plazmové proteíny (prevažne albumín).

Biotransformácia

Hlavnou cestou vylučovania bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybendamustín. Tvorba N-desmethyl-bendamustínu a gama-hydroxybendamustínu hepatickým metabolizmom zahrňuje aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450. Súčasťou ďalšej významnej cesty metabolizmu bendamustínu je konjugácia s glutatiónom.

In-vitro bendamustín neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4.

Eliminácia

Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m²plochy povrchu tela u 12 probandov bol 639,4 ml/minúta. Približne 20 % podávanej dávky bolo nájdených v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči nasledovali v poradí monohydroxybendamustín > bendamustín > dihydroxybendamustín > oxidované metabolity > N-desmetylbendamustín. V žlči sa eliminujú predovšetkým polárne metabolity.

Poškodenie pečene

U pacientov s 30 - 70 %-ným nádorovým napadnutím pečene a u pacientov s miernou poruchou pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) sa farmakokinetické správanie nezmenilo. Významnejšie rozdiely z hľadiska C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, distribučného objemu a klírensu neboli medzi pacientmi s funkciami pečene a obličky v normále. Medzi AUC a celkovým klírensom bendamustínu je obrátená korelácia so sérovým bilirubínom.

Poškodenie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min vrátane pacientov odkázaných na dialýzu neboli pozorované významnejšie rozdiely z hľadiska C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, distribučného objemu a klírensu oproti pacientom s normálnymi funkciami pečene a obličiek.

Staršie osoby

Do farmakokinetických štúdií boli zaradení jedinci vo veku až do 84 rokov. Vysoký vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:

Histologické vyšetrenia u psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointestinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali rozsiahle zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníka, ako aj atrofické, nekrotické zmeny epitelu prostaty.

Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.

Bendamustín vyvoláva chromozómové aberácie a je mutagénny in-vivoaj in-vitro. V dlhodobých štúdiách na samiciach myší je bendamustín karcinogénny.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené: 2 roky.

Prášok sa má rekonštituovať okamžite po otvorení injekčnej liekovky.

Rekonštituovaný koncentrát sa má nariediť okamžite 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii a nariedení bola preukázaná počas 3,5 hodiny pri 25 ºC/60 % relatívnej vlhkosti alebo 1 deň pri 2 ºC až 8 ºC v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa roztok má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne by nemali byť dlhšieako 24hodínpriteplote2až8°C,ak technikarekonštitúcie/riedeniaprebehli vkontrolovanýchavalidovanýchaseptickýchpodmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie pripraveného alebo nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky typu I 20 ml s brómbutylovou gumovou zátkou a plastickým hliníkovým otváracím viečkom.

Injekčné liekovky typu I 50 ml s brómbutylovou gumovou zátkou a plastickým hliníkovým otváracím viečkom.

20 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustíniumchloridu a dodávajú sa v baleniach po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek s ochranným plastovým viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka.

50 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustíniumchloridu a dodávajú sa v baleniach po 1 a 5 injekčných liekoviek s ochranným plastovým viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri manipulácii s Bendamustinom Sandoz sa treba vyhýbať vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicou (noste rukavice a ochranné odevy!). Kontaminované časti tela musia byť dôkladne umyté vodou a mydlom, oči sa musia umyť fyziologickým roztokom. Ak je to možné, odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s absorpčnou fóliou na jedno použitie nepriepustnou pre vodu. Tehotné pracovníčky musia byť z manipulácie s cytostatikami vylúčené.

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou pre injekcie, nariediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne sa podáva intravenóznou infúziou. Musia byť dodržané aseptické podmienky.

1. Rekonštitúcia

Každú injekčnú liekovku Bendamustinu Sandoz obsahujúcu 25 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte v 10 ml vody na injekcie pretrepaním.

Každú injekčnú liekovku Bendamustinu Sandoz obsahujúcu 100 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte v 40 ml vody na injekcie pretrepaním.

Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustíniumchloridu na 1 ml a vyzerá ako číry bezfarebný roztok.

2. Riedenie

Ihneď po získaní číreho roztoku (spravidla po 5 – 10 minútach) narieďte celú odporúčanú dávku Bendamustinu Sandoz okamžite 0,9 % w/v roztokom NaCl na získanie konečného objemu približne 500 ml.

Bendamustine Sandoz sa musí riediť 0,9 % w/v roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.

3. Spôsob podávania

Roztok sa podáva intravenóznou infúziou v priebehu 30 – 60 minút.

Injekčné liekovky sú určené iba na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba zlikvidovať podľa národných požiadaviek.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0145/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. apríla 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015