Príloha č.3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2107/9074

Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2107/9075

Príloha č.3 K notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2107/9439

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 10 mg/ml

Injekčný roztok

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

1. Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

1. Tento liek bol predpísaný iba vám a nemali by ste ho dávat nikomu inému. Môže mu uškodit, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

V tejto písomnej informácii pre používateľov nájdete :

1. Čo je CALCIUMFOLINAT “BEWE“ a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete CALCIUMFOLINAT “EBEWE“

3. Ako používať CALCIUMFOLINAT “EBEWE“

4. Možné vedľajšie účinky

5 Uchovávanie CALCIUMFOLINATu “EBEWE“

6. Ďalšie informácie

Zloženie

Liečivo: 1 ml injekčného roztoku obsahuje 12,71 mg calcii folinas pentahydricus (pentahydrát kalciumfolinátu) čo zodpovedá 10 mg acidum folinicum (kyselina folinová).

Pomocné látky: aqua ad iniectabilia (voda na injekciu), natrii chloridum (chlorid sodný).

Držiteľ rozhodnutia o registrácii/Výrobca :

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11,

4866 Unterach, Rakúsko

1. Čo je CALCIUMFOLINAT “EBEWE“ a na čo sa používa

Liek CALCIUMFOLINAT “EBEWE“ sa používa na liečenie nádorov. Môže sa používať samostatne, ale bežnejšie je používaný v kombinácii s ďalšími protirakovinnými látkami.

Liek CALCIUMFOLINAT “EBEWE“ je indikovaný:

● na zníženie toxických účinkov a neutralizáciu pôsobenia antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát používaný na cytotoxickú liečbu a pri predávkovaní dospelých aj detí. Táto metóda používaná pri cytotoxickej liečbe sa všeobecne nazýva „Ochranná liečba kalciumfolinátom“.

● na liečbu kolorektálneho karcinómu a na adjuvantnú terapiu III. štádia karcinómu hrubého čreva v kombinácii s 5-fluorouracilom.

2. Skôr ako použijete CALCIUMFOLINAT “EBEWE“

Nepoužívajte CALCIUMFOLINAT “EBEWE“ :

1. Ak ste precitlivelý (alergický) na kalciumfolinát, alebo na akúkoľvek pomocnú látku lieku.

1. Pri ochorení na zhubnú málokrvnosť alebo pri ochorení na ostatné druhy málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B_12.

Liek CALCIUMFOLINAT “EBEWE“ nie je určený pre tehotné ženy a počas dojčenia.

Pri použití calciumfolinátu venujte osobitnú pozornosť:

Liek CALCIUMFOLINAT “EBEWE“ , injekčný roztok je určený iba na parenerálne podanie.

Liek je určený na intramuskulárne, intravenózne injekcie alebo na intravenózne infúzie. Infúzia sa pripraví zriedením s fyziologickým roztokom alebo roztokom glukózy, pričom pH definitívneho roztoku nesmie klesnúť pod 6,5. Pripravená infúzia sa nesmie aplikovať opakovane, je určená na jednorazové použitie.

Všeobecné poznámky:

Kalciumfolinát sa má používať s metotrexátom alebo s 5-fluorouracilom iba pod priamym dohľadom klinického lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie pri liečení nádorov.

Liečba kalciumfolinátom môže zakrývať zhubnú málokrvnosť a ostatné druhy málokrvnosti vzniknutých na základe nedostatku vitamínu B_12.

Používanie mnohých cytotoxických lekárskych produktov – priame alebo nepriame inhibítory syntézy DNA – vedie k makrocytóze (hydroxykarbamid, cytarabín, merkaptopurín, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nemá liečiť kyselinou listovou.

Epileptickí pacienti liečení fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom a sukcinimidom sú vystavení riziku zvýšeného výskytu záchvatov vplyvom zníženia plazmatickej koncentrácie antiepileptík. Odporúča sa klinické sledovanie, prípadne sledovanie plazmatických koncentrácií a pokiaľ je to nutné aj úprava dávok antiepileptík počas podávania kalciumfolinátu a po jeho prerušení.

Kalciumfoliná 5-fluorouracil

Kalciumfolinát môže zvýšiť riziko toxicity 5-fluorouracilu, najmä u starších alebo oslabených pacientov. Najbežnejšími prejavmi sú leukopénia, mukozitída, stomatitída a/alebo hnačka, ktoré môžu obmedzovať dávku. Pokiaľ sa kalciumfolinát a 5-fluorouracil používajú súbežne, musí sa pri prejave toxicity dávka 5-fluorouracilu znížiť viac než v prípade, že sa 5-fluorouracil užíva samostatne.

Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kalciumfolinátom sa nemá začať alebo udržiavať u pacientov, ktorí majú príznaky gastrointestinálnej otravy, bez ohľadu na ich intenzitu, do toho času pokiaľ všetky tieto príznaky nezmiznú.

Pretože hnačka môže byť prejavom gastrointestinálnej toxicity, pacienti, ktorí majú hnačku musia, byť pod starostlivým dohľadom až pokiaľ príznaky úplne nevymiznú, pretože by mohlo dôjsť k rýchlemu klinickému zhoršeniu vedúcemu k smrti. Pokiaľ sa objaví hnačka alebo stomatitída, odporúča sa znížiť dávka 5-fluorouracilu až pokiaľ príznaky úplne nevymiznú. Najmä starší ľudia a pacienti so zníženým fyzickým výkonom majú, v dôsledku svojho ochorenia, sklony k týmto toxicitám. Preto sa musí liečbe týchto pacientov venovať zvláštna pozornosť.

U starších ľudí a pacientov, ktorí sa podrobili predbežnej rádioterapii sa odporúča začať liečbu zníženou dávkou 5-fluorouracilu.

Hodnoty hladiny vápnika sa majú sledovať u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu 5-fluorouracil/kalciumfolinát a doplňovanie vápnika sa má uskutočniť keď sú jeho hladiny nízke.

Kalciumfolinát/metotrexát

Calciumfolinát nemá vplyv na nehematologické toxicity metotrexátu ako je nefrotoxicita, ktorá je zapríčinená používaním metotrexátu a/alebo metabolickým zrážaním v obličkách. Pri liečbe pacientov, ktorí prekonali oneskorené počiatočné vylučovanie metotrexátu sa pravdepodobne vyvinie reverzibilné renálne zlyhanie (obojstranné zlyhanie obličiek) a všetky toxicity spojené s metotrexátom (preštudujte si prosím, súhrn charakteristických vlastností lieku metotrexát). Prítomnosť predchádzajúcej, alebo metotrexátom vyvolanej, renálnej insuficiencie je potenciálne často spojená s oneskoreným vylučovaním metotrexátu a môže vyvolať potrebu vyšších dávok alebo predĺžiť užívanie kalciumfolinátu.

Nadmerné dávky kalciumfolinátu sa musia odstrániť, pretože to môže oslabiť protinádorové pôsobenie metotrexátu, najmä pri tumoroch CNS, kde sa po opakovaných liečebných kúrach kalciumfolinát hromadí.

Rezistencia proti metotrexátu, ako výsledok zníženého membránového transportu, zahŕňa tiež rezistenciu proti ochrannej liečbe kyselinou listovou, keďže obidva lieky prenikajú do buniek pomocou rovnakého transportného mechanizmu.

Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, ako je metotrexát, sa má liečiť ako náhla príhoda. Ak sa časový interval medzi podaním metotrexátu a ochrannou liečbou kalciumfolinátom zvyšuje, účinnosť kalciumfolinátu sa pri potláčaní toxicity znižuje.

V prípade, že pacient užíva ďalšie lieky, ktoré by s metotrexátom na seba vzájomne pôsobili (napr. lieky, ktoré môžu zasahovať do vylučovania metotrexátu , alebo sa viazať na sérový albumín), mala by sa liečba zvážiť v prípade ak sa prejavia abnormálne laboratórne výsledky, alebo keď sa klinicky prejavia toxické stavy.

Ak Vám lekár oznámil, že sa u Vás prejavuje neznášanlivosť proti niektorým druhom cukrov, vyhľadajte svojho lekára ešte predtým, než začnete používať tento liek.

Tehotenstvo:

Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Neexistujú zodpovedajúce a správne vedené klinické štúdie vykonané na tehotných alebo dojčiacích ženách. Taktiež sa nevykonali žiadne štúdie reprodukčnej toxicity kalciumfolinátu na zvieratách. Neexistujú žiadne náznaky toho, že by kyselina listová podávaná v tehotenstve posiľňovala škodlivé účinky. Počas tehotenstva sa má metotrexát podávať iba v prísne indikovaných prípadoch, pri ktorých sa majú starostlivo posúdiť prospešné účinky lieku pre matku s ohľadom na možné riziko pre plod. Pri posudzovaní, či by sa malo uskutočniť liečenie metotrexátom alebo ostatnými antagonistmi folinátu navzdory tehotenstvu alebo dojčeniu, nie sú žiadne obmedzenia, pretože používanie kalciumfolinátu znižuje toxicitu alebo pôsobí proti jej účinkom.

Užívanie 5-fluorouracilu je všeobecne kontraindikované v čase tehotenstva aj počas dojčenia. Týka sa to tiež kombinovaného požívania kalciumfolinátu s 5-fluorouracilom.

Dojčenie:

Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Nie je známe, či sa kalciumfolinát vylučuje do materského mlieka. Preto sa kalciumfolinát môže užívať počas dojčenia iba vtedy, ak sa to s ohľadom na liečebné indikácie považuje za nevyhnutné.

Vedenie a obsluha strojov:

Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by užívanie kalciumfolinátu malo vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Užívanie ďalších liekov:

Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Keď sa kalciumfolinát zlúči s antagonistom kyseliny listovej (napr. kotrimoxazolom pyrimetamínom), účinnosť pôsobenia antagonistu kyseliny listovej sa buď zníži alebo sa úplne neutralizuje.

Kalciumfolinát môže oslabiť účinok antiepileptík, ako sú fenobarbital, primidon a fenytoín, succinimid, čím sa môže zvýšiť početnosť výskytu záchvatov (možno pozorovať zníženie hladín plazmy enzymatických induktorov protikŕčových liekov, pretože sa zvýši metabolizmus pečene, keďže folináty sú jedným zo spolufaktorov).

Ako sa ukázalo, súbežné podávanie kalciumfolinátu s 5-fluorouracilom posiľňuje účinnosť a toxicitu 5-fluorouracilu.

3. Ako používať CALCIUMFOLINAT “EBEWE“

Tento liek Vám bude podávať zdravotnícky personál; neužívajte ho sami.

Pokiaľ si všimnete akékoľvek neobvyklé známky, príznaky alebo pocity, okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak užijete viac CALCIUMFOLINATu "EBEWE" ako by ste mali:

Ak dôjde k predávkovaniu, alebo ak zistíte výrazné vedľajšie účinky, oznámte to okamžite svojmu lekárovi.

Neboli zaznamenané žiadne následky pri liečbe pacientov, ktorí dostali viac kalciumfolinátu ako sú odporúčané dávky. I napriek tomu môžu mimoriadne vysoké dávky kalciumfolinátu znehodnotiť chemoterapeutické účinky antagonistov kyseliny listovej.

Ak by došlo k predávkovaniu kombinácie 5-fluorouracilu s kalciumfolinátom, riaďte sa pokynmi pri predávkovaní 5-fluorouracilom.

Ak zabudnete užiť CALCIUMFOLINAT "EBEWE“ :

Neužívajte dvojnásobnú dávku ako náhradu za dávky, ktoré ste zabudli užiť predtým.

Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Podobne ako všetky lieky, môže mať i kalciumfolinát vedľajšie účinky.

Kalciumfolinát môže zapríčiniť nasledovné vedľajšie účinky:

Poruchy imunitného systému

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a žihľavky.

Psychiatrické poruchy:

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

nespavosť, rozrušenie a depresívne stavy po vysokých dávkach.

Gastrointestinalní poruchy:

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

poruchy gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach.

Neurologické poruchy:

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

zvýšenie počtu epileptických záchvatov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie)

Celkové poruchy a podmienky v mieste podávania lieku

Menej často > 0,1% a < 1%:

Kombinovanie liečby s 5-fluorouracilom:

Bezpečnosť liečby je všeobecne závislá od použitej schéme dávkovania 5-fluorouracilu s ohľadom na zvýšenie výskytu toxicít spôsobených 5-fluorouracilom.

Mesačná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi často >10%:

vracanie a nutkanie na vracanie

Celkové poruchy a podmienky v mieste podávania lieku

Veľmi často >10%: (ťažká) mukózna (sliznicová) toxicita.

Výskyt ostatných toxicít vyvolaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicita) nie je zvýšený.

Týždenná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi často >10%:

hnačka pri vyšších stupňoch toxicity s dehydratáciou, ktorá má za následok prijatie pacienta do nemocničného liečenia a dokonca i smrť.

Ak si všimnete akýchkoľvek vedľajších účinkov, oznámte to prosím svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Uchovávanie CALCIUMFOLINAT "EBEWE"

Uchovávajte pri teplote 2 – 8°C vo vonkajšom obale, chráňte pred svetlom.

Uchovávajte mimo dosah a dohľad detí.

Ampulka z hnedého skla, hydrolytická trieda I

Injekčná liekovka z hnedého skla, hydrolytická trieda I, gumová zátka, hliníková obruba, elastický kryt.

Veľkosť balenia:

ampulky: 5 x3 ml/30 mg

injekčné liekovky: 1x10 ml/100 mg, 1x30 ml/300 mg, 1x60 ml/600 mg

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Na získanie akýchkoľvek informácií o tomto lieku kontaktujte, prosím, svojho lekára, lekárnika alebo informačnú službu miestneho zástupcu Držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Tato písomná informácia bola naposledy schválená

Príloha č. 2k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2107/9074

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2107/9075

Príloha č.2 K notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2107/9439

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CALCIUMFOLINAT „EBEWE" 10 mg/ml

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml injekčného roztoku obsahuje 12,71 mg calcii folinas pentahydricus čo zodpovedá 10 mg acidum folinicum.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Antidotum metotrexátu. Na obmedzenie toxických účinkov pri liečbe strednými alebo vysokými dávkami metotrexátu pri porušenej eliminácii metotrexátu s kontinuálne vysokou sérovou koncentráciou metotrexátu.

Liečba kolorektálneho karcinómu a adjuvantná terapia III. štádia karcinómu hrubého čreva v kombinácii s 5-fluorouracilom.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Kalciumfolinát sa môže podávať parenterálne (i.m. alebo i.v. injekčne alebo i.v. infúzne) alebo perorálne.

Z dôvodu kompletnej enterálnej absorpcie zodpovedajú perorálne dávky dávkam parenterálnym.

Spravidla sa kalciumfolinát aplikuje parenterálne pri malaabsorpčných syndrómoch alebo gastrointestinálnych poruchách (vracanie, diarrhoea, subileus, atď.), kde nie je istá enterálna absorpcia.

Topická liečba orálnych ulcerácií:

Metotrexátom indukované orálne ulcerácie sa môžu liečiť ústnou vodou s ampulkou roztoku kalciumfolinátu. Roztok by mal zostať v ústnej dutine čo najdlhšie. Roztok sa nesmie prehltnúť.

Infúzia sa pripraví zriedením s fyziologickým roztokom alebo roztokom glukózy alebo levulózy, pričom pH definitívneho roztoku nesmie klesnúť pod 6,5. Pripravená infúzia sa musí okamžite celá aplikovať.

Dávkovanie:

Ako antidotum na liečbu nežiaducich účinkov v priebehu konvečnej terapie metotrexátom (ulcerácie dutiny ústnej a gastrointestinálneho traktu).

V závislosti od dávky metotrexátu sa podáva 7,5-15 mg po objavení sa symptómov toxicity.

Liečba toxických prejavov pri terapii strednými a vysokými dávkami metrotrexátu:

Liečba je vhodná pri dávkach metotrexátu 100-500 mg/m². Pretože tolerancia antagonistov kyseliny folovej závisí od množstva faktorov, nie sú presné pravidlá na dávkovanie kalciumfolinátu ako funkcie dávky metotrexátu.

Dávkovanie a dĺžka liečby kalciumfolinátom závisí primárne od dávkovania metotrexátu a/alebo výskytu toxických symptómov. Zvyčajne sa podá prvá dávka kalciumfolinátu (6-12 mg/m²) 2-4 hodiny (najneskôr 24 hodín) po začiatku infúzie metotrexátu. Rovnaká dávka sa aplikuje každých 3-6 hodín v priebehu 72 hodín. Ak sa vyskytne viac toxických nežiaducich príznakov, liečba kalciumfolinátom sa zintenzívni a predĺži. Neskôr sa môže prejsť na perorálne podávanie.

Kombinovaná chemoterapia s 5-fluorouracilom:

Dávkovanie je variabilné od 20 do 500 mg/m². Nasledujúce dávky boli stanovené na paliatívnu liečbu pokročilého kolorektálneho karcinómu (štádium IV, Dukes D) a na adjuvantnú terapiu karcinómu hrubého čreva (štádium III, Dukes C).

Postupy s malými dávkami kalciumfolinátu:

20 mg/m² kalciumfolinátu ako bolus v i.v. injekcii, bezprostredne nasledované podaním 452 mg/m² 5-fluorouracilu. Táto liečba sa podáva 5 po sebe nasledujúcich dní. Potom sa cyklus opakuje po 3 - 4 týždňoch.

Postupy so strednými dávkami kalciumfolinátu:

200 mg/m² kalciumfolinátu ako bolus v i.v. injekcii, bezprostredne nasledované podaním 370 mg/m² 5-fluorouracilu. Táto liečba sa podáva 5 po sebe nasledujúcich dní. Potom sa cyklus opakuje po 3 - 4 týždňoch.

Týždenné postupy s vysokými dávkami kalciumfolinátu:

200 mg/m² kalciumfolinátu ako bolus v i.v. injekcii, bezprostredne nasledované podaním 370 mg/m² 5-fluorouracilu. Táto liečba sa podáva len 1 deň v týždni a celkovo 6 cyklov. Po dvojtýždennom intervale bez chemoterapie nasleduje ďalší cyklus, za predpokladu úplného vymiznutia všetkých nežiaducich účinkov. Za žiadnych okolností sa nesmie liečba obnoviť, pokiaľ existujú nežiaduce účinky, najmä hnačka. Inak to môže mať za následok fatálnu gastrointestinálnu toxicitu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na zložky lieku. Perniciózna anémia a ďalšie anémie spôsobené nedostatkom vitamínu B₁₂.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie kyseliny folovej alebo kalciumfolinátu v prípade makrocytovej anémie spôsobenej nedostatkom vitamínu B₁₂môže viesť k hematologickej remisii so simultánnou progresiou neurologických porúch.

4.5 Liekové a iné interakcie

V priebehu súbežnej liečby kalciumfolinátom a antagonistmi kyseliny folovej, ako napr. metotrexát, trimetoprím, kotrimoxazol, dochádza k zníženiu účinkov antagonistov kyseliny folovej až k neutralizácii. V priebehu súbežnej liečby s fluorouracilom dochádza k zvýšeniu účinku fluorouracilu. Kalciumfolinát môže znižovať účinnosť antiepileptík (fenobarbital, fenytoín, primidón, sukcinimid).

4.6 Gravidita a laktácia

V období gravidity a laktácie sa môže podávať iba po starostlivom zvážení pomeru rizika k prospechu podania lieku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek nemá vplyv na koncentráciu, na schopnosť viesť motorové vozidlá a schopnosť ovládať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre obidve liečebné indikácie:

Poruchy imunitného systému

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a žihľavky.

Psychiatrické poruchy:

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

nespavosť, rozrušenie a depresívne stavy po vysokých dávkach.

Gastrointestinalní poruchy:

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

poruchy gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach.

Neurologické poruchy:

Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:

zvýšenie počtu epileptických záchvatov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie)

Celkové poruchy a podmienky v mieste podávania prípravku

Menej často > 0,1% a < 1%:

Kombinovanie liečby s 5-fluorouracilom:

Bezpečnosť liečby je všeobecne závislá od použitej schémy dávkovania 5-fluorouracilu s ohľadom na zvýšenie výskytu toxicít spôsobených 5-fluorouracilom.

Mesačná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi často >10%:

vracanie a nutkanie na vracanie

Celkové poruchy a podmienky v mieste podávania lieku

Veľmi často >10%: (ťažká) mukózna (sliznicová) toxicita.

Výskyt ostatných toxicít vyvolaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicita) nie je zvýšený.

Týždenná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi často >10%:

hnačka pri vyšších stupňoch toxicity s dehydratáciou, ktorá má za následok prijatie pacienta do nemocničného liečenia a dokonca i smrť.

4.9 Predávkovanie

K predávkovaniu môže dôjsť v dôsledku oslabeného účinku metotrexátu. Môže sa vyskytnúť v kombinácii s 5-fluorouracilom.

4. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Detoxikanciá určené na liečbu nádorov

ATC kód: V03AF03

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Kyselina folinová (N5-formyltetrahydrofolová kyselina) je aktívna forma kyseliny folovej, ktorá je esenciálnym nutričným faktorom. Kyselina folová sa zúčastňuje na rôznych metabolických procesoch, napr. syntéza purínov, pyrimidín-nukleotidov, metabolizmus aminokyselín.

Modulačná aktivita kalciumfolinátu:

Kalciumfolinát zosiľuje aktivitu iných cytostatík, ako napr. antagonistov pyrimidínu - fluorouracilu. Fluorouracil je enzymaticky aktivovaný na deoxyfluorouracilmonofosfát. Tento substrát narúša aktivitu tymydilátsyntetázy, a tým inhibuje syntézu deoxytymidínmonofosfátu. Tento proces vedie k fázovo špecifickej inhibícii syntézy DNA. Ďalej deoxyfluoronukleotidy inhibujú syntézu nových pyrimidínových nukleotidov. Kalciumfolinát tvorí stabilný ternárny komplex s fluorouracilom a tymydilátsyntetázou, a tým predlžuje inhibičnú aktivitu fluorouracilu na tymydilátsyntetázu. Výsledkom je zvýšenie cytotoxicity fluorouracilu.

Antagonistická aktivita kalciumfolinátu:

Metotrexát je antagonistom kyseliny folovej používaný dlhodobo na liečbu nádorov. Kalciumfolinát sa používa ako antagonista metotrexátu; je aktívne asimilovaný cez bunkovú membránu zdravých buniek. Vnútrobunkový deficit tetrahydrofolovej kyseliny, spôsobený metotrexátom, je touto cestou kompenzovaný. Metotrexát i kalciumfolinát penetrujú do buniek pomocou rovnakého transportného mechanizmu. Po podaní kalciumfolinátu tým dochádza k inhibícii bunkovej asimilácie metotrexátu, resp. k urýchleniu bunkovej eliminácie metotrexátu. Výsledkom tejto aktivity je selektívna ochranná funkcia nízkej dávky kalciumfolinátu na zdravé bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa kalciumfolinát rýchlo, prakticky celý absorbuje. Prechádza hematoencefalickou bariérou. Je metabolizovaný prevažne v pečeni a črevnej mukóze. Polčas aktívnych metabolitov je asi 6 hodín po i.v./i.m. podaní.

Nástup účinku: 20 - 30 minút po perorálnom podaní

10 - 20 minút po i.m. podaní

5 minút po i.v. podaní

Trvanie aktivity: približne 3 - 6 hodín v závislosti od spôsobu podania.

Eliminácia: renálne 80 - 90%, stolicou 5 - 8%.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita:

I.v. LD₅₀ u potkanov bola 1050 mg/kg, najnižšia toxická dávka bola 681 mg/kg a prejavila sa redukovanou mobilitou a svalovou hypotóniou. Pri dávke 1000 mg/kg, najnižšia LD₅₀, bola pozorovaná mydriáza a tonicko-klonické kŕče.

Reprodukčná toxicita:

Teratogenita kyseliny folinovej u potkanov sa nepreukázala.

Mutagenita, karcinogenita:

Z dôvodu fyziologickej potreby kyseliny folovej a jej metabolitov je mutagenita alebo karcinogenita veľmi nepravdepodobná.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Aqua ad iniectabilia, natrii chloridum.

6.2 Inkompatibility

CALCIUMFOLINAT "EBEWE" sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi hydrogénuhličitan.

24 hodinová stabilita pri vplyve svetla a pri izbovej teplote bola preverená pre CALCIUMFOLINAT "EBEWE" v 5% roztoku glukózy a 0,9% roztoku NaCl.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. V prípade, že nie je možné okamžité použitie, dĺžka a podmienky uchovávania lieku po otvorení pred použitím sú v zodpovednosti užívateľa a obvykle by dĺžka nemala presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8°C, pokiaľ riedenie neprebehlo pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 2 – 8°C vo vonkajšom obale, chráňte pred svetlom.

Uchovávajte mimo dosah a dohľad detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal:

Ampulka z hnedého skla, hydrolytická trieda I

Injekčná liekovka z hnedého skla, hydrolytická trieda I, gumová zátka, hliníková obruba, elastický kryt.

Vonkajší obal:

Papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa

Veľkosť balenia:

ampulky: 5 x3 ml/30 mg

injekčné liekovky: 1x10 ml/100 mg, 1x30 ml/300 mg, 1x60 ml/600 mg

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Zachádzanie s cytotoxickými liečivami:S cytotoxickými liečivami môže manipulovať iba zaškolený personál na určenom mieste. Pracovný povrch sa musí pokryť jednorazovým absorpčným papierom s plastovou spodnou stranou.

Na zamedzenie náhodného kontaktu lieku s kožou alebo očami sa majú použiť ochranné rukavice a okuliare.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ebewe Pharma, Ges.m.b.H. Nfg.KG,

A-4866 Unterach, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

19/0794/94-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

8.12.1994

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2008