Písomná informácia pre používateľa

Camitotic 20 mg/ml
infúzny koncentrát
docetaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:
1. Čo je Camitotic a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Camitotic
3. Ako používať Camitotic
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Camitotic
6. Obsah balenia a ďalšie informácie


1. Čo je Camitotic a na čo sa používa

Názov tohto lieku je Camitotic. Všeobecný názov je docetaxel.

Docetaxel je látka izolovaná z ihličia tisu. Docetaxel patrí do skupiny protinádorových liečiv, nazývaných taxány. Lekár predpisuje Camitotic na liečbu karcinómu prsníka, špeciálnych foriem karcinómu pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc), karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka alebo karcinómu hlavy a krku:

• Na liečbu pokročilého karcinómu prsníka možno Camitotic podávať buď samostatne alebo v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom alebo kapecitabínom.

• Na liečbu skorého karcinómu prsníka, ak sú alebo nie sú postihnuté lymfatické uzliny, možno Camitotic podávať v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom.

• Na liečbu karcinómu pľúc možno Camitotic podávať buď samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou.

• Na liečbu karcinómu prostaty sa Camitotic podáva v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom.

• Na liečbu metastatického karcinómu žalúdka sa Camitotic podáva v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

• Na liečbu karcinómu hlavy a krku sa Camitotic podáva v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Camitotic

Nepoužívajte Camitotic :

• ak ste alergický na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte znížený počet bielych krviniek.

• ak máte závažné ochorenie pečene.

Upozornenia a opatrenia

Predtým ako začnete používať Camitotic, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Pred každou liečbou Camitoticom vám urobia krvné testy na kontrolu, aby sa zistilo, či máte dostatočne veľký počet krvných buniek a dostatočnú funkciu pečene na to, aby sa vám mohol podať Camitotic. V prípade porúch bielych krviniek, môžete dostať horúčku alebo infekciu, ktoré s takýmito poruchami súvisia.

Ak máte problémy so zrakom, povedzte to svojmu lekárovi, nemocničnému lekárnikovi alebo

zdravotnej sestre. V prípade, ak máte problémy so zrakom, najmä rozmazané videnie, okamžite vám budú musieť vyšetriť oči a zrak.

Ak sa u vás objavia akútne alebo zhoršujúce sa ťažkosti s pľúcami (horúčka, dýchavičnosť alebo kašeľ), ihneď to, prosím, povedzte svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre. Váš lekár môže vašu liečbu okamžite ukončiť.

Požiadajú vás, aby ste jeden deň pred podaním Camitoticu absolvovali premedikáciu pozostávajúcu z perorálnej dávky kortikosteroidu, ako je dexametazón a pokračovali v nej jeden alebo dva dni po podaní Camitoticu. Minimalizujú sa tým určité vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť po infúzii Camitoticu, najmä alergické reakcie a zadržanie tekutín (opuchnutie rúk, nôh alebo prírastok hmotnosti).

Počas liečby môžete dostávať ďalšie lieky na udržiavanie počtu vašich krviniek.

Iné lieky a Camitotic

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to preto, že Camitotic alebo iný liek nemusí účinkovať tak, ako sa očakáva, a je väčšia pravdepodobnosť výskytu vedľajšieho účinku.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Tehotenstvo, dojčenia a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo
Camitotic sa NESMIEpodávať, ak ste tehotná, pokiaľ nie je vašim lekárom presne určený tento druh liečby.

Počas liečby týmto liekom nesmiete otehotnieť a musíte používať účinnú metódu antikoncepcie, pretože Camitotic môže byť škodlivý pre nenarodené dieťa. Ak v priebehu liečby otehotniete, okamžite o tom informujte svojho lekára.

Dojčenie

Počas liečby Camitoticom NESMIETEdojčiť.

Plodnosť

Mužom liečeným Camitoticom sa odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení, a odporúča sa vyhľadať odbornú pomoc ohľadom konzervácie spermií, pretože docetaxel môže ovplyvniť mužskú plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Neexistuje žiadny dôvod, pre ktorý by ste medzi jednotlivými cyklami liečby Camitoticom nemohli viesť vozidlo s výnimkou, ak pociťujete závraty alebo sa na to necítite.

Vo vyšších dávkach (7,5 ml koncentrátu (150 mg) obsahuje 3 g etanolu) môže množstvo alkoholu narušiť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Camitotic obsahuje alkohol
Tento liek obsahuje 400 mg etanolu (alkohol) na ml koncentrátu. Liek je škodlivý pre pacientov trpiacich alkoholizmom.

Je to potrebné vziať do úvahy, ak ste tehotná alebo ak dojčíte, u detí a u vysoko rizikových skupín pacientov, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

3. Ako používať Camitotic

Camitotic vám bude podávať zdravotnícky pracovník.

Obvyklá dávka

Dávka bude závisieť od vašej hmotnosti a od vášho celkového zdravotného stavu. Váš lekár vypočíta plochu povrchu vášho tela v metroch štvorcových (m²) a určí dávku lieku, ktorú máte dostať.

Spôsob a cesta podávania

Camitotic vám podajú vo forme infúzie do niektorej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne jednu hodinu, počas ktorej budete v nemocnici.

Frekvencia podávania

Infúziu máte zvyčajne dostávať raz za 3 týždne.

Podľa výsledkov krvných testov, vášho celkového stavu a odpovede na Camitotic vám lekár môže zmeniť dávku a frekvenciu podávania. Svojho lekára informujte najmä v prípade, ak máte hnačku, bolestivé miesta v ústach, pocit zníženej citlivosti alebo mravčenie, horúčku a odovzdajte mu výsledky vašich krvných testov. Tieto informácie umožnia lekárovi rozhodnúť sa, či nie je potrebné dávku znížiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Váš lekár vás bude o nich informovať a vysvetlí vám potenciálne riziká a prínos liečby.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pri podávaní samotného Camitoticu sú: pokles počtu červených alebo bielych krviniek, vypadávanie vlasov (alopécia), nevoľnosť, vracanie, bolesť v ústach, hnačka a únava.

Závažnosť nežiaducich účinkov pri Camitoticu sa môže zvýšiť, keď sa Camitotic podáva v kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Počas podávania infúzie v nemocnici sa môžu objaviť nasledujúce alergické reakcie (postihujú viac ako 1 z 10 osôb):

• sčervenanie, kožné reakcie, svrbenie,

• tlak na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní,

• horúčka alebo zimnica,

• bolesť chrbta,

• nízky krvný tlak.

Môžu sa vyskytnúť ešte závažnejšie reakcie.

Nemocničný personál bude počas liečby váš stav pozorne sledovať. Ak pocítite niektorý z týchto účinkov, okamžite ich informujte.

V období medzi infúziami Camitoticu sa môžu vyskytnúť nasledujúce účinky, ktorých frekvencia sa môže líšiť v závislosti od kombinácie liekov, ktorú dostávate:

Veľmi časté: (postihujú viac ako 1 z 10 osôb)
• infekcie, pokles počtu červených (anémia) alebo bielych krviniek (ktoré sú dôležité v boji proti infekcii) a krvných doštičiek,
• horúčka: ak sa objaví, okamžite to musíte povedať svojmu lekárovi
• alergické reakcie, ktoré sú uvedené vyššie
• strata chuti do jedla (anorexia)
• nespavosť
• pocit zníženej citlivosti alebo mravčenie alebo bolesti kĺbov a svalov
• bolesť hlavy
• zmeny vo vnímaní chuti
• zápal oka alebo zvýšené slzenie očí
• opuch spôsobený poruchou lymfatickej drenáže
• dýchavičnosť
• výtok z nosa; zápal hrdla a nosa; kašeľ
• krvácanie z nosa
• bolestivé miesta v ústach
• žalúdočné ťažkosti vrátane nevoľnosti, vracanie a hnačka, zápcha
• bolesť brucha
• poruchy trávenia
• strata vlasov (vo väčšine prípadov sa normálny rast vlasov obnoví)
• sčervenanie a opuch dlaní na rukách a chodidlách na nohách, čo môže viesť k odlupovaniu kože (to sa môže objaviť na rukách, tvári alebo na tele)
• zmena farby nechtov, nechty sa môžu oddeľovať
• bolesť svalov;bolesť chrbta alebo kostí
• zmena alebo vynechanie menštruácie
• opuch rúk, chodidiel, nôh
• únava alebo príznaky podobné chrípke
• nárast alebo úbytok hmotnosti.

Časté (postihujú menej ako 1až 10 osôb)
• kandidóza úst

• dehydratácia
• závraty
• poškodenie sluchu
• pokles krvného tlaku; nepravidelný alebo rýchly tep srdca

• zlyhanie srdca

• zápal pažeráka

• sucho v ústach

• ťažkosti alebo bolesť pri prehĺtaní

• krvácanie

• vzostup hladín pečeňových enzýmov (vyžaduje si pravidelné krvné testy).

Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 osôb)
• mdloby
• kožné reakcie v mieste vpichu, flebitída (zápal žíl) alebo opuch
• zápal hrubého čreva, tenkého čreva alebo perforácia (prederavenie) čreva
• krvné zrazeniny.

Frekvencia neznáma:

• intersticiálne ochorenie pľúc (zápal pľúc spôsobujúci kašeľ a ťažkosti s dýchaním). Zápal pľúc sa tiež môže vyvinúť, ak sa liečba docetaxelom používa s rádioterapiou).

• zápal pľúc (infekcia pľúc)

• pľúcna fibróza (zjazvenie alebo zhrubnutie pľúc s dýchavičnosťou)

• objavenie sa pálenia v mieste vpichu niekoľko dní po podaní poslednej dávky

• rozmazané videnie v dôsledku opuchu sietnice v oku (cystoidný makulárny edém)

• pokles hladiny sodíka v krvi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Camitotic

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na štítku injekčnej liekovky po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Po otvorení injekčnej liekovky:

Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom:

Zriedený infúzny roztok sa musí použiť okamžite po príprave. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť viac ako 3 dni pri uchovávaní pri teplote 2 °C až 8 °C a ochrane pred svetlom alebo 8 hodín pri izbovej teplote (pri teplote do 25 °C), vrátane jednej hodiny podávania infúzie.

Zvyšky nespotrebovaného lieku ako aj všetok materiál, ktorý sa použil na riedenie a podanie lieku, zlikvidujte podľa štandardných predpisov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Camitotic obsahuje

• Liečivo je docetaxel.

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg bezvodého docetaxelu.

• Ďalšie zložky sú: kyselina citrónová (bezvodá), povidón, bezvodý etanol,

polysorbát 80.

Ako vyzerá Camitotic a obsah balenia

Infúzny koncentrát Camitoticu 20 mg/ml je číry, slabožltý roztok.

Veľkosti balenia:

1 x 1 ml (20 mg) jednorazová injekčná liekovka
1 x 4 ml (80 mg) jednorazová injekčná liekovka
1 x 7 ml (140 mg) jednorazová injekčná liekovka

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Výrobcovia

S. C. Sindan-Pharma S.R.L

11 Ion Mihalache Blvd,

011171 Bucharest

Rumunsko

Actavis Italy S.p.A – Nerviano Plant

Viale Pasteur 10

20014 Nerviano (MI)

Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Spojené Kráľovstvo Camitotic 20mg/ml concentrate for solution for infusion

Estónsko Camitotic

Maďarsko Camitotic 20mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

Litva Camitotic 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Camitotic 80 mg/4 ml koncentratas infuziniam tirpalui

Camitotic 140 mg/7 ml koncentratas infuziniam tirpalui

Lotyšsko Camitotic mg koncentrats infuziju škiduma pagatavošanai

Poľsko Camitotic

Slovenská republika Camitotic 20 mg/ml

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 11/2014.

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––………………………………………………………………………………………………………..
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov

Camitotic 20 mg/ml

infúzny koncentrát

docetaxel

Pokyny na použitie

Camitotic je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov Camitoticu opatrnosť.

Prípravu infúznych roztokov cytotoxických látok má vykonávať iba personál vyškolený na bezpečné zaobchádzanie s takýmito látkami. Pred prípravou je potrebné konzultovať miestne postupy o zaobchádzaní s cytotoxickými látkami. Odporúča sa použiť rukavice. Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok Camitoticu dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou.

Ak sa koncentrát alebo infúzny roztok Camitoticu dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava infúzneho roztoku

Na získanie požadovanej dávky infúzneho roztoku pre jednotlivých pacientov, môže byť potrebná viac ako jedna injekčná liekovka infúzneho koncentrátu Camitoticu 20 mg/ml.

Na základe požadovanej dávky pre pacienta vyjadrenej v mg, asepticky odoberte zodpovedajúci objem 20 mg/ml docetaxelu z príslušného počtu injekčných liekoviek použitím kalibrovaných injekčných striekačiek s ihlou. Napríklad: na dávku 140 mg docetaxelu je potrebných 7 ml infúzneho koncentrátu Camitoticu 20 mg/ml.

Pre dávky docetaxelu nižšie ako 192 mg, vstreknite požadovaný objem infúzneho koncentrátu Camitoticu 20 mg/ml do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s obsahom, buď 250 ml 5% infúzneho roztoku glukózy (50 mg/ml)alebo 0,9% infúzneho roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) .

Pri dávkach docetaxelu vyšších ako 192 mg je potrebné použiť viac ako 250 ml infúzneho roztoku tak, aby koncentrácia docetaxelu bola maximálne 0,74 mg /ml infúzneho roztoku.

Premiešajte infúzny vak alebo fľašu ručne kývavým pohybom. Zriedený roztok sa má použiť do 8 hodín a má sa asepticky podať ako 1-hodinová infúzia pri izbovej teplote a normálnom osvetlení.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych prípravkoch sa má tento liek pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa nesmú použiť a musia sa zlikvidovať.

Zvyšky lieku ako aj všetok materiál, ktorý sa použil na riedenie a podanie lieku, sa musia zlikvidovať podľa štandardných predpisov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Uchovávanie po otvorení injekčnej liekovky

Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Uchovávanie po zriedení

Z mikrobiologického hľadiska musí riedenie prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Ak je infúzny roztok docetaxelu po pridaní do infúzneho vaku uchovávaný pri teplote do 25 °C, je stabilný po dobu 8 hodín v non-PVC vakoch. Musí sa použiť v priebehu 8 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním).

Okrem toho, fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná po dobu 3 dní pri uchovávaní pri teplote 2 °C až 8 °C a ochrane pred svetlom.

Infúzny roztok docetaxelu je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

Likvidácia

Zvyšky lieku ako aj všetok materiál, ktorý sa použil na riedenie a podanie lieku, sa musia zlikvidovať podľa štandardných predpisov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Camitotic 20 mg/ml
infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá jednorazová injekčná liekovka obsahuje 20 mg/ml docetaxelu.

Jedna 1 ml jednorazová injekčná liekovka obsahuje 20 mg docetaxelu.
Jedna 4 ml jednorazová injekčná liekovka obsahuje 80 mg docetaxelu.
Jedna 7 ml jednorazová injekčná liekovka obsahuje 140 mg docetaxelu.

Pomocná látka zo známym účinkom: bezvodý etanol 400 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Koncentrát je číry, bledožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

Camitotic v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok s:

• operovateľným nodálne negatívnym karcinómom prsníka

• operovateľným nodálne pozitívnym karcinómom prsníka

U pacientok s operovateľným nodálne negatívnym karcinómom prsníka, sa má adjuvantná liečba obmedziť na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie, v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu liečbu včasného karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Camitotic v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

Camitotic v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

Camitotic v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Camitotic v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Camitotic je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

Camitotic v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

Camitotic v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, refraktérnym na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

Camitotic v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Camitotic v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Odporúčané dávkovanie

Premedikácia pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom karcinóme pľúc, karcinóme žalúdka a karcinóme hlavy a krku pozostáva z perorálnych kortikoidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne), ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť 4.4), počas 3 dní, začínajúc 1. deň pred podaním docetaxelu, Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-CSF.

Odporúčaná premedikácia pri karcinóme prostaty pri súbežnom užívaní prednizónu alebo prednizolónu je 8 mg dexametazónu, podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

Karcinóm prsníka
Pri adjuvantnej liečbe operovateľného karcinómu prsníka s negatívnymi a pozitívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m² docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne, podanom v dávke 50 mg/m² a cyklofosfamide, podanom v dávke 500 mg/m² každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m² docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m² docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m² docetaxelu podaná každé tri týždne, trastuzumab je podávaný týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa inicálna infúzia docetaxelu podávala nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m² docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m² kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle), počas 2 týždňov s následnou 1-týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m² docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m² cisplatiny počas 30–60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m² v monoterapii.

Karcinóm prostaty
Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m². Nepretržite sa podáva prednizón alebo prednizolón v dávke 5 mg perorálne, dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m² docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m² cisplatiny, ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m² denne, podávaný ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, ktorá začína na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom sa musí podávať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku
Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia (pred podaním cisplatiny a po ňom). Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G‑CSF. V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky podávali antibiotiká.

- Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) je odporúčaná dávka 75 mg/m² docetaxelu ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m² cisplatiny ako 1- hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 5 750 mg/m² 5-fluóruracilu denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

- Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neoperovateľný, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania postihnutého orgánu) skvamocelulárnym karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka 75 mg/m² docetaxelu ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, po ktorej nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m²ako 30-minútová až 3-hodinová infúzia, potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m²/deň ako kontinuálna infúzia odo dňa 1 až do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Úpravy dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky počas liečby

Všeobecne
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov > 1 500 buniek/mm³. Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm³ dlhšie ako jeden týždeň, alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, sa musí dávka docetaxelu znížiť zo 100 mg/m² na 75 mg/m²a/alebo zo 75 mg/m² na 60 mg/m². Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m², musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka
Má sa zvážiť primárna profylaxia G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropéna a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na 60 mg/m²vo všetkých nasledujúcich cykloch (pozri časť 4.4 a 4.8). Pacientkam, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m².

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m² docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm³, alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, sa musí v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m². Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom

• Úpravy dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

• Pacientom, u ktorých sa prvýkrát vyskytol 2. stupeň toxicity a pretrváva do času, kedy má

nasledovať ďalšia liečba kombináciou docetaxel/kapecitabín, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne

stupeň 0 alebo 1 a vráťte sa k 100 % pôvodnej dávke.

• Pacientom s druhým výskytom 2. stupňa toxicity alebo s prvým výskytom 3. stupňa toxicity

kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne 0 až 1. stupeň a potom

pokračujte liečbou docetaxelom 55 mg/m².

• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách 4. stupňa prestaňte docetaxel podávať.

Úpravy dávok trastuzumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m². Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1 500 buniek/mm³a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm³. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu (pozri časť 4.4).

Odporúčané úpravy dávok kvôli gastrointestinálnej toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka stupeň 4	Prvá epizóda: znížte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída stupeň 4	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Úpravy dávkovania cisplatiny a 5-fluóruracilu pozrite v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností.

V pivotných štúdiách SCCHN sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6–15).

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m², pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN) a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5‑násobok ULN, sa odporúča dávka 75 mg/m² docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN, v spojení s alkalickou fosfatázou > 2,5-násobok ULN a bilirubínom > 1-násobok ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne zníženie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách, nie sú v skupine pacientov s poškodením pečene dostupné žiadne informácie.

Tento liek obsahuje 400 mg etanolu/ml koncentrátu. Pri vysoko-rizikových skupinách ako sú pacienti s ochorením pečene, je to potrebné vziať do úvahy.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Camitoticu pri karcinóme nosohltana u detí vo veku od 1 mesiaca až do menej ako 18 rokov nebola stanovená.

Podávanie Camitoticu v pediatrickej populácii sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre použitie lieku u starších pacientov.

V kombinácii s kapecitabínom sa u pacientov vo veku 60 rokov a starších odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Docetaxel sa nesmie používať u pacientov s počiatočným počtom neutrofilov < 1 500 buniek/mm³.

Docetaxel sa nesmie používať u pacientov so závažným poškodením pečene, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je sú kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón v dávke 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred podaním infúzie docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia
Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ≥ 1 500 buniek/mm³(pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie ( < 500 buniek/mm³počas 7 alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti profylakticky dostávali G‑CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať (pozri časť 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC sa majú dôsledne monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie
Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, ako je začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, nevyžadujú si prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať.

Kožné reakcie
Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy, ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín
Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne sledovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

Ak sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa majú starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m², ktorí majú hodnoty sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN a súbežne s hladinami alkalickej fosfatázy vyššími ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môžu byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m² docetaxelu a hodnoty PT sa majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-násobok ULN a súbežne s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN a súbežne s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5-násobok ULN a hladinou bilirubínu > 1-násobok ULN. Pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poruchou funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
O pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém
Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pretože Camitotic obsahuje etanol (400 mg/ml koncentrátu), treba vziať do úvahy jeho účinok na centrálny nervový systém a iné účinky.

Kardiotoxicita
U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej sledovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky, u ktorých sa môže rozvinúť srdcová dysfunkcia. Viac podrobností pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti

s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.

V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba

(pozri časť 4.8).

Ostatné
Muži aj u ženy musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a muži najmenej po dobu 6 mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.6).

Súbežného užívaniu docetaxelu a silných CYP3A4 inhibítorov (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycín a vorikonazol)sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

Etanol
Camitotic obsahuje 400 mg etanolu/ml koncentrátu. Toto môže byť škodlivé u pacientov trpiacich alkoholizmom a má sa to tiež zvážiť u detí a vysokorizikových skupín pacientov, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo iným ochorením centrálneho nervového systému (napr. epilepsia).
Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť účinok iných liekov.

Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia
Pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (pretrvávajúca neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia) sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie
Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhanie srdca
Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú u pacientok sledovať symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac
Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti
O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70 rokov je k dispozícii obmedzené množstvo údajov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov bolo starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími. Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov porovnaní s mladšími pacientmi.

Starší pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Počas postmarketingových skúsenosti bol hlásený vyšší počet oneskorených nežiaducich reakcií v mieste podania infúzie koncentrátu docetaxelu. Hoci mechanizmus týchto reakcií nie je v súčasnosti známy, pozorovalo sa, že sa vyskytujú niekoľko dní po poslednom cykle docetaxelu a v blízkosti miesta podania infúzie a majú charakter burn-like syndrómu. V niektorých prípadoch bola hlásená hyperpigmentácia ciev a žíl. Nebola zaznamenaná žiadna závislosť na počte cyklov docetaxelu a znovuobjavenie sa príznakov vždy nepozorovalo po reexpozícii. Vo väčšine prípadov sa pacienti zotavili alebo sa ich stav v čase hlásenia upravil.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Je to napr. cyklosporín, ketokonazol a erytromycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liečivami vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa v dôsledku zníženého metabolizmu môže výskyt docetaxelom vyvolaných nežiaducich účinkov zvýšiť. Ak nie je možné predísť súbežnému použitiu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycín a vorikonazol)je počas liečby so silným inhibítorom CYP3A4 opodstatnené starostlivé klinické sledovanie a môže byť vhodné upraviť dávku docetaxelu.

Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientmi viedlo súbežne užívanie docetaxelu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, k významnému zníženie klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a prednizón je známy indukciou CYP3A4. Nepozoroval sa žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liekmi in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

Infúzny koncentrát Camitoticu obsahuje 400 mg etanolu/ml. Množstvo alkoholu pri vyšších dávkach tohto lieku (7,5 ml koncentrát (150 mg) obsahuje 3 g etanolu) môže ovplyvniť účinok iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal embryotoxický a fetotoxický účinok u králikov, u potkanov tiež zníženie plodnosti. Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva tehotným ženám. Preto sa počas gravidity docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu a ak by k otehotneniu došlo, okamžite o tom musí byť informovaný ošetrujúci lekár.

Laktácia
Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčených detí, počas liečby docetaxelom sa dojčenie musí prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas liečby sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa preukázali genotoxické účinky docetaxelu. Docetaxel môže ovplyvniť mužskú plodnosť (pozri časť 5.3).

Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení a odporúča sa vyhľadať odbornú pomoc ohľadne konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Infúzny koncentrát Camitoticu obsahuje 400 mg etanolu/ml. Množstvo alkoholu pri vyšších dávkach tohto lieku (7,5 ml koncentrát (150 mg) obsahuje 3 g etanolu) môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií.

Nežiaduce reakcie, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podávaním docetaxelu sa získali od:
• 1 312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m² a u 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m²

docetaxelu v monoterapii.
• 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubucínom.
• 406 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou.
• 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.
• 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.
• 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce

účinky súvisiace s liečbou).
• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou

a 5‑fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii

s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace

s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI (Common Toxicily Criteria) (obvyklé kritéria toxicity) (stupeň 3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4) a termínov COSTART a MedDRA. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (1 < 10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá je reverzibilná a nekumulatívna; s mediánom počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania závažnej neutropénie (< 500 buniek/mm³) bol 7 dní, anémia, alopécia, nauzea, zvracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich udalostí docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce udalosti (všetky stupne), ktoré sa zaznamenali u ≥ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pri kombinácii s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky (≥ 5 %) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientok s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

U docetaxelu sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:

Poruchy nervového systému
Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické príhody sa prejavujú hlavne slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, hlavne na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky, ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné poškodenia nechtov sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily. Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

Poruchy imunitného systému
Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti objavili v priebehu niekoľkých minút po začatí podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie zaznamenanými príznakmi boli začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dýchavičnosť a horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel v dávke 100 mg/m² v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 < 5 %); Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 4 %); Vzostup AST G3/4 (< 3 %); Vzostup ALT G3/4 (< 2 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Srdcové zlyhanie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,4 % G4); Anémia (v 8,9 % G3/4); Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (v 0,2 % G4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 4,1 % G3); Periférna motorická neuropatia (v 4 % G3/4); Dysgeúzia (závažná v 0,07 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná v 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 5,3 % G3/4); Diarea (v 4 % G3/4); Nauzea (v 4 % G3/4); Vracanie (v 3 % G3/4)	Zápcha (závažná v 0,2 %); Abdominálna bolesť (závažná v 1 %); Gastrointestinálne krvácanie (závažné v 0,3 %)	Ezofagitída (závažná v 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Kožné reakcie (v 5,9 % G3/4); Poruchy nechtov (závažné v 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy aspojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 1,4 %)	Artralgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4; vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7 %)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Hypotenzia; Hypertenzia; Hemorágia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná v 6,5 %); Asténia (závažná v 11,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie; Nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná v 0,4 %)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 5,3 % G3/4)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel v dávke 100 mg/m²v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m² a medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup stredne závažnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m²) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m²); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (< 2 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 54,2 % G4); Anémia (v 10,8 % G3/4); Trombocytopénia (v 1,7 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,8 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 2,5 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 3,3 % G3/4); Stomatitída (v 1,7 % G3/4); Vracanie (v 0,8 % G3/4); Hnačka (v 1,7 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Kožná reakcia (G3/4: 0.8%)	Poruchy nechtov (závažné v 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5 % G3/4)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 12,4 %); Retencia tekutín (závažná v 0,8 %) Bolesť
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (< 2,5 %); Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 2,5 %)	Vzostup AST G3/4 (< 1 %); Vzostup ALT G3/4 (< 1 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca; Arytmia (nezávažná)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 91,7 % stupňa 4); Anémia (v 9,4 % G3/4); Febrilná neutropénia; Trombocytopénia (v 0,8 % G4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,4 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5 % G3/4); Stomatitída (v 7,8 % G3/4); Hnačka (v 6,2 % G3/4); Vracanie (v 5 % G3/4); Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Poruchy nechtov (závažné v 0,4 %); Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 7,8 % G3/4)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 8,1 %); Retencia tekutín (závažná v 1,2 %); Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 1,2 % G3/4)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %); Vzostup ALT G3/4 (1,3 %)	Vzostup AST G3/4 (0,5 %); Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 51,5 % G4); Anémia (v 6,9 % G3/4); Trombocytopénia (v 0,5 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 3,7 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 2 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 9,6 % G3/4); Vracanie (v 7,6 % G3/4); Hnačka (v 6,4 % G3/4); Stomatitída (v 2 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Poruchy nechtov (závažné v 0,7%); Kožné reakcie (v 0,2% G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 0,5 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 5,7 % G3/4)
Poruchy ciev		Hypotenzia (v 0,7 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 9,9 %); Retencia tekutín (závažná v 0,7 %); Horúčka (v 1,2 % G3/4)	Reakcie v mieste podania infúzie; Bolesť
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 2,5 % G3/4)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri liečbe karcinómu prsníka docetaxelom v dávke 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Nárast hmotnosti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4); Febrilná neutropénia (vrátane neutropénie spojenej s horúčkou a použitím antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy nervového systému	Parestézia; Bolesť hlavy; Dysgeúzia; Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa; Faryngolaryngeálna bolesť; Nazofaryngitída; Dyspnoe ; Kašeľ; Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea; Hnačka; Vracanie; Zápcha; Stomatitída; Dyspepsia; Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Erytém; Vyrážka; Poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia; Artralgia; Bolesť v končatinách; Bolesť kostí; Bolesť chrbta
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy ciev	Lymfedém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia; Periférny edém; Horúčka; Únava; Zápal slizníc; Bolesť; Ochorenie podobné chrípke; Bolesť na hrudníku; Zimnica	Letargia
Psychické poruchy	Insomnia

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel v dávke 100 mg/m²v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom. V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu adjuvantnú liečbu antracyklínmi v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia stupňa 3 až 4 oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérii). Ale je pravdepodobné, že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % stupňa 4 na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 % pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

Tabuľkový oznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v kombinácii s kapecitabínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti; Vzostup hladiny bilirubínu v krvi G3/4 (v 9 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 63 % G3/4); Anémia (v 10 % G3/4)	Trombocytopénia (v 3 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (< 1 % G3/4); Parestézia (< 1 % G3/4)	Závraty; Bolesť hlavy (< 1 % G3/4) ; Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngeálna bolesť (v 2 % G3/4)	Dyspnoe (v 1 % G3/4); Kašeľ (< 1 % G3/4); Epistaxa (< 1 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 18 % G3/4); Hnačka (v 14 % G3/4); Nauzea (v 6 % G3/4); Vracanie (v 4 % G3/4); Zápcha (v 1 % G3/4); Abdominálna bolesť (v 2 % G3/4); Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha; Sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm ruka-noha (v 24 % G3/4); Alopécia (v 6 % G3/4); Poruchy nechtov (v 2 % G3/4)	Dermatitída; Vyrážka s erytémom (< 1 % G3/4); Zmena farby nechtov; Onycholýza (v 1 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4); Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách (< 1 % G3/4); Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1 % G3/4); Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (v 2 % G3/4)
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (v < 1 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 3 % G3/4); Horúčka (v 1 % G3/4); Únava/slabosť (v 5 % G3/4); Periférny edém (v 1 % G3/4)	Letargia; Bolesť

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prostaty pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (v 0,3 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4); Anémia (v 4,9 % G3/4)	Trombocytopénia; (v 0,6 % G3/4); Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4); Dysgeúzia (v 0 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (v 0 % G3/4); Dyspnoe (v 0,6 % G3/4); Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 2,4 % G3/4); Hnačka (v 1,2 % G3/4); Stomatitída/Faryngitída (v 0,9 % G3/4) ; Vracanie (v 1,2 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (v 0,3 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (v 0,3 % G3/4); Myalgia (v 0,3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,3 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (v 3,9 % G3/4); Retencia tekutín (závažná v 0,6 %)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 2,4 % G3/4); Neutropenická infekcia V (2,7 % G3/4)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1,5 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 3% G3/4); Neutropénia (v 59,2 % G3/4); Trombocytopénia (v 1,6 % G3/4); Febrilná neutropénia (G3/4: Nevzťahuje sa)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (v 0,6 % G3/4); Periférna senzorická neuropatia (v < 0,1%G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)	Synkopa (v 0 % G3/4); Neurotoxicita (v 0 % G3/4); Somnolencia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka	Konjunktivitída (v <0,1 % G3/4)	Zvýšená lakrimácia (v < 0,1 % G3/4);
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v < 0,2 %
Poruchy ciev	Návaly tepla (v 0,5 % G3/4)	Hypotenzia (v 0 % G3/4); Flebitída (v 0 % G3/4)	Lymfedém (v 0 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5,0 % G3/4); Stomatitída (v 6,0 % G3/4); Vracanie v(4,2 % G3/4); Hnačka (v 3,4 % G3/4); Zápcha (v 0,5% G3/4)	Abdominálna bolesť (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v < 0,1 % G3/4); Kožné poruchy (v 0,6 % G3/4); Zmeny na nechtoch V 0,4 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 0,7 % G3/4); Artralgia (v 0,2 % G3/4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea (G3/4: Nevzťahuje sa)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 10,0 G3/4); Horúčka (G3/4: Nevzťahuje sa) Periférny edém (v 0,2 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Asténia (v 11 % G3/4); Horúčka (v 1,2 % G3/4); Periférny edém (v 0,4 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (v 0 % G3/4); Pokles hmotnosti (v 0,2 % G3/4)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adjuvantnej liečbe pre docetaxelv dávke75 mg/m²v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3 %) v ramene FAC

zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov

s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4 pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.

V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia u 3 pacientov (0,6 %) v ramene TAC a u 3 pacientov (0,6 %) v ramene FAC vyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie. Dilatačná kardiomiopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v ramene TAC.

Poruchy nervového systému

V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia

pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov

s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX316 sa u 687 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 645 zo 736 pacientov v ramene FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie. Na konci sledovaného obdobia (skutočný medián sledovaného obdobia 96 mesiacov)sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a u 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 alopécia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián sledovaného obdobia 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 49 pacientov (9,2%) v ramene TAC a u 35 pacientov (6,7 %) v ramene FAC.

Alopécia súvisiaca so skúšaním lieku sa vyvinula alebo zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %)v ramene TAC a u 30 pacientov (5,8 %)v ramene FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov

s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene

FAC. V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov v ramene TAC a u 1 z 2 pacientov v ramene FAC pri ukončení chemoterapie a neustúpilo v priebehu sledovaného obdobia (medián sledovaného obdobia 10 rokov a 5 mesiacov). Asténia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián sledovaného obdobia 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u12 pacientov (2,3 %) v ramene TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

V štúdiiGEICAM 9805 amenorea pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián sledovaného obdobia 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v ramene TAC a u 5 pacientov (1,0 %) v ramene FAC.

Akútna leukémia / myelodysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov

v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo

744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2%) pacientov v ramene TAC. Žiadne

prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej

infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo

povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF

(GEICAM 9805)

	S primárnou profylaxiou G-CSF (n = 111) n (%)	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropénia (stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 1,0 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 20,9 % G3/4); Neutropénia (v 83,2 % G3/4); Trombocytopénia (v 8,8 % G3/4); Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 8,7 % G3/4)	Závraty (v 2,3 % G3/4); Periférna motorická neuropatia (v 1,3 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0 % G3/4)
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (v 19,7 % G3/4); Nauzea (v 16 % G3/4); Stomatitída (v 23,7 % G3/4); Vracanie (v 14,3 % G3/4)	Zápcha (v 1,0 % G3/4); Gastrointestinálna bolesť (v 1,0 % G3/4); Ezofagitída/dysfágia/odynofágia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4)	Svrbivá vyrážka (v 0,7 % G3/4) ; Poruchy nechtov (v 0,7 % G3/4) ; Exfoliácia kože (v 0 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 11,7 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia Infekcia (v 11,7 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste	Letargia (v 19,0 % G3/4); Pyrexia (v 2,3 % G3/4;) Retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca: 1 %)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,7 % G3/4)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom v dávke 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použil na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď sa pacientom profylakticky podával G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme hlavy a krku pre docetaxel v dávke 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu (v 1,7 % G3/4)	Arytmia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,3 % G3/4); Anémia (v 9,2 % G3/4); Trombocytopénia (v 5,2 % G3/4)	Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia; Periférna senzorická neuropatia (v 0,6 % G3/4)	Závraty
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,6 % G3/4); Stomatitída (v 4,0 % G3/4); Hnačka (v 2,9 % G3/4); Vracanie (v 0,6 % G3/4)	Zápcha; Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 0,6 % G3/4); Abdominálna bolesť; Dyspepsia; Gastrointestinálne krvácanie (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 10,9 % G3/4)	Svrbivá vyrážka Suchá koža; Exfoliácia kože (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4); Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 0,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Porucha ciev (v 0,6 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 3,4 % G3/4); Pyrexia (v 0,6 % G3/4;) Retencia tekutín Edém
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Pokles hmotnosti		Nárast hmotnosti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 2,0 % G3/4)	Ischémia myokardu
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 83,5 % G3/4); Anémia (v 12,4 % G3/4); Trombocytopénia (v 4,0 % G3/4); Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (v 0,4 % G3/4); Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4)	Závraty v 2,0 % G3/4); Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Poškodenie sluchu (v 1,2 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 13,9 % G3/4); Stomatitída (v 20,7 % G3/4); Vracanie (v 8,4 % G3/4); Hnačka (v 6,8 % G3/4); Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 12,0 % G3/4); Zápcha (v 0,4 % G3/4)	Dyspepsia (v 0,8 % G3/4); Gastrointestinálna bolesť (v 1,2 % G3/4); Gastrointestinálne krvácanie (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4); Svrbivá vyrážka	Suchá koža; Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 12,0 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,6 % G3/4)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 1,2 % G3/4)
Poruchy ciev			Porucha ciev
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 4,0 % G3/4); Pyrexia (v 3,6 % G3/4); Retencia tekutín (v 1,2 % G3/4); Edém (v 1,2 % G3/4)
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky.
Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (disseminated intravascular coagulation, DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhávaním viacerých orgánov.

Poruchy nervového systému
V súvislosti s podaním docetaxelu sa pozorovali zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas podania infúzie.

Poruchy oka
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotóm), ktoré sa väčšinou zaznamenali počas podávania infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení podávania infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzovodu, ktorá má za následok nadmerné slzenie.

U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poškodenia sluchu a/alebo straty sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne a prípady intersticiálnej neumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, fibrózy pľúc a respiračného zlyhania, niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledku gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne
exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna
nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory.

V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém. Boli hlásené prípady pretrvávajúcej alopécie.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifických novotvarov (cysty a polypy)
V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu.

Poruchy ciev
Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy obličiek a močových ciest

Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako súbežná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavo sa po rádioterapii zaznamenal „recall“ fenomén.
Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Zaznamenali sa prípady oneskorenej nežiaducej reakcie v mieste podania infúzie s neznámou frekvenciou výskytu, ktoré mali charakter burn-like syndrómu..

Poruchy metabolizmu a výživy

Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného

v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, taxány, ATC kód: L01CD 02

Predklinické údaje

Mechanizmus účinku

Docetaxel je antineoplastická látka, ktorá podporuje polymerizáciu tubulínu za vzniku stabilných mikrotubulov a zabráňuje ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel jein vitrocytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie, produkujúce nadmerné množstvo p-glykoproteínu, kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ≥ 80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1 491 pacientok randomizovaných na liečbu, buď docetaxelom v dávke 75 mg/m² podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m² a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m² (rameno TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m² a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m² (rameno FAC). Oba režimy sa podávali raz za 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podával ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v ramene TAC sa profylakticky podávali antibiotiká – ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo iná ekvivalentná terapia. V oboch ramenách sa pacientkam s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi podával po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne počas obdobia až do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia sa predpísala podľa smerníc príslušných inštitúcií a podala sa 69 % pacientok v skupine TAC a 72 % pacientok v skupine FAC. Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10‑rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V priemere TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (35 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p=0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC v porovnaní s ramenom FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p=0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.

Celkove poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov.

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Podskupina pacientok	Počet pacientok	Hazard ratio*	95% IS	P=	Hazard ratio*	95% IS	P=
Počet pozitívnych uzlín Celkovo 1-3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68-0,93 0,58-0,91 0,-0,82 0,63-1,08	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,53-0,91 0,29-0,70 0,66-1,33	0,008 0,0002 0,72

*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že kombinácia TAC je v porovnaní s FAC spojená s dlhším prežívaním bez ochorenia a s celkovým prežívaním

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie

docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1 060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu, buď

docetaxelom v dávke 75 mg/m²podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamidom v dávke 500 mg/m²(539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m²a cyklofosfamidom v dávke 500 mg/m²(521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru > 2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek < 35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne.

Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok.

Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok,

ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali

pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg

raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami

zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkám,

ktoré dostávali FAC.

Vykonala sa jedna primárna a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po viac ako 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián sledovaného obdobia 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o prípad DFS alebo neboli vyradené skôr zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (OS).

Pri mediánesledovaného obdobia 77 mesiacov sa v ramene TAC preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01).

Pri mediáne sledovaného obdobia 10 rokov a 5 mesiacov sa u pacientok liečených v ramene TAC znížilo riziko relapsov o 16,5% v porovnaní s pacientkami liečenými v ramene FAC (hazard ratio = 0,84, 95 % CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech ramena TAC.

Pri mediáne sledovaného obdobia 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (CP) v ramene TAC vyššie so zníženímrizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46-1,26); p = 0,29).

Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Pri mediáne sledovania 10 rokov a 5 mesiacov sa u pacientok liečených v ramene TAC pozorovalo zníženie rizika úmrtia o 9 % v porovnaní s pacientkami liečenými v ramene FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % CI (0,63-1,32)).

Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC bola 91,3 % a 89 % v ramene FAC.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.

Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok	Počet pacientok v ramene TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*	95 % IS
Celkovo	539	0,68	0,49-0,93
Veková kategória 1 < 50 rokov ≥ 50 rokov	260 279	0,67 0,67	0,43-1,05 0,43-1,05
Veková kategória 2 < 35 rokov ≥ 35 rokov	42 497	0,31 0,73	0,11-0,89 0,52-1,01
Stav hormonálnych receptorov Negatívny Pozitívny	195 344	0,7 0,62	0,45-1,1 0,4-0,97
Veľkosť tumoru ≤ 2 cm 2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43-1,1 0,45-1,04
Histologický stupeň Stupeň 1 (zahŕňa nedosiahnutie stupňa) Stupeň 2 Stupeň 3	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9
Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny Post-Menopauzálny	285 254	0,64 0,72	0,40-1 0,47-1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria

chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne:

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n=539)	(n=521)	(95% IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapie a
Nie	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid

FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor

PR = progesterónový receptor

a ER/PR-negatívny alebo stupeň 3 alebo veľkosť tumora > 5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami alebo 392 pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m² každé tri týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom (75 mg/m² každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,38) alebo čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m²každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňom, p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu zhodný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok, ktorým sa podával, buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² vo forme 1-hodinovej infúzie, alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m² vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé tri týždne.
Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predĺžil medián času do progresie (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov, p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov, p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxele v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom

V jednej veľkej randomizovanej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientok s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m²) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m²) (skupina AT) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m²) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé 3 týždne.

• Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti skupine AC, p = 0,0138. Medián času do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 − 42,1) v skupine AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 − 36,0) v skupine AC.

• Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne vyšší v skupine AT v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8 − 65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 % IS: 39,8 − 53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane, sa v skupine AC v porovnaní so skupinou AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o ≥ 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), pokles absolútnej LVEF o ≥ 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m²) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel plus trastuzumab1 n=92	Docetaxel1 n=94
Pomer odpovedí (95% IS)	61% (50-71)	34% (25-45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95% IS)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Medián TTP (mesiace) (95% IS)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95% IS)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6-28,9)

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.
¹Analýza celého súboru (intent-to-treat)
²Odhadovaný medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m² v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m² v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový pomer objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m² v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m² sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapia (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1 týždňov.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m² v jednohodinovej infúzii, s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m² počas 30 − 60 minút každé tri týždne, na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m² v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml.min) počas 30 − 60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m² počas 6 − 10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m² v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne.

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie, podiel odpovedí pre dve skupiny štúdie.

	TCis n=408	VCis N=404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ):
Medián prežívania (mesiace)	11,3	10,1	Hazard Ratio: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-ročné prežívanie (%)	46	41	Rozdiel v liečbe: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]
2-ročné prežívanie (%)	21	14	Rozdiel v liečbe: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3]
Medián času do progresie (týždne):	22,0	23,0	Hazard Ratio: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]
Celkový podiel odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s referenčnou liečbou kombináciou Vcis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:
• docetaxel 75 mg/m² podávaný každé 3 týždne v 10 cykloch.
• docetaxel 30 mg/m² podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov po 5 cyklov v 6-týždňovom

intervale
• mitoxantrón 12 mg/m² podávaný každé 3 týždne v 10 cykloch.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii kontinuálne podávaným s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne.

U pacientov, ktorým sa podával docetaxel každé tri týždne sa preukázalo významne dlhšie celkové prežívanie s porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS Hazard ratio 95 % IS p-hodnota† *	335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4-18,6) -- -- --
Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95 % IS p-hodnota*	291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001	300 31,7 (26,4-37,3) --
Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95 % IS p-hodnota*	153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5-28,9) --
Počet pacientov Pomer odpovedí nádoru (%) 95 % IS p-hodnota*	141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0-12,1) --

† Stratifikovaný log-rank test
*Prah štatistickej významnosti = 0,0175
**PSA, Prostatie-Specific Angigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu mať úžitok z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS > 70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m² v. Deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m² v deň 1) a 5-fluóruracilom (F) (750 mg/m² denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m² v.deň 1) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m² denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1 − 16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 4 (v rozmedzí 1 − 12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n=221		CF n=224
Medián TTP (mesiace)	5,6		3,7
(95% IS)	(4,86-5,91)		(3,45-4,47)
Hazard ratio	1,473
(95% IS)	(1,189-1,825)
*p-hodnota	0,0004
Medián prežívania (mesiace)	9,2	8,6
(95% IS)	(8,38-10,58)		(7,16-9,46)
2-ročný odhad (%)	18,4		8,8
Hazard ratio	1,293
(95% IS)	(1,041-1,606)
*p-hodnota	0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%)	36,7		25,4
p-hodnota	0,0106
Progresia ochorenia ako najlepšia celková odpoveď (%)	16,7		25,9

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v prospech skupiny TCF v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel, hoci tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života (quality of life, QoL) a klinický prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1a boli randomizovaní do jednej alebo dvoch skupín. Pacienti v skupine s docetaxelom dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m², po ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 75 mg/m² a potom 5-fluóruracil (F) v dávke 750 mg/m² denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim sa podával každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v intervale minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m², po ktorej nasledoval 5-fluóruracil (PF) v dávke 1 000 mg/m² denne počas 5 dní. Tento režim sa podával každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v intervale minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Lokoregionálna liečba radiáciou sa podala buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy − 2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy) alebo vo forme akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimoch rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred rádioterapiou alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní so začiatkom podávania v 5.deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší (p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov) , pričom medián celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p= 0,0128. Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN –(„Intent-to-Treat“ analýza )

Koncový ukazovateľ	Docetaxel+ Cis+5-FU n=177	Cis+5-FU n=181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
Upravený hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95% IS)	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95% IS)	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
***p-hodnota	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95% IS)	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
***p-hodnota	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace) (95% IS)	n=128 15,7 (13,4-24,6)	n=106 11,7 (10,2-17,4)
Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a N a PSWHO)
**Log-rank test
***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života
U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu
Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status scale for head and neck , PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.
Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX324)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1randomizovaných do jednj alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia 75 mg/m² docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m2/deň odo dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT). Pacientom v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie prvý deň a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m²/deň odo dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (PF/CRT) podávala CRT.

Pacienti v oboch skupinách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po ktorej nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym intervalom 3 týždne podanej najneskôr 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa posledného cyklu) . Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou vysokovoltážneho zariadenia použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70 − 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientomv skupine s docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR = 0,70; 95 % IS = 0,54 – 0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22-mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % IS 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN

( „Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-U n=225	Cis + 5-FU n=246
Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS)	70,6 (49,0-NA)	30,1 (20,9-51,5)
Hazard ratio (95% CI) *p-hodnota	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiace) (95% IS)	35,5 (19,3-NA)	13,1 (10,6-20,2)
Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	0,71 (0,56-0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%) (95% IS)	71,8 (65,8-77,2)	64,2 (57,9-70,2)
***p-hodnota	0,070
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- chemorádioterapia] (%) (95% IS)	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
*** p-hodnota	0,209

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + fluóruracil
*neupravený log-rank test
**neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
***Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania
NA-neaplikovateľné

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s docetaxelom vo

všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom

karcinóme pľúc, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného

karcinómu nosohltanu (informáciu o pediatrickom použití pozri v časti 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky 20 − 115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama 11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m²v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 μg/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h. μg/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m²a distribučný objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom ¹⁴C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom odhadnutým na základe štúdii fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha funkcie pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernej alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (ALT, AST ≥ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥ 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (C_maxa AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5΄-DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Preklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivona myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na semenníkoch pozorované v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže poškodiť mužskú plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina citrónová (bezvodá)

povidón
polysorbát 80

bezvodý etanol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka:

24 mesiacov.

Po otvorení injekčnej liekovky:

Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom:

Z mikrobiologického hľadiska musí riedenie prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Ak je infúzny roztok docetaxelu po pridaní do infúzneho vaku uchovávaný pri teplote do 25 °C, je stabilný po dobu 8 hodín v non-PVC vakoch. Musí sa použiť v priebehu 8 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním).

Okrem toho, fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná po dobu 3 dní pri uchovávaní pri teplote 2 °C až 8 °C a ochrane pred svetlom.

Infúzny roztok docetaxelu je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte injekčnú liekovku v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v chladnička alebo mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po otvorení injekčnej liekovky a zriedení lieku, pozri v časti 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná sklenená injekčná liekovka (typ I) s bromobutylovou gumenou zátkou (typ I) uzavretá hliníkovým viečkom s polypropylénovým krúžkom. Injekčné liekovky sú balené s ochranným plastovým obalom alebo bez neho.

Veľkosti balenia:

1 x 1 ml (20 mg) jednorazová injekčná liekovka
1 x 4 ml ( 80 mg) jednorazová injekčná liekovka
1 x 7 ml (140 mg) jednorazová injekčná liekovka

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Camitotic je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí dodržiavať pri manipulácii a príprave roztokov Camitoticu opatrnosť

Prípravu infúznych roztokov cytotoxických látok má vykonávať iba personál vyškolený na bezpečné zaobchádzanie s takýmito látkami.

Pred prípravou je potrebné konzultovať miestne predpisy o zaobchádzaní s cytotoxickými látkami. Odporúča sa použitie rukavíc. Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok Camitoticu dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa koncentrát alebo infúzny roztok Camitoticu dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava infúzneho roztoku

Na získanie požadovanej dávky pre jednotlivých pacientov, môže byť potrebná viac ako jedna injekčná liekovka infúzneho koncentrátu Camitoticu 20 mg/ml.

Na základe požadovanej dávky pre pacienta vyjadrenej v mg, asepticky odoberte zodpovedajúci objem 20 mg/ml docetaxelu z príslušného počtu injekčných liekoviek použitím kalibrovaných injekčných striekačiek s ihlou. Napríklad: na dávku 140 mg docetaxel je potrebných 7 ml infúzneho koncentrátu Camitoticu 20 mg/ml.

Pre dávky docetaxelu nižšie ako 192 mg, vstreknite požadovaný objem infúzneho koncentrátu Camitoticu 20 mg/ml do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s obsahom, buď 250 ml 5 % infúzneho roztoku glukózy (50 mg/ml)alebo 0,9 % infúzneho roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Pri dávkach docetaxelu vyšších ako 192 mg je potrebné použiť viac ako 250 ml infúzneho roztoku tak, aby koncentrácia docetaxelu bola maximálne 0,74 mg/ml infúzneho roztoku.

Premiešajte infúzny vak alebo fľašu ručne kývavým pohybom, zriedený roztok sa má použiť do 8 hodín a má sa asepticky podať ako 1-hodinová infúzia pri izbovej teplote a normálnom osvetlení.

Podanie
Pre pokyny pre podanie, pozri časť 4.2.

Rovnako ako u všetkých parenterálnych prípravkov sa má tento liek pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa nesmú použiť a musia sa zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0793/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.október 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2014