Písomná informácia pre používateľa

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalenétablety

Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety

Bosentan

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Bosentan Accord a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Bosentan Accord

3. Ako užívať Bosentan Accord

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Bosentan Accord

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Bosentan Accord a na čo sa používa

Bosentan Accord obsahuje bosentan, ktorý blokuje prirodzený hormón nazývaný endotelín 1 (ET1), ktorý spôsobuje zužovanie ciev. Bosentan Accord preto spôsobuje rozšírenie ciev a patrí do skupiny liekov nazývanej „blokátory endotelínových receptorov“.

Bosentan Accord sa používa na liečbu:

• pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH): PAH je chorobou vážne zúžených ciev v pľúcach, ktorá spôsobuje vysoký krvný tlak v cievach (pľúcnych tepnách), ktoré transportujú krv zo srdca do pľúc. Tento tlak redukuje množstvo kyslíka, ktoré sa môže dostať do krvi v pľúcach a sťažuje tak fyzickú aktivitu. Bosentan Accord rozširuje pľúcne tepny a uľahčuje tak srdcu čerpať krv do pľúc. Tento mechanizmus znižuje tlak krvi a zmierňuje tak príznaky.

Bosentan Accord sa používa na liečbu pacientov s III triedou pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH), na zlepšenie námahovej kapacity (schopnosti vykonávať fyzickú aktivitu) a prejavov. „Trieda“ odzrkadľuje závažnosť choroby: „trieda III“ zahŕňa výrazné obmedzenie fyzickej aktivity. Niektoré zlepšenia sa ukázali aj u pacientov s triedou II PAH. „Trieda II“ zahŕňa mierne obmedzenie fyzickej aktivity. PAH, na ktorú je Bosentan Accord určený, môže byť:

• Primárna (s neurčenou príčinou alebo dedičná)

• Spôsobená sklerodermiou (tiež nazývanou systémová skleróza, choroba spojená s abnormálnym (nezvyčajným) rastom spojivového tkaniva, ktoré podporuje kožu a iné orgány)

• Spôsobená vrodenými chybami srdca s prepojeniami srdca spôsobujúcimi abnormálny (nezvyčajný) tok krvi srdcom a pľúcami.

• Vredov na prstoch (pľuzgiere na rukách a nohách) u dospelých osôb s ochorením, ktoré sa nazýva sklerodermia. Bosentan Accord znižuje počet novovznikajúcich vredov na prstoch rúk a nôh.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Bosentan Accord

Neužívajte Bosentan Accord:

• keď ste alergický (precitlivený) na bosentan alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• keď máte problémy s pečeňou (opýtajte sa svojho lekára)

• keď ste tehotná alebo môžete otehotnieť, pretože nepoužívate spoľahlivú antikoncepčnú metódu Prečítajte si, prosím, informácie pri „Antikoncepcia“ a „Iné lieky a Bosentan Accord”

• keď používate cyklosporín A (liečivo používané po transplantácii alebo na liečbu lupienky)

Pokiaľ sa u Vás vyskytnú niektoré zo spomínaných reakcií, oznámte to svojmu lekárovi.

Upozornenia a opatrenia

Pred užitím Bosentanu Accord sa porozprávajte so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Testy, ktorým vás lekár podrobí pred začiatkom liečby

• krvný test na stanovenie funkcie pečene

• krvný test na určenie chudokrvnosti (nízkej hladiny hemoglobínu)

• tehotenský test u žien v plodnom veku

U niektorých pacientov, ktorí užívali bosentan, sa vyskytli abnormálne výsledky pečeňových testov a anémia (znížená hladina hemoglobínu).

Vyšetrenia, ktoré Váš lekár počas liečby vykoná

Počas liečby Bosentanom Accord, vám bude váš lekár pravidelne robiť pečeňové testy, aby zistil zmeny funkcie pečene a hladiny hemoglobínu.

Pre všetky testy sledujte Výstražnú kartu pacienta (vo vnútri balenia Bosentanu Accord). Počas celej liečby Bosentanom Accord je dôležité, aby vám boli pravidelne vykonané krvné testy. Aby ste si zapamätali dátum najbližšieho testu, odporúčame vám zaznamenať si na Výstražnú kartu pacienta dátum posledného ako aj najbližšieho testu (na dátum sa opýtajte svojho lekára).

Krvné testy pečeňových funkcií

Tieto testy sa robia každý mesiac počas celej liečby Bosentanom Accord. Pri zvýšení dávky sa doplňujúci test robí o 2 týždne po zvýšení dávky.

Krvné testy na zistenie anémie

Tieto sa robia každý mesiac počas prvých 4 mesiacov a potom každé 3 mesiace, pretože pacientom užívajúcim Bosentan Accord hrozí chudokrvnosť.

Ak sú výsledky týchto testov abnormálne, môžu byť dôvodom, že vám váš lekár zníži dávku Bosentanu Accord alebo ukončí liečbu Bosentanom Accord a vykoná ďalšie testy na určenie ich príčiny.

Deti a dospievajúci

Klinické skúsenosti s pľúcnou artériovou hypertenziou u detí mladších ako 2 roky sú obmedzené. Bosentan Accord sa neodporúča pediatrickým pacientom so systémovou sklerózou a pretrvávajúcimi vredmi na prstoch. Pozri tiež časť 3. Ako užívať Bosentan Accord.

Iné lieky a Bosentan Accord

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je obzvlášť dôležité, aby ste svojmu lekárovi oznámili, že používate:

• cyklosporín A (liečivo užívané po transplantáciách a na liečbu lupienky), ktoré sa nesmie užívať spolu s Bosentanom Accord)

• sirolimus a takrolimus, čo sú liečivá používané po transplantácii a tieto sa neodporúča užívať spolu s Bosentanom Accord

• glibenklamid (na cukrovku), rifampicín (na tuberkulózu) alebo flukonazol (na liečbu plesní a hubových infekcií) a nevirapín (na HIV). Tieto lieky sa neodporúča užívať spolu s Bosentanom Accord.

• iné lieky na liečbu HIV infekcie, ktoré si môžu pri užívaní s Bosentanom Accord vyžadovať špeciálne sledovanie.

• hormonálnu antikoncepciu, ktorá ak užívate Bosentan Accord nie je postačujúca ako samostatne používaná metóda antikoncepcie. Vo vnútri vášho balenia Bosentanu Accord nájdete Výstražnú kartu pacienta, ktorú si musíte pozorne prečítať. Váš lekár a/alebo gynekológ vám odporučí antikoncepciu, ktorá je pre vás vhodná.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Bosentan Accord nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak Bosentan Accord môže spôsobiť hypotenziu (pokles vášho tlaku krvi), ktorá môže spôsobiť, že budete pociťovať závraty a môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť a obsluhovať stroje. Preto ak počas užívania Bosentanu Accord cítite závraty, neriaďte vozidlá a neobsluhujte žiadne stroje alebo nástroje.

Ženy v plodnom veku:

NEUŽÍVAJTE Bosentan Accord, pokiaľ ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

Tehotenské testy

Bosentan Accord môže poškodiť nenarodené dieťa počaté pred začiatkom alebo počas liečby. Pokiaľ môžete otehotnieť, lekár vás požiada, aby ste sa pred začiatkom liečby a potom pravidelne počas celej liečby Bosentanom Accord podrobili tehotenskému testu.

Antikoncepcia

Pokiaľ počas liečby Bosentanom Accord môžete otehotnieť, používajte spoľahlivé metódy kontroly počatia (antikoncepciu). Počas užívania Bosentanu Accord vám váš lekár alebo gynekológ odporučí spoľahlivé metódy antikoncepcie. Keďže Bosentan Accord môže spôsobiť, že hormonálna antikoncepcia (napr. podávaná ústami, injekčná, implantáty alebo náplasti) nebude účinná, takáto metóda nie je sama o sebe spoľahlivá. Preto ak používate hormonálnu antikoncepciu, musíte používať aj bariérovú antikoncepciu (napr. ženský kondóm, vaginálnu diafragmu, antikoncepčnú špongiu alebo váš partner musí tiež použiť kondóm). Vo vnútri balenia Bosentanu Accord nájdete Výstražnú kartu pacienta. Musíte ju vyplniť a pri najbližšej návšteve si ju vezmite k svojmu lekárovi alebo gynekológovi, aby mohol rozhodnúť, či potrebujete doplnkovú alebo alternatívnu spoľahlivú metódu antikoncepcie. Ak ste v plodnom veku, v priebehu liečby Bosentanom Accord sa odporúčajú tehotenské testy raz za mesiac.

Okamžite oznámte svojmu lekárovi, ak počas užívania Bosentanu Accord otehotniete alebo v blízkej dobe plánujete otehotnieť.

Dojčenie

Okamžite oznámte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Ak vám lekár predpísal Bosentan Accord, odporúča sa prestať dojčiť, pretože nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.

Plodnosť

Štúdie plodnosti u zvierat ukázali, že neovplyvňuje parametre spermií alebo plodnosť.

3. Ako užívať Bosentan Accord

Liečbu Bosentanom Accord môže začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou PAH alebo systémovej sklerózy. Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Bosentan Accord a jedlo a nápoje

Bosentan Accord sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Odporúčaná dávka

Dospelí

Dospelí pacienti zvyčajne užívajú prvé štyri týždne 62,5 mg dvakrát denne (ráno a večer). Potom podľa vašej reakcie na Bosentan Accord lekár vám väčšinou odporučí užívať 125 mg tablety dvakrát denne.

Deti a dospievajúci

Odporúčané dávkovanie pre deti existuje len na liečbu PAH. Deti vo veku 2 rokov a staršie začínajú väčšinou liečbu Bosentanom Accord dávkou 2 mg na kg telesnej hmotnosti dvakrát denne (ráno a večer). Váš lekár vám odporučí dávkovanie.

Mali by ste tiež vedieť, že sú dostupné aj iné liekové formy bosentanu, ktoré majú umožniť správne a jednoduchšie dávkovanie u detí a pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou alebo problémami s prehĺtaním filmom obalených tabliet.

Ak sa Vám zdá, že účinok Bosentanu Accord je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi. Lekár posúdi, či sa nemusí zmeniť dávkovanie lieku.

Ako užívať Bosentan Accord

Tablety máte prehltnúť s vodou (ráno a večer). Tablety sa môžu užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak užijete viac Bosentanu Accord, ako máte

Ak užijete viac tabliet, ako vám bolo určené, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Ak zabudnete užiť Bosentan Accord

Ak zabudnete užiť Bosentan Accord, vezmite si dávku, hneď ako si spomeniete, potom pokračujte v užívaní vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Bosentan Accord

Náhle ukončenie liečby Bosentanom Accord môže zhoršiť príznaky ochorenia. Neukončujte užívanie Bosentanu Accord, kým to neurčí lekár. Lekár vám môže odporučiť, aby ste niekoľko dní pred úplným ukončením liečby znížili dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najvážnejšie vedľajšie účinky Bosentanu Accord sú:

• abnormálne (nezvyčajné) výsledky pečeňových testov, ktoré sa môžu vyskytnúť u viac ako 1 z 10 pacientov

• anémia (chudokrvnosť), ktorá sa môže vyskytnúť až u 1 z 10 ľudí. Anémia si môže výnimočne vyžiadať krvnú transfúziu

Hodnoty vašich pečeňových testov a krvi budú počas liečby Bosentanom Accord monitorované (pozri časť 2). Je dôležité aby ste podstúpili tieto testy tak ako určí Váš lekár.

Príznaky, že pečeň nepracuje správne, zahŕňajú:

• Nevoľnosť (pocit na vracanie)

• Vracanie

• Horúčka (vysoká telesná teplota)

• Bolesť žalúdka (brucha)

• Žltačka (žlté zafarbenie kože a očných bielkov)

• Tmavo zafarbený moč

• Svrbenie kože

• Letargia alebo únava (neobvyklá únava alebo vyčerpanie)

• Syndróm podobný chrípke (bolesť kĺbov a svalov s horúčkou)

Ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto príznakov, okamžite to oznámte svojmu lekárovi

Iné vedľajšie účinkyBosentanu Accord

Veľmi časté (môžu sa vyskytnúť u viac ako jedného z 10 ľudí):

• bolesti hlavy

• opuch (opuch dolných končatín, členkov alebo iné príznaky zadržiavania tekutín)

Časté (môžu sa vyskytnúť až u 1 z 10 ľudí):

• sčervenanie alebo sčervenanie kože

• precitlivenosť (zahŕňajúca zápal na koži, svrbenie, výsev na koži)

• refluxná choroba pažeráka (reflux-návrat kyseliny)

• hnačka

• synkopy (náhle straty vedomia)

• palpitácie (rýchly alebo nepravidelný srdcový pulz)

• nízky tlak krvi

Menej časté(môžu sa vyskytnúť až u jedného zo 100 ľudí):

• trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek)

• neutropénia/leukopénia (znížený počet bielych krviniek)

• zvýšené hodnoty pečeňových testov s hepatitídou (zápal pečene) a/alebo žltačkou (žlté sfarbenie kože a očných bielkov)

Zriedkavé (môžu sa vyskytnúť až u jedného z 1000 ľudí):

• anafylaxia (celková alergická reakcia), angioedém (opuch, najčastejšie očí, pier, jazyka alebo hrdla)

• cirhóza (stvrdnutie) pečene, zlyhanie pečene (vážna porucha pečeňových funkcií)

Vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich

Hlásené vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich liečených Bosentanom Accord boli rovnaké ako u dospelých.

Hlásenievedľajších účinkov

Aksa u vásvyskytneakýkoľvekvedľajšíúčinok,obráťtesana svojholekáraalebolekárnika.Tosatýkaajakýchkoľvekvedľajšíchúčinkov,ktoréniesúuvedenévtejto písomnejinformáciiprepoužívateľa.Vedľajšieúčinky môžetehlásiťajpriamo prostredníctvomnárodnéhosystémuhláseniauvedenéhovPríloheV.Hlásenímvedľajšíchúčinkovmôžeteprispieť kzískaniuďalšíchinformáciío bezpečnostitohtolieku.

5. Ako uchovávať Bosentan Accord

Tentoliekuchovávajtemimodohľaduadosahudetí.

Nepoužívajtetentoliekpo dátumeexspirácie,ktorýjeuvedenýna škatuľkea na blistriposkratke „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Al/Al blistre

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PE/PVDC-Al blistre

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Nelikvidujteliekyodpadovouvodoualebodomovýmodpadom.Nepoužitýliekvráťtedolekárne.Tietoopatreniapomôžuchrániťživotnéprostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Bosentan Accord obsahuje:

- Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalené tablety: liečivo je bosentan vo forme monohydrátu.

Každá tableta obsahuje 62,5 mg bosentanu (vo forme monohydrátu).

- Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety: liečivo je bosentan vo forme monohydrátu. Každá tableta obsahuje 125 mg bosentanu (vo forme monohydrátu).

- Ďalšie zložky v jadre tablety sú kukuričnýškrob, hydrolyzátškrobu (kukuričného), sodnásoľkarboxymetylškrobu (typ A), povidón a magnéziumstearát. Obaltablety obsahuje hypromelózu,

triacetín, mastenec, oxidtitaničitý(E171), žltý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Bosentan Accord a obsah balenia

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalené tablety sú svetlooranžové okrúhle bikonvexné filmomobalené tablety s približným priemerom 6,20 mm s vyrazeným “IB1” najednejstrane a hladké na druhej strane.

Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety sú svetlooranžové oválne bikonvexné filmomobalené tablety s približnou dĺžkou 11,00 mm a šírkou 5,00 mm s vyrazeným “IB2” najednejstrane a hladké na druhej strane.

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalené tablety sú balené v Al/Al blistroch a PVC/PE/PVDC/Al blistroch s obsahom 14 filmom obalených tabliet. Škatuľky obsahujú 14, 56 alebo 112 filmom obalených tabliet.

Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety sú balené v Al/Al blistroch a PVC/PE/PVDC/Al

blistroch s obsahom 14 filmom obalených tabliet. Škatuľky obsahujú 56 alebo 112 filmom obalených tabliet.

Všetky veľkosti balenia nemusia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a Výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Veľká Británia

Výrobcovia:

Accord Healthcare Limited

Ground floor, Sage house, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Veľká Británia

Wessling Hungary Kft

Fòti ùt 56., Budapest 1047,

Maďarsko

Liek je schválenývčlenských štátochEurópskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnýminázvami:

Členský štát	Navrhnutý názov lieku
Veľká Británia	Bosentan Accord 62.5/125 mg Film-coated Tablets
Rakúsko	Bosentan Accord 62,5/125 mg Filmtabletten
Belgicko	Bosentan Accord 62.5/125 mg filmomhulde tabletten
Bulharsko	Bosentan Акорд 62.5/125 мг филмирани таблетки
Cyprus	Bosentan Accord 62.5/125 mg Film-coated Tablets
Česká republika	Bosentan Accord 62,5/125 mg potahované tablety
Nemecko	Bosentan Accord 62.5/125 mg filmtabletten
Dánsko	Bosentan Accord 62.5/125 mg filmovertrukne tabletter
Estónsko	Bosentan Accord
Španielsko	Bosentan Accord 62,5/125 mg comprimidos recubiertos con pelicula
Fínsko	Bosentan Accord 62.5/125 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Francúzsko	BOSENTAN ACCORD 62,5/125 mg comprimé pelliculé
Ostrov	Bosentan Accord 62.5/125 mg filmuhúðaðar töflur
Taliansko	Bosentan Accord
Litva	Bosentan Accord 62.5/125 mg plėvele dengtos tabletės
Malta	Bosentan Accord 62.5/125 mg Film-coated Tablets
Netherland	Bosentan Accord 62,5/125 mg filmomhulde tabletten
Nórsko	Bosentan Accord
Portugalsko	Bosentan Accord
Švédsko	Bosentan Accord 62.5/125 mg filmdragerad tablet
Slovensko	Bosentan Accord 62.5/125 mg filmom obalené tablety

Tátopísomnáinformácia prepoužívateľabola naposledyaktualizovaná vo februári 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2013/06449 a 2013/06450

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCHVLASTNOSTÍLIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalenétablety

Bosentan Accord125 mg filmomobalenétablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmomobalená tabletaobsahuje 62,5mg bosentanu(vo formemonohydrátu).

Každáfilmomobalenátabletaobsahuje125mgbosentanu(voformemonohydrátu).

Úplný zoznampomocných látok,pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmomobalená tableta

Svetlooranžová okrúhla bikonvexná filmomobalená s približným priemerom 6,20 mm

s vyrazeným “IB1” na jednejstrane a hladká na druhej strane.

Svetlooranžová oválna bikonvexná filmomobalená s približnou dĺžkou 11,00 mm a šírkou

5,00 mm s vyrazeným “IB2” najednejstrane a hladká na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Liečbapľúcnejartériovejhypertenzie (PAH)na zlepšeniezáťažovejkapacity a príznakovu pacientovIII. triedy podľafunkčnejklasifikácieWHO. Účinnosťbola preukázanápri:

• Primárnej (idiopatickej a hereditárnej) PAH

• Sekundárnej PAH so sklerodermiou bez významného intersticiálneho pľúcneho ochorenia

• PAH spojenej s vrodeným ľavo-pravým skratom a Eisenmengerovým syndrómom

Isté zlepšeniebolo tiežpreukázané upacientov s PAHII. triedypodľa funkčnejklasifikácie WHO(pozri časť5.1).

Tablety bosentanu sú indikované tiež na zníženie počtu nových vredov na prstoch u pacientov so systémovou sklerózou a pokračujúcou vredovou chorobou prstov (pozri tiež časť 5.1).

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú perorálne ráno a večer s jedlom alebo bez jedla. Filmom obalené tablety sa zapíjajú vodou.

Dávkovanie

Pľúcnaartériováhypertenzia

Liečbu mázačať a monitorovať ibalekár so skúsenosťami s liečbou pľúcnejartériovejhypertenzie.

Dospelí

U dospelýchpacientov samá liečbabosentanom začať dávkou 62,5 mgdvakrát denne počas 4týždňov, a potom zvýšiť na udržiavaciudávku 125 mgdvakrát denne. Rovnakéodporúčania platiaaj pre opätovné začatieliečbybosentanom po prerušeníterapie (pozričasť 4.4).

Pediatrickápopulácia

V kontrolovaných štúdiách u detí nebola stanovená optimálna udržiavacia dávka. Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov však preukázali, že plazmatické hladiny bosentanu boli u detí priemerne nižšie v porovnaní s plazmatickými hladinami u dospelých pacientov a nezvyšovali sa so zvýšením dávky bosentanu nad 2 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne (pozri časť 5.2). Na základe týchto farmakokinetických výsledkov je nepravdepodobné, že by vyššie dávky boliúčinnejšie apri zvýšenídávky nemožnou mladšíchdetí vylúčiť aničastejšívýskytnežiaducichreakcií. Pri použití u detí vo veku 2 rokov a starších je odporúčanápočiatočná a udržiavaciadávka preto 2mg/kg ráno a večer. Udetí nebolavykonaná žiadnaklinická štúdia,ktorá byporovnávalavzťah účinnostia bezpečnostipri dávkovaníod 2 mg/kgdo 4 mg/kgtelesnejhmotnosti dvakrátdenne.

U pediatrických pacientov mladších ako2 roky sú len obmedzenéklinickéskúsenosti.

Liečbav prípade klinickéhozhoršeniaPAH

V prípadeklinickéhozhoršenia (napr.skrátenievzdialenosti pri6-minútovomteste chôdzouaspoň o10 % vporovnaní s meraním pred začiatkomliečby) napriekliečbebosentanom počas minimálne 8 týždňov(cieľová dávkapočas minimálne4 týždňov)sa majú zvážiť alternatívne možnostiliečby. Avšakniektorípacienti, ktorínevykazujúžiadnu odozvupo 8 týždňochliečbybosentanom, môžupriaznivoreagovať po ďalších 4 až8 týždňochliečby.

V prípadeneskoršiehoklinickéhozhoršenianapriek liečbebosentanom (t.j. po niekoľkýchmesiacoch liečby)sa máliečba opätovneprehodnotiť.Záťažovákapacita niektorýchpacientov, ktorídobre nereagujúna bosentan v dávke125 mg dvakrátdenne, samôže miernezlepšiť, aksa dávkazvýši na250 mgdvakrát denne.Má sa starostlivoprehodnotiť pomerprínosu/rizikaa vziať do úvahy skutočnosť,že pečeňovátoxicita je závislá oddávky (pozričasti 4.4a 5.1).

Ukončenieliečby

S náhlymukončenímliečbybosentanom u pacientov s pľúcnouartériovouhypertenziouexistujúobmedzenéskúsenosti.Nebol pozorovanýžiadny dôkazakútneho“rebound”efektu. Abysa všakzamedzilo možnémuvýskytu škodlivéhoklinickéhozhoršenia vdôsledkupotenciálneho“rebound”efektu, mása zvážiť postupné znižovanie dávky(polovica dávkypočas 3 až 7 dní). Vpriebehuukončovania liečbysa odporúčaintenzívnejšie sledovanie.

Ak sa rozhodneo ukončení liečbybosentanom, musíbyť postupné,so súčasnýmzačiatkomalternatívnejliečby.

Systémová skleróza s pokračujúcou vredovou chorobou prstov

Liečbu má začať a monitorovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou systémovej sklerózy.

Dospelí

Liečba tabletami bosentanu sa má začať dávkou 62,5 mg dvakrát denne počas štyroch týždňov, a potom sa má zvýšiť na udržiavaciu dávku 125 mg

dvakrát denne. Rovnaké odporúčania platia aj pre opätovné začatie liečby bosentanom po prerušení terapie (pozri časť 4.4).

Skúsenosti z kontrolovaných klinických štúdií sú pre túto indikáciu obmedzené na 6 mesiacov (pozri časť 5.1).

Odozva pacientov na liečbu a potreba pokračujúcej liečby majú byť pravidelne prehodnocované. Má sa dôkladne vyhodnocovať pomer prínosu a rizika , pričom sa zohľadňuje hepatotoxicita bosentanu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov mladších ako 18 rokov. Farmakokinetické údaje pre tablety bosentanu nie sú dostupné pre mladšie deti s touto chorobou.

Osobitné populácie

Pacientis poruchou funkciepečene

U pacientovs miernouporuchou funkciepečene (t.j.Childovo-Pughovoskóre A)(pozri časť5.2) nieje potrebnáúprava dávky. Bosentan je kontraindikovanýu pacientovso stredne ťažkouaž ťažkoupečeňovoudysfunkciou(pozri časti4.3, 4.4 a 5.2).

Pacientis poruchou funkcieobličiek

U pacientovs poruchoufunkcie obličieknie jepotrebná úpravadávky. Dávkasa nemusíupravovať aniu dialyzovanýchpacientov (pozričasť 5.2).

Staršia populácia

Úpravadávky u pacientovstarších než65 rokovnie je nutná.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene, t.j. Childovo-Pughovo skóre B alebo C (pozri časť 5.2)

• Hodnoty aminotransferáz pečene, t.j. aspartátaminotransferázy (AST) a/alebo alanínaminotransferázy (ALT) presahujúce trojnásobok hornej hranice normy pred začiatkom liečby (pozri časť 4.4)

• Súčasné užívanie cyklosporínu (pozri časť 4.5)

• Gravidita (pozri časti 4.4 a 4.6)

• Ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.6)

Účinnosť bosentanu nebola stanovenáu pacientovs ťažkou pľúcnouartériovouhypertenziou. Aksa klinickýstav zhorší,má sa zvážiť prechod kterapii, ktorása odporúčapri ťažkomstupni ochorenia(napr.epoprostenol)(pozri časť 4.2).

Vyváženosťprínosu/rizikabosentanu nebolastanovená upacientov I.triedy funkčnejklasifikáciepľúcnejartériovejhypertenzie podľaWHO.

Liečbabosentanom sa má začaťiba vtedy,ak jesystémovýsystolický krvnýtlak vyššínež 85

mHg.

Funkcia pečene

Zvýšenieaminotransferázpečene, t.j.aspartátaminotransferázya alanínaminotransferázy(AST a/aleboALT) spojenés užívanímbosentanu závisíod dávky.Zmeny hodnôtpečeňovýchenzýmov sazvyčajne objaviapočas prvých26 týždňovliečby, alemôžu sa vyskytnúť ajneskôr vpriebehu liečby(pozri časť4.8). Toto zvýšenie môžebyť čiastočne dôsledkomkompetitívnejinhibícievylučovaniažlčových solíz hepatocytov,ale na výskytedysfunkcie pečenesa pravdepodobnepodieľajú ajiné mechanizmy,ktoré dosiaľ neboli celkomobjasnené.Akumuláciabosentanu vhepatocytoch,ktorá vediek cytolýzes potenciálneťažkýmpoškodenímpečene, aleboimunologickýmechanizmus, niesú vylúčené.Riziko dysfunkciepečene môžebyť tiežzvýšené, aksa súčasnes bosentanompodávajúliečivá, ktorésú inhibítormiexportnej pumpyžlčových solí,napr. rifampicín,glibenklamid acyklosporín A (pozri časti4.3 a 4.5), ale k dispozíciisú iba obmedzenéúdaje.

Hladina aminotransferáz pečene sa musí merať pred začiatkom liečby a následne v mesačných intervaloch počas liečby tabletami bosentanu. Okrem toho sa hladina aminotransferáz pečene musí merať 2 týždne po akomkoľvek zvýšení dávky.
Odporúčania v prípade zvýšenia ALT/AST
Hladiny ALT/AST	Odporúčania na liečbu a sledovanie
> 3 a ≤5 x HHN	Výsledok má byť potvrdený druhým pečeňovým testom; ak sa výsledok potvrdí, je potrebné individuálne rozhodnúť o pokračujúcej liečbe tabletami bosentanu, prípadne znížiť dávku alebo podávanie bosentanu ukončiť (pozri časť 4.2). V sledovaní hladín aminotransferáz sa má pokračovať najmenej každé 2 týždne. Ak sa hladiny aminotransferáz vrátia k hodnotám pred začiatkom liečby, má sa zvážiť pokračovanie liečby alebo opätovné začatie liečby tabletami bosentanu podľa podmienok popísaných nižšie.
> 5 a ≤8 x HHN	Výsledok má byť potvrdený druhým pečeňovým testom; ak sa výsledok potvrdí, liečba sa má ukončiť a najmenej každé 2 týždne sa majú monitorovať hladiny aminotransferáz. Ak sa hladiny aminotransferáz vrátia k hodnotám pred začiatkom liečby, má sa zvážiť opätovné začatie liečby tabletami bosentanu podľa podmienok popísaných nižšie.
> 8 x HHN	Liečba musí byť ukončená a opätovné začatie liečby tabletami bosentanu sa nemá zvažovať.
V prípade sprievodných klinických príznakov poškodenia pečene, t.j. nevoľnosť, vracanie, horúčka, bolesti brucha, žltačka, neobvyklá apatia alebo únava, syndróm podobný chrípke (bolesti kĺbov, svalov, horúčka), musí byť liečba ukončená a opätovné začatie liečby tabletami bosentanu nie je možné. Obnovenie liečby O obnovení liečby tabletami bosentanu je možné uvažovať iba vtedy, ak potenciálny prínos liečby bosentanom preváži potenciálne riziká a ak sú hladiny pečeňových aminotransferáz v rozmedzí hodnôt pred začiatkom liečby. Odporúča sa konzultácia s hepatológom. Pri obnovení liečby sa musia rešpektovať pokyny opísané v časti 4.2. Hladiny aminotransferáz sa musia skontrolovať do 3 dní po obnovení liečby, následne po 2 týždňoch a potom podľa odporúčaní uvedených vyššie.

HHN=Hornáhranicanormy

Hladinahemoglobínu

Liečba bosentanombola spojenás dávkovozávislýmzníženímhladinyhemoglobínu(pozri časť4.8). Zníženéhladinyhemoglobínu vsúvislosti s užívanímbosentanu neboliv placebomkontrolovanýchštúdiáchprogresívne astabilizovali sapo prvých 4-12týždňochliečby. Odporúčasa skontrolovaťhladinuhemoglobínu predzačiatkomliečby, každýmesiac vpriebehu prvých4 mesiacovliečby, apotom každýštvrťrok. Aksa objavíklinickyrelevantnézníženiehladinyhemoglobínu,výsledky samusia vyhodnotiťa musísa uskutočniť vyšetrenie scieľom stanoviť príčinu a potrebušpecifickejliečby. Vpostmarketingovýchsledovaniach bolizaznamenanéprípady anémie,ktoré sivyžadovalitransfúziuerytrocytov(pozri časť 4.8).

Ženy vofertilnomveku

Vzhľadom na možné zlyhaniehormonálnejantikoncepciepočas liečbybosentanom, akoaj fakt,že počasgravidity sazávažne zhoršujepľúcnahypertenzia, ako aj na teratogénne účinky pozorované na zvieratách:

• Liečba tabletami bosentanu sa nesmie začať u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nepoužívajú spoľahlivú metódu antikoncepcie a výsledok tehotenského testu pred liečbou nie je negatívny .

• Hormonálna antikoncepcia nesmie byť jediná metóda antikoncepcie počas liečby bosentanom.

• Počas liečby sa odporúča vykonávať tehotenské testy raz za mesiac, aby sa včas zistila gravidita.

Ďalšie informácie sú uvedené v častiach 4.5 a 4.6.

Pľúcnavenookluzívnachoroba

Pri používanívazodilatancií(najmäprostacyklínov)u pacientovs pľúcnouvenookluzívnouchorobou bolizaznamenanéprípady pľúcnehoedému. Pretoje nutné zvážiť prítomnosť súčasnejvenookluzívnejchoroby, aksa pripodávaníbosentanu pacientoms PAH objavia príznaky pľúcnehoedému. Vpostmarketingovomobdobí sa vyskytlizriedkavéprípady pľúcnehoedému u pacientovliečenýchbosentanom so suspektnoudiagnózoupľúcnejvenookluzívnejchoroby.

Pacienti s pľúcnouartériovouhypertenziouso súčasnýmzlyhanímľavejkomory

U pacientovs pľúcnouhypertenziou a súčasnoudysfunkciou ľavejkomory nebolauskutočnenážiadna špeciálnaštúdia. Avšak1 611 pacientov(804 liečenýchbosentanom a 807 v skupines placebom) s ťažkýmchronickýmzlyhaním srdca(CHZS) sa počaspriemerne 1,5 roka liečilov placebomkontrolovanejštúdii (štúdiaAC-052-301/302[ENABLE 1 &2]). Vtejto štúdiisa objavilzvýšený výskythospitalizáciíkvôli CHZSv priebehuprvých 4-8týždňov liečbybosentanom, ktorýby moholbyť dôsledkomretencie tekutín.Retencia tekutínv tejto štúdiisa prejavilazačiatočnýmzvýšenímhmotnosti, zníženouhladinouhemoglobínu a zvýšenýmvýskytom edémudolnýchkončatín. Nakonci štúdiesa neprejavilrozdiel medziskupinoupacientovliečenýchbosentanom a pacientov, ktorídostávaliplacebo, aniv celkovompočte hospitalizáciíkvôli zlyhaniusrdca, aniv mortalite.Preto sa odporúčasledovať pacientov na možnépríznakyretencie tekutín(napr. zvyšovaniehmotnosti), najmäak súčasnetrpia ťažkousystolickoudysfunkciou. Vprípade výskytuuvedenýchpríznakov sa odporúča začať liečbu diuretikami,alebo akuž sú podávané,zvýšiť ichdávku. Upacientov soznámkamiretencie tekutínpred začiatkomliečbybosentanom je potrebné zvážiť liečbu diuretikami.

Pľúcnaartériováhypertenziaso súčasnouinfekciouHIV

Z klinickýchštúdií súiba obmedzenéskúsenosti s podávanímbosentanupacientom s PAH sosúčasnouinfekciou HIV,ktorá je liečenáantiretrovirálnymiliekmi (pozričasť 5.1).Štúdialiekovýchinterakcií medzibosentanom a lopinavirom + ritonavirom uzdravýchjedincov ukázalazvýšenéplazmatickéhladinybosentanu, smaximálnou hladinoupočas prvých4 dníliečby (pozričasť 4.5). Na začiatkuliečby bosentanom u pacientov,ktorí sivyžadujú liečburitonavirompotencovanýmiinhibítormiproteáz, je najmä vzačiatočnejfáze potrebnédôslednesledovať pacientovuznášanlivosť vočibosentanu,predovšetkýmriziko hypotenziea vykonať testy na funkciu pečene.Zvýšenédlhodobé rizikohepatálnejtoxicity ahematologických nežiaducichúčinkov nemožnovylúčiť, aksa bosentanpoužíva vkombinácii s antiretrovirálnymiliekmi. Vzhľadomna možnosť interakcií vzťahujúcichsa najmäna indukčnýúčinokbosentanu na CYP 450 (pozričasť 4.5),ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť antiretrovirálnej liečby,musia byť títo pacientitiež dôkladnesledovaní s ohľadom na ich HIV infekciu.

Sekundárnapľúcnahypertenziav súvislostis chronickouobštrukčnouchoroboupľúc(CHOCHP)

Bezpečnosť atoleranciabosentanu boliskúmanév 12-týždňovejvýskumnejnekontrolovanejštúdii u 11 pacientov s pľúcnouhypertenziou,ktorá vzniklasekundárne vsúvislosti so závažnou CHOCHP(stupeň IIIpodľaklasifikácieGOLD). Bolipozorovanézvýšenieminútovejventilácie a pokles saturáciekyslíkom anajčastejšímnežiaducimúčinkom bolo dyspnoe, ktorérozhodlo oprerušeníliečbybosentanom.

Súčasnépoužities inýmiliečivami

Súčasnéužívaniebosentanu acyklosporínuA jekontraindikované(pozričasti4.3 a 4.5).

Súčasné užívanie bosentanu s glibenklamidom, flukonazolom a rifampicínom sa neodporúča.

Ďalšie podrobnosti sú uvedené v časti 4.5.

Je nutné vyhnúť sa súčasnému podávaniu bosentanu sinhibítormiCYP3A4 a s inhibítormiCYP2C9 (pozričasť 4.5).

Bosentan je induktorcytochrómu P450 (CYP)izoenzýmovCYP2C9 a CYP3A4.In vitrozískanéúdaje tiežnaznačujúindukciu CYP2C19.Z toho plynie, že pri súčasnompodávaníbosentanu sa plazmatickéhladiny látokmetabolizovanýchtýmitoizoenzýmamiznížia. Je nutné zvážiť možnosť zmenyúčinnostiliečiv, ktorésú týmitoizoenzýmamimetabolizované.Dávkovanietýchto liekovmôže vyžadovaťúpravu po začatí, zmenedávky alebo po prerušenísúčasnej liečbybosentanom.

Bosentan je metabolizovanýenzýmami CYP2C9a CYP3A4.Inhibícia týchtoizoenzýmov môžezvýšiť plazmatickúhladinu bosentanu(pozriketokonazol).Vplyv inhibítorovCYP2C9 na hladinubosentanu nebolskúmaný. Táto kombinácia sa mápoužívať veľmiopatrne.

Flukonazol ainé inhibítoryCYP2C9a CYP3A4:Súčasnépodávanie sflukonazolom,ktorý inhibujenajmä CYP2C9a do určitejmiery ajCYP3A4, môževiesť kvýraznémuzvýšeniuplazmatickýchhladínbosentanu. Tátokombinácia sa neodporúča. Ztoho istéhodôvodu sas bosentanom neodporúča súčasnépodávaniesilnéhoinhibítoraCYP3A4 (napr.ketokonazolu,itrakonazolualebo ritonaviru)a inhibítoraCYP2C9 (napr.vorikonazolu).

Cyklosporín:súčasnépodávaniebosentanu a cyklosporínu A (inhibítorkalcineurínu) jekontraindikované(pozri časť4.3). Priich súčasnom podávaníbola najnižšianameranázačiatočnáhladina bosentanupribližne 30krátvyššia akohladina nameranápri používaníiba samotnéhobosentanu. Prirovnovážnomstave boliplazmatickéhladiny bosentanu3- až4-krát vyššie ako pripoužívaní ibasamotnéhobosentanu.Mechanizmus tejtointerakciespočíva snajväčšoupravdepodobnosťouv inhibíciitransportnýmproteínomsprostredkovaného vychytávaniabosentanu dohepatocytovcyklosporínom.Krvné hladinycyklosporínu A(substrátCYP3A4) saznížilipribližne o50 %. Totoje pravdepodobnev dôsledkuindukcie CYP3A4bosentanom.

Takrolimus,sirolimus:súčasnépodávanietakrolimu alebosirolimu abosentanu uľudí neboloskúmané, alespoločnépodávanietakrolimu alebo sirolimu a bosentanu môžespôsobiť zvýšenieplazmatickejhladiny bosentanurovnako akosúčasnépodávanies cyklosporínom A. Súčasnépodávaniebosentanu môžeznížiť plazmatickúhladinu takrolimua sirolimu. Pretosa súčasnépodávaniebosentanu a takrolimu alebosirolimuneodporúča.Pacienti, ktorívyžadujúpodávaniespomínanejkombinácie,musia byť starostlivo sledovaní s ohľadom na výskytnežiaducichúčinkovsúvisiacichs bosentanom a musia byť monitorované hladinytakrolimu a sirolimu vkrvi.

Glibenklamid:súčasnépodávaniebosentanu 125mg dvakrátdenne počas5 dníznížiloplazmatickúhladinuglibenklamidu(substrátCYP3A4) o 40 % spotenciálnevýznamnýmzníženímhypoglykemickéhoefektu.Plazmatickéhladiny bosentanutiež pokleslio 29%. Okremtoho bol u pacientov,ktorí sapodrobilisúčasnej liečbeglibenklamidom,pozorovanýčastejšívzostup hladínaminotransferáz.Glibenklamid a bosentan inhibujúexportnú pumpužlčových solí, čím bysa dali vysvetliť zvýšené hladinyaminotransferáz.Táto kombinácianemá používať.Žiadne údaje o liekovýchinterakciách sostatnýmiderivátmisulfonylmočovinynie sú kdispozícii.

Hormonálnaantikoncepcia:súčasnépodávaniebosentanu 125 mgdvakrát dennes jednou dávkouperorálnehokontraceptívaobsahujúcehonoretisterón 1 mg + etinylestradiol35 µgpočas 7 dníznížilo AUCnoretisterónu o 14% a etinylestradioluo 31 %.U jednotlivcovvšak bolo pozorovanézníženieexpozície ažo 56 %pri noretisterónea o 66 %prietinylestradiole.Práve pretosa používanielen hormonálnejantikoncepcie akojedinej metódyantikoncepcienezávisle odspôsobuaplikácie (t.j.perorálnej,injekčnej,transdermálnejalebo implantabilnej)nepovažuje zaspoľahlivúmetóduantikoncepcie(pozri časti4.4 a4.6).

Warfarín:súčasnépodávaniebosentanu 500mg dvakrátdenne počas6 dníznížiloplazmatickéhladinyS-warfarínu(substrátCYP2C9) o29 %a R-warfarínu(substrátCYP3A4) o 38 %. Počasklinickýchštúdií upacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou,ktorým bolipodávanésúčasnebosentan a warfarín, nebolipozorovanéžiadne klinickyrelevantné zmenyINR(International NormalizedRatio) aninedošlo k zmenám dávkywarfarínu(porovnanievstupných hodnôts hodnotamina konciklinickýchštúdií). Okremtoho, zmenydávkovaniawarfarínu vpriebehu štúdiíz dôvoduzmeny INRalebo kvôlinežiaducimúčinkom, bolirovnako častéu pacientovliečenýchbosentanom aju pacientovs placebom.Na začiatkuliečby bosentanomnie je nutné upravovať dávkywarfarínu alebopodobnýchperorálnychantikoagulancií,ale odporúčasa intenzívnejšiesledovanie INR,najmä nazačiatku liečbya počastitrácie vyššejdávky.

Simvastatín:súčasnépodávaniebosentanu 125 mgdvakrát dennepočas 5dní znížiloplazmatickúhladinusimvastatínu(substrátCYP3A4) o34 %a jehoaktívnehometabolitu β–hydroxykyselinyo 46 %. Plazmatickéhladiny bosentanuneboli súčasnepodávanýmsimvastatínomovplyvnené. Mása zvážiť sledovanie hladinycholesterolu a následná úpravadávky.

Ketokonazol:súčasnépodávaniebosentanu 62,5mg dvakrátdenne počas6 dníspolu s ketokonazolom,silnýminhibítoromCYP3A4, zvýšiloplazmatickúhladinu bosentanupribližne2-násobne. Nieje nutnéupravovať dávkubosentanu.Napriek tomu,že nebolivykonané štúdiein vivo,podobné zvýšenieplazmatickýchhladín bosentanusa dá očakávať ajs inýmisilnýmiinhibítormiCYP3A4 (napr.itrakonazol aleboritonavir). Vprípadekombinácie s inhibítoromCYP3A4 u pacientov s pomalýmmetabolizmomCYP2C9 avšak existuje rizikovýraznéhozvýšeniaplazmatickýchhladín bosentanu,čo môže viesť k možným škodlivýmnežiaducim účinkom.

Rifampicín:súčasné podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne počas 7 dní s rifampicínom, silným induktorom CYP2C9 a CYP3A4 9 zdravým jedincom, znížilo plazmatické hladiny bosentanu o 58 %, pričom tento pokles dosahoval u jednotlivcov až 90 %. Ako výsledok možno preto pri súčasnom podávaní bosentanu s rifampicínom očakávať významné zníženie účinku bosentanu. Súčasné podávaniebosentanu srifampicínom sa neodporúča.Údaje oinýchinduktorochCYP3A4, ako napr. karbamazepín,fenobarbital,fenytoín aľubovníkbodkovaný, nie sú dostupné,ale predpokladása, žeich súčasnépodávanie môževiesť kzníženejsystémovejexpozíciibosentanu.Klinicky významnézníženieúčinnostinemožno vylúčiť.

Epoprostenol:obmedzené údajezískané zoštúdie(AC-052-356[BREATHE-3]) s 10 pediatrickýmipacientmi, ktorídostalikombináciubosentanu aepoprostenolunaznačujú, žepo jednotlivejaj opakovanejdávke boli hodnoty C_maxa AUC bosentanu podobnéu pacientovs kontinuálnouinfúziouepoprostenolualebo beznej (pozričasť 5.1).

Sildenafil:súčasnépodávaniebosentanu 125mg dvakrátdenne (rovnovážnystav) so sildenafilom 80 mg trikrátdenne (rovnovážnystav) počas6 dníu zdravýchdobrovoľníkovviedlo k63% zníženiuAUC sildenafilua 50%zvýšeniu AUCbosentanu. Súčasnépodávanie týchtolátok sivyžaduje zvýšenúpozornosť.

Digoxín:súčasnépodávaniebosentanu 500 mgdvakrát dennepočas 7dní s digoxínomznížilo AUCo 12 %, C_max o9 % a C_mindigoxínu o 23 %.Mechanizmom tejtointerakcie môžebyť indukciaP- glykoproteínu.Nie jepravdepodobné,že bytáto interakciamala klinickývýznam.

Lopinavir+ritonavir(aďalšieritonavirom potencovanéinhibítoryproteáz):súčasnépodávaniebosentanu125 mgdvakrátdennea lopinaviru +ritonaviru400 +100 mgdvakrátdenne počas9,5 dňazdravýmdobrovoľníkomviedlo na začiatku podávania kzvýšeniuminimálnych plazmatickýchkoncentráciíbosentanu,ktoréboli 48-násobnevyššieakopripodanísamotnéhobosentanu.Nadeviatydeň bola plazmatickáhladina bosentanu 5-násobne vyššia ako vprípade, keď bolbosentanpodávanýsamostatne.Táto interakciaje spôsobenápravdepodobne inhibíciouvychytávania bosentanu dohepatocytov, ktoréje sprostredkovanétransportnýmproteínoma inhibíciou CYP3A4 ritonaviroma následnou redukciou klírensu bosentanu. Pokiaľ sabosentanpodáva súčasne slopinavirom+ ritonaviromaleboinýmiritonavirompotencovanýmiinhibítormiproteáz,je potrebné sledovať znášanlivosť pacientovvočibosentanu.

Po 9,5 dňochsúčasnéhopodávaniabosentanu,plazmatickéexpozície lopinavirua ritonaviruklesli naklinickynevýznamnéhodnoty (o približne 14% a17 %, v uvedenomporadí). Ajkeď sa nemusídosiahnuť celkováindukciabosentanom,nemožno vylúčiť ďalší poklesinhibítorovproteáz.Odporúča sa primerané sledovanieliečby HIV.Podobné účinkymožno očakávať aj sinýmiritonavirompotencovanýmiinhibítormiproteáz (pozričasť 4.4).

Iné antiretrovirálnelieky:vzhľadom na nedostatok údajovnemožnoformulovať ďalšiešpeciálneodporúčaniaohľadom užívaniainých dostupnýchantiretrovirálnychliekov. Prevýraznúhepatotoxicitunevirapinu, ktorámôže potencovať pečeňovú toxicitubosentanu, sa táto kombinácianeodporúča.

Gravidita

Štúdie na zvieratáchpreukázalireprodukčnútoxicitu(teratogenitu,embryotoxicitu,pozri časť5.3). Neexistujúžiadnespoľahlivéúdaje o užívaníbosentanu u tehotných žien.Stále nie je známepotenciálneriziko u ľudí.Bosentan je kontraindikovanýpočas gravidity(pozri časť4.3).

Užívanieu žienvofertilnom veku

Pred začatímliečbybosentanom užien vofertilnom vekuje potrebnéoveriť, žežena nieje tehotná,poskytnúť jejpotrebnéinformácie o spoľahlivýchmetódachantikoncepciea poučiť ju, aby začala používať spoľahlivúantikoncepciu.Pacienti alekári simusia byťvedomí, žev dôsledkupotenciálnychfarmakokinetickýchinterakcií môže bosentan spôsobiť neúčinnosťhormonálnych kontraceptív(pozri časť4.5). Pretoženy vofertilnom vekunesmú používať hormonálnu antikoncepciu(vrátaneperorálnej,injekčnej,transdermálnejaleboimplantabilnejformy) akojedinú metóduantikoncepcie,ale musiapoužívaťspoľahlivúdoplnkovú aleboalternatívnuantikoncepčnúmetódu. Pokiaľ sú akékoľvekpochybnosti,ktoráantikoncepcia sa má odporučiť individuálnej pacientke,odporúča sa konzultácia s gynekológom.Vzhľadom na možné zlyhaniehormonálnejantikoncepciepočas liečbybosentanom akoaj fakt,že počasgravidity sazávažne zhoršujepľúcnahypertenzia,počas liečbybosentanom saodporúčajútesty gravidityraz zamesiac, ktoréumožnia skorúdetekciugravidity.

Laktácia

Nie je známe, čibosentanprechádza do ľudskéhomaterskéhomlieka. Dojčeniesa počasliečbybosentanom neodporúča.

Fertilita

Štúdie fertilityu potkanovneukázali vplyvna parametrespermií anifertilitu (pozričasť 5.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdieskúmajúcepriamy vplyvbosentanu naschopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bosentan môže vyvolať hypotenziu s príznakmi ako závratyalebo synkopy,ktoré môžuovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V 20 placebomkontrolovanýchštúdiáchvykonaných voviacerýchterapeutických indikáciách bolo 2486 pacientov liečených bosentanom vdennej dávkeod 100 mg do 2000mg a 1838 pacientov bolo liečených placebom.Priemerná dĺžkaliečby bola45 týždňov.Nežiaducereakcie boli definované ako udalosti vyskytujúce sa u minimálne 1 %pacientovliečenýchbosentanom, vofrekvencii aspoňo 0,5 %častejšie akou skupinys placebom. Najčastejšie nežiaduce reakcie súbolesť hlavy(11,5 % ), edém/ retenciatekutín (13,2% ), abnormálnefunkčné pečeňové testy (10,9% ) aanémia/pokleshladinyhemoglobínu (9,9% ).

Liečbabosentanomsa spájalas dávkovozávislýmvzostupompečeňovýchaminotransferázako

ajpoklesomhladinyhemoglobínu(pozričasť4.4 Osobitnéupozorneniaa opatreniapripoužívaní ).

Nežiaduce účinkyv 20 placebomkontrolovanýchštúdiách a počaspostmarketingovéhosledovania sbosentanom súzoradené podľačastostivýskytu: veľmičasté (≥1/10);časté (≥ 1/100až <1/10); menejčasté (≥ 1/1000až <1/100); zriedkavé(≥ 1/10 000až <1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000);neznáme (nedajúsa určiť z dostupnýchúdajov).

V každejkategórii súnežiaducereakcie zoradenépodľa klesajúcejzávažnosti.Neboli pozorovanéžiadne klinickyvýznamnérozdiely u nežiaducichreakciách medzicelým súboroma jednotlivýmischválenýmiindikáciami.

Trieda orgánových systémov	Častosť výskytu	Nežiaduca reakcia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	Anémia, pokles hemoglobínu (pozri časť 4.4)
	Menej časté	Trombocytopénia1
	Menej časté	Neutropénia, leukopénia1
	Neznáme	Anémia alebo pokles hemoglobínu, ktorý si vyžaduje transfúziu červených krviniek1
Poruchy imunitného systému	Časté	Hypersenzitívne reakcie (zahŕňajú dermatitídu, svrbenie a vyrážku)2
	Zriedkavé	Anafylaxia a/alebo angioedém1
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy3
	Časté	Synkopa1, 4
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Palpitácie1, 4
Poruchy ciev	Časté	Sčervenanie, hypotenzia1, 4
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Refluxná choroba pažeráka Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Abnormálne funkčné pečeňové testy (pozri časť 4.4)
	Menej časté	Zvýšenie hladiny aminotransferáz spojené s hepatitídou a/alebo žltačkou1 (pozri časť 4.4)
	Zriedkavé	Cirhóza pečene, zlyhanie pečene1
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Erytém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Edém, retencia tekutín5

¹Údajebolizískanézpostmarketingovéhosledovania,frekvencie výskytusúzaloženénaštatistickommodelovaní údajov z placebomkontrolovanýchklinickýchštúdií.

²Hypersenzitívnereakciebolihlásenéu9,9%pacientovliečenýchbosentanoma9,1%pacientovliečenýchplacebom.

³Bolesťhlavybolahlásenáu11,5%pacientovliečenýchbosentanoma9,8%pacientov liečenýchplacebom.

⁴Tietotypyreakciímôžutiežsúvisieťsprebiehajúcimochorením.

⁵Edémaleboretenciatekutínbolihlásenéu13,2%pacientovliečenýchbosentanoma10,9%pacientov liečenýchplacebom.

Počaspostmarketingovéhoobdobia bolihlásenézriedkavéprípadyneobjasnenejcirhózy pečene, ktoré sa vyskytovali upolymorbídnych pacientov,ktorí okreminej terapiedlhodobo užívalibosentan. Hlásené boli ajzriedkavéprípady zlyhaniapečene. Tietoprípady lenzvýrazňujúpotrebudodržiavaťpočas liečbybosentanom pravidelnémesačnésledovaniepečeňovýchfunkcií (pozričasť 4.4).

Pediatrickápopulácia

Nekontrolovanéštúdieupediatrických pacientovs PAH(AC-052-356[BREATHE-3];AC-052-365[FUTURE 1])

Bezpečnostný profilv tejto populácii(BREATHE-3: n = 19, bosentan2 mg/kg dvakrátdenne; dĺžkaliečby 12týždňov;FUTURE 1:n = 36, bosentan2 mg/kg dvakrátdenne počas4 týždňov,následne 4 mg/kg dvakrátdenne; dĺžkaliečby 12 týždňov) bolpodobný s bezpečnostnýmprofilompozorovaným vpilotnýchštúdiách udospelýchpacientov s PAH. VBREATHE-3 bolinajčastejšíminežiaducimireakciamisčervenanie (21%), bolesť hlavya abnormálnefunkčné pečeňovétesty (každé16 %).V FUTURE-1boli najčastejšíminežiaducimireakciamiinfekcie (33%) a bolesťbrucha/dyskomfort(19 %).V štúdiiFUTURE-1 nebolizaznamenanéžiadne prípadyzvýšeniapečeňovýchenzýmov.

Laboratórne abnormality

Abnormalitypečeňovýchtestov

V priebehuklinickéhoprogramu saobvykle počasprvých 26týždňov liečby objavilo dávkovozávislézvýšenie hladínpečeňovýchaminotransferáz,vyvinulo sapostupne abolo prevažneasymptomatické.Vpost-marketingovomobdobí bolihlásenézriedkavéprípady cirhózypečene azlyhania pečene.

Mechanizmus tohtonežiaducehoúčinku nieje jasný.Zvýšenáhladinaaminotransferázsa môže vrátiť do normyspontánne počaspokračujúcejliečbyudržiavacoudávkou bosentanu alebo po zníženídávky, ale môže byť potrebné aj prerušenie,prípadneukončenie liečby(pozri časť4.4).

V 20 integrovaných placebomkontrolovanýchštúdiách bolopozorovanézvýšeniepečeňovýchaminotransferázna ≥ 3násobnémnožstvo hornejhranice normy(HHN) u 11,2 % pacientovliečenýchbosentanom vporovnaní s2,4 %pacientovliečenýchplacebom.Zvýšenie na≥ 8-násobokHHN bolozaznamenané u 3,6 % bosentanomliečenýchpacientov a0,4 %pacientov liečenýchplacebom. U0,2 %pacientov (5pacientov)liečenýchbosentanom a0,3 %pacientov (6pacientov) liečenýchplacebom bolizvýšeniahladiny aminotransferázspojené so zvýšenýmihladinamibilirubínu (≥ 2násobok HHN)bez dôkazuobštrukciežlčovýchciest.

Hemoglobín

Pokles hladinyhemoglobínu z počiatočnej hodnotyna hodnotumenej ako10 g/dl bolzaznamenaný u 8,0 % pacientovliečenýchbosentanom a u 3,9 % pacientovliečenýchplacebom (pozričasť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrenína nežiaducereakcie poregistráciilieku je dôležité. Umožňujepriebežnémonitorovaniepomeru prínosua rizikalieku. Odzdravotníckychpracovníkov sa vyžaduje, abyhlásiliakékoľvekpodozrenia na nežiaducereakcieprostredníctvomnárodného systémuhláseniauvedenéhovPríloheV.

Bosentan bolpodaný akojednotlivá dávkaaž do 2400 mgzdravým jedincoma až do 2000 mg/deň počasdvoch mesiacov pacientom s inýmochorením nežpľúcnahypertenzia.Najčastejšounežiaducoureakciou bolabolesť hlavymiernej ažstrednejintenzity.

Masívne predávkovaniemôže maťza následokvýraznúhypotenziuvyžadujúcuaktívnukardiovaskulárnupodporu. Počaspostmarketingovéhoobdobia bolzaznamenanýjeden prípadpredávkovaniabosentanom dávkou10 000 mg, ktorúužildospievajúcipacient mužskéhopohlavia.Prejavili sau nehopríznaky ako nauzea, vracanie,hypotenzia,závraty, poteniea rozmazanévidenie. Zapodpory tlakukrvi sa stav pacientado 24 hodínnavrátil do pôvodnéhostavu. Poznámka:bosentan saneodstraňujedialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutickáskupina: iné antihypertenzíva

ATC kód:C02KX01

Mechanizmusúčinku

Bosentan je duálnyantagonistareceptora preendotelín (ERA)s afinitoupre endotelínovýreceptor Aa B(ET_Aa ET_B).Bosentan znižujepľúcnu ajsystémovúvaskulárnurezistenciu, čo má zanásledokzvýšenieminútovéhoobjemu srdcabez zvýšeniafrekvencie srdca.

Neurohormón endotelín-1(ET-1) jejedným znajúčinnejšíchznámychvazokonstriktorova môžetiež podporovať fibrózu, proliferáciubuniek, srdcovúhypertrofiu aremodeláciu a pôsobíprozápalovo.

Tieto účinky sú sprostredkovanéväzbouendotelínu naET_Aa ET_Breceptorylokalizované vendoteli av bunkáchhladkéhosvalstva ciev.Hladina ET-1v tkanivácha plazme jezvýšená prirôznychkardiovaskulárnychporuchách achorobáchspojivovýchtkanív vrátanepľúcnejartériovejhypertenzie,sklerodermie,akútneho achronickéhozlyhania srdca,ischémiemyokardu,systémovejhypertenzie a aterosklerózy,čo naznačujepatogénnu úlohuET-1 pritýchtoochoreniach. Pripľúcnejartériovejhypertenzii a zlyhaní srdcav neprítomnostiantagonizmuendotelínovéhoreceptora zvýšenáhladina ET-1silne korelujeso závažnosťoua prognózoutýchto ochorení.

Bosentan súťaží sväzbou ET-1a iných ETpeptidov na obidva ET_Aa ET_Breceptory,s mierne zvýšenou afinitou k ET_Areceptorom(K_i= 4,1-43nanomolov) než k ET_Breceptorom(K_i= 38- 730 nanomolov).Bosentan je špecifickýantagonista ETreceptorov, pričomsa neviažena iné receptory.

Účinnosť

Zvieraciemodely

U zvieracíchmodelov pľúcnejhypertenziedlhodobéperorálnepodávaniebosentanuznižovalo pľúcnuvaskulárnurezistenciu a zvrátilo pľúcnuvaskulárnu a pravokomorovú hypertrofiu.V zvieracommodeli pľúcnejfibrózy znižoval bosentan ukladaniekolagénu vpľúcach.

Účinnosť udospelýchpacientovs pľúcnouartériovouhypertenziou

Uskutočnili sa dverandomizované,dvojitozaslepené,multicentrické,placebomkontrolovanéštúdie s32 (štúdiaAC-052-351) a 213 (štúdiaAC-052-352,[BREATHE-1])dospelýmipacientmiIII.-IV. triedypľúcnejartériovejhypertenzie podľafunkčnejklasifikácie WHO (primárna pľúcnahypertenzia alebosekundárna pľúcnahypertenzia,najmä prisklerodermii). Po4 týždňochliečbybosentanom vdávke 62,5 mgdvakrát denneboli udržiavaciedávky sledovanév týchtoštúdiách 125 mg dvakrátdenne vAC-052-351 a 125 mg dvakrátdenne a 250 mg dvakrátdenne vAC-052-352.

Bosentan bolpridaný kaktuálnejterapiipacientov, ktorámohla obsahovaťkombináciuantikoagulancií,vazodilatancií(napr. blokátorovkalciovýchkanálov),diuretík,kyslíka a digoxínu, alenie epoprostenolu.Kontrolnáskupina dostalak aktuálnejterapii placebo.

Primárnym kritériomhodnotenia každejštúdie bolazmenavzdialenosti vteste 6-minútovejchôdze v12. týždniv prvejštúdii av 16. týždni vdruhej štúdii.V obochtestoch maloliečeniebosentanom zanásledokvýznamnézvýšeniezáťažovejkapacity.Placebomkorigovanépredĺženievzdialenostichôdze oprotivstupnýmhodnotám vzmysle primárnehokritériahodnotenia každejštúdie bolo76 metrov (p= 0,02;t-test), resp.44 metrov(p =0,0002;Mann-Whitney Utest). Rozdielymedzi skupinamiso 125 mgdvakrát dennea s 250 mgdvakrát dennenebolištatistickyvýznamné, aleexistoval trendsmerom kuzlepšeniuzáťažovejkapacity vskupine liečenejdávkou 250 mgdvakrát denne.

Pri dvojitozaslepenej liečbeu častipacientov bolo zlepšenie vteste predĺženiavzdialenostichôdze zreteľnépo 4 týždňochliečby, zjavnépo 8 týždňocha udržalo saaž do 28.týždňa.

V retrospektívnejanalýzerespondérov založenejna zmenáchv teste vzdialenostichôdze podľafunkčnejklasifikácie WHO a v dýchavičnostiu 95 pacientovrandomizovanýchna liečbubosentanom 125 mg dvakrátdenne vplacebomkontrolovanýchštúdiách bolozistené, žev 8. týždnisa u 66 pacientovprejavilozlepšenie, 22bolostabilizovanýcha u 7 pacientovsa prejavilozhoršenie. Z22 pacientovstabilizovanýchv 8. týždnisa u 6 prejavilozlepšenie vtýždňoch 12/16 a u 4 sav porovnaníso vstupnýmihodnotami výkonzhoršil. Zo7 pacientov, u ktorých saprejavilozhoršenie v 8. týždni, sa u 3v týždňoch12/16 výkonzlepšil au 4 nastalozhoršenie vporovnaní so vstupnýmmeraním.

Invazívne hemodynamicképarametre bolihodnotené ibav prvejštúdii. Liečbabosentanom viedlak významnémuzvýšeniusrdcového indexuspojeného s významnýmzníženímpľúcnehoartériovéhotlaku, pľúcnejvaskulárnejrezistencie a stredného tlakupravej predsiene.

Pri liečbe bosentanom bolopozorovanézníženiepríznakovpľúcnejartériovejhypertenzie.Miera dyspnoepočas testuchôdze sa u pacientovliečenýchbosentanomzlepšila. VštúdiiAC-052-352 bolo92 % z213 pacientovklasifikovanýchpodľa vstupnýchhodnôt akoIII. trieda podľafunkčnejklasifikácie WHO a 8 %ako triedaIV. Liečbabosentanom viedlaku zlepšeniutriedy funkčnejklasifikácie WHO u 42,4% pacientov(placebo 30,4%). Celkovázmena triedypodľa funkčnejklasifikácie WHO v priebehuoboch štúdiíbola výraznelepšia medzipacientmiliečenýmibosentanom vporovnaní s pacientmiliečenými placebom.V 28. týždnibola liečbabosentanomspojená svýraznýmzníženímpodielu klinickéhozhoršenia vporovnaní splacebom (10,7 %oproti 37,1%; p= 0,0015).

V randomizovanej,dvojitozaslepenej,multicentrickej,placebomkontrolovanejštúdii(AC-052-364 [EARLY])dostávalo 185pacientov sPAH funkčnejtriedy IIpodľa WHO(s priemernouvzdialenosťouv 6-minútovomteste chôdze435 metrov)najskôr 62,5mg bosentanudvakrát dennepočas 4týždňov anásledne počas6 mesiacovbuď 125mg bosentanudvakrát denne(n =93) aleboplacebo (n= 92).Zaradení bolipacienti sdosiaľneliečenou PAH(n =156) aleboliečenístabilnou dávkousildenafilu (n= 29).Primárnymi cieľovýmiukazovateľmiboli percentuálnazmena pľúcnejvaskulárnejrezistencie (PVR)oproti začiatkua zmenavzdialenosti6-minútovéhotestu chôdzepo 6mesiacoch odzačiatku vporovnaní splacebom. Tabuľkanižšie uvádzavýsledky analýzdefinovaných vprotokole.

	PVR (dyn. sec/cm5)		6-minútový test chôdze - vzdialenosť (m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Začiatok;	802	851	431	443
aritmetický priemer	(365)
(smerodajná odchýlka)		(535)	(92)	(83)
Zmena oproti začiatku;	128	-69	-8	11
aritmetický priemer
(smerodajná odchýlka)	(465)	(475)	(79)	(74)
Účinok liečby	-22,6 %		19
Interval spoľahlivosti (95 % IS)	-34, -10		-4, 42
p-hodnota	< 0,0001		0,0758

PVR–pľúcnavaskulárna rezistencia

Liečba bosentanompreukázala vporovnaní splacebom redukciumiery klinickéhozhoršenia,definovaného ako kombinovaný parameterzložený z progresie príznakov,hospitalizácie vdôsledku PAHa úmrtia(proporcionálnezníženie rizika77 %,95% IS20-94 %,p =0,0114). Hlavnou zložkoupreukázanéholiečebnéhoúčinku bolozlepšenie parametra progresie príznakov.V skupineliečenejbosentanom savyskytla lenjednahospitalizáciasúvisiaca so zhoršením PAH, kým vskupine splacebom savyskytli trihospitalizácie.Počas 6mesiacov dvojitozaslepenej štúdiesa vkaždej zoskupín vyskytlolen jednoúmrtie, preto nemožnov súvislostis ovplyvnenímprežívaniaformulovať žiadnezávery.

Dlhodobé údajeboli získanéod 173 pacientov,ktorí boliliečeníbosentanom vkontrolovanejfáze a/alebou ktorýchbola zmenenáliečba z placebana bosentanv otvorenompredĺženíštúdie EARLY.Priemerná dĺžkaužívaniabosentanu bola3,6 ± 1,8 roka(do 6,1rokov), pričom73 %pacientov bololiečenýchnajmenej 3roky a62 %pacientov bololiečenýchnajmenej 4roky. Počas otvoreného predĺženiaštúdie mohli pacienti s PAH užívať doplnkovúliečbu. Väčšinapacientov boladiagnostikovanás idiopatickoualebo dedičnoupľúcnouarteriálnouhypertenziou (61%). Celkovo78 % pacientovostalo vII. stupniPAH podľafunkčnejklasifikácieWHO. Vtreťom rokuprežilo 90 %a v štvrtomroku 85% pacientovpodľaKaplanovej-Majerovej krivkymortality.Zároveň u 88% a 79% pacientovsa v týchtočasovýchintervalochnezaznamenalozhoršenie PAH (definované akocelkovámortalita,transplantáciapľúc, átrialnaseptostómiaalebo začiatokintravenóznejalebo subkutánnejliečbyprostanoidmi).Podielpredchádzajúcejliečby placebomv dvojitozaslepenej štúdiialebo podielostatných liečivv otvorenompredĺženíštúdie nieje známy.

V prospektívnej,multicentrickej,randomizovanej,dvojitozaslepenej,placebomkontrolovanejštúdii (AC-052-405[BREATHE-5])dostávalipacienti sPAH III.triedy podľafunkčnejklasifikácie WHOa Eisenmengerovýmsyndrómomzdruženým svrodenýmisrdcovýmichybami bosentan62,5 mgdvakrát dennepočas 4týždňov, potom125 mgdvakrát dennepočas ďalších12 týždňov(n =37, zktorých 31malo primárnepravoľavý,obojsmernýskrat). Primárnymcieľom boloukázať, žebosentannespôsobilzhoršeniehypoxémie.Priemerná pľúcnavaskulárnarezistencia savýznamne znížilau skupinyliečenej bosentanom(s prevažujúcimúčinkompozorovanýmu časti pacientov sobojsmernýmvnútrosrdcovýmskratom.). Po16 týždňochbolo priemernéplacebomkorigovanépredĺženievzdialenosti pri6-minútovomteste chôdze53 metrov(p =0,0079), čoodrážazlepšeniezáťažovejkapacity.Dvadsaťšesť pacientovpokračovalo vužívaníbosentanu v24 týždňovomotvorenompredĺžení(AC-052-409)štúdieBREATHE-5(priemernétrvanie liečby24,4 ± 2,0 týždňa) aúčinnosť savo všeobecnostiudržala.

Otvorená,nekomparatívnaštúdia(AC-052-362[BREATHE-4]) bolavykonaná u16 pacientovs PAHIII. triedypodľa funkčnejklasifikácie WHOa sinfekciou HIV.Pacienti boliliečeníbosentanom 62,5mg dvakrátdenne počas4 týždňova následne125 mgdvakrát dennepočas ďalších12 týždňov.Po 16 týždňochliečby nastalooprotivýchodiskovejhodnote významnézlepšeniev 6-minútovomteste chôdze:pri priemernejzačiatočnejhodnote 332,6metrov bolopriemernépredĺženievzdialenosti 91,4 metrov (p<0,001). Nemožnovyvodiť žiadnyformálny závertýkajúci saúčinkovbosentanu naúčinnosťantiretrovirálnychliekov (pozritiež časť4.4).

Nie súznáme žiadneštúdie, ktoréby poukazovalina priaznivéúčinky liečbybosentanom naprežívanie.Napriek tomu bolo dlhodobéprežívaniezaznamenané uvšetkých 235pacientov, ktoríboli liečeníbosentanom v2 pilotnýchplacebomkontrolovanýchštúdiách(AC-052-351 aAC-052-352)a/alebo vich dvochnekontrolovaných,otvorenýchpredĺženiach.Priemernétrvanie liečbybosentanom bolo1,9 ± 0,7 rokov(min. 0,1roka; max.3,3 roka),pričom pacientiboli sledovanípriemerne 2,0± 0,6roka. Väčšinapacientov maladiagnostikovanúprimárnu pľúcnuhypertenziu (72%) abola vIII. triedepodľa funkčnejklasifikácie WHO(84 %).V celej tejto populáciibolopredpokladanéprežívaniepodľa Kaplanovej-Meierovejmetódy 93% po1 rokua 84% po2 rokochod začiatkuliečbybosentanom.Prežívanie bolohoršie vpodskupinepacientov sosekundárnoupľúcnouhypertenziou prisystémovejskleróze.Hodnoty mohlibyť ovplyvňovanétým, že u43 z235 pacientovsa liečbazačalaepoprostenolom.

Štúdiauskutočnenáu detíspľúcnouartériovouhypertenziou

U detís pľúcnouhypertenziou bolauskutočnenájedna štúdia.Bosentan bolhodnotený votvorenejnekontrolovanejštúdii u 19 pediatrickýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou(AC-052-356,[BREATHE-3]:primárna pľúcnahypertenzia u 10 pacientov apľúcnaartériováhypertenziasúvisiaca skongenitálnym ochorenímsrdca u 9 pacientov). Tátoštúdia bola v prvomrade určenáako farmakokinetickáštúdia (pozričasť 5.2).Podľa hmotnostiboli pacientirozdelení do3 skupín,z ktorých každáužívala počas 12 týždňovdávku primeranúhmotnosti.Polovicapacientov vkaždej skupinebola už liečenáintravenóznepodávanýmepoprostenolom a dávkaepoprostenoluzostalakonštantná po celú dobutrvania štúdie.Vekové rozpätiebolo 3-15rokov. Nazačiatkusledovania bolipacienti vII. (n = 15 pacientov, 79 %)alebo III.triede PAH (n = 4 pacienti, 21 %) podľafunkčnejklasifikácieWHO.

Hemodynamické parametreboli meranéu 17 pacientov.Srdcový index sa oprotivstupnýmhodnotám zvýšilpriemerne o 0,5l/min/m²,pľúcnyartériový tlaksa znížilpriemerne o 8mmHg a PVR sa znížilapriemerne o 389 dyn·s·cm^-5.Tieto hemodynamickézlepšenia oprotivstupnýmhodnotám bolipodobné prisúčasnompodávaníepoprostenolualebo bezsúčasnéhopodávaniaepoprostenolu.Zmeny parametrovzáťažovejkapacity v12. týždnioproti vstupnýmhodnotám boliveľmi variabilnéa žiadna znich nebolavýznamná.

Kombinácias epoprostenolom

Kombinácia bosentanua epoprostenolubola sledovanáv dvochštúdiách:AC-052-355(BREATHE-2) aAC-052-356(BREATHE-3).AC-052-355 bola multicentrická,randomizovaná,dvojito zaslepenáplacebomkontrolovaná štúdiabosentanu verzus placebou 33pacientov sozávažnoupľúcnouartériovou hypertenziou, ktorídostávalisúčasneepoprostenol.AC-052-356 bolaotvorená,nekontrolovanáštúdia, vktorej počas12 týždňov10 z19 pediatrickýchpacientovdostávalosúčasnebosentan aepoprostenol.Bezpečnostnýprofil kombináciesa nelíšilod profiluočakávaného ukaždej zložkya kombinovanáliečba boladobre znášanádeťmi adospelými.Klinický prínoskombinácie nebolpreukázaný.

Systémová skleróza s vredovou chorobou prstov

Boli uskutočnené dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické a placebom kontrolované štúdie u 122 (štúdia AC-052-401, [RAPIDS-1]) a 190 (štúdia AC-052-331, [RAPIDS-2]) dospelých pacientov so systémovou sklerózou a vredovou chorobou prstov (buď pretrvávajúce vredy prstov, alebo údaj o vredoch prstov v priebehu predchádzajúceho roka). V štúdii AC-052-331 museli mať pacienti aspoň jeden nedávno vzniknutý vred na prste a počas obidvoch štúdií muselo mať 85 % pacientov vznikajúci vred na prste na začiatku. Po 4 týždňoch liečby bosentanom v dávke 62,5 mg dvakrát denne bola sledovaná udržiavacia dávka v obidvoch štúdiách 125 mg dvakrát denne. Dĺžka dvojito zaslepenej liečby bola v štúdii AC-052-401 16 týždňov a v štúdii AC-052-331 24 týždňov.

Pôvodná liečba systémovej sklerózy a vredov na prstoch bola prípustná, ak ostali bez zmeny najmenej počas jedného mesiaca predchádzajúceho začiatku liečby a v priebehu trvania dvojito zaslepenej štúdie.

Počet nových vredov prstov od začiatku do ukončenia štúdie bol primárnym kritériom hodnotenia pre obidve štúdie. V priebehu štúdie liečba bosentanom viedla v porovnaní s placebom ku zníženiu výskytu nových vredov prstov. V štúdii AC-052-401 sa v priebehu 16 týždňov dvojito zaslepenej liečby v skupine pacientov liečených bosentanom objavilo v priemere 1,4 nových vredov na prstoch oproti 2,7 nových vredov na prstoch v skupine s placebom (p = 0,0042). V štúdii AC-052-331 v priebehu 24 týždňov dvojito zaslepenej liečby boli zhodné údaje pre nové vredy na prstoch 1,9, resp. 2,7 (p = 0,0351). V obidvoch štúdiách boli pacienti na bosentane menej náchylní k vzniku viacpočetných nových vredov na prstoch v priebehu štúdie a dlhšie trvalo, než sa každý nasledujúci vred rozvinul, než tomu bolo u pacientov v skupine s placebom. Účinok bosentanu na zníženie počtu nových vredov na prstoch bol viac zrejmý u pacientov s viacpočetnými vredmi na prstoch.

Ani v jednej z obidvoch štúdií sa nepozoroval žiadny účinok bosentanu na rýchlosť vyhojenia vredov na prstoch.

Farmakokinetickévlastnostibosentanu bolidokumentovanénajmä u zdravýchosôb. Obmedzenéúdaje u pacientovukazujú, ževplyv bosentanuu dospelýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou jepribližne 2-krátväčší nežu dospelýchzdravých osôb.

Uzdravých osôbvykazuje bosentanfarmakokinetikuzávislú oddávky a času. Klírensa distribučnýobjem sa znižujú sozvýšenýmiintravenóznymidávkami astúpajú s časom. Poperorálnompodaní jesystémovádostupnosť úmernádávke ažpo dávku500 mg.Pri vyššíchperorálnychdávkach sazvyšuje C_maxa AUCmenej nežúmerne dávke.

Absorpcia

U zdravýchosôb je absolútnabiologickádostupnosť bosentanupribližne 50 %a nieje ovplyvnenápotravou.Maximálnaplazmatickáhladina sadosiahne vpriebehu 3-5hodín.

Distribúcia

Bosentan je výrazne viazaný(> 98 %) na plazmaticképroteíny, najmäalbumín.Bosentannepreniká do erytrocytov.

Distribučný objem(V_ss)asi 18 litrov bolstanovený pointravenóznejdávke 250mg.

Biotransformáciaa eliminácia

Po jednorazovejintravenóznejdávke 250 mgbol klírens8,2 l/h. Terminálny polčaseliminácie(t_1/2)je 5,4 hodiny.

Pri viacnásobnomdávkovaní saplazmatickéhladiny bosentanupostupne znižujúaž na 50-65 %pôvodnej hodnotystanovenej po podaníjednorazovejdávky. Toto zníženie jepravdepodobnedôsledkomautoindukcie metabolickýchpečeňovýchenzýmov.Rovnovážny stavbol dosiahnutýv priebehu3-5 dní.

Bosentan je eliminovanýžlčou po metabolizáciiv pečeniizoenzýmamiCYP2C9 a CYP3A4cytochrómu P450.Menej než3 %perorálnepodanej dávkysa nachádzajúv moči.

Bosentan vytváratri metabolitya iba jedenz nichje farmakologickyúčinný. Tento metabolit savylučujeprevažnenezmenený žlčou.U dospelýchpacientov jesystémovádostupnosť aktívnehometabolitu väčšianež u zdravých osôb.U pacientovso známkamicholestázy môžebyť systémovádostupnosť aktívnehometabolituzvýšená.

Bosentanje induktorCYP2C9 a CYP3A4a možno tiežCYP2C19 a P-glykoproteínu.Invitro

bosentaninhibuje exportnúpumpu žlčovýchsolí vkultúrachhepatocytov.

In vitro údajepreukázali, žebosentan nemalrelevantnýinhibičný vplyvna testovanéizoenzýmy CYP(CYP1A2, 2A6,2B6, 2C8,2C9, 2D6,2E1, 3A4).Preto sa podvplyvom bosentanuneočakávazvyšovanieplazmatickejhladiny liečivmetabolizovanýchtýmitoizoenzýmami.

Farmakokinetikau osobitnýchskupín

Na základeskúmanéhorozmedzia každéhoparametra sa neočakáva, žefarmakokinetikabosentanu bude v dospelejpopuláciirelevantneovplyvnenápohlavím,hmotnosťou,rasou alebovekom. Predeti do2 rokov nie sú k dispozíciižiadnefarmakokinetickéúdaje.

Pediatrická populácia

Farmakokinetikajednorazových a opakovanýchperorálnychdávok liekovej formy filmom obalených tabliet sa skúmalau pediatrickýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou,pričomdávkovaniezáviselo od telesnejhmotnosti (pozričasť 5.1,AC-052-356[BREATHE-3]).Expozíciabosentanu saznížila sčasom spôsobomkonzistentným so známymiautoindukčnýmivlastnosťamibosentanu.Stredné hodnotyAUC (CV%)bosentanu u pediatrickýchpacientovliečených31,25; 62,5 alebo125 mgdvakrát denne boli 3496(49), 5428(79) a 6124 (27) ng·h/mlv danom poradí a boli nižšienež hodnota8 149 (47)ng·h/mlpozorovaná udospelýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou,ktorí boliliečení dávkou125 mg dvakrátdenne. Vrovnovážnomstave systémovádostupnosť u pediatrických pacientovvážiacich 10–20kg, 20–40 kga > 40 kg tvorila 43 %, 67% a75 % v danom poradí,systémovejdostupnosti udospelých.

V druhejfarmakokinetickejštúdii(AC-052-365[FUTURE 1])bolo 36pediatrickýchpacientov s PAH voveku 2–11 rokovliečených dávkami2 a 4 mg/kgdvakrát denne vo forme dispergovateľnejtablety. Nepozorovala sa žiadna dávkováúmernosť.Rovnovážneplazmatickéhladiny bosentanuboli podobnépri perorálnych dávkach 2a 4mg/kg. AUC_τ bol3,577 ng·h/mlpri dávke2 mg/kg dvakrátdenne a 3,371 ng·h/mlpri dávke4 mg/kg dvakrátdenne. Priemernáexpozíciabosentanu u pediatrickýchpacientovpredstavovala približnepolovicuexpozície u dospelýchpacientov priudržiavacejdávke 125 mgdvakrát denne,ale preukázalaznačné prekrytie s expozíciou udospelých pacientov.Na základezistení vštúdiáchBREATHE-3 a FUTURE 1 sajaví, žeexpozíciabosentanudosahuje u pediatrickýchpacientovplateau prinižšíchdávkach akou dospelýcha že dávkyvyššie ako2 mg/kg dvakrátdenne upediatrických pacientovnedosiahnu vyššiuexpozíciubosentanu.

Dôsledky týchtozáverov ohľadomhepatotoxicitynie sú známe.Pohlavie asúčasnéužívanieintravenóznepodanéhoepoprostenolunemajúsignifikantnývplyv na farmakokinetikubosentanu.

Poruchafunkciepečene

U pacientovs mierneporušenoufunkciou pečene(Childovo-Pughovoskóre A)neboli vofarmakokinetikepozorovanéžiadne podstatnézmeny. V rovnovážnomstave bolahodnota AUCbosentanu o 9 % vyššiaa hodnota AUCaktívneho metabolituRo 48-5033o 33 % vyššiau pacientov s miernou poruchoufunkcie pečenev porovnaníso zdravýmidobrovoľníkmi.

Vplyv stredne závažne porušenejfunkcie pečene(Childovo-Pughovoskóre B)nafarmakokinetikubosentanu ajeho primárnehometabolitu Ro48-5033 bolskúmaný vštúdii, ktorázahŕňala 5pacientov spľúcnou hypertenzious pridruženouportálnouhypertenziou aporuchou pečeňovýchfunkcií(Childovo-Pughovoskóre B)a 3 pacientovs pľúcnouarteriálnou hypertenziouz inýchpríčin a normálnoufunkciou pečene.U pacientovs poruchoufunkcie pečeneChildovo-Pughovoskóre Bbola priemerná (95%IS) AUC bosentanu v rovnovážnomstave 360 (212-613)ng.h/ml, t.j. 4,7-krát vyššiaa priemerná(95% IS) AUCaktívneho metabolituRo 48-5033bola 106 (58,4-192)ng.h/ml, t.j.12,4-krát vyššiaako u pacientov s normálnoufunkciou pečene(bosentan:priemerná [95 % IS] AUC :76,1 [9,07-638]ng.h/ml; Ro48-5033:priemerná [95%IS] AUC 8,57[1,28-57,2]ng.h/ml). Hocipočet zaradenýchpacientov bolobmedzený avysokovariabilný,tieto údajenaznačujúznačné zvýšenieexpozíciebosentanu ajeho primárnehometabolitu Ro48-5033 u pacientov so stredne závažnou poruchoufunkcie pečene(Childovo-Pughovoskóre B).

Farmakokinetikabosentanu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkciepečeneChildovo-Pughovoskóre C.Bosentan je kontraindikovanýu pacientov so stredne závažnou až závažnouporuchou funkciepečene, t.j.Childovo-Pughovoskóre Balebo C (pozričasť 4.3).

Poruchafunkcieobličiek

U pacientovso závažnouporuchou funkcieobličiek(klírenskreatinínu 15-30ml/min) saplazmatickáhladina bosentanuznížilapribližne o10 %.Plazmatickéhladinymetabolitovbosentanu sau týchtopacientov zvýšiliasi dvojnásobnev porovnanís osobamis normálnoufunkciouobličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úpravadávkynevyžaduje.Neexistuješpecifickáklinickáskúsenosť spacientmipodstupujúcimidialýzu. Nazákladefyzikálno-chemických vlastnostía vysokéhostupňa väzbyna plazmaticképroteíny saneočakáva, žeby bosentanbol vovýznamnej miereodstránený zcirkuláciedialýzou (pozričasť 4.2).

Dvojročná štúdiakarcinogenity u myší ukázalazvýšenýkombinovanývýskythepatocelulárnychadenómov a karcinómov usamcov, nie všaku samíc,s plazmatickýmihladinami asi2-krát až4-krát vyššíminež plazmatickéhladiny, ktorésa dosiahlipri liečebnejdávke u ľudí. U potkanovvyvolaloperorálnepodávaniebosentanu počas2 rokov nízke,významnézvýšeniekombinovanéhovýskytutyroidnýchfolikulárnychbunkovýchadenómov a karcinómov u samcov, nie však u samíc, s plazmatickýmihladinami asi9-krát až14-krát vyššíminež plazmatickéhladiny, ktorésa dosiahlipri liečebnejdávke uľudí. Bosentanbol negatívnyv testochgenotoxicity. Upotkanov bola bosentanomvyvolaná miernatyroidnáhormonálnadysbalancia.Nedokázalo sa však, žeby bosentanovplyvňovaltyroidné funkcie (tyroxín, TSH)u ľudí.

Vplyv bosentanunamitochondriálnefunkcie nieje známy.

Ukázalosa, že bosentanje teratogénnyu potkanovpri plazmatickýchhladinách viac ako 1,5krátvyšších nežplazmatickéhladiny, ktoréboli dosiahnutév liečebnejdávke u ľudí. Teratogénneúčinky vrátanemalformáciehlavy a tvárea veľkýchciev bolizávislé oddávky. Podobnétypy malformáciípozorované s inýmiantagonistami ET receptora a u myší s vyradenými ETreceptorminaznačujúskupinovýúčinok. Užien vofertilnom vekusa musiaprijať príslušnépreventívneopatrenia (pozričasti 4.3, 4.4 a 4.6).

V štúdiáchfertility u samcov a samíc potkanovpri 21-násobných, resp. 43-násobnýchplazmatickýchhladinách než očakávanéliečebné hladinyu ľudí nebolpozorovaný vplyvna početspermií,motilitu a životnosť, anina schopnosť páriť sa alebona plodnosť, neexistoval anižiadny nežiaducivplyv na vývoj embryapred nidáciou alebona nidáciu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadrotablety:

Kukuričnýškrob

Hydrolyzátškrobu (kukuričného)

Sodná soľkarboxymetylškrobu (typ A)

Povidón

Magnéziumstearát

Obaltablety:

Hypromelóza

Triacetín

Mastenec

Oxidtitaničitý(E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné.

2 roky.

Al/Al blistre

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PE/PVDC-Al blistre

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Al/Al blistera PVC/PE/PVDC-Al blistre s obsahom 14 filmom obalených tabliet.

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalené tablety sú dostupné v škatuľkách obsahujúcich 14, 56 alebo 112 filmom obalených tabliet.

Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety sú dostupné v škatuľkách obsahujúcich 56 alebo 112 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetkyveľkostibalenia.

Žiadnezvláštnepožiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalenétablety: 58/0064/15-S

Bosentan Accord125 mg filmomobalenétablety:58/0065/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU