Písomná informáciapre používateľa

Bosentan Mylan62,5mg

Bosentan Mylan125mg

filmom obalenétablety

Bosentan

Pozornesi prečítajtecelú písomnú informáciu predtým, akozačnete užívaťtento liek,pretože obsahujepre vásdôležitéinformácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Tosa týkaaj akýchkoľvekvedľajšíchúčinkov, ktorénie sú uvedenév tejtopísomnejinformácii pre používateľa.

V tejtopísomnejinformácii prepoužívateľa sa dozviete:

1. Čo je Bosentan Mylan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Bosentan Mylan

3. Ako užívať Bosentan Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Bosentan Mylan

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Bosentan Mylan a na čo sa používa

Bosentan Mylan 62,5 mg alebo 125 mg filmom obalené tablety obsahujúbosentan apatria doskupiny liekovnazývanej„antagonistyendotelínovýchreceptorov“.

Bosentan Mylan sapoužíva na liečbu:

• Pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH): PAH je vysoký krvný tlak v cievach (pľúcnych tepnách), ktoré transportujú krv zo srdca do pľúc. Bosentan Mylan rozširuje pľúcne tepny a uľahčuje tak srdcu čerpať cez ne krv. Znižuje tak tlak krvi a zmierňuje príznaky.

Bosentan Mylan sapoužíva na liečbu pacientovs III triedoupľúcnejartériovejhypertenzie(PAH), nazlepšeniezáťažovejkapacity(schopnostivykonávať fyzickúaktivitu) apríznakov. „Trieda“odzrkadľujezávažnosť choroby:„trieda III“zahŕňa výraznéobmedzeniefyzickejaktivity.Niektorézlepšenia saukázali aju pacientovs triedou IIPAH. „Trieda II“ zahŕňamierne obmedzeniefyzickejaktivity. PAH,na ktorú jeBosentan Mylanurčený, môžebyť:

Ak sa po užití Bosentanu Mylan nebudete cítiť lepšie alebo sa budete cítiť horšie, musíte sa obrátiť na lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Bosentan Mylan

NeužívajteBosentan Mylan:

• ak ste alergický na bosentan alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte problémy s pečeňou (opýtajte sa svojho lekára).

• ak užívate cyklosporín (liečivo používané po transplantácii alebo na liečbu lupienky).

• ak ste tehotná alebo môžete otehotnieť, pretože nepoužívate spoľahlivú antikoncepčnú metódu. Prečítajte si, prosím, informácie pri „Antikoncepcia“ a „Iné lieky a Bosentan Mylan”

Pokiaľ sa vás týkaalebo sa v minulosti týkalo niečoz vyššie uvedeného, obráťte sa na svojholekára a neužívajte Bosentan Mylan.

Upozorneniaa opatrenia

Testy,ktorýmváslekárpodrobípred začiatkomliečby

• krvný test na stanovenie funkcie pečene.

• krvný test na zistenie chudokrvnosti (nízkej hladiny hemoglobínu).

• tehotenský test, ak ste žena v plodnom veku.

Uniektorých pacientov,ktorí užívalibosentan, sa počas liečby vyskytlinezvyčajnévýsledkypečeňovýchtestov a chudokrvnosť(zníženáhladinahemoglobínu). Aby sa znížilo riziko zhoršenia týchto zdravotných stavov užívaním bosentanu, je potrebné zistiť ich prítomnosť pred začiatkom liečby.

Testy,ktorým váslekár podrobí počas liečby

PočasliečbyBosentanom Mylanvám bude lekár pravidelnerobiť pečeňovétesty, abyzistil zmenyfunkcie pečenea hladinyhemoglobínu.

Prevšetky tieto testy sledujteVýstražnúkartu pacienta(vo vnútribalenia tabliet Bosentanu Mylan).Počas celejliečbyBosentanom Mylanje dôležité,aby vámboli pravidelnevykonané tieto krvné testy.Aby ste si zapamätalidátumnajbližšiehotestu, odporúčamevám zaznamenať si naVýstražnúkartu pacientadátum poslednéhoako ajnajbližšiehotestu (nadátum sa opýtajte svojholekára).

Krvnétestypečeňovýchfunkcií

Tietotesty sarobia každýmesiac počascelej liečbyBosentanom Mylan.Po zvýšenídávky sa doplňujúci testrobí o 2 týždne.

Krvnétestynazisteniechudokrvnosti

Tietosa robiakaždý mesiacpočas prvých 4 mesiacovliečby a potomkaždé 3mesiace, pretožeu pacientovužívajúcichBosentan Mylan sa môže vyskytnúť chudokrvnosť.

Aksú výsledkytýchto testovnezvyčajné,lekár sa môže rozhodnúť znížiťdávku aleboukončiť liečbuBosentanom Mylana vykonávám ďalšietesty na určenie ichpríčiny.

Detia dospievajúci

Klinickéskúsenosti u detí s pľúcnouartériovouhypertenziou do veku2 rokov sú obmedzené.Bosentan Mylan saneodporúča u pediatrickýchpacientoch so systémovousklerózou apretrvávajúcimi vredmina prstoch.Pozri tiežčasť 3.Ako užívať Bosentan Mylan.

Inélieky a Bosentan Mylan

Akteraz užívatealebo stev poslednomčase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Jeobzvlášťdôležité, abyste svojmulekárovioznámili, žeužívate:

• Hormonálnu antikoncepciu (pretože, ak užívate Bosentan Mylan, nie je postačujúca ako samostatne používaná metóda antikoncepcie). Vo vnútri balenia tabliet Bosentan Mylan nájdete Výstražnú kartu pacienta, ktorú si musíte pozorne prečítať. Lekár a/alebo gynekológ vám odporučí antikoncepciu, ktorá je pre vás vhodná.

• Glibenklamid (na liečbu cukrovky – pretože táto kombinácia môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov).

• Cyklosporín (liečivo užívané po transplantáciách a na liečbu lupienky, pozri časť „Neužívajte Bosentan Mylan“), takrolimus, sirolimus alebo akékoľvek iné liečivo používané na prevenciu odmietnutia transplantovaných orgánov – pretože tieto liečivá môžu zvýšiť koncentráciu Bosentanu Mylan v krvi.

• Flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol (na liečbu hubových infekcií – pretože tieto liečivá môžu zvýšiť koncentráciu Bosentanu Mylan v krvi).

• Simvastatín (na zníženie hladiny cholesterolu) alebo warfarín (na prevenciu tvorby krvných zrazenín) – pretože Bosentan Mylan môže znížiť koncentráciu týchto liečiv v krvi.

• Sildenafil (na liečbu erektilnej dysfunkcie) – pretože Bosentan Mylan môže znížiť koncentráciu tohto liečiva v krvi.

• Rifampicín (na liečbu tuberkulózy – pretože toto liečivo môže znížiť účinnosť Bosentanu Mylan).

• Karbamazepín, fenobarbitol, fenytoín (liečivá bežne používané na liečbu epilepsie) alebo ľubovník lekársky (na liečbu depresie) – pretože tieto liečivá môžu znížiť účinnosť Bosentanu Mylan.

• Ritonavir a lopinavir, nevirapín alebo iné lieky na liečbu HIV infekcie.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ženy v plodnomveku

NEužívajteBosentan Mylan,ak stetehotná aleboplánujeteotehotnieť.

Tehotenské testy

Bosentan Mylan môžepoškodiť nenarodenédieťa počatépred začiatkomalebo počasliečby. Pokiaľmôžeteotehotnieť,lekár váspožiada, abyste sa pred začiatkomliečby apotom pravidelneraz za mesiac počascelej liečbyBosentanom Mylanpodrobilitehotenskémutestu.

Antikoncepcia

Pokiaľ počasliečbyBosentanom Mylanmôžeteotehotnieť,používajtespoľahlivémetódy kontrolypočatia(antikoncepciu).Počas užívaniaBosentanu Mylanvám lekáralebo gynekológodporučíspoľahlivémetódyantikoncepcie.Keďže Bosentan Mylan môžespôsobiť, žehormonálnaantikoncepcia(napr. tabletky,injekcia,implantát alebokožná náplasť)nebude účinná,takáto metódanie jesama o sebespoľahlivá.Preto, akpoužívatehormonálnuantikoncepciu,musíte používať aj bariérovúmetódu ochrany(napr. ženskýkondóm,vaginálnudiafragmu,antikoncepčnúšpongiu alebováš partnermusí tiežpoužiť kondóm).Vo vnútribalenia tabliet Bosentan MylannájdeteVýstražnúkartu pacienta.Musíte juvyplniť a prinajbližšejnávšteve siju vezmitek svojmulekárovi alebogynekológovi,aby moholrozhodnúť, čipotrebujetedoplnkovú aleboalternatívnuspoľahlivúmetóduantikoncepcie. Akste vplodnom veku,v priebehuliečbyBosentanom Mylansa odporúčajútehotenské testyraz zamesiac.

Okamžiteoznámte svojmulekárovi, akpočas užívaniaBosentanu Mylanotehotniete alebov blízkejdobe plánujeteotehotnieť.

Dojčenie

Okamžiteoznámtesvojmu lekárovi,akdojčíte.AkvámlekárpredpísalBosentan Mylan,odporúčasaprestať dojčiť,pretoženiejeznáme,čitentoliekprechádzado materskéhomlieka.

Plodnosť

Štúdie plodnostiu zvieratukázali, ženeovplyvňujeparametre spermiíalebo plodnosť.

Vedenie vozidiela obsluhastrojov

Bosentan nemá žiadnyalebo mázanedbateľnývplyv na schopnosť viesť vozidláa obsluhovať stroje. Bosentan však môžespôsobiť hypotenziu(pokles tlakukrvi), ktorámôže spôsobiť,že budetepociťovať závraty,a môžeovplyvniť vašuschopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pretoak počasužívaniaBosentanu Mylancítite závraty,neriaďte vozidláa neobsluhujtežiadne nástroje alebo stroje.

3. Ako užívať Bosentan Mylan

LiečbuBosentanom Mylanmôže začaťa sledovať iba lekárso skúsenosťamis liečbouPAH.Vždy užívajtetento liekpresne tak,ako vám povedalváš lekár.Ak sinie ste niečím istý,overte sito u svojholekára alebolekárnika.

Aksa vám zdá,že účinokBosentanu Mylanje priveľmisilný alebopriveľmi slabý,povedzte to svojmu lekárovi.Lekár posúdi,či sanemusí zmeniť dávkovanie lieku.

Odporúčaná dávkaDospelí

Liečba u dospelýchzvyčajne začína užívaním odporúčanej dávky 62,5mg dvakrátdenne (ránoa večer) počas prvých 4týždňov.Potom,v závislosti odvašej reakciena Bosentan Mylan, vám lekárväčšinouodporučí užívať jednu 125 mgtabletu dvakrátdenne.

Použitie u detía dospievajúcich vo veku od 2 rokov

Odporúčanédávkovanie predeti existujelen naliečbu pľúcnej artériovej hypertenzie. U detívo veku od 2 rokov sa liečba bosentanom väčšinou začínaodporúčanou dávkou 2 mgna kg telesnejhmotnosti dvakrátdenne (ránoa večer).Lekárvám odporučívhodnú liekovú formu a presné množstvo, ktoré máte podať vášmu dieťaťu.

AkoužívaťBosentan Mylan

Tabletysa majú prehltnúť s vodou (ránoa večer).Tablety sa môžu užiť s jedlom alebobez jedla.

Ak užijete viacBosentanu Mylan,ako máte

Akužijete viactabliet, akovám bolo určené, ihneďkontaktujte svojholekára.

Môžu sa u vás vyskytnúť príznaky ako bolesť hlavy, pocit na vracanie alebo vracanie, nízky tlak krvi (ktorý vám môže spôsobiť závraty), potenie alebo poruchy videnia.

Ak zabudnete užiťBosentan Mylan

Ak zabudneteužiť Bosentan Mylan,vezmite sidávku hneď,ako si spomeniete,potom pokračujtev užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanútabletu.

Ak prestanete užívaťBosentan Mylan

Náhleukončenie liečbyBosentanom Mylanmôže zhoršiť príznaky ochorenia. NeukončujteužívanieBosentanu Mylan,kým to neurčí lekár.Lekár vám môže odporučiť, aby steniekoľko dnípred úplnýmukončenímliečby znížilidávku.

Akmáte akékoľvekďalšie otázkytýkajúce sa použitia tohtolieku, opýtajtesa svojholekára alebolekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Takako všetkylieky, ajtento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky,hoci saneprejavia u každého.

NajvážnejšievedľajšieúčinkyBosentanu Mylansú:

• nezvyčajné výsledky pečeňových testov, ktoré sa môžu vyskytnúť u viac ako 1 z 10 osôb

• chudokrvnosť (nízke hodnoty krvi), ktorá sa môže vyskytnúť až u 1 z 10 osôb. Chudokrvnosť si môže Výnimočne môže byť potrebné podaniekrvnej transfúzie.

Hodnotyvašichpečeňovýchtestov a krvibudú počasliečbyBosentanom Mylansledované (pozričasť 2).Je dôležité,aby stepodstúpili tietotesty takako vám určílekár.

Príznakyproblémovs pečeňou zahŕňajú:

• Nevoľnosť (pocit na vracanie)

• Vracanie

• Horúčka (vysoká telesná teplota)

• Bolesť žalúdka (brucha)

• Žltačka (žlté zafarbenie kože a očných bielkov)

• Tmavo zafarbený moč

• Svrbenie kože

• Letargia a únava (neobvyklá únava alebo vyčerpanie)

• Syndróm podobný chrípke (bolesť kĺbov a svalov s horúčkou)

Akspozorujetektorýkoľvekztýchto príznakov,okamžitetooznámtesvojmulekárovi.

Inévedľajšieúčinky:

Veľmičasté(môžusa vyskytnúť u viacakojednejz10 osôb):

• bolesť hlavy

• edém (opuch dolných končatín a členkov alebo iné príznaky zadržiavania tekutín)

Časté(môžusa vyskytnúťažujednej z10 osôb):

• červenanie sa alebo sčervenanie kože

• reakcie z precitlivenosti (zahŕňajúce zápal kože, svrbenie a vyrážku)

• refluxná choroba pažeráka (reflux (spätný tok) kyseliny)

• hnačka

• synkopa (strata vedomia)

• palpitácie (rýchly alebo nepravidelný tlkot srdca)

• nízky tlak krvi

Menejčasté(môžusa vyskytnúť ažujednejzo100osôb):

• trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek)

• neutropénia/leukopénia (znížený počet bielych krviniek)

• zvýšené hodnoty pečeňových testov s hepatitídou (zápal pečene) a/alebo žltačkou (žlté sfarbenie kože a očných bielkov)

Zriedkavé(môžusa vyskytnúť ažujednejz1000 osôb)

• anafylaxia (celková alergická reakcia), angioedém (opuch, najčastejšie očného okolia, pier, jazyka alebo hrdla)

• cirhóza (stvrdnutie) pečene, zlyhanie pečene (závažná porucha pečeňových funkcií)

Vedľajšie účinkyu detía dospievajúcich

Vedľajšie účinkyhlásené z klinických štúdií udetí a dospievajúcichboli podobnéako u dospelých, ako je uvedené vyššie.

Hlásenie vedľajších účinkov

Aksa u vásvyskytneakýkoľvekvedľajšíúčinok, obráťtesa na svojholekára alebolekárnika. Tosa týkaaj akýchkoľvekvedľajšíchúčinkov, ktorénie súuvedené vtejto písomnejinformácii prepoužívateľa.Vedľajšieúčinky môžetehlásiť ajpriamo prostredníctvomnárodnéhosystémuhláseniauvedenéhovPríloheV.Hlásenímvedľajšíchúčinkovmôžeteprispieť kzískaniuďalšíchinformáciío bezpečnostitohtolieku.

5. Ako uchovávať Bosentan Mylan

Tentoliekuchovávajtemimodohľadua dosahudetí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajtetento liekpo dátumeexspirácie,ktorý jeuvedený na škatuľke/blistripo skratke „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte liekyodpadovou vodoualebo domovýmodpadom.Nepoužitý liekvráťte dolekárne. Tietoopatrenia pomôžuchrániť životnéprostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Bosentan Mylan obsahuje

Liečivojebosentanvoformemonohydrátu.

Každátabletaobsahuje62,5mgalebo 125 mg bosentanu(voformemonohydrátu).

Ďalšiezložkysú kukuričnýškrob,hydrolyzátkukuričnéhoškrobu, sodnásoľkarboxymetylškrobu, povidón, laurylsulfát sodný, glyceroldibehenát, magnéziumstearát. Zložky obalusú hypromelóza(E464), oxidtitaničitý (E 171), triacetín, mastenec, etylcelulóza(E462), hydroxidamónny (E527), triglyceridy sostredne dlhýmreťazcom, kyselina olejová.

Akovyzerá Bosentan Mylan a obsah balenia

62,5 mg - biela až takmer biela,filmom obalená,okrúhla, obojstranne vypuklá tabletaso zaobleným okrajom,s vyrazeným “M” najednej strane tablety a „BN1“ na druhej strane.

125 mg - biela až takmer biela,filmom obalená,oválna, obojstranne vypuklá tabletaso zaobleným okrajom,s vyrazeným “M” najednej strane tablety a „BN2“ na druhej strane.

Tablety sú dostupné v blistroch v baleniach po 14, 14x1 (blister s jednou dávkou), 28x1 (blister s jednou dávkou), 56, 56x1 (blister s jednou dávkou), 112, 112x1 (blister s jednou dávkou).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkostibalenia.

Držiteľ rozhodnutiao registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, EN6 1 TL, Hertfordshire, Veľká Británia

Výrobcovia

GerardLaboratories

35/36 BaldoyleIndustrialEstate, GrangeRoad, Dublin13, Írsko

MylanHungaryKft

H-2900 Komárom, Mylanútca 1, Maďarsko.

Liek je schválenývčlenských štátochEurópskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnýminázvami:

BelgickoaLuxembursko: BosentanMylan62.5mg&125mgfilmomhuldetabletten

Česká republika: BosentanMylan125mg

Francúzsko: BosentanMylan62.5mg&125mgcomprimépélliculé

Grécko: BosentanMylan62.5mg&125mgfilm-coatedtablets

Nemecko: BosentanMylan62.5mg&125mgFilmtabletten

Portugalsko: BosentanoMylan

Slovensko: BosentanMylan62,5mga125mg

Španielsko: BosentánMYLAN62.5mg&125mgcomprimidosrecubiertosconpelículaEFG

Taliansko: BosentanMylan

VeľkáBritánia: Bosentan62.5mg&125mgfilm-coatedtablets

Tátopísomnáinformácia prepoužívateľabola naposledyaktualizovaná v marci 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCHVLASTNOSTÍLIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Bosentan Mylan 62,5 mg

Bosentan Mylan 125 mg

filmomobalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každáfilmom obalenátableta obsahuje62,5 mgbosentanu (voformemonohydrátu).

Každáfilmom obalenátableta obsahuje125 mgbosentanu (voformemonohydrátu).

Úplnýzoznam pomocnýchlátok, pozričasť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmomobalená tableta

62,5 mg - biela až takmer biela,filmom obalená,okrúhla (s približným priemerom 6 mm),bikonvexnátableta so zaobleným okrajom, s vyrazeným “M” na jednejstrane tablety a „BN1“ na druhej strane.

125 mg - biela až takmer biela,filmom obalená,oválna (s približnými rozmermi 5 x 11 mm),bikonvexnátableta so zaobleným okrajom, s vyrazeným “M” na jednejstrane tablety a „BN2“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Liečbapľúcnejartériovejhypertenzie (PAH)na zlepšeniezáťažovejkapacity a symptómovu pacientovIII. triedy podľafunkčnejklasifikácieWHO. Účinnosťbola preukázanápri:

• Primárnej (idiopatickej a hereditárnej) PAH

• Sekundárnej PAH so sklerodermiou bez významného intersticiálneho pľúcneho ochorenia

• PAH spojenej s vrodeným ľavo-pravým skratom a Eisenmengerovým syndrómom

Istézlepšenie bolotiež preukázanéu pacientov s PAH II.triedy podľafunkčnejklasifikácie WHO(pozri časť5.1).

Dávkovanie

Pľúcnaartériováhypertenzia

Liečbumá začať a monitorovať iba lekárso skúsenosťamis liečbou pľúcnejartériovejhypertenzie.

Dospelí

Udospelých pacientovsa máliečba Bosentanom Mylan začať dávkou 62,5 mgdvakrát denne počas 4týždňov, a potom zvýšiť na udržiavaciudávku 125 mgdvakrát denne. Rovnakéodporúčania platiaaj pre opätovné začatieliečbyBosentanom Mylanpo prerušeníterapie (pozričasť 4.4).

Pediatrickápopulácia

V kontrolovaných štúdiách nebola stanovená optimálna udržiavacia dávka pre pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších. Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov však preukázali, že plazmatické hladiny bosentanu boli u detí priemerne nižšie v porovnaní s plazmatickými hladinami u dospelých pacientov a nezvyšovali sa so zvýšením dávky bosentanu nad 2 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne (pozri časť 5.2). Na základe týchto farmakokinetických výsledkov je nepravdepodobné, že by vyššie dávky boliúčinnejšie apri zvýšenídávky nemožnou mladšíchdetí vylúčiť aničastejšívýskytnežiaducichreakcií.Odporúčanápočiatočná a udržiavaciadávka je preto 2mg/kg ráno a večer. Udetí nebolavykonaná žiadnaklinická štúdia,ktorá byporovnávalavzťah účinnostia bezpečnostipri dávkovaníod 2 mg/kgdo 4 mg/kgtelesnejhmotnosti dvakrátdenne.

U pediatrických pacientov mladších ako2 roky sú len obmedzenéklinickéskúsenosti.

Liečbav prípade klinickéhozhoršeniaPAH

Vprípadeklinickéhozhoršenia (napr.skrátenievzdialenosti pri6-minútovomteste chôdzouaspoň o10 % vporovnaní s meraním pred začiatkomliečby) napriekliečbeBosentanom Mylanpočas minimálne8 týždňov(cieľová dávkapočas minimálne4 týždňov)sa majú zvážiť alternatívne možnostiliečby. Avšakniektorípacienti, ktorínevykazujúžiadnu odozvupo 8 týždňochliečbyBosentanom Mylan,môžu priaznivoreagovať po ďalších 4 až8 týždňochliečby.

Vprípadeneskoršiehoklinickéhozhoršenianapriek liečbeBosentanom Mylan(t.j. poniekoľkýchmesiacoch liečby)sa máliečba opätovneprehodnotiť.Záťažovákapacita niektorýchpacientov, ktorídobre nereagujúna Bosentan Mylanv dávke125 mg dvakrátdenne, samôže miernezlepšiť, aksa dávkazvýši na250 mgdvakrát denne.Má sa starostlivoprehodnotiť pomerprínosu/rizikaa vziať do úvahy skutočnosť,že pečeňovátoxicita je závislá oddávky (pozričasti 4.4a 5.1).

Ukončenieliečby

Snáhlym ukončenímliečbyBosentanom Mylanu pacientovs pľúcnouartériovouhypertenziouexistujúobmedzenéskúsenosti.Nebol pozorovanýžiadny dôkazakútneho“rebound”efektu. Abysa všakzamedzilo možnémuvýskytu škodlivéhoklinickéhozhoršenia vdôsledkupotenciálneho“rebound”efektu, mása zvážiť postupné znižovanie dávky(polovica dávkypočas 3 až 7 dní). Vpriebehuukončovania liečbysa odporúčaintenzívnejšie sledovanie.

Aksa rozhodneo ukončení liečbyBosentanom Mylan,musí byť postupné, sosúčasnýmzačiatkomalternatívnejliečby.

Pacientis poruchou funkciepečene

Upacientov s miernou poruchoufunkcie pečene(t.j.Childovo-Pughovoskóre A)(pozri časť5.2) nieje potrebnáúprava dávky. Bosentan Mylan je kontraindikovanýu pacientovso stredne ťažkouaž ťažkoupečeňovoudysfunkciou(pozri časti4.3, 4.4 a 5.2).

Pacientis poruchou funkcieobličiek

Upacientov s poruchou funkcieobličiek nieje potrebnáúprava dávky.Dávka sa nemusíupravovať aniu dialyzovanýchpacientov (pozričasť 5.2).

Staršia populácia

Úpravadávky u pacientovstarších než65 rokovnie je nutná.

Spôsobpodávania

Na perorálne použitie.

Tabletysa užívajúperorálne ránoa večer, sjedlom alebobez jedla. Filmomobalené tabletytreba prehltnúťa zapiť s vodou.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene, t.j. Childovo-Pughovo skóre B alebo C (pozri časť 5.2)

• Hodnoty aminotransferáz pečene, t.j. aspartátaminotransferázy (AST) a/alebo alanínaminotransferázy (ALT) presahujúce trojnásobok hornej hranice normy pred začiatkom liečby (pozri časť 4.4)

• Súčasné užívanie cyklosporínu (pozri časť 4.5)

• Gravidita (pozri časti 4.4 a 4.6)

• Ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.6)

Účinnosť Bosentanu Mylan nebolastanovená u pacientov s ťažkou pľúcnouartériovouhypertenziou. Aksa klinickýstav zhorší,má sa zvážiť prechod kterapii, ktorása odporúčapri ťažkomstupni ochorenia(napr.epoprostenol)(pozri časť 4.2).

Vyváženosťprínosu/rizikabosentanu nebolastanovená upacientov I.triedy funkčnejklasifikáciepľúcnejartériovejhypertenzie podľaWHO.

Liečbabosentanom sa má začaťiba vtedy,ak jesystémovýsystolický krvnýtlak vyššínež 85mmHg.

Funkciapečene

Zvýšenieaminotransferázpečene, t.j.aspartátaminotransferázya alanínaminotransferázy(AST a/aleboALT) spojenés užívanímbosentanu závisíod dávky.Zmeny hodnôtpečeňovýchenzýmov sazvyčajne objaviapočas prvých26 týždňovliečby, alemôžu sa vyskytnúť ajneskôr vpriebehu liečby(pozri časť4.8). Toto zvýšenie môžebyť čiastočne dôsledkomkompetitívnejinhibícievylučovaniažlčových solíz hepatocytov,ale na výskytedysfunkcie pečenesa pravdepodobnepodieľajú ajiné mechanizmy,ktoré dosiaľ neboli celkomobjasnené.Akumuláciabosentanu vhepatocytoch,ktorá vediek cytolýzes potenciálneťažkýmpoškodenímpečene, aleboimunologickýmechanizmus, niesú vylúčené.Riziko dysfunkciepečene môžebyť tiežzvýšené, aksa súčasnes bosentanompodávajúliečivá, ktorésú inhibítormiexportnej pumpyžlčových solí,napr. rifampicín,glibenklamid acyklosporín(pozri časti4.3 a 4.5), ale k dispozíciisú iba obmedzenéúdaje.

Hladina aminotransferáz pečene sa musí merať pred začiatkom liečby a následne v mesačných intervaloch počas liečby Bosentanom Mylan. Okrem toho sa hladina aminotransferáz pečene musí merať 2 týždne po akomkoľvek zvýšení dávky.
Odporúčania v prípade zvýšenia ALT/AST
Hladiny ALT/AST	Odporúčania na liečbu a sledovanie
> 3 a ≤5 x HHN	Výsledok má byť potvrdený druhým pečeňovým testom; ak sa výsledok potvrdí, je potrebné individuálne rozhodnúť o pokračujúcej liečbe Bosentanom Mylan, prípadne redukovať dávku alebo podávanie Bosentanu Mylan ukončiť (pozri časť 4.2). V sledovaní hladín aminotransferáz sa má pokračovať najmenej každé 2 týždne. Ak sa hladiny aminotransferáz vrátia k hodnotám pred začiatkom liečby, má sa zvážiť pokračovanie liečby alebo opätovné začatie liečby Bosentanom Mylan podľa podmienok popísaných nižšie.
> 5 a ≤8 x HHN	Výsledok má byť potvrdený druhým pečeňovým testom; ak sa výsledok potvrdí, liečba sa má ukončiť a najmenej každé 2 týždne sa majú monitorovať hladiny aminotransferáz . Ak sa hladiny aminotransferáz vrátia k hodnotám pred začiatkom liečby, má sa zvážiť opätovné začatie liečby Bosentanom Mylan podľa podmienok popísaných nižšie.
> 8 x HHN	Liečba musí byť ukončená a opätovné začatie liečby Bosentanom Mylan sa nemá zvažovať.
V prípade sprievodných klinických symptómov poškodenia pečene, t.j. nevoľnosť, vracanie, horúčka, bolesti brucha, žltačka, neobvyklá apatia alebo únava, syndróm podobný chrípke (bolesti kĺbov, svalov, horúčka), musí byť liečba ukončená a opätovné začatie liečby Bosentanom Mylan nie je možné. Obnovenie liečby O obnovení liečby Bosentanom Mylan je možné uvažovať iba vtedy, ak potenciálny prínos liečby Bosentanom Mylan preváži potenciálne riziká a ak sú hladiny pečeňových aminotransferáz v rozmedzí hodnôt pred začiatkom liečby. Odporúča sa konzultácia s hepatológom. Pri obnovení liečby sa musia rešpektovať pokyny opísané v časti 4.2. Hladiny aminotransferáz sa musia skontrolovať do 3 dní po obnovení liečby, následne po 2 týždňoch a potom podľa odporúčaní uvedených vyššie.

HHN=Hornáhranicanormy

Hladinahemoglobínu

Liečba bosentanombola spojenás dávkovozávislýmzníženímhladinyhemoglobínu(pozri časť4.8). Zníženéhladinyhemoglobínu vsúvislosti s užívanímbosentanu neboliv placebomkontrolovanýchštúdiáchprogresívne astabilizovali sapo prvých 4-12týždňochliečby. Odporúčasa skontrolovaťhladinuhemoglobínu predzačiatkomliečby, každýmesiac vpriebehu prvých4 mesiacovliečby, apotom každýštvrťrok. Aksa objavíklinickyrelevantnézníženiehladinyhemoglobínu,výsledky samusia vyhodnotiťa musísa uskutočniť vyšetrenie scieľom stanoviť príčinu a potrebušpecifickejliečby. Vpostmarketingovýchsledovaniach bolizaznamenanéprípady anémie,ktoré sivyžadovalitransfúziuerytrocytov(pozri časť 4.8).

Ženyvofertilnomveku

Liečba Bosentanom Mylan sa nesmiezačať užien vofertilnom veku,pokiaľ nepoužívajúspoľahlivúmetóduantikoncepcie(pozri časť 4.5) a výsledoktehotenskéhotestu predliečbou nie je negatívny (pozri časť 4.6).

Pacientia lekárisi musiabyť vedomí,že vdôsledkupotenciálnychfarmakokinetickýchinterakcií,bosentan môže spôsobiťneúčinnosťhormonálnych kontraceptív(pozri časť4.5). Pretoženy vofertilnom vekunesmú používať hormonálnu antikoncepciu(vrátaneperorálnej,injekčnej,transdermálnejaleboimplantabilnejformy) akojedinú metóduantikoncepcie,ale musiapoužívaťspoľahlivúdoplnkovú aleboalternatívnuantikoncepčnúmetódu. Pokiaľ sú akékoľvekpochybnosti,ktoráantikoncepcia sa má odporučiť individuálnej pacientke,odporúča sa konzultácia s gynekológom.

Vzhľadomna možnézlyhaniehormonálnejantikoncepciepočas liečbyBosentanom Mylan,ako ajfakt, žepočas graviditysa závažnezhoršuje pľúcnahypertenzia,počas liečbyBosentanom Mylansa odporúčajútesty gravidityraz zamesiac, ktoréumožnia skorúdetekciugravidity.

Pľúcnavenookluzívnachoroba

Pri používanívazodilatancií(najmäprostacyklínov)u pacientovs pľúcnouvenookluzívnouchorobou bolizaznamenanéprípady pľúcnehoedému. Pretoje nutné zvážiť prítomnosť súčasnejvenookluzívnejchoroby, aksa pripodávaníBosentanu Mylanpacientom s PAH objavia príznakypľúcneho edému.V postmarketingovomobdobí sa vyskytlizriedkavéprípady pľúcnehoedému u pacientovliečenýchbosentanom so suspektnoudiagnózoupľúcnejvenookluzívnejchoroby.

Pacientis pľúcnouartériovouhypertenziouso súčasnýmzlyhanímľavejkomory

U pacientovs pľúcnouhypertenziou a súčasnoudysfunkciou ľavejkomory nebolauskutočnenážiadna špeciálnaštúdia. Avšak1 611 pacientov(804 liečenýchbosentanom a 807 v skupines placebom) s ťažkýmchronickýmzlyhaním srdca(CHZS) sa počaspriemerne 1,5 roka liečilov placebomkontrolovanejštúdii (štúdiaAC-052-301/302[ENABLE 1 &2]). Vtejto štúdiisa objavilzvýšený výskythospitalizáciíkvôli CHZSv priebehuprvých 4-8týždňov liečbybosentanom, ktorýby moholbyť dôsledkomretencie tekutín.Retencia tekutínv tejto štúdiisa prejavilazačiatočnýmzvýšenímhmotnosti, zníženouhladinouhemoglobínu a zvýšenýmvýskytom edémudolnýchkončatín. Nakonci štúdiesa neprejavilrozdiel medziskupinoupacientovliečenýchbosentanom a pacientov, ktorídostávaliplacebo, aniv celkovompočte hospitalizáciíkvôli zlyhaniusrdca, aniv mortalite.Preto sa odporúčasledovať pacientov na možnépríznakyretencie tekutín(napr. zvyšovaniehmotnosti), najmäak súčasnetrpia ťažkousystolickoudysfunkciou. Vprípade výskytuuvedenýchpríznakov sa odporúča začať liečbu diuretikami,alebo akuž sú podávané,zvýšiť ichdávku. Upacientov soznámkamiretencie tekutínpred začiatkomliečbyBosentanom Mylanje potrebnézvážiť liečbu diuretikami.

Pľúcnaartériováhypertenziaso súčasnouinfekciouHIV

Z klinickýchštúdií súiba obmedzenéskúsenosti s podávanímbosentanupacientom s PAH sosúčasnouinfekciou HIV,ktorá je liečenáantiretrovirálnymiliekmi (pozričasť 5.1).Štúdialiekovýchinterakcií medzibosentanom a lopinavirom + ritonavirom uzdravýchjedincov ukázalazvýšenéplazmatickéhladinybosentanu, smaximálnou hladinoupočas prvých4 dníliečby (pozričasť 4.5). Na začiatkuliečby Bosentanom Mylan u pacientov, ktorísi vyžadujúliečburitonavirompotencovanýmiinhibítormiproteáz, je najmä vzačiatočnejfáze potrebnédôslednesledovať pacientovuznášanlivosť vočiBosentanu Mylan,predovšetkýmriziko hypotenziea vykonať testy na funkciu pečene.Zvýšenédlhodobé rizikohepatálnejtoxicity ahematologických nežiaducichúčinkov nemožnovylúčiť, aksa bosentanpoužíva vkombinácii s antiretrovirálnymiliekmi. Vzhľadomna možnosť interakcií vzťahujúcichsa najmäna indukčnýúčinokbosentanu na CYP 450 (pozričasť 4.5),ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť antiretrovirálnej liečby,musia byť títo pacientitiež dôkladnesledovaní s ohľadom na ich HIV infekciu.

Sekundárnapľúcnahypertenziav súvislostis chronickouobštrukčnouchoroboupľúc(CHOCHP)

Bezpečnosť atoleranciabosentanu boliskúmanév 12-týždňovejvýskumnejnekontrolovanejštúdii u 11 pacientov s pľúcnouhypertenziou,ktorá vzniklasekundárne vsúvislosti so závažnou CHOCHP(stupeň IIIpodľaklasifikácieGOLD). Bolipozorovanézvýšenieminútovejventilácie a pokles saturáciekyslíkom anajčastejšímnežiaducimúčinkom bolo dyspnoe, ktorérozhodlo oprerušeníliečbybosentanom.

Súčasnépoužities inýmiliečivami

SúčasnéužívanieBosentanu Mylanacyklosporínujekontraindikované(pozričasti4.3 a 4.5).

Glibenklamid:Bosentan Mylan sa nemá používať súčasne s glibenklamidom kvôli zvýšenému riziku vzostupu pečeňových aminotransferáz (pozri časť 4.5). U pacientov s indikovanou antidiabetickou liečbou by malo byť použité iné antidiabetikum.

Flukonazol:Súčasné použitie Bosentanu Mylan s flukonazolom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Hoci to nebolo skúmané, táto kombinácia môže viesť k výraznému zvýšeniu plazmatickej hladiny bosentanu.

Rifampicín:Súčasné podávanie Bosentanu Mylan s rifampicínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Je nutnévyhnúť sa súčasnémupodávaniuBosentanu Mylan sinhibítormiCYP3A4 as inhibítormiCYP2C9 (pozričasť 4.5).

Bosentanje induktorcytochrómu P450 (CYP)izoenzýmovCYP2C9 a CYP3A4.In vitrozískanéúdaje tiežnaznačujúindukciu CYP2C19.Z toho plynie, že pri súčasnompodávaníbosentanu sa plazmatickéhladiny látokmetabolizovanýchtýmitoizoenzýmamiznížia. Je nutné zvážiť možnosť zmenyúčinnostiliečiv, ktorésú týmitoizoenzýmamimetabolizované.Dávkovanietýchto liekovmôže vyžadovaťúpravu po začatí, zmenedávky alebo po prerušenísúčasnej liečbybosentanom.

Bosentanje metabolizovanýenzýmami CYP2C9a CYP3A4.Inhibícia týchtoizoenzýmov môžezvýšiť plazmatickúhladinu bosentanu(pozriketokonazol).Vplyv inhibítorovCYP2C9 na hladinubosentanu nebolskúmaný. Táto kombinácia sa mápoužívať veľmiopatrne.

Flukonazolainé inhibítoryCYP2C9a CYP3A4:Súčasnépodávanie sflukonazolom,ktorý inhibujenajmä CYP2C9a do určitejmiery ajCYP3A4, môževiesť kvýraznémuzvýšeniuplazmatickýchhladínbosentanu. Tátokombinácia sa neodporúča. Ztoho istéhodôvodu sas Bosentanom Mylan neodporúčasúčasnépodávaniesilnéhoinhibítoraCYP3A4 (napr.ketokonazolu,itrakonazolualebo ritonaviru)a inhibítoraCYP2C9 (napr.vorikonazolu).

Cyklosporín:súčasnépodávanieBosentanu Mylan acyklosporínu (inhibítorkalcineurínu) jekontraindikované(pozri časť4.3). Priich súčasnom podávaníbola najnižšianameranázačiatočnáhladina bosentanupribližne 30krátvyššia akohladina nameranápri používaníiba samotnéhobosentanu. Prirovnovážnomstave boliplazmatickéhladiny bosentanu3- až4-krát vyššie ako pripoužívaní ibasamotnéhobosentanu.Mechanizmus tejtointerakciespočíva snajväčšoupravdepodobnosťouv inhibíciitransportnýmproteínomsprostredkovaného vychytávaniabosentanu dohepatocytovcyklosporínom.Krvné hladinycyklosporínu(substrátCYP3A4) saznížilipribližne o50 %. Totoje pravdepodobnev dôsledkuindukcie CYP3A4bosentanom.

Takrolimus,sirolimus:súčasnépodávanietakrolimu alebosirolimu abosentanu uľudí neboloskúmané, alespoločnépodávanietakrolimu alebo sirolimu a bosentanu môžespôsobiť zvýšenieplazmatickejhladiny bosentanurovnako akosúčasnépodávanie scyklosporínom. Súčasnépodávaniebosentanu môžeznížiť plazmatickúhladinu takrolimua sirolimu. Pretosa súčasnépodávaniebosentanu a takrolimu alebosirolimuneodporúča.Pacienti, ktorívyžadujúpodávaniespomínanejkombinácie,musia byť starostlivo sledovaní s ohľadom na výskytnežiaducichúčinkovsúvisiacichs bosentanom, a musia byť monitorované hladinytakrolimu a sirolimu vkrvi.

Glibenklamid:súčasnépodávaniebosentanu 125mg dvakrátdenne počas5 dníznížiloplazmatickúhladinuglibenklamidu(substrátCYP3A4) o 40 %, spotenciálnevýznamnýmzníženímhypoglykemickéhoefektu.Plazmatickéhladiny bosentanutiež pokleslio 29%. Okremtoho bol u pacientov,ktorí sapodrobilisúčasnej liečbeglibenklamidom,pozorovanýčastejšívzostup hladínaminotransferáz.Glibenklamid a bosentan inhibujúexportnú pumpužlčových solí, čím bysa dali vysvetliť zvýšené hladinyaminotransferáz.Preto sa táto kombinácianemá používať (pozri časť 4.4). Žiadne údajeo liekovýchinterakciách sostatnýmiderivátmisulfonylmočovinynie sú kdispozícii.

Hormonálnaantikoncepcia:súčasnépodávaniebosentanu 125 mgdvakrát dennes jednou dávkouperorálnehokontraceptívaobsahujúcehonoretisterón 1 mg + etinylestradiol35 µgpočas 7 dníznížilo AUCnoretisterónu o 14% a etinylestradioluo 31 %.U jednotlivcovvšak bolo pozorovanézníženieexpozície ažo 56 %pri noretisterónea o 66 %prietinylestradiole.Práve pretosa používanielen hormonálnejantikoncepcie akojedinej metódyantikoncepcienezávisle odspôsobuaplikácie (t.j.perorálnej,injekčnej,transdermálnejalebo implantabilnej)nepovažuje zaspoľahlivúmetóduantikoncepcie(pozri časti4.4 a4.6).

Warfarín:súčasnépodávaniebosentanu 500mg dvakrátdenne počas6 dníznížiloplazmatickéhladinyS-warfarínu(substrátCYP2C9) o29 %a R-warfarínu(substrátCYP3A4) o 38 %. Počasklinickýchštúdií upacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou,ktorým bolipodávanésúčasnebosentan a warfarín, nebolipozorovanéžiadne klinickyrelevantné zmenyINR(International NormalizedRatio) aninedošlo k zmenám dávkywarfarínu(porovnanievstupných hodnôts hodnotamina konciklinickýchštúdií). Okremtoho, zmenydávkovaniawarfarínu vpriebehu štúdiíz dôvoduzmeny INRalebo kvôlinežiaducimúčinkom, bolirovnako častéu pacientovliečenýchbosentanom aju pacientovs placebom.Na začiatkuliečby bosentanomnie je nutné upravovať dávkywarfarínu alebopodobnýchperorálnychantikoagulancií,ale odporúčasa intenzívnejšiesledovanie INR,najmä nazačiatku liečbya vobdobí titrácievyššej dávky.

Simvastatín:súčasnépodávaniebosentanu 125 mgdvakrát dennepočas 5dní znížiloplazmatickúhladinusimvastatínu(substrátCYP3A4) o34 %a jehoaktívnehometabolitu β–hydroxykyselinyo 46 %. Plazmatickéhladiny bosentanuneboli súčasnepodávanýmsimvastatínomovplyvnené. Mása zvážiť sledovanie hladinycholesterolu a prípadná úpravadávky.

Ketokonazol:súčasnépodávaniebosentanu 62,5mg dvakrátdenne počas6 dníspolu s ketokonazolom,potentnýminhibítoromCYP3A4, zvýšiloplazmatickúhladinu bosentanupribližne2-krát. Nieje nutnéupravovať dávkubosentanu.Napriek tomu,že nebolivykonané štúdiein vivo,podobné zvýšenieplazmatickýchhladín bosentanusa dá očakávať ajs inýmipotentnýmiinhibítormiCYP3A4 (napr.itrakonazol aleboritonavir). Vprípadekombinácie s inhibítoromCYP3A4 u pacientov s pomalýmmetabolizmomCYP2C9 avšak existuje rizikovýraznéhozvýšeniaplazmatickýchhladín bosentanu,ktoré bymohlo vyvolať škodlivé nežiaduceúčinky.

Rifampicín:súčasné podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne počas 7 dní s rifampicínom, potentným induktorom CYP2C9 a CYP3A4, 9 zdravým osobám znížilo plazmatické hladiny bosentanu o 58 %, pričom tento pokles dosahoval u jednotlivcov až 90 %. Ako výsledok možno preto pri súčasnom podávaní bosentanu s rifampicínom očakávať významné zníženie účinku bosentanu. Súčasné podávaniebosentanu srifampicínom sa preto neodporúča.Údaje oinýchinduktorochCYP3A4, ako napr. karbamazepín,fenobarbital,fenytoín aľubovníkbodkovaný nie sú dostupné,ale predpokladása, žeich súčasnépodávanie môževiesť kzníženejsystémovejexpozíciibosentanu.Klinicky významnézníženieúčinnostinemožno vylúčiť.

Epoprostenol:obmedzené údajezískané zoštúdie(AC-052-356[BREATHE-3]) s 10 pediatrickýmipacientmi, ktorídostalikombináciubosentanu aepoprostenolu,naznačujú, žepo jednotlivejaj opakovanejdávke boli hodnoty C_maxa AUC bosentanu podobnéu pacientovs kontinuálnouinfúziouepoprostenolualebo beznej (pozričasť 5.1).

Sildenafil:súčasnépodávaniebosentanu 125mg dvakrátdenne (rovnovážnystav) so sildenafilom 80 mg trikrátdenne (rovnovážnystav) počas6 dníu zdravýchdobrovoľníkovviedlo k63% zníženiuAUC sildenafilua 50%zvýšeniu AUCbosentanu. Súčasnépodávanie týchtolátok sivyžaduje zvýšenúpozornosť.

Digoxín:súčasnépodávaniebosentanu 500 mgdvakrát dennepočas 7dní s digoxínomznížilo AUCo 12 %, C_max o9 % a C_mindigoxínu o 23 %.Mechanizmom tejtointerakcie môžebyť indukciaP- glykoproteínu.Nie jepravdepodobné,že bytáto interakciamala klinickývýznam.

Lopinavir+ritonavir(aďalšieritonavirom potencovanéinhibítoryproteáz):súčasnépodávaniebosentanu125 mgdvakrátdennea lopinaviru +ritonaviru400 +100 mgdvakrátdenne počas9,5 dňazdravýmdobrovoľníkomviedlo na začiatku podávania kzvýšeniuminimálnych plazmatickýchkoncentráciíbosentanu,ktoréboli 48-násobnevyššieakopripodanísamotnéhobosentanu.Nadeviatydeň bola plazmatickáhladina bosentanu 5-násobne vyššia ako vprípade, keď bolbosentanpodávanýsamostatne.Táto interakciaje spôsobenápravdepodobne inhibíciouvychytávania bosentanu dohepatocytov, ktoréje sprostredkovanétransportnýmproteínoma inhibíciou CYP3A4 ritonaviroma následnou redukciou klírensu bosentanu. Pokiaľ sabosentanpodáva súčasne slopinavirom+ ritonaviromaleboinýmiritonavirompotencovanýmiinhibítormiproteáz,je potrebné sledovať znášanlivosť pacientovvočibosentanu.

Po 9,5 dňochsúčasnéhopodávaniabosentanu,plazmatickéexpozície lopinavirua ritonaviruklesli naklinickynevýznamnéhodnoty (o približne 14% a17 %, v uvedenomporadí). Ajkeď sa nemusídosiahnuť celkováindukciabosentanom,nemožno vylúčiť ďalší poklesinhibítorovproteáz.Odporúča sa primerané sledovanieliečby HIV.Podobné účinkymožno očakávať aj sinýmiritonavirompotencovanýmiinhibítormiproteáz (pozričasť 4.4).

Iné antiretrovirálnelieky:vzhľadom na nedostatok údajovnemožnoformulovať ďalšiešpeciálneodporúčaniaohľadom užívaniainých dostupnýchantiretrovirálnychliekov. Trebazdôrazniť, že pre výraznúhepatotoxicitunevirapinu, ktorámôže potencovať pečeňovú toxicitubosentanu, sa táto kombinácianeodporúča.

Gravidita

Štúdie na zvieratáchpreukázalireprodukčnútoxicitu(teratogenitu,embryotoxicitu,pozri časť5.3). Neexistujúžiadnespoľahlivéúdaje o užívaníbosentanu u tehotných žien.Stále nie je známepotenciálneriziko u ľudí.Bosentan Mylan je kontraindikovanýpočas gravidity(pozri časť4.3).

Užívanieu žienvofertilnom veku

Pred začatímliečbybosentanom užien vofertilnom vekuje potrebnéoveriť, žežena nieje tehotná,poskytnúť jejpotrebnéinformácie o spoľahlivýchmetódachantikoncepciea poučiť ju, aby začala používať spoľahlivúantikoncepciu.Pacienti alekári simusia byťvedomí, žev dôsledkupotenciálnychfarmakokinetickýchinterakcií môže bosentan spôsobiť neúčinnosťhormonálnych kontraceptív(pozri časť4.5). Pretoženy vofertilnom vekunesmú používať hormonálnu antikoncepciu(vrátaneperorálnej,injekčnej,transdermálnejaleboimplantabilnejformy) akojedinú metóduantikoncepcie,ale musiapoužívaťspoľahlivúdoplnkovú aleboalternatívnuantikoncepčnúmetódu. Pokiaľ sú akékoľvekpochybnosti,ktoráantikoncepcia sa má odporučiť individuálnej pacientke,odporúča sa konzultácia s gynekológom.Vzhľadom na možné zlyhaniehormonálnejantikoncepciepočas liečbybosentanom akoaj fakt,že počasgravidity sazávažne zhoršujepľúcnahypertenzia,počas liečbyBosentanom Mylansa odporúčajútesty gravidityraz zamesiac, ktoréumožnia skorúdetekciugravidity.

Laktácia

Nie je známe, čibosentanprechádza do ľudskéhomaterskéhomlieka. Dojčeniesa počasliečbyBosentanom Mylanneodporúča.

Fertilita

Štúdiefertility u potkanovneukázali vplyvna parametrespermií anifertilitu (pozričasť 5.3).

Neuskutočnilisa žiadneštúdieskúmajúce vplyvbosentanu naschopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bosentan Mylan môževyvolať hypotenziu s príznakmi akozávraty alebosynkopy, ktorémôžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V 20 placebomkontrolovanýchštúdiách,vykonaných voviacerýchindikáciách,bolo 2486 pacientov liečených bosentanom v dennejdávke od 100 mg do 2000 mga 1838 pacientov bolo liečených placebom.Priemerná dĺžkaliečby bola45 týždňov.Najčastejšienežiaducereakcie(vyskytujúce saminimálne u1 % pacientovliečenýchbosentanom, vofrekvencii aspoňo 0,5 %častejšie akou skupinys placebom)sú bolesťhlavy (11,5% verzus 9,8%),edém /retencia tekutín(13,2 % verzus 10,9%), abnormálnefunkčné pečeňové testy (10,9% verzus 4,6%) aanémia/pokleshladinyhemoglobínu (9,9% verzus 4,9%).

Liečbabosentanom sa spájala s dávkovo závislýmvzostupompečeňovýchaminotransferázako ajpoklesom hladinyhemoglobínu(pozri časť4.4).

Nežiaducereakcie/účinkyv 20 placebomkontrolovanýchštúdiách a počaspostmarketingovéhosledovania sbosentanom súzoradené podľačastostivýskytu: veľmičasté (≥1/10);časté (≥ 1/100až <1/10); menejčasté (≥ 1/1000až <1/100); zriedkavé(≥ 1/10 000 až< 1/1000);veľmi zriedkavé(< 1/10 000);neznáme (nedajúsa určiť z dostupnýchúdajov).

V kategóriách častostivýskytu sa neberú do úvahyďalšie faktory, zahŕňajúce rozličnú dĺžkuštúdií, pacientov stav a vstupné hodnoty pred začiatkom liečby. Vkaždej kategóriisú nežiaducereakcie zoradenépodľa klesajúcejzávažnosti.Neboli pozorovanéžiadne klinickyvýznamnérozdiely u nežiaducichreakciách medzicelým súboroma jednotlivýmischválenýmiindikáciami.

Orgánový systém	Častosť výskytu	Nežiaduca reakcia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	Anémia, pokles hemoglobínu (pozri časť 4.4)
	Menej časté	Trombocytopénia1
	Menej časté	Neutropénia, leukopénia1
	Neznáme	Anémia alebo pokles hemoglobínu, ktorý si vyžaduje transfúziu červených krviniek1
Poruchy imunitného systému	Časté	Hypersenzitívne reakcie (zahŕňajú dermatitídu, svrbenie a vyrážku)2
	Zriedkavé	Anafylaxia a/alebo angioedém1
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy3
	Časté	Synkopa1, 4
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Palpitácie1, 4
Poruchy ciev	Časté	Sčervenanie, hypotenzia1, 4
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Refluxná choroba pažeráka Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Abnormálne funkčné pečeňové testy (pozri časť 4.4)
	Menej časté	Zvýšenie hladiny aminotransferáz spojené s hepatitídou a/alebo žltačkou1 (pozri časť 4.4)
	Zriedkavé	Cirhóza pečene, zlyhanie pečene1
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Erytém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Edém, retencia tekutín5

¹Údajebolizískanézpostmarketingovéhosledovania,frekvencie výskytusúzaloženénaštatistickommodelovaní údajov z placebomkontrolovanýchklinickýchštúdií.

²Hypersenzitívnereakciebolihlásenéu9,9%pacientovliečenýchbosentanoma9,1%pacientovliečenýchplacebom.

³Bolesťhlavybolahlásenáu11,5%pacientovliečenýchbosentanoma9,8%pacientov liečenýchplacebom.

⁴Tietotypyreakciímôžutiežsúvisieťsprebiehajúcimochorením.

⁵Edémaleboretenciatekutínbolihlásenéu13,2%pacientovliečenýchbosentanoma10,9%pacientov liečenýchplacebom.

Počaspostmarketingovéhoobdobia bolihlásenézriedkavéprípadyneobjasnenejcirhózy pečene, ktoré sa vyskytovali upolymorbídnych pacientov,ktorí okreminej terapiedlhodobo užívalibosentan. Hlásené boli ajzriedkavéprípady zlyhaniapečene. Tietoprípady lenzvýrazňujúpotrebudodržiavaťpočas liečbyBosentanom Mylanpravidelnémesačnésledovaniepečeňovýchfunkcií (pozričasť 4.4).

Pediatrickápopulácia

Nekontrolovanéštúdieupediatrických pacientovs PAH(AC-052-356[BREATHE-3];AC-052-365[FUTURE 1])

Bezpečnostný profilv tejto populácii(BREATHE-3: n = 19, bosentan2 mg/kg dvakrátdenne; dĺžkaliečby 12týždňov;FUTURE 1:n = 36, bosentan2 mg/kg dvakrátdenne počas4 týždňov,následne 4 mg/kg dvakrátdenne; dĺžkaliečby 12 týždňov) bolpodobný s bezpečnostnýmprofilompozorovaným vpivotnýchštúdiách udospelýchpacientov s PAH. VBREATHE-3 bolinajčastejšíminežiaducimireakciamisčervenanie (21%), bolesť hlavya abnormálnefunkčné pečeňovétesty (každé16 %).V FUTURE-1boli najčastejšíminežiaducimireakciamiinfekcie (33%) a bolesťbrucha/dyskomfort(19 %).V štúdiiFUTURE-1 nebolizaznamenanéžiadne prípadyzvýšeniapečeňovýchenzýmov.

Vyšetrenia

Abnormalitypečeňovýchtestov

Vpriebehuklinickéhoprogramu saobvykle počasprvých 26týždňov liečby objavilo dávkovozávislézvýšenie hladínpečeňovýchaminotransferáz,vyvinulo sapostupne abolo prevažneasymptomatické.Vpost-marketingovomobdobí bolihlásenézriedkavéprípady cirhózypečene azlyhania pečene.

Mechanizmustohto nežiaducehoúčinku nieje jasný.Zvýšenáhladinaaminotransferázsa môže vrátiť do normyspontánne počaspokračujúcejliečbyudržiavacoudávkou Bosentanu Mylan alebopo zníženídávky, ale môže byť potrebné aj prerušenie,prípadneukončenie liečby(pozri časť4.4).

V20 integrovaných placebomkontrolovanýchštúdiách bolopozorovanézvýšeniepečeňovýchaminotransferázna ≥ 3násobnémnožstvo hornejhranice normy(HHN) u 11,2 % pacientovliečenýchbosentanom vporovnaní s2,4 %pacientovliečenýchplacebom.Zvýšenie na≥ 8násobokHHN bolozaznamenané u 3,6 % bosentanomliečenýchpacientov a0,4 %pacientov liečenýchplacebom. U0,2 %pacientov (5pacientov)liečenýchbosentanom a0,3 %pacientov (6pacientov) liečenýchplacebom bolizvýšeniahladiny aminotransferázspojené so zvýšenýmihladinamibilirubínu (≥ 2násobok HHN)bez dôkazuobštrukciežlčovýchciest.

Hemoglobín

Pokles hladinyhemoglobínu z počiatočnej hodnotyna hodnotumenej ako10 g/dl bolzaznamenaný u 8,0 % pacientovliečenýchbosentanom a u 3,9 % pacientovliečenýchplacebom (pozričasť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrenína nežiaducereakcie poregistráciilieku je dôležité. Umožňujepriebežnémonitorovaniepomeru prínosua rizikalieku. Odzdravotníckychpracovníkov sa vyžaduje, abyhlásiliakékoľvekpodozrenia na nežiaducereakcieprostredníctvomnárodného systémuhláseniauvedenéhovPríloheV.

Bosentanbol podanýako jednotlivádávka až do 2400 mg zdravýmjedincom a až do 2000 mg/deň počas dvochmesiacov pacientoms inýmochorením nežpľúcnahypertenzia.Najčastejšounežiaducoureakciou bolabolesť hlavymiernej ažstrednejintenzity.

Masívnepredávkovaniemôže maťza následokvýraznúhypotenziuvyžadujúcuaktívnukardiovaskulárnupodporu. Počaspostmarketingovéhoobdobia bolzaznamenanýjeden prípadpredávkovaniabosentanom dávkou10 000 mg, ktorúužildospievajúcipacient mužskéhopohlavia.Prejavili sau nehosymptómy ako nauzea, vracanie,hypotenzia,závraty, poteniea rozmazanévidenie. Zapodpory tlakukrvi sa stav pacientado 24 hodínnavrátil do pôvodnéhostavu. Poznámka:bosentan saneodstraňujedialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutickáskupina:Antihypertenzíva, iné antihypertenzíva

ATCkód: C02KX01

Mechanizmusúčinku

Bosentan je duálnyantagonistareceptora preendotelín (ERA)s afinitoupre endotelínovýreceptor Aa B(ET_Aa ET_B).Bosentan znižujepľúcnu ajsystémovúvaskulárnurezistenciu, čo má zanásledokzvýšenieminútovéhoobjemu srdcabez zvýšeniafrekvencie srdca.

Neurohormónendotelín-1(ET-1) jejedným znajúčinnejšíchznámychvazokonstriktorova môžetiež podporovať fibrózu, proliferáciubuniek, srdcovúhypertrofiu aremodeláciu a pôsobíprozápalovo.

Tieto účinky sú sprostredkovanéväzbouendotelínu naET_Aa ET_Breceptorylokalizované vendoteli av bunkáchhladkéhosvalstva ciev.Hladina ET-1v tkanivácha plazme jezvýšená prirôznychkardiovaskulárnychporuchách achorobáchspojivovýchtkanív, vrátanepľúcnejartériovejhypertenzie,sklerodermie,akútneho achronickéhozlyhania srdca,ischémiemyokardu,systémovejhypertenzie a aterosklerózy,čo naznačujepatogénnu úlohuET-1 pritýchtoochoreniach. Pripľúcnejartériovejhypertenzii a zlyhaní srdcav neprítomnostiantagonizmuendotelínovéhoreceptora zvýšenáhladina ET-1silne korelujeso závažnosťoua prognózoutýchto ochorení.

Bosentan súťaží sväzbou ET-1a iných ETpeptidov na obidva ET_Aa ET_Breceptory,s mierne zvýšenou afinitou k ET_Areceptorom(K_i= 4,1-43nanomolov) než k ET_Breceptorom(K_i= 38- 730 nanomolov).Bosentan je špecifickýantagonista ETreceptorov, pričomsa neviažena iné receptory.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zvieraciemodely

Uzvieracích modelovpľúcnejhypertenziedlhodobéperorálnepodávaniebosentanuznižovalo pľúcnuvaskulárnurezistenciu a zvrátilo pľúcnuvaskulárnu a pravokomorovú hypertrofiu.V zvieracommodeli pľúcnejfibrózy znižoval bosentan ukladaniekolagénu vpľúcach.

Účinnosť udospelýchpacientovs pľúcnouartériovouhypertenziou

Uskutočnilisa dverandomizované,dvojitozaslepené,multicentrické,placebomkontrolovanéštúdie s32 (štúdiaAC-052-351) a 213 (štúdiaAC-052-352,[BREATHE-1])dospelýmipacientmiIII.-IV. triedypľúcnejartériovejhypertenzie podľafunkčnejklasifikácie WHO (primárna pľúcnahypertenzia alebosekundárna pľúcnahypertenzia,najmä prisklerodermii). Po4 týždňochliečbybosentanom vdávke 62,5 mgdvakrát denneboli udržiavaciedávky sledovanév týchtoštúdiách 125 mg dvakrátdenne vAC-052-351 a 125 mg dvakrátdenne a 250 mg dvakrátdenne vAC-052-352.

Bosentanbol pridanýk aktuálnejterapiipacientov, ktorámohla obsahovaťkombináciuantikoagulancií,vazodilatancií(napr. blokátorovkalciovýchkanálov),diuretík,kyslíka a digoxínu, alenie epoprostenolu.Kontrolnáskupina dostalak aktuálnejterapii placebo.

Primárnym kritériomhodnotenia každejštúdie bolazmenavzdialenosti vteste 6-minútovejchôdze v12. týždniv prvejštúdii av 16. týždni vdruhej štúdii.V obochtestoch maloliečeniebosentanom zanásledokvýznamnézvýšeniezáťažovejkapacity.Placebomkorigovanépredĺženievzdialenostichôdze oprotivstupnýmhodnotám vzmysle primárnehokritériahodnotenia každejštúdie bolo76 metrov (p= 0,02;t-test), resp.44 metrov(p =0,0002;Mann-Whitney Utest). Rozdielymedzi skupinamiso 125 mgdvakrát dennea s 250 mgdvakrát dennenebolištatistickyvýznamné, aleexistoval trendsmerom kuzlepšeniuzáťažovejkapacity vskupine liečenejdávkou 250 mgdvakrát denne.

Pri dvojitozaslepenej liečbeu častipacientov bolo zlepšenie vteste predĺženiavzdialenostichôdze zreteľnépo 4 týždňochliečby, zjavnépo 8 týždňocha udržalo saaž do 28.týždňa.

Vretrospektívnejanalýzerespondérov,založenej na zmenách v teste vzdialenostichôdze, podľafunkčnejklasifikácie WHO a v dýchavičnostiu 95 pacientovrandomizovanýchna liečbubosentanom 125 mg dvakrátdenne vplacebomkontrolovanýchštúdiách, bolozistené, žev 8. týždnisa u 66 pacientovprejavilozlepšenie, 22bolostabilizovanýcha u 7 pacientovsa prejavilozhoršenie. Z22 pacientovstabilizovanýchv 8. týždnisa u 6 prejavilozlepšenie vtýždňoch 12/16 a u 4 sav porovnaníso vstupnýmihodnotami výkonzhoršil. Zo7 pacientov, u ktorých saprejavilozhoršenie v 8. týždni, sa u 3v týždňoch12/16 výkonzlepšil au 4 nastalozhoršenie vporovnaní so vstupnýmmeraním.

Invazívne hemodynamicképarametre bolihodnotené ibav prvejštúdii. Liečbabosentanom viedlak významnémuzvýšeniusrdcového indexuspojeného s významnýmzníženímpľúcnehoartériovéhotlaku, pľúcnejvaskulárnejrezistencie a stredného tlakupravej predsiene.

Priliečbe bosentanombolo pozorovanézníženiesymptómovpľúcnejartériovejhypertenzie.Miera dyspnoepočas testuchôdze sa u pacientovliečenýchbosentanomzlepšila. VštúdiiAC-052-352 bolo92 % z213 pacientovklasifikovanýchpodľa vstupnýchhodnôt akoIII. trieda podľafunkčnejklasifikácie WHO a 8 %ako triedaIV. Liečbabosentanom viedlaku zlepšeniutriedy funkčnejklasifikácie WHO u 42,4% pacientov(placebo 30,4%). Celkovázmena triedypodľa funkčnejklasifikácie WHO v priebehuoboch štúdiíbola výraznelepšia medzipacientmiliečenýmibosentanom vporovnaní s pacientmiliečenými placebom.V 28. týždnibola liečbabosentanomspojená svýraznýmzníženímpodielu klinickéhozhoršenia vporovnaní splacebom (10,7 %oproti 37,1%; p= 0,0015).

Vrandomizovanej,dvojitozaslepenej,multicentrickej,placebomkontrolovanejštúdii(AC-052-364 [EARLY])dostávalo 185pacientov sPAH funkčnejtriedy IIpodľa WHO(s priemernouvzdialenosťouv 6-minútovomteste chôdze435 metrov)najskôr 62,5mg bosentanudvakrát dennepočas 4týždňov anásledne počas6 mesiacovbuď 125mg bosentanudvakrát denne(n =93) aleboplacebo (n= 92).Zaradení bolipacienti sdosiaľneliečenou PAH(n =156) aleboliečenístabilnou dávkousildenafilu (n= 29).Primárnymi cieľovýmiukazovateľmiboli percentuálnazmena pľúcnejvaskulárnejrezistencie (PVR)oproti začiatkua zmenavzdialenosti6-minútovéhotestu chôdzepo 6mesiacoch odzačiatku vporovnaní splacebom. Tabuľkanižšie uvádzavýsledky analýzdefinovaných vprotokole.

	PVR (dyn.s/cm5)		6-minútový test chôdze - vzdialenosť (m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Začiatok;	802	851	431	443
aritmetický priemer	(365)
(smerodajná odchýlka)		(535)	(92)	(83)
Zmena oproti začiatku;	128	-69	-8	11
aritmetický priemer
(smerodajná odchýlka)	(465)	(475)	(79)	(74)
Účinok liečby	-22,6 %		19
Interval spoľahlivosti (95 % IS)	-34, -10		-4, 42
Hladina štatistickej významnosti – p	< 0,0001		0,0758

PVR–pľúcnavaskulárna rezistencia

Liečbabosentanompreukázala vporovnaní splacebom redukciumiery klinickéhozhoršenia,definovaného ako kombinovaný parameterzložený z progresie symptómov,hospitalizácie vdôsledku PAHa úmrtia(proporcionálnezníženie rizika77 %,95% IS20-94 %,p =0,0114). Hlavnou zložkoupreukázanéholiečebnéhoúčinku bolozlepšenie parametra progresie symptómov.V skupineliečenejbosentanom savyskytla lenjednahospitalizáciasúvisiaca so zhoršením PAH, kým vskupine splacebom savyskytli trihospitalizácie.Počas 6mesiacov dvojitozaslepenej štúdiesa vkaždej zoskupín vyskytlolen jednoúmrtie, preto nemožnov súvislostis ovplyvnenímprežívaniaformulovať žiadnezávery.

Dlhodobéúdaje bolizískané od 173pacientov, ktoríboli liečeníbosentanom vkontrolovanejfáze a/alebou ktorýchbola zmenenáliečba z placebana bosentanv otvorenompredĺženíštúdie EARLY.Priemerná dĺžkaužívaniabosentanu bola3,6 ± 1,8 roka(do 6,1rokov), pričom73 %pacientov bololiečenýchnajmenej 3roky a62 %pacientov bololiečenýchnajmenej 4roky. Počas otvoreného predĺženiaštúdie mohli pacienti s PAH užívať doplnkovúliečbu. Väčšinapacientov boladiagnostikovanás idiopatickoualebo dedičnoupľúcnouarteriálnouhypertenziou (61%). Celkovo78 % pacientovostalo vII. stupniPAH podľafunkčnejklasifikácieWHO. Vtreťom rokuprežilo 90 %a v štvrtomroku 85% pacientovpodľaKaplanovej-Majerovej krivkymortality.Zároveň u 88% a

78. % pacientov sa v týchto časových intervaloch nezaznamenalo zhoršenie PAH (definované ako celková mortalita, transplantácia pľúc, átrialna septostómia alebo začiatok intravenóznej alebo subkutánnej liečby prostanoidmi). Podiel predchádzajúcej liečby placebom v dvojito zaslepenej štúdii alebo podiel ostatných liečiv v otvorenom predĺžení štúdie nie je známy.

Vprospektívnej,multicentrickej,randomizovanej,dvojitozaslepenej,placebomkontrolovanejštúdii (AC-052-405[BREATHE-5])dostávalipacienti sPAH III.triedy podľafunkčnejklasifikácie WHOa Eisenmengerovýmsyndrómomzdruženým svrodenýmisrdcovýmichybami bosentan62,5 mgdvakrát dennepočas 4týždňov, potom125 mgdvakrát dennepočas ďalších12 týždňov(n =37, zktorých 31malo primárnepravoľavý,obojsmernýskrat). Primárnymcieľom boloukázať, žebosentannespôsobilzhoršeniehypoxémie. Po16 týždňochsa priemernásaturáciakyslíkom uskupiny liečenejbosentanomzvýšila o1,0 %(95% IS0,7-2,8 %)v porovnaníso skupinou s placebom(n=17 pacientov),čo dokazuje,že bosentannespôsobilzhoršeniehypoxémie.Priemerná pľúcnavaskulárnarezistencia savýznamne znížilau skupinyliečenej bosentanom(s prevažujúcimúčinkompozorovanýmu časti pacientov

s obojsmernýmvnútrosrdcovýmskratom). Po16 týždňochbolo priemernéplacebomkorigovanépredĺženievzdialenosti pri6-minútovomteste chôdze53 metrov(p =0,0079), čoodrážazlepšeniezáťažovejkapacity.Dvadsaťšesť pacientovpokračovalo vužívaníbosentanu v24 týždňovomotvorenompredĺžení(AC-052-409)štúdieBREATHE-5(priemernétrvanie liečby24,4 ± 2,0 týždňa) aúčinnosť savo všeobecnostiudržala.

Otvorená,nekomparatívnaštúdia(AC-052-362[BREATHE-4]) bolavykonaná u16 pacientovs PAHIII. triedypodľa funkčnejklasifikácie WHOa sinfekciou HIV.Pacienti boliliečeníbosentanom 62,5mg dvakrátdenne počas4 týždňova následne125 mgdvakrát dennepočas ďalších12 týždňov.Po 16 týždňochliečby nastalooprotivýchodiskovejhodnote významnézlepšeniev 6-minútovomteste chôdze:pri priemernejzačiatočnejhodnote 332,6metrov bolopriemernépredĺženievzdialenosti 91,4 metrov (p<0,001). Nemožnovyvodiť žiadnyformálny závertýkajúci saúčinkovbosentanu naúčinnosťantiretrovirálnychliekov (pozritiež časť4.4).

Niesú známežiadne štúdie,ktoré bypoukazovali napriaznivé účinkyliečbybosentanom naprežívanie.Napriek tomu bolo dlhodobéprežívaniezaznamenané uvšetkých 235pacientov, ktoríboli liečeníbosentanom v2 pivotnýchplacebomkontrolovanýchštúdiách(AC-052-351 aAC-052-352)a/alebo vich dvochnekontrolovaných,otvorenýchpredĺženiach.Priemernétrvanie liečbybosentanom bolo1,9 ± 0,7 rokov(min. 0,1roka; max.3,3 roka),pričom pacientiboli sledovanípriemerne 2,0± 0,6roka. Väčšinapacientov maladiagnostikovanúprimárnu pľúcnuhypertenziu (72%) abola vIII. triedepodľa funkčnejklasifikácie WHO(84 %).V celej tejto populáciibolopredpokladanéprežívaniepodľa Kaplanovej-Meierovejmetódy 93% po1 rokua 84% po2 rokochod začiatkuliečbybosentanom.Prežívanie bolohoršie vpodskupinepacientov sosekundárnoupľúcnouhypertenziou prisystémovejskleróze.Hodnoty mohlibyť ovplyvňovanétým, že u43 z235 pacientovsa liečbazačalaepoprostenolom.

Štúdiauskutočnenáu detíspľúcnouartériovouhypertenziou

Udetí s pľúcnouhypertenziou bolauskutočnenájedna štúdia.Bosentan bolhodnotený votvorenejnekontrolovanejštúdii u 19 pediatrickýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou(AC-052-356,[BREATHE-3]:primárna pľúcnahypertenzia u 10 pacientov apľúcnaartériováhypertenziasúvisiaca skongenitálnym ochorenímsrdca u 9 pacientov). Tátoštúdia bola v prvomrade určenáako farmakokinetickáštúdia (pozričasť 5.2).Podľa hmotnostiboli pacientirozdelení do3 skupín,z ktorých každáužívala počas 12 týždňovdávku primeranúhmotnosti.Polovicapacientov vkaždej skupinebola už liečenáintravenóznepodávanýmepoprostenolom a dávkaepoprostenoluzostalakonštantná po celú dobutrvania štúdie.Vekové rozpätiebolo 3-15rokov. Nazačiatkusledovania bolipacienti vII. (n = 15 pacientov, 79 %)alebo III.triede PAH (n = 4 pacienti, 21 %) podľafunkčnejklasifikácieWHO.

Hemodynamické parametreboli meranéu 17 pacientov.Srdcový index sa oprotivstupnýmhodnotám zvýšilpriemerne o 0,5l/min/m²,pľúcnyartériový tlaksa znížilpriemerne o 8mmHg a PVR sa znížilapriemerne o 389 dyn·s·cm^-5.Tieto hemodynamickézlepšenia oprotivstupnýmhodnotám bolipodobné prisúčasnompodávaníepoprostenolualebo bezsúčasnéhopodávaniaepoprostenolu.Zmeny parametrovzáťažovejkapacity v12. týždnioproti vstupnýmhodnotám boliveľmi variabilnéa žiadna znich nebolavýznamná.

Kombinácias epoprostenolom

Kombináciabosentanu aepoprostenolubola sledovanáv dvochštúdiách:AC-052-355(BREATHE-2) aAC-052-356(BREATHE-3).AC-052-355 bola multicentrická,randomizovaná,dvojito zaslepenáplacebomkontrolovaná štúdiabosentanu verzus placebou 33pacientov sozávažnoupľúcnouartériovou hypertenziou, ktorídostávalisúčasneepoprostenol.AC-052-356 bolaotvorená,nekontrolovanáštúdia, vktorej počas12 týždňov10 z19 pediatrickýchpacientovdostávalosúčasnebosentan aepoprostenol.Bezpečnostnýprofil kombináciesa nelíšilod profiluočakávaného ukaždej zložkya kombinovanáliečba boladobre znášanádeťmi adospelými.Klinický prínoskombinácie nebolpreukázaný.

Farmakokinetickévlastnostibosentanu bolidokumentovanénajmä u zdravýchosôb. Obmedzenéúdaje u pacientovukazujú, ževplyv bosentanuu dospelýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou jepribližne 2-krátväčší nežu dospelýchzdravých osôb.

Uzdravých osôbvykazuje bosentanfarmakokinetikuzávislú oddávky a času. Klírensa distribučnýobjem sa znižujú sozvýšenýmiintravenóznymidávkami astúpajú s časom. Poperorálnompodaní jesystémovádostupnosť úmernádávke ažpo dávku500 mg.Pri vyššíchperorálnychdávkach sazvyšuje C_maxa AUCmenej nežúmerne dávke.

Absorpcia

U zdravýchosôb je absolútnabiologickádostupnosť bosentanupribližne 50 %a nieje ovplyvnenápotravou.Maximálnaplazmatickáhladina sadosiahne vpriebehu 3-5hodín.

Distribúcia

Bosentan je výrazne viazaný(> 98 %) na plazmaticképroteíny, najmäalbumín.Bosentannepreniká do erytrocytov.

Distribučný objem(V_ss)asi 18 litrov bolstanovený pointravenóznejdávke 250mg.Biotransformáciaa eliminácia

Pojednorazovejintravenóznejdávke 250 mgbol klírens8,2 l/h.Polčas eliminácie(t_1/2)je 5,4 hodiny.

Priviacnásobnomdávkovaní saplazmatickéhladiny bosentanupostupne znižujúaž na 50-65 %pôvodnej hodnotystanovenej po podaníjednorazovejdávky. Toto zníženie jepravdepodobnedôsledkomautoindukcie metabolickýchpečeňovýchenzýmov.Rovnovážny stavbol dosiahnutýv priebehu3-5 dní.

Bosentanje eliminovanýžlčou po metabolizáciiv pečeniizoenzýmamiCYP2C9 a CYP3A4cytochrómu P450.Menej než3 %perorálneaplikovanej dávkysa nachádzajúv moči.

Bosentanvytvára trimetabolity a iba jedenz nichje farmakologickyúčinný. Tento metabolit savylučujeprevažnenezmenený žlčou.U dospelýchpacientov jesystémovádostupnosť aktívnehometabolitu väčšianež u zdravých osôb.U pacientovso známkamicholestázy môžebyť systémovádostupnosť aktívnehometabolituzvýšená.

Bosentanje induktorCYP2C9 a CYP3A4a možno tiežCYP2C19 a P-glykoproteínu.Invitro

bosentaninhibuje exportnúpumpu žlčovýchsolí vkultúrachhepatocytov.

In vitro údajepreukázali, žebosentan nemalrelevantnýinhibičný vplyvna testovanéizoenzýmy CYP(CYP1A2, 2A6,2B6, 2C8,2C9, 2D6,2E1, 3A4).Preto sa podvplyvom bosentanuneočakávazvyšovanieplazmatickejhladiny liečivmetabolizovanýchtýmitoizoenzýmami.

Farmakokinetický vzťah (osobitnéskupiny)

Na základeskúmanéhorozmedzia každéhoparametra sa neočakáva, žefarmakokinetikabosentanu bude v dospelejpopuláciirelevantneovplyvnenápohlavím,hmotnosťou,rasou alebovekom. Predeti do2 rokov nie sú k dispozíciižiadnefarmakokinetickéúdaje.

Pediatrická populácia

Farmakokinetikajednorazových a opakovanýchperorálnychdávok sa skúmala u pediatrickýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou,pričomdávkovaniezáviselo od telesnejhmotnosti (pozričasť 5.1,AC-052-356[BREATHE-3]).Expozíciabosentanu saznížila sčasom spôsobomkonzistentným so známymiautoindukčnýmivlastnosťamibosentanu.Stredné hodnotyAUC (CV%)bosentanu u pediatrickýchpacientovliečených31,25; 62,5 alebo125 mgdvakrát denne boli 3496(49), 5428(79) a 6124 (27) ng·h/ml,v danom poradí,a boli nižšienež hodnota8 149 (47)ng·h/mlpozorovaná udospelýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou,ktorí boliliečení dávkou125 mg dvakrátdenne. Vrovnovážnomstave systémovádostupnosť u pediatrických pacientovvážiacich 10–20kg, 20–40 kga > 40 kg tvorila 43 %, 67% a75 %, v danom poradí,systémovejdostupnosti udospelých.

Vdruhejfarmakokinetickejštúdii(AC-052-365[FUTURE 1])bolo 36pediatrickýchpacientov s PAH voveku 2–11 rokovliečených dávkami2 a 4 mg/kgdvakrát denne vo forme dispergovateľnejtablety. Nepozorovala sa žiadna dávkováúmernosť.Rovnovážneplazmatickéhladiny bosentanuboli podobnépri perorálnych dávkach 2a 4mg/kg. AUC_τ bol3,577 ng·h/mlpri dávke2 mg/kg dvakrátdenne a 3,371 ng·h/mlpri dávke4 mg/kg dvakrátdenne. Priemernáexpozíciabosentanu u pediatrickýchpacientovpredstavovala približnepolovicuexpozície u dospelýchpacientov priudržiavacejdávke 125 mgdvakrát denne,ale preukázalaznačné prekrytie s expozíciou udospelých pacientov.Na základezistení vštúdiáchBREATHE-3 a FUTURE 1 sajaví, žeexpozíciabosentanudosahuje u pediatrickýchpacientovplateau prinižšíchdávkach akou dospelýcha že dávkyvyššie ako2 mg/kg dvakrátdenne upediatrických pacientovnedosiahnu vyššiuexpozíciubosentanu.

Dôsledky týchtozáverov, ohľadomhepatotoxicity,nie sú známe.Pohlavie asúčasnéužívanieintravenózneaplikovanéhoepoprostenolunemajúsignifikantnývplyv na farmakokinetikubosentanu.

Poruchafunkciepečene

Upacientov s mierne porušenoufunkciou pečene(Childovo-Pughovoskóre A)neboli vofarmakokinetikepozorovanéžiadne podstatnézmeny. V rovnovážnomstave bolahodnota AUCbosentanu o 9 % vyššiaa hodnota AUCaktívneho metabolituRo 48-5033o 33 % vyššiau pacientov s miernou poruchoufunkcie pečenev porovnaníso zdravýmidobrovoľníkmi.

Vplyv stredne závažne porušenejfunkcie pečene(Childovo-Pughovoskóre B)nafarmakokinetikubosentanu ajeho primárnehometabolitu Ro48-5033 bolskúmaný vštúdii, ktorázahŕňala 5pacientov spľúcnou hypertenzious pridruženouportálnouhypertenziou aporuchou pečeňovýchfunkcií(Childovo-Pughovoskóre B)a 3 pacientovs pľúcnouarteriálnou hypertenziouz inýchpríčin a normálnoufunkciou pečene.U pacientovs poruchoufunkcie pečeneChildovo-Pughovoskóre Bbola priemerná (95%IS) AUC bosentanu v rovnovážnomstave 360 (212-613)ng.h/ml, t.j. 4,7-krát vyššiaa priemerná(95% IS) AUCaktívneho metabolituRo 48-5033bola 106 (58,4-192)ng.h/ml, t.j.12,4-krát vyššiaako u pacientov s normálnoufunkciou pečene(bosentan:priemerná [95 % IS] AUC :76,1 [9,07-638]ng.h/ml; Ro48-5033:priemerná [95%IS] AUC 8,57[1,28-57,2]ng.h/ml). Hocipočet zaradenýchpacientov bolobmedzený avysokovariabilný,tieto údajenaznačujúznačné zvýšenieexpozíciebosentanu ajeho primárnehometabolitu Ro48-5033 u pacientov so stredne závažnou poruchoufunkcie pečene(Childovo-Pughovoskóre B).

Farmakokinetikabosentanu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkciepečeneChildovo-Pughovoskóre C.Bosentan je kontraindikovanýu pacientov so stredne závažnou až závažnouporuchou funkciepečene, t.j.Childovo-Pughovoskóre Balebo C (pozričasť 4.3).

Poruchafunkcieobličiek

U pacientovso závažnouporuchou funkcieobličiek(klírenskreatinínu 15-30ml/min) saplazmatickáhladina bosentanuznížilapribližne o10 %.Plazmatickéhladinymetabolitovbosentanu sau týchtopacientov zvýšiliasi dvojnásobnev porovnanís osobamis normálnoufunkciouobličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úpravadávkynevyžaduje.Neexistuješpecifickáklinickáskúsenosť spacientmipodstupujúcimidialýzu. Nazákladefyzikálno-chemických vlastnostía vysokéhostupňa väzbyna plazmaticképroteíny saneočakáva, žeby bosentanbol vovýznamnej miereodstránený zcirkuláciedialýzou (pozričasť 4.2).

Dvojročnáštúdiakarcinogenity u myší ukázalazvýšenýkombinovanývýskythepatocelulárnychadenómov a karcinómov usamcov, nie všaku samíc,s plazmatickýmihladinami asi2-krát až4-krát vyššíminež plazmatickéhladiny, ktorésa dosiahlipri liečebnejdávke u ľudí. U potkanovvyvolaloperorálnepodávaniebosentanu počas2 rokov nízke,významnézvýšeniekombinovanéhovýskytutyroidnýchfolikulárnychbunkovýchadenómov a karcinómov u samcov, nie však u samíc, s plazmatickýmihladinami asi9-krát až14-krát vyššíminež plazmatickéhladiny, ktorésa dosiahlipri liečebnejdávke uľudí. Bosentanbol negatívnyv testochgenotoxicity. Upotkanov bola bosentanomvyvolaná miernatyroidnáhormonálnadysbalancia.Nedokázalo sa však, žeby bosentanovplyvňovaltyroidné funkcie (tyroxín, TSH)u ľudí.

Vplyvbosentanu namitochondriálnefunkcie nieje známy.

Ukázalosa, že bosentanje teratogénnyu potkanovpri plazmatickýchhladinách viac ako 1,5krátvyšších nežplazmatickéhladiny, ktoréboli dosiahnutév liečebnejdávke u ľudí. Teratogénneúčinky, vrátanemalformáciehlavy, tvárea veľkýchciev bolizávislé oddávky. Podobnétypy malformáciípozorované s inýmiantagonistami ET receptora a u myší s vyradenými ETreceptorminaznačujúskupinovýúčinok. Užien vofertilnom vekusa musiaprijať príslušnépreventívneopatrenia (pozričasti 4.3, 4.4 a 4.6).

Vštúdiáchfertility u samcov a samíc potkanovpri 21-násobných, resp. 43-násobnýchplazmatickýchhladinách než očakávanéliečebné hladinyu ľudí nebolpozorovaný vplyvna početspermií,motilitu a životnosť, anina schopnosť páriť sa alebona plodnosť, neexistoval anižiadny nežiaducivplyv na vývoj embryapred nidáciou alebona nidáciu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadrotablety:

Kukuričnýškrob

Hydrolyzátškrobu (kukuričného)

Sodnásoľ karboxymetylškrobu (typ A)

Povidón (K-90)

Lauryl-sulfát sodný

Glyceroldibehenát

Magnéziumstearát

Obaltablety:

Hypromelóza (E464)

Oxidtitaničitý(E171)

Triacetín

Mastenec

Etylcelulóza (E462)

Hydroxidamónny (E527)

Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom

Kyselina olejová

Neaplikovateľné.

3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVdC/PVC/Alblistre v balení po 14, 14x1 (blister s jednou dávkou), 28x1 (blister s jednou dávkou), 56, 56x1 (blister s jednou dávkou), 112, 112x1 (blister s jednou dávkou)

Na trh nemusia byť uvedené všetkyveľkostibalenia.

Žiadnezvláštnepožiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, EN6 1 TL Hertfordshire, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Bosentan Mylan 62,5 mg: 58/0102/14-S

Bosentan Mylan 125 mg: 58/0103/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU