Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.:2011/08235

Písomná informácia pre používateľa

Bonefos 800 mg

800 mg, filmom obalené tablety

klodronát dvojsodný

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa:

1. Čo je Bonefos 800 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Bonefos 800 mg

3. Ako používať Bonefos 800 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Bonefos 800 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

7. Informácia len pre zdravotníckych pracovníkov

1. Čo je Bonefos 800 mg a na čo sa používa

Bonefos 800 mg patrí do skupiny liekov nazývanej bisfosfonáty, ktorá pomáha predchádzať stratám vápnika z kostí. Liečivo Bonefosu 800 mg je klodronát dvojsodný.

Bonefos 800 mg filmom obalené tablety sa používajú na liečbu hyperkalciémie (zvýšenej hladiny vápnika v krvi) a osteolýzy (rozpad alebo degenerácia kostného tkaniva) spôsobených zhubným ochorením.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijeteBonefos 800 mg

Neužívajte Bonefos 800 mg

- keď ste alergický (precitlivený) na klodronát dvojsodnýalebo na niektorú z ďalších zložiek Bonefosu 800 mg.

- keď sa už liečite inými bisfosfonátmi.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Bonefos u 800 mg

Počas liečby Bonefosom 800 mg musíte piť dostatočné množstvo tekutín, predovšetkým ak dostávate Bonefos 800 mg intravenózne (vnútrožilovo), máte hyperkalciémiu (zvýšenú hladinu vápnika v krvi) alebo máte závažné obličkové ťažkosti (poškodenie funkcie obličiek).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa Bonefos 800 mg musí používať opatrne.

Ak máte rakovinu a liečite sa intravenóznymi (vnútrožilovými) alebo perorálnymi (užívané ústami) bisfosfonátmi môže sa vyskytnúť osteonekróza (odumretie časti kosti, ktorá je obyčajne spôsobená nedostatočným prekrvením určitej oblasti kostry) čeľuste (zvyčajne spojená s vytrhnutím zubu a/alebo miestnou infekciou (vrátane osteomyelitídy, infekcie kostnej drene)). U mnohých pacientov u ktorých sa vyvinula osteonekróza čeľuste počas liečby bisfosfonátmi užívali tiež chemoterapiu (liečbu rakoviny užívajúc špecifické chemické látky alebo lieky) a kortikoidy (syntetické lieky veľmi podobné kortizolu, hormón zabezpečujúci prirodzenú funkciu nadobličiek).

Ak máte rizikový faktor (napr. rakovina, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, zlá zubná hygiena) váš lekár môže pred liečbou Bonefosom 800 mg zvážiť preventívne stomatologické vyšetrenie. Počas liečby Bonefosom 800 mg sa vám nemajú vykonávať zubné chirurgické zákroky.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia bisfosfonátmi, inými ako Bonefos 800 mg, boli hlásené netypické subtrochanterické a diafyzálne stehenné zlomeniny (nezvyčajné zlomeniny stehennej kosti), predovšetkým u pacientov užívajúcich dlhodobú liečbu na osteoporózu. Doteraz tieto hlásenia v súvislosti s liečbou Bonefosom 800 mg hlásené neboli. Ak máte podozrenie, že ste utrpeli túto nezvyčajnú zlomeninu stehennej kosti, váš lekár starostlivo posúdi, či by vaša liečba bisfosfonátmi nemala byť ukončená.

Kontaktujte svojho lekára v prípade, ak pociťujete akúkoľvek bolesť, slabosť alebo nepohodlie v súvislosti s vašou stehennou kosťou, bedrami alebo slabinami, keďže môže ísť o včasný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti. Váš lekár vykoná potrebné testy a podľa toho vám poskytne radu (pozri časť 4.4 Možné vedľajšie účinky).

Iné lieky a Bonefos 800 mg

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Niektoré lieky môžu zvyšovať alebo znižovať účinnosť Bonefosu 800 mg. Ak si nie ste istý, či môžete Bonefos 800 mg užívať, spýtajte sa lekára.

• Bonefos 800 mg sa nesmie užívať s inými bisfosfonátmi.

• Používanie Bonefosu 800 mg s nesteroidnými antiflogistikami (protizápalovými liekmi), najmä diklofenakom, môže zvýšiť riziko poškodenia funkcie obličiek.

• Počas užívania aminoglykozidových antibiotík sa Bonefos 800 mg musí používať opatrne z dôvodu zvýšeného rizika hypokalciémie (znížená hladina vápnika v krvi).

• Používanie Bonefosu 800 mg spolu s estramustínfosfátom (na liečbu rakoviny prostaty) môže zvýšiť množstvo estramustínfosfátu v krvi o maximálne 80 %.

• Bonefos 800 mg tablety sa nesmú užívať s potravinami alebo liekmi obsahujúcimi dvojmocné katióny (napr. antacidá – lieky znižujúce kyslosť žalúdočnej šťavy alebo prípravky s obsahom železa).

Užívanie Bonefosu 800 mg s jedlom a nápojmi

Bonefos 800 mg filmom obalené tablety sa musia užívať iba s čistou vodou nalačno. Po užití Bonefosu 800 mg by ste nemali jednu hodinu jesť, piť (okrem čistej vody) a užívať žiadne iné lieky ústami, pretože to môže ovplyvniť vstrebávanie Bonefosu 800 mg.

Deti a dospievajúci

Bonefos 800 mg sa nesmie používať u detí, pretože bezpečnosť a účinnosť u detských pacientov nie je stanovená.

Starší pacienti

Pre starších pacientov nie sú žiadne zvláštne odporúčania dávkovania. V klinických skúšaniach sa nehlásili žiadne vedľajšie účinky špecifické pre skupinu pacientov nad 65 rokov.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Bonefos 800 mg sa nesmie používať u tehotných žien. U zvierat klodronát prechádza placentárnou bariérou, nie je známe, či prechádza do ľudského plodu, či môže zapríčiniť poškodenie plodu alebo ovplyvniť rozmnožovanie u ľudí.

Dojčenie

Nie je známe, či sa klodronát vylučuje do materského mlieka. Počas liečby Bonefosom 800 mg sa dojčenie neodporúča.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Účinok Bonefosu 800 mg na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje nie je známy.

3. Ako užívať Bonefos 800 mg

Vždy užívajte Bonefos 800 mg presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Klodronátsa vylučuje hlavne obličkami. Preto pred liečbou, počas nej a po ukončení liečby musíte prijímať dostatočné množstvo tekutín (ako je voda).

Bonefos 800 mg musíte užívať presne tak, ako vám predpísal váš lekár.

Bonefos 800 mg filmom obalené tabletysa môžu na ľahšie prehĺtanie rozdeliť na dve polovice, no obe polovice sa musia užiť v ten istý čas a zapiť pohárom vody. Filmom obalené tablety Bonefosu 800 mg sa nesmú pred užitím rozdrviť alebo rozpustiť.

Ak máte predpísanú jednorazovú dennú dávku Bonefosu 800 mg má sa užívať prednostne ráno nalačno a zapiť pohárom vody. Po užití Bonefosu 800 mg nemáte jednu hodinu jesť, piť (okrem čistej vody) a užívať ústami žiadne iné lieky.

Ak máte predpísané dávkovanie dvakrát denne, prvá dávka sa má užiť podľa odporúčaní uvedených vyššie. Druhá dávka sa má užiť medzi jedlami, dlhšie ako dve hodiny po jedle a jednu hodinu pred jedlom, pitím (okrem čistej vody) alebo užitím akýchkoľvek iných liekov ústami.

Ak vám váš lekár predpísal dennú dávku Bonefosu 1600 mg má sa užiť ako jednorazová dávka podľa odporúčaní uvedených vyššie. Ak máte predpísané vyššie dávky Bonefosu, množstvo dávky presahujúcej 1600 mg sa má užiť ako druhá dávka podľa odporúčaní vyššie.

Bonefos 800 mg filmom obalené tablety sa nikdy nesmú užívať s mliekom, potravinami alebo liekmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, pretože môžu ovplyvniť vstrebávanie klodronátu.

Pacienti s normálnou funkciou obličiek

Ak máte hyperkalciémiu (zvýšenú hladinu vápnika v krvi) vyvolanú zhubným ochorením zvyčajne dostanete intravenóznu liečbu Bonefosom. Ak však máte predpísané Bonefos 800 mg filmom obalené tablety, zvyčajná začiatočná dávka je 2400 mg alebo 3200 mg denne. Na udržanie normálnych koncentrácií vápnika sa v závislosti od účinku dávka môže postupne znižovať na 1600 mg denne.

Ak máte osteolýzu (rozpad alebo degeneráciu kostného tkaniva) spôsobenú zhubným ochorením odporúčaná dávka je 1600 mg denne. Ak je to potrebné, dávka sa môže zvýšiť ale nesmie prekročiť 3200 mg denne.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí Bonefos 800 mg používať opatrne. Denné dávky nad 1600 mg sa nesmú používať nepretržite. Dávka Bonefosu 800 mg sa zníži podľa stupňa poškodenia funkcie obličiek diagnostikovaného vašim lekárom:

Klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min: 1600 mg denne (neodporúča sa zníženie dávky).

Klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min: 1200 mg/denne.

Klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min: 800 mg/denne.

Ak užijete viac Bonefosu 800 mg ako máte

Po vysokých intravenóznych dávkach klodronátu sa hlásil zvýšený kreatinín v sére a poškodená funkcia obličiek.

Pite veľa tekutín a vyhľadajte svojho lekára, ktorý vám skontroluje funkciu obličiek a koncentráciu vápnika.

Ak zabudnete užiť Bonefos 800 mg

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vo zvyčajnom čase užite vašu nasledujúcu dávku.

Ak prestanete užívať Bonefos 800 mg

Neukončite užívanie Bonefosu 800 mg pokiaľ vám to nepovedal váš lekár. Ak chcete ukončiť užívanie Bonefos u 800 mg musíte sa najprv poradiť so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, Bonefos 800 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejší vedľajší účinok je hnačka, ktorá je zvyčajne mierna a vyskytuje sa častejšie po vyšších dávkach.

Po podaní tabliet Bonefosu 800 mg sa môžu vyskytnúť nasledovné vedľajšie účinky, i keď frekvencia reakcií môže byť odlišná.

Nižšie uvádzame vedľajšie účinky a ako často sa vyskytujú.

Časté vedľajšie účinkyznamenajú, že sa môžu pravdepodobne vyskytnúť u 1 až 10 zo 100 pacientov.

• nízke koncentrácie vápnika v krvi (bez akýchkoľvek príznakov)

• hnačka, nevoľnosť, vracanie (všetky zvyčajne mierne)

• zvýšené transaminázy (skupina pečeňových enzýmov) v normálnom rozmedzí

Zriedkavé vedľajšie účinkyznamenajú, že sa môžu pravdepodobne vyskytnúť u menej ako 1 z 1 000 pacientov.

• nízke koncentrácie vápnika v krvi (s príznakmi)

• zvýšený parathormón (hormón prištítnych teliesok) v sére v súvislosti so znížením vápnika v sere

• zvýšená alkalická fosfatáza v sére (u pacientov s metastatickým ochorením môže byť tiež dôsledkom ochorenia pečene a kostí)

• zvýšené transaminázy (skupina pečeňových enzýmov) prekračujúce dvojnásobok normálneho rozmedzia, ktoré nie je spojené s abnormálnou funkciou pečene

• kožná reakcia (precitlivenosť)

Spontánne hlásenia po uvedení lieku na trh:

Uveitída (opuch alebo podráždenie uvey, stredná vrstva oka) sa pozorovala u pacientov, ktorí užívajú Bonefos 800 mg. Iné poruchy oka (vizuálne poruchy) sa zaznamenali pri liečbe bisfosfonátmi zahrňujúce konjunktivitídu (opuch alebo infekcia spojivky, membrány lemujúcej očné viečka), episkleritídu (opuch alebo podráždenie episkliritídy, tenká vrstva tkaniva pokrývajúceho skléru, očné beľmo) a skleritídu (opuch a podráždenie skléry). Konjunktivitída sa zaznamenala len u jedného pacienta liečeného Bonefosom a zároveň iným bisfosfonátom, ale konjunktivitída nebola hlásená u pacientov liečených Bonefosom samostatne. Episkleritída a skleritída doteraz pri liečbe Bonefosom neboli hlásené.

Hlásilo sa zhoršenie dýchania (dýchacích funkcií) u pacientov s astmou vyvolanou kyselinou acetylsalicylovou a reakcie precitlivenosti prejavujúce sa ako poruchy dýchania.

Hlásilo sa zhoršenie funkcie obličiek (nadmerné množstvo bielkovín v moči (zvýšený kreatinín v sére a proteinúria)) a závažné poškodenie obličiek najmä po rýchlej intravenóznej infúzii vysokých dávok klodronátu.

Hlásili sa ojedinelé prípady poškodenia funkcie obličiek, v zriedkavých prípadoch končiace smrťou, najmä pri súbežnom používaní s nesteroidnými antiflogistikami (protizápalovými liekmi), najčastejšie diklofenakom.

Hlásili sa ojedinelé prípady odumretia kosti (osteonekrózy ) čeľuste, najmä u pacientov, ktorí sa predtým liečili aminobisfosfonátmi, ako je zoledronát a pamidronát.

U pacientov, ktorí užívali Bonefos sa hlásila závažná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Po začatí užívania Bonefosu nástup výskytu symptómov kolísal medzi dňami až niekoľkými mesiacmi. V kontrolovaných klinických skúšaniach však hlásené pozorovania neboli potvrdené.

U pacientov na dlhodobej liečbe bisfosfonátmi, inými ako Bonefos, sa zaznamenali netypické subtrochanterické a diafyzálne stehenné zlomeniny (nezvyčajné zlomeniny stehennej kosti), primárne u pacientov užívajúcich dlhodobú liečbu na osteoporózu. Doteraz tieto hlásenia v súvislosti s liečbou Bonefosom hlásené neboli. Takéto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny sa môžu vyskytnúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti. Tieto zlomeniny sa môžu objaviť po minimálnom alebo aj bez akéhokoľvek úrazu. Niektorí pacienti cítia bolesť stehna alebo slabiny, ktorá môže taktiež vyzerať ako námahová zlomenina na röntgenových alebo iných diagnostických snímkach, týždne alebo mesiace pred výskytom úplnej zlomeniny stehennej kosti. Zlomeniny sa často vyskytujú u oboch stehenných kostí; preto ak užívate liečbu bisfosfonátmi a utrpeli ste zlomeninu tela stehennej kosti (zlomenina, ktorá sa objaví pozdĺž kosti) váš lekár vám vyšetrí obe stehenné kosti. Hlásili sa tiež pomalé hojenia týchto zlomenín.

Ak máte podozrenie, že ste utrpeli takúto nezvyčajnú zlomeninu stehennej kosti, váš lekár starostlivo posúdi, či by vaša liečba bisfosfonátmi nemala byť ukončená.

Kontaktujte svojho lekára v prípade, ak pociťujete akúkoľvek bolesť, slabosť alebo nepohodlie súvisiace s vašou stehennou kosťou, bedrami alebo slabinami, keďže toto môže byť včasný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti. Váš lekár vykoná potrebné testy a podľa toho vám poskytne radu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Bonefos 800 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote 15°C - 25°C.

Nepoužívajte Bonefos 800 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatulke po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nepoužívajte Bonefos 800 mg ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Bonefos 800 mg obsahuje

• Liečivo je klodronát dvojsodný. 1 filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej, čo zodpovedá 800 mg bezvodej dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej.

• Jadro tablety: kremičitá mikrokryštalická celulóza (zložená je zo zmesi mikrokryštalickej celulózy a bezvodého koloidného oxidu kremičitého), kroskarmelóza, kyselina stearová, magnéziumstearát.

• Obal tablety: Opadry II biela (obsahuje makrogol 3350 (PEG), polyvinylakohol, čistenú vodu, mastenec, oxid titaničitý (E 171)).

Ako vyzerá Bonefos 800 mg a obsah balenia

Biele oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou a vyrazeným kódom L134 na jednej strane.

Blister Al/PVC, písomná informácia pre používateľa, škatuľka

Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Bayer Oy

Pansiontie 47

20210 Turku

Fínsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 4/2014.

7. Informácia len pre zdravotníckych pracovníkov

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Predávkovanie

Liečba predávkovania má byť symptomatická (pozri tiež časť „Ak užijete viac Bonefosu 800 mg, ako máte“).

Predklinickéúdaje o bezpečnosti

• Akútna toxicita

Štúdie s jednorazovými dávkami u myší a potkanov poskytli nasledovné hodnoty LD₅₀.

Klinické príznaky akútnej toxicity u myší a potkanov zahŕňajú zníženú motorickú aktivitu, kŕče, bezvedomie a dyspnoe. Pre morča bola intravenózna dávka 240 mg/kg toxická po dvoch alebo troch infúziách.

• Systémová tolerancia

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní trvajúce 2 týždne až 12 mesiacov sa vykonali na potkanoch a morčatách. Vo všetkých štúdiách sa hlásilo málo úhynov. Intravenózne podanie bolo pre potkanov letálne pri denných dávkach 140 a 160 mg/kg po 1-7 dňoch. U morčaťa intravenózna denná dávka 80 mg/kg po 7-13 dňoch vyvolala vracanie a celkovú slabosť pred uhynutím. Pri perorálnych denných dávkach 100-480 mg/kg u potkanov a 800 mg/kg u morčiat nebola zaznamenaná mortalita, vzťahujúca sa na skúšané liečivo.

V štúdiách toxicity sa pozoroval účinok klodronátu na nasledovné orgány (pozorované zmeny sú uvedené v zátvorke): kosti (skleróza súvisiaca s farmakologickými účinkami klodronátu), gastrointestinálny trakt (iritácia), krv (lymfopénia, ovplyvnenie hemostázy), obličky (dilatované tubuly, proteinúria) a pečeň (zvýšenie sérových transamináz).

• Reprodukčná toxicita

V pokusoch na zvieratách klodronát nevyvolal poškodenie plodu, ale veľké dávky znižovali samčiu fertilitu. Po mesačnom subkutánnom podávaní klodronátu novonarodeným potkanom sa pozorovali zmeny skeletu pripomínajúce osteopetrózu. Tieto zmeny súvisia s farmakologickými účinkami klodronátu.

• Genotoxický potenciál, karcinogenita

Pre klodronát sa nepotvrdil genotoxický potenciál. V štúdiách na potkanoch a myšiach sa nepozorovali karcinogénne účinky.

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2011/08235

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Bonefos 800 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej, čo zodpovedá 800 mg bezvodej dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, oválne, ryhované, filmom obalené tablety, označené L134 na jednej strane. Veľkosť tablety 9 mm x 20 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hyperkalciémia a osteolýza vyvolané malignitami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Klodronát sa vylučuje prevažne obličkami. Preto sa počas liečby klodronátom musí zabezpečiť dostatočný príjem tekutín.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov nie je stanovená.

Starší pacienti

Pre starších pacientov nie sú žiadne zvláštne odporúčania dávkovania. Klinické skúšania zahŕňali pacientov nad 65 rokov a neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky špecifické pre túto vekovú skupinu.

Tableta Bonefosu 800 mg sa môže pre ľahšie prehĺtanie rozdeliť na dve polovice, no obe polovice sa musia užiť v ten istý čas. Tablety Bonefosu 800 mg sa nesmú pred užitím rozdrviť alebo rozpustiť.

Denná dávka 1600 mg sa má užiť ako jednorazová dávka. Ak sa užívajú vyššie denné dávky, množstvo dávky presahujúcej 1600 mg sa má užiť osobitne (ako druhá dávka) podľa nasledovných odporúčaní.

Jednorazová denná dávka alebo prvá dávka z dvoch sa má užívať prednostne ráno na prázdny žalúdok a zapiť pohárom vody. Pacient potom jednu hodinu nemá jesť, piť (okrem čistej vody) a užívať perorálne žiadne iné lieky.

Ak sa užíva dávka dvakrát denne, prvá dávka sa má užiť podľa odporúčaní uvedených vyššie. Druhá dávka sa má užiť medzi jedlami, dlhšie ako dve hodiny po jedle a jednu hodinu pred jedlom, pitím (okrem čistej vody) alebo perorálnym užitím akýchkoľvek iných liekov.

V žiadnom prípade sa klodronát nesmie užívať spolu s mliekom, potravinami alebo liekmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, pretože zhoršujú absorpciu klodronátu.

• Dospelí pacienti s normálnou funkciou obličiek

Liečba hyperkalciémie vyvolaná malignitami

Na liečbu hyperkalciémievyvolanej malignitou sa odporúča intravenózne podávanie klodronátu. Ak sa však použije perorálna liečba, na dosiahnutie normokalciémie sa musia použiť vysoké začiatočné dávky 2400 alebo 3200 mg denne a v závislosti od individuálnej odpovede sa postupne môžu znižovať na 1600 mg denne.

Liečba osteolýzy vyvolaná malignitami

Ak sa na liečbu zvýšenej kostnej resorpcie bez hyperkalciémie použije perorálna liečba, dávkovanie je individuálne. Odporúčaná začiatočná dávka je 1600 mg denne. Ak je to klinicky potrebné, dávka sa môže zvýšiť ale neodporúča sa prekročiť 3200 mg denne.

Redukcia výskytu kostných metastáz u primárnej rakoviny prsníka.

Odporúčaná dávka je 1600 mg denne.

• Pacienti s poškodením obličiek

Klodronát sa eliminuje prevažne obličkami. Preto sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek musí používať opatrne; denné dávky nad 1600 mg sa nesmú používať nepretržite.

Odporúča sa, aby sa dávka klodronátu znižovala nasledovne:

Stupeň poškodenia funkcie obličiek	Klírens kreatinínu ml/min	Dávka
Mierny	50 – 80 ml/min	1600 mg denne (neodporúča sa zníženie dávky)
Stredne závažný	30 – 50 ml/min	1200 mg/denne
Závažný	<30 ml/min	800 mg/denne

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežná liečba inými bisfosfonátmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby klodronátom sa musí zabezpečiť adekvátny príjem tekutín. Toto je dôležité najmä ak sa klodronát podáva ako intravenózna infúzia a u pacientov s hyperkalciémiou alebo poškodením funkcie obličiek.

U pacientov s poškodením obličiek sa klodronát musí používať opatrne (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

U pacientov s karcinómom, ktorí sa liečili intravenóznymi alebo perorálnymi bisfosfonátmi, sa hlásila osteonekróza čeľuste, zvyčajne spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnohí z týchto pacientov tiež dostávali chemoterapiu a kortikosteroidy.

U pacientov so súbežnými rizikovými faktormi (napr. karcinóm, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, zlá zubná hygiena) sa má pred liečbou bisfosfonátmi zvážiť preventívne stomatologické vyšetrenie a u pacientov liečených bisfosfonátmi sa nemajú vykonávať zubné chirurgické zákroky.

U pacientov na liečbe bisfosfonátmi boli hlásené netypické subtrochanterické a diafyzálne stehenné zlomeniny, primárne u pacientov na dlhodobej liečbe osteoporózy. Doteraz tieto hlásenia v súvislosti s liečbou Bonefosom 800 mg hlásené neboli. Takéto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny sa môžu vyskytnúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti od spodného malého trochanteru k vrchnému suprakondylovému rozšíreniu. Tieto zlomeniny sa objavia po minimálnom alebo aj bez akéhokoľvek úrazu a niektorí pacienti cítia bolesť stehna alebo slabiny, často pridruženú s popisovanými črtami námahových zlomenín, týždne alebo mesiace pred výskytom úplných zlomenín stehenných kostí. Zlomeniny sú často bilaterálne; z toho dôvodu kontralaterálna stehenná kosť má byťvyšetrovaná u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí majú pretrvávajúce diafyzálne zlomeniny. Hlásené tiež boli slabé hojenia týchto zlomenín.

Prerušenie liečby bisfosfonátmi u pacientov s podozrením na výskyt netypických stehenných zlomenín sa má zvážiť priebežné hodnotenie stavu pacienta, založené na individuálnom posúdení pomeru prínosu k rizikám každého pacienta.

Počas liečby bisfosfonátmi je potrebnépacientov upozorniť, aby hlásili akékoľvek bolesti stehien, bedier alebo slabín a akýkoľvek pacient popisujúci takéto symptómy má byť hodnotený na neúplnú zlomeninu stehennej kosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie s inými bisfosfonátmi je kontraindikované.

Je zaznamenané, že sa klodronát spájal s dysfunkciou obličiek ak sa používal súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (NSAIDs), najčastejšie diklofenakom.

Pri súbežnom podávaní klodronátu a aminoglykozidov je potrebná opatrnosť z dôvodu zvýšeného rizika hypokalciémie.

Pri súbežnom podávaní estramustínfosfátu s klodronátom sa hlásilo zvýšenie sérovej koncentrácie estramustínfosfátu o maximálne 80 %.

Klodronát tvorí ťažko rozpustné komplexy s dvojmocnými katiónmi. Preto sa klodronát nemá užívať súbežne s potravinami alebo liekmi obsahujúcimi dvojmocné katióny (napr. antacidá alebo prípravky s obsahom železa).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Aj keď u zvierat klodronát prechádza placentárnou bariérou, nie je známe, či prechádza do ľudského plodu. Nie je tiež známe, či klodronát môže u ľudí zapríčiniť poškodenie plodu alebo ovplyvniť reprodukciu. Preto klodronát nesmú užívať gravidné ženy, pokiaľ terapeutický prínos jasne neprevyšuje akékoľvek riziká.

Laktácia

Nie je známe, či sa klodronátvylučuje do materského mlieka. Pretože sa veľa liekov vylučuje do materského mlieka a pretože existuje možnosť vzniku klinicky významných nežiaducich účinkov klodronátu u dojčeného dieťaťa, počas liečby klodronátom sa dojčenie neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom je hnačka, ktorá je zvyčajne mierna a vyskytuje sa častejšie po vyšších dávkach.

V randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní skúmajúcom prevenciu vzniku kostných metastáz pri primárnom operovateľnom karcinóme prsníka sa hodnotilo z hľadiska bezpečnosti 1079 pacientok a jedinou nežiaducou udalosťou, ktorá sa významne častejšie vyskytla u pacientok v skupine s klodronátom (1600 mg denne počas 2 rokov) v porovnaní so skupinou s placebom bola mierna hnačka. V randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s 5592 pacientmi všetkými vo veku 75 rokov alebo staršími, ktorí užívali 800 mg klodronátu denne počas 3 rokov na prevenciu osteoporotických zlomenín bola v porovnaní s placebom častejšia iba hnačka, nauzea a vracanie.

V súvislosti s perorálnou aj intravenóznou liečbou sa môžu vyskytnúť nasledovné nežiaduce reakcie, i keď frekvencia reakcií môže byť odlišná.

Trieda orgánových systémov	Časté (≥1/100 až <1/10)	Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Poruchy metabolizmu a výživy	asymptomatická hypokalciémia	symptomatická hypokalciémia, zvýšený parathormón v sére v súvislosti so znížením vápnika v sére, zvýšená alkalická fosfatáza v sére*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka** nauzea** vracanie**
Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšené transaminázy zvyčajne v normálnom rozmedzí	zvýšené transaminázy prekračujúce dvojnásobok normálneho rozmedzia, ktoré nie je spojené s abnormálnou funkciou pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		reakcia precitlivenosti prejavujúca sa ako kožná reakcia

* u pacientov s metastatickým ochorením môže byť tiež dôsledkom ochorenia pečene a kostí
** zvyčajne mierne

Nežiaduce účinky hlásené po uvedení lieku na trh

• Poruchy oka

Po uvedení Bonefosu na trh sa zaznamenal nežiaduci účinok uveitída. Nasledujúce reakcie sa zaznamenali pri liečbe inými bisfosfonátmi: konjunktivitída, episkleritída a skleritída. Konjunktivitída sa zaznamenala u pacienta liečeného Bonefosom a zároveň iným bisfosfonátom. Episkleritída a skleritída sa doteraz pri liečbe Bonefosom nezaznamenali (trieda nežiaducich účinkov bisfosfonátov).

• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zhoršenie respiračnej funkcie u pacientov s astmou citlivých na kyselinu acetylsalicylovú. Reakcie precitlivenosti prejavujúce sa ako respiračné poruchy.

• Poruchy obličiek a močových ciest

Zhoršenie funkcie obličiek (zvýšený kreatinín v sére a proteinúria), závažné poškodenie obličiek, najmä po rýchlej intravenóznej infúzii vysokých dávok klodronátu.

Hlásili sa ojedinelé prípady poškodenia funkcie obličiek, v zriedkavých prípadoch končiace smrťou, najmä pri súbežnom používaní s nesteroidnými antiflogistikami (NSAIDs), najčastejšie diklofenakom.

• Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Hlásili sa ojedinelé prípady osteonekrózy čeľuste, najmä u pacientov, ktorí sa predtým liečili aminobisfosfonátmi, ako je zoledronát a pamidronát (pozri tiež časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). U pacientov, ktorí užívali Bonefos sa hlásila závažná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Tieto hlásenia sa však nevyskytovali často a v randomizovaných placebom kontrolovaných klinických skúšaniach neboli zrejmé rozdiely medzi pacientmi liečenými placebom a Bonefosom.

Po začatí užívania Bonefosu nástup výskytu symptómov kolísal medzi dňami až niekoľkými mesiacmi.

Po uvedení Bonefosu na trh sa zaznamenali nežiaduce účinky s inými bisfosfonátmi: netypické subtrochanterické a diafyzálne stehenné zlomeniny. Doteraz sa tieto hlásenia v súvislosti s liečbou Bonefosom nezaznamenali (trieda nežiaducich účinkov bisfosfonáty) (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov sa použili najvhodnejšie termíny podľa klasifikácie MedDRA.

Nežiaduce reakcie uvedené v časti 4.8 Nežiaduce účinky sú založené na verzii 8.1 MedDRA.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

• Symptómy

Po vysokých intravenóznych dávkach klodronátu sa hlásil zvýšený kreatinín v sére a poškodenie funkcieobličiek.

• Liečba

Liečba predávkovania má byť symptomatická. Má sa zabezpečiť adekvátna hydratácia a majú sa monitorovať renálne funkcie a sérové kalcium.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapetická skupina:Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, bisfosfonáty, kyselina klodrónová

ATC kód: M05BA02

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Klodronát je chemicky definovaný ako bisfosfonát a je analógom prirodzeného pyrofosfátu. Bisfosfonáty majú silnú afinitu k mineralizovaným tkanivám, ako je kosť. In vitroinhibujú precipitáciu fosforečnanu vápenatého, blokujú jeho premenu na hydroxyapatit, oddiaľujú agregáciu kryštálov apatitu do väčších kryštálov a spomaľujú rozpúšťanie týchto kryštálov.

Najdôležitejším mechanizmom účinku klodronátu je však jeho inhibičný efekt na osteoklastickú kostnú resorpciu. Klodronát brzdí kostnú resorpciu indukovanú rôznymi spôsobmi. U potkanov v období rastu táto inhibícia kostnej resorpcie vysokými dávkami klodronátu zapríčiňuje rozšírenie metafýz dlhých kostí.

U potkanov po ovariektómii je kostná resorpcia inhibovaná už v dávke 3 mg/kg podávanej subkutánne raz týždenne. Vo farmakologických dávkach klodronát zabraňuje zníženiu pevnosti kosti. Farmakologická účinnosť klodronátu sa dokázala na rôznych typoch predklinických experimentálnych modeloch osteoporózy vrátane nedostatku estrogénov. Dokázalo sa, že klodronát v závislosti od dávky inhibuje kostnú resorpciu bez škodlivých účinkov na mineralizáciu alebo na iné aspekty kvality kosti. Klodronát inhiboval kostnú resorpciu aj pri experimentálnej renálnej osteodystrofii.

Schopnosť klodronátu inhibovať kostnú resorpciu u ľudí sa potvrdila histologickými, kinetickými a biochemickými štúdiami. Avšak presné mechanizmy inhibície kostnej resorpcie sú čiastočne neznáme. Klodronát potláča aktivitu osteoklastov, pričom redukuje koncentrácie vápnika v sére a urinárnu exkréciu vápnika a hydroxyprolínu. U pre a postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka klodronát zabraňoval strate kostnej hmoty v bedrách a v driekovej chrbtici. Ak sa klodronát používa samotný v dávkach inhibujúcich kostnú resorpciu, nepozoroval sa u ľudí žiaden vplyv na normálnu mineralizáciu kosti. U pacientov s karcinómom prsníka a mnohopočetným myelómom sa pozoroval pokles rizika zlomenín. Dokázalo sa , že klodronát znižuje výskyt kostných metastáz pri primárnom karcinóme prsníka. V klinických skúšaniach skúmajúcich prevenciu kostných metastáz u pacientov s primárnym operovateľným karcinómom prsníka sa liečba klodronátom spájala aj so znížením mortality.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Absorpcia

Tak ako u iných bisfosfonátov aj pri klodronáte je gastrointestinálna absorpcia nízka, asi 2 %. Absorpcia klodronátu je rýchla, maximálna sérová koncentrácia po jednorazovej perorálnej dávke sa dosiahne za 30 minút. Pri súbežnom užití s jedlom alebo liekmi obsahujúcimi dvojmocné katióny je absorpcia klodronátu zanedbateľná z dôvodu jeho silnej afinity k vápniku alebo iným dvojmocným katiónom. V klinickom skúšaní, kde sa použilo podávanie klodronátu 2 hodiny pred raňajkami ako referenčná liečba znížil interval dávka – raňajky 1 hodinu alebo 0,5 hodiny biologickú dostupnosť klodronátu, no rozdiel nebol štatisticky významný (relatívna biologická dostupnosť 91 % prípadne 69 %). Naviac v gastrointestinálnej absorpcii klodronátu existujú veľké inter- a intraindividuálne rozdiely. Napriek veľkému intraindividuálnemu kolísaniu v absorpcii klodronátu, zostáva expozícia klodronátu počas dlhodobej liečby konštantná.

• Distribúcia a eliminácia

Väzba klodronátu na plazmatické bielkoviny je nízka a distribučný objem je 20-50 litrov. Eliminácia klodronátu zo séra je charakterizovaná dvoma jasne rozlíšenými fázami: distribučná fáza s polčasom okolo 2 hodín a eliminačná fáza, ktorá je veľmi pomalá, pretože klodronát sa silne viaže na kosť. Klodronát je eliminovaný najmä obličkami. Okolo 80 % absorbovaného klodronátu sa objaví v moči v priebehu niekoľkých dní. Liečivo viazané na kosť (asi 20 % absorbovaného množstva) sa vylučuje pomalšie a renálny klírens je okolo 75 % plazmatického klírensu.

• Charakteristika u pacientov

Pretože klodronát pôsobí na kosť, nie je tu jasný vzťah medzi koncentráciami klodronátu v plazme alebo v krvi a terapeutickým účinkom, ani nežiaducimi účinkami. Okrem renálnej insuficiencie, ktorá znižuje renálny klírens klodronátu, farmakokinetický profil nie je ovplyvnený žiadnym známym faktorom, týkajúcim sa veku, metabolizmu liečiva alebo iných patologických stavov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• Akútna toxicita

Predklinické skúšania s jednorazovými dávkami na myšiach a potkanoch poskytli nasledovné hodnoty LD₅₀.

Perorálne podanie >3600 mg/kg (myš)

2200 mg/kg (potkan)

Intravenózne podanie 160 mg/kg (myš)

120 mg/kg (potkan)

Klinické príznaky akútnej toxicity u myší a potkanov zahŕňajú zníženú motorickú aktivitu, kŕče, bezvedomie a dyspnoe. Pre morča bola intravenózna dávka 240 mg/kg toxická po dvoch alebo troch infúziách.

• Systémová tolerancia

Predklinické skúšania toxicity po opakovanom podávaní trvajúce 2 týždne až 12 mesiacov sa vykonali na potkanoch a morčatách. Vo všetkých predklinických skúšaniach sa hlásilo málo úhynov. Intravenózne podanie bolo pre potkanov letálne pri denných dávkach 140 a 160 mg/kg po 1-7 dňoch. U morčaťa intravenózna denná dávka 80 mg/kg po 7-13 dňoch vyvolala vracanie a celkovú slabosť pred uhynutím. Pri perorálnych denných dávkach 100-480 mg/kg u potkanov a 800 mg/kg u morčiat nebola zaznamenaná mortalita, vzťahujúca sa na skúšané liečivo.

V predklinických skúšaniach toxicity sa pozoroval účinok klodronátu na nasledovné orgány (pozorované zmeny sú uvedené v zátvorke): kosti (skleróza súvisiaca s farmakologickými účinkami klodronátu), gastrointestinálny trakt (iritácia), krv (lymfopénia, ovplyvnenie hemostázy), obličky (dilatované tubuly, proteinúria) a pečeň (zvýšenie sérových transamináz).

• Reprodukčná toxicita

V pokusoch na zvieratách klodronát nevyvolal poškodenie plodu, ale veľké dávky znižovali samčiu fertilitu. Po mesačnom subkutánnom podávaní klodronátu novonarodeným potkanom sa pozorovali zmeny skeletu pripomínajúce osteopetrózu. Tieto zmeny súvisia s farmakologickými účinkami klodronátu.

• Genotoxický potenciál, karcinogenita

Pre klodronát sa nepotvrdil genotoxický potenciál. V predklinických skúšaniach na potkanoch a myšiach sa nepozorovali karcinogénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: kremičitá mikrokryštalická celulóza (zložená je zo zmesi mikrokryštalickej celulózy a bezvodého koloidného oxidu kremičitého), kroskarmelóza, kyselina stearová, magnéziumstearát.

Obal tablety: Opadry II biela (obsahuje makrogol 3350 (PEG), polyvinylakohol, čistenú vodu, mastenec, oxid titaničitý (E 171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 °C – 25 °C .

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister Al/PVC, písomná informácia pre používateľa, škatuľka

Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky

Všetky lieky uchovávajte náležite a mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Oy

Pansiontie 47

20210 Turku

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0366/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie : 04.12.2000

Dátum posledného predĺženia: 24.8.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2014