Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2009/02525

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg

kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid

tablety

Pozorne si prečítajte celú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno budete potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Candemyl Combi a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Candemyl Combi

3. Ako užívať Candemyl Combi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Candemyl Combi

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE CANDEMYL COMBI A NA ČO SA POUŽÍVA

Tento liek sa volá Candemyl Combi. Používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzia). Obsahuje dve liečivá: kandesartan cilexetil a hydrochlorotiazid. Obidve liečivá spolu napomáhajú znižovať Váš krvný tlak.

• kandesartan cilexetil patrí do skupiny liečiv nazývaných antagonisty receptora pre angiotenzín II, ktoré znižujú krvný tlak. Spôsobuje relaxáciu (uvoľnenie napätia) svalov krvných ciev a ich rozšírenie (čím napomáha znižovať Váš krvný tlak). Takisto uľahčuje Vášmu srdcu pumpovať krv do všetkých častí Vášho tela.

• hydrochlorotiazid patrí do skupiny liečiv nazývaných diuretiká (močopudné látky). Hydrochlorotiazid podporuje vylučovanie vody a solí (ako napr. sodné soli), do moču (čím napomáha znižovať Váš krvný tlak).

Váš lekár Vám môže predpísať Candemyl Combi, ak Váš krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný kandesartanom cilexetilom alebo hydrochlorotiazidom, keď sa používajú samostatne.

2. SKÔR AKO UŽIJETE CANDEMYL COMBI

Neužívajte Candemyl Combi

• keď ste alergický (precitlivený) na kandesartan cilexetil alebo hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (pozri časť 6. Ďalšie informácie).

• keď ste alergický (precitlivený) na lieky typu sulfónamidov. Ak si nie ste istý, či sa Vás to týka, opýtajte sa, prosím, svojho lekára.

• keď máte závažné ochorenie pečene alebo obštrukciu žlčníka (problémy s odtokom žlče zo žlčníka).

• keď máte závažné problémy s funkciou obličiek.

• keď ste niekedy mali dnu.

• keď máte trvalo nízke hladiny draslíka vo Vašej krvi.

• keď máte trvalo vysoké hladiny vápnika vo Vašej krvi.

• keď ste viac ako 3 mesiace tehotná (takisto je lepšie vyhnúť sa užívaniu Candemylu Combi v skorých štádiách tehotenstva - pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Candemylu Combi

Skôr, ako začnete užívať tento liek, povedzte svojmu lekárovi:

• ak máte cukrovku,

• ak máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami,

• ak ste v poslednom čase podstúpili transplantáciu obličiek,

• ak vraciate alebo ste v poslednom čase často vracali, alebo ak máte hnačku,

• ak máte ochorenie nadobličiek nazývané Connov syndróm (takisto nazývané primárny hyperaldosteronizmus),

• ak trpíte ochorením nazývaným systémový lupus erythematosus (SLE),

• ak podstupujete vyšetrenia kvôli problémom so štítnou žľazou alebo prištítnymi telieskami,

• ak máte nízky krvný tlak,

• ak ste niekedy mali mozgovú porážku (mŕtvicu),

• ak ste niekedy mali alergiu alebo astmu,

• ak máte podstúpiť operáciu (chirurgický zákrok) alebo Vám má byť podané anestetikum (to je z dôvodu, že ak sa Candemyl Combi podáva v kombinácii s niektorými anestetikami, môže spôsobiť pokles krvného tlaku),

• ak si myslíte, že ste tehotná (alebo môžete otehotnieť). Neodporúča sa užívať Candemyl Combi v skorých štádiách tehotenstva, a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, nakoľko môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, ak sa užíva v tomto štádiu (pozri aj časť Tehotenstvo a dojčenie).

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi.

Candemyl Combi môže ovplyvňovať účinky iných liekov a takisto niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Candemylu Combi. Ak užívate určité lieky, Váš lekár Vám bude z času na čas robiť krvné testy.

Obzvlášť informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• iné lieky, ktoré napomáhajú znižovať Váš tlak krvi vrátane beta-blokátorov, diazoxidov a ACE inhibítorov, ako sú enalapril, kaptopril, lizinopril alebo ramipril,

• iné diuretiká (močopudné lieky),

• digoxín (na liečbu niektorých ochorení srdca),

• lieky na kontrolu nepravidelného srdcového rytmu, napr. disopyramid, amiodarón,

• lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené hladinami draslíka v krvi, ako sú niektoré antipsychotiká,

• protizápalové lieky proti bolesti (NSAIDs) ako sú ibuprofén, diklofenak, celekoxib, etorikoxib, kyselina acetylsalicylová vo vysokých dávkach,

• doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík,

• vápnik alebo vitamín D, alebo ich doplnky,

• lieky znižujúce cholesterol, ako sú kolestipol alebo cholestyramín,

• lieky na liečbu cukrovku (tablety alebo inzulín),

• heparín (liek na zrieďovanie krvi),

• laxatíva (preháňadlá),

• penicilín (antibiotikum),

• amfotericín (používaný na liečbu plesňových infekcií),

• lítium (liek na liečbu duševných zdravotných problémov),

• steroidy ako je prednizolón,

• hormón hypofýzy (ACTH – adrenokortikotropný hormón alebo kortikotropín),

• lieky na liečbu nádorových ochorení (napr. cyklofosfamid, metotrexát),

• amantadín (používaný na liečbu Parkinsonovej choroby),

• barbituráty (sedatíva tiež používané na liečbu epilepsie),

• karbenoxolón (používaný na vredy v ústach),

• anticholínergné lieky, ako sú atropín a biperidén,

• myorelaxanciá (na uvoľnenie napätia vo svaloch) (napr. tubokurarín),

• cyklosporín, liek používaný pri transplantáciách orgánov na zamedzenie odvrhnutia transplantátu,

• iné lieky, ktoré môžu viesť k zosilneniu antihypertenzívneho (na zníženie krvného tlaku) účinku, ako je baklofén (liek na uvoľnenie kŕčov), amifostín (používaný na liečbu nádorových ochorení) a niektoré antipsychotické lieky.

Používanie Candemylu Combi s jedlom a nápojmi

Tento liek môžete užívať pred jedlom alebo po jedle.

Konzumácia alkoholu môže zhoršiť určité vedľajšie účinky lieku, ako sú závraty pri postavení sa.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo

Ak myslíte, že ste tehotná (alebo plánujete otehotnieť), musíte to ihneď oznámiť svojmu lekárovi. Váš lekár Vám normálne odporučí, aby ste ukončili liečbu Candemylom Combi skôr, ako otehotniete alebo len čo sa dozviete, že ste tehotná, a namiesto Candemylu Combi Vám predpíše iný liek. Neodporúča sa užívať Candemyl Combi v skorých štádiách tehotenstva, a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, nakoľko môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, ak sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo sa chystáte začať dojčiť, oznámte to svojmu lekárovi.

Liečba Candemylom Combi sa neodporúča matkám, ktoré dojčia; a ak sa chystáte dojčiť, Váš lekár Vám môže predpísať inú liečbu, obzvlášť ak je Vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Avšak, Candemyl Combi môže u niektorých pacientov spôsobiť závraty alebo pocity únavy. Neveďtevozidlo a neobsluhujte žiadne stroje, ak sa u Vás vyskytli takéto príznaky.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Candemylu Combi

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy(mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, ako je laktóza, kontaktujte svojho lekára predtým, ako začnete užívať tento liek.

3. AKO UŽÍVAŤ CANDEMYL COMBI

Vždy užívajte Candemyl Combi presne tak ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Candemyl Combi môžete užívať spolu s jedlom alebo nalačno. Tabletu prehltnite a zapite vodou. Snažte sa užívať tabletu v rovnaký čas každý deň.

Na začiatku liečby bude Váš lekár dôkladne sledovať Váš stav a z času na čas Vám bude robiť vyšetrenia na kontrolu funkcie obličiek a hladiny solí vo Vašej krvi. Bude to potrebné častejšie, ak trpíte problémami s funkciou obličiek.

Dospelí:zvyčajná dávka je 1 tableta raz denne.

U pacientov, ktorí majú problémy so srdcom, obličkami alebo pečeňou, je možné zvážiť zníženie začiatočnej dávky.

Deti a dospievajúci (menej ako 18 rokov):Candemyl Combi sa neodporúčapoužívať u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Ak užijete viac Candemylu Combi, ako máte

Ihneďkontaktujte svojho lekára alebo najbližšiu lekársku službu prvej pomoci (pohotovosť). Zoberte si so sebou obal lieku a zvyšné tablety Príznaky predávkovania zahŕňajú nízky krvný tlak, závraty, rýchly alebo nepravidelný rytmus srdca.

Ak zabudnete užiť Candemyl Combi

Tabletu užite hneď, ako si spomeniete, pokiaľ už nie je čas na užitie nasledujúcej dávky. Neužívajte dvojnásobnú dávku,aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak náhle prestanete užívať Candemyl Combi

Váš krvný tlak môže stúpnuť. Neprestaňteužívať tento liek bez toho, aby ste sa najprv poradili s Vaším lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Candemyl Combi môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Je dôležité, aby ste vedeli, aké vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť. Niektoré z vedľajších účinkov Candemylu Combi sú spôsobené kandesartanom cilexetilom a niektoré sú spôsobené hydrochlorotiazidom.

Veľmi časté vedľajšie účinky: postihujú viac ako 1 z 10 pacientov.

Časté vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov zo 100.

Menej časté vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000.

Zriedkavé vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: postihujú menej ako 1 z 10 000 pacientov.

Neznáme: frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov.

Prestaňte Candemyl Combi užívať a okamžite kontaktujte svojho lekára alebo vyhľadajte najbližšiu lekársku službu prvej pomoci (pohotovosť) v prípade, ak sa u Vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov alergickej reakcie:

• výrazné svrbenie a opuch kože (s vyvýšenými vyrážkami).

• sťažené dýchanie sprevádzané opuchom alebo bez opuchu tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním,

Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé, ale závažného charakteru. Môžete potrebovať lekársku starostlivosť.

Časté vedľajšie účinky sú :

• Zmeny vo výsledkoch krvných testov:

• znížené množstvo sodíka v krvi. Ak je tento stav závažný, potom môžete pociťovať slabosť, nedostatok energie alebo svalové kŕče.

• zvýšenie alebo zníženie hladiny draslíka v krvi, najmä, ak ste už mali problémy s obličkami alebo srdcové zlyhanie. V ťažkých prípadoch sa u Vás môže vyskytnúť únava, slabosť, nepravidelný srdcový tep alebo mravčenie.

• zvýšená hladina cholesterolu, cukru alebo kyseliny močovej vo Vašej krvi.

• Cukor v moči.

• Pocit závratu/točenie hlavy alebo slabosť.

• Bolesť hlavy.

• Infekcie dýchacích ciest.

Menej časté vedľajšie účinky sú :

• Nízky tlak krvi.

• Strata chuti do jedla, hnačka, zápcha, podráždenie žalúdka.

• Kožná vyrážka, žihľavka (hrčkovité vyrážky), vyrážka spôsobená citlivosťou na svetlo.

Zriedkavé vedľajšie účinky zahŕňajú :

• Žltačka (žlté sfarbenie kože a očných bielkov). Ak sa Vám to stane, okamžite kontaktujte svojho lekára.

• Účinky na funkciu Vašich obličiek, najmä ak ste už mali problémy s obličkami alebo zlyhanie srdca.

• Ťažkosti so spánkom, depresia, pocit nepokoja.

• Brnenie alebo mravčenie v rukách alebo v nohách.

• Krátkodobé rozmazané videnie.

• Nepravidelný srdcový tep.

• Ťažkosti s dýchaním (vrátane zápalu pľúc a tekutiny v pľúcach).

• Zvýšená teplota (horúčka).

• Zápal pankreasu. Môže spôsobiť stredne silnú až silnú bolesť v žalúdku a nevoľnosť.

• Svalové kŕče.

• Poškodenie krvných ciev zapríčinené červenými alebo purpurovými bodkami na koži.

• Zníženie červených alebo bielych krviniek alebo krvných doštičiek. Môžete sa cítiť unavený, môžete mať infekciu častejšie ako zvyčajne, horúčku, ľahko tvoriace sa modriny alebo kožné krvácanie. Ak sa Vám to stane, kontaktujte svojho lekára.

• Závažná vyrážka, ktorá sa rýchlo prejaví, s tvorbou pľuzgierov alebo olupovaním kože a možnou tvorbou pľuzgierov v ústach.

• Zhoršenie prejavov podobných lupus erythematosus alebo výskyt nezvyčajných kožných reakcií.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky zahŕňajú :

• Bolesť chrbta, kĺbov a svalov.

• Zmenená činnosť Vašej pečene, vrátane zápalu pečene (hepatitídy). Môže sa to prejaviť ako únava, žlté sfarbenie kože a očných bielkov a príznaky podobné chrípke.

• Nevoľnosť (nutkanie na vracanie) a bolesti hlavy.

• Môže dôjsť k zlyhaniu obličiek.

• Opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla.

• Svrbenie.

• Nutkanie na vracanie.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CANDEMYL COMBI

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Candemyl Combi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli, blistri alebo na fľaši po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Po otvorení HDPE fľaše je čas použiteľnosti lieku 90 dní. Nevyberajte vysušovadlo, ktoré je vo fľaši.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Candemyl Combi obsahuje

Liečivoje kandesartan cilexetil a hydrochlorotiazid.

Každá tableta Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Ďalšie zložkysú vápenatá soľ karmelózy, monostearoylglycerol, hydroxypropylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, kukuričný škrob, žltý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Candemyl Combi a obsah balenia

Tablety Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg sú okrúhle bikonvexné škvrnité tablety broskyňovej farby s vyrazeným označením „M“ na jednej strane a „CH2“ na druhej strane.

Candemyl Combi je dostupný v blistrových baleniach po 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabliet a v plastových fľašiach po 30 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť vrátený do lekárne.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobcovia

McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Co-Candesartan Mylan 16 mg/12,5 mg tabletten

Bulharsko: CoCandesargen 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg tablets

Česká republika: CandemylCombi 16 mg/12,5 mg tablety

Dánsko: Kandrozid Comp 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg tablets

Fínsko: Kandrozid Comp 16 mg/12,5 mg

Francúzsko: Candesartan Hydrochlorothiazide Mylan 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg comprime

Grécko: Candesartan + HCTZ/Generics 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg tablets

Holandsko: Candesartan cilexetil/Hydrochlorothiazide Mylan 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg Tabletten

Írsko: Candesartan Hydrochlorothiazide Mylan 16 mg/12,5 mg Tablets

Maďarsko: Candesartan/HCTZ Mylan 16 mg/12,5 mg Tablets

Nemecko: Candesartancilexetil plus dura 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg Tabletten

Nórsko: Kandrozid Comp 16 mg/12,5 mg tablets

Portugalsko: Candesartan + Hidroclorotiazida Mylan 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg tablets

Rakúsko: Candesartan/HCT Arcana 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg Filmtabletten

Rumunsko: CandesartanHidroclorotiazidă Mylan 8 mg/12,5mg alebo 16 mg/12,5mgcomprimate

Slovenská republika: Candemyl Combi 16 mg/12,5 mg tablety

Španielsko: Candesartan/Hidroclorotiazida Plus Mylan 16 mg/12,5 mg comprimidos EFG

Švédsko: Kandrozid Comp 16 mg/12,5 mg tablets

Taliansko: Candesartan e idroclorotiazide Mylan Generics 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg

Veľká Británia: Candesartan Cilexetil/Hydrochlorothiazide 8 mg/12,5 mg alebo 16 mg/12,5 mg Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 11/2010.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2009/02525

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka:

Každá tableta Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg obsahuje 102,9 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg sú okrúhle bikonvexné škvrnité tablety broskyňovej farby s vyrazeným označením „M“ na jednej strane a „CH2“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný monoterapiou kandesartanom cilexetilom alebo monoterapiou hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Candemylu Combi 16 mg / 12,5 mg je jedna tableta raz denne.

Odporúča sa vytitrovať dávku jednotlivých zložiek (kandesartan cilexetilu a hydrochlorotiazidu). V klinicky vhodných prípadoch sa môže zvážiť priama zmena z monoterapie na podávanie lieku Candemyl Combi. Odporúča sa vytitrovať dávku kandesartan cilexetilu pred zmenou liečby z monoterapie hydrochlorotiazidom. Candemyl Combi sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný kandesartanom cilexetilom alebo monoterapiou hydrochlorotiazidom alebo kombináciou kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid v nižších dávkach.

Maximum antihypertenzného účinku sa zvyčajne dosiahne počas 4 týždňov od začiatku liečby.

Spôsob podania

Cesta podania: na vnútorné (perorálne) použitie.

Candemyl Combi sa má užívať jedenkrát denne spolu s jedlom alebo nalačno. Tablety sa majú prehltnúť a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. jedným pohárom vody).

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania na začiatku liečby.

Použitie u pacientov so znížením intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, akými sú pacienti s možným znížením cirkulujúceho objemu, sa odporúča titrácia dávky kandesartan cilexetilu (u týchto pacientov je možné zvážiť začiatočnú dávka kandesartan cilexetilu 4 mg).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Pri liečbe týchto pacientov sa uprednostňujú kľučkové diuretiká pred tiazidovými diuretikami. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu  30 ml/min/1,73 m²plochy tela, sa odporúča pred liečbou Candemylom Combi vytitrovať dávku kandesartanu cilexetilu (u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek je odporúčaná začiatočná dávka kandesartanu cilexetilu 4 mg).

Candemyl Combi sa nemá podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m²plochy tela).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča pred liečbou Candemylom Combi vytitrovať dávku kandesartanu cilexetilu (odporúčaná začiatočná dávka kandesartanu cilexetilu u týchto pacientov je 4 mg).

Candemyl Combi sa nemá podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene a/alebo s cholestázou.

Použitie u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov)

Candemyl Combi sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku, alebo na deriváty sulfónamidov. Hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m² plochy tela).

• Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

• Refraktérna hypokaliémia a hyperkalciémia.

• Dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Gravidita

ACE inhibítory a antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie v liečbe s AIIRA nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prestavené na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs musí byť okamžite ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík sa zaznamenali prípady fotosenzitívnej reakcie (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa ukončenie liečby. Ak sa následne opätovné podanie diuretika považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Poškodenie funkcie obličiek / transplantácia obličiek

U týchto pacientov sa uprednostňujú kľučkové diuretiká pred tiazidovými diuretikami.

Keď sa Candemyl Combi podáva pacientom s poškodením funkcie obličiek, odporúča sa vykonávať pravidelnú kontrolu hladiny draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

S podávaním kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličiek nie sú zatiaľ žiadne skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie

Iné lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, t.j. inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), môžu zvyšovať hladinu močoviny v krvi a kreatinínu v sére u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku. Podobná reakcia sa môže očakávať pri použití antagonistov receptora pre angiotenzín II.

Zníženie intravaskulárneho objemu

U pacientov so znížením intravaskulárneho objemu a/alebo sodíkovou depléciou môže dôjsť k vzniku symptomatickej hypotenzie, podobne ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich systém renín-angiotenzín-aldosterón. Z uvedeného dôvodu sa Candemyl Combi odporúča podávať až po úprave tohto stavu.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami receptora pre angiotenzín II (AIIRA) môže počas anestézie a chirurgického zákroku dôjsť k hypotenzii v dôsledku blokády renínového-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Poškodenie funkcie pečene

Tiazidy sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s poškodenou funkciou pečene, alebo s progredujúcimi pečeňovými ochoreniami, pretože už mierna zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. Nie je dostatok klinických skúseností s podávaním kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu pacientom s poškodením funkcie pečene.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne, ako je tomu aj pri iných vazodilatátoroch, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus

U pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom sa všeobecne nedosahujú pozitívne výsledky podávaním antihypertenzív pôsobiacich na renínový-angiotenzínový-aldosterónový systém. Preto u týchto pacientov sa neodporúča podávať Candemyl Combi.

Nerovnováha elektrolytov

Tak ako u všetkých pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, je potrebné vprimeraných intervaloch stanovovať hladiny elektrolytov v sére.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hyperkalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia a hypochloremická alkalóza).

Tiazidové diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu zapríčiniť prechodné a mierne zvýšené koncentrácie vápnika v sére.

Značná hyperkalciémia môže byť znakom skrytej hyperparatyreózy. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa má podávanie tiazidov vysadiť.

V závislosti na dávke hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok hydrochlorotiazidu je menej zjavný v kombinácii s kandesartanom cilexetilom. Riziko hypokaliémie môže byť zvýšené u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s rýchlou diurézou, u pacientov s nedostatočným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sú súbežne liečení kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH).

Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich systém renín-angiotenzín-aldosterón, súbežné podávanie kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére (hyperkaliémia). Takéto súbežné podávanie sa preto neodporúča (pozri časť 4.5). Medzi rizikové faktory vzniku hyperkaliémie patrí renálna insuficiencia a/alebo srdcové zlyhanie, a diabetes mellitus. Počas liečby pacientov, u ktorých je riziko vzniku hyperkaliémie, je potrebné sledovať hladiny draslíka a rovnováhu elektrolytov.

Hoci pri podávaní kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu nebol potvrdený vznik hyperkaliémie, liečba ACE inhibítormi, alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II môže viesť k hyperkaliémii, hlavne u pacientov so srdcovým zlyhaním a/alebo poškodením obličiek.

Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávky antidiabetických liekov, vrátane inzulínu. Počas liečby tiazidovými liekmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus. Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov v sére sa dáva do súvislosti s liečbou tiazidovými diuretikami. Pri podaní dávky 12,5 mg hydrochlorotiazidu, ktorú obsahuje liek Candemyl Combi, však neboli pozorované žiadne, prípadne iba minimálne takéto účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť do dny.

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba s liekmi ovplyvňujúcimi tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavejšie s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia antagonistov receptorov pre angiotenzín II sa nedá vylúčiť. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s aterosklerotickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Precitlivenosť na hydrochlorotiazid sa môže vyskytnúť u pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez nej, avšak je pravdepodobnejšia u pacientov s touto anamnézou.

V spojitosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenala exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Tento liek obsahuje laktózu ako pomocnú látku, a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie iných liečiv, ktoré majú vplyv na účinnosť Candemylu Combi

Antihypertenzný účinok Candemylu Combi môže byť zosilnený inými antihypertenzívami.

Dá sa predpokladať, že účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka je zvýšený súbežným podávaním iných liečiv, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (napr. iné káliumuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G, deriváty kyseliny salicylovej).

Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich systém renín-angiotenzín-aldosterón, súbežné podávanie kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére.

Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť prípadného kardiotoxického účinku digitálisových glykozidov a antiarytmík. Odporúča sa pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére, ak sa kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazidpoužíva v kombinácii s takýmito liekmi a nasledovnými liekmi, ktoré môžu indukovať torsades de pointes:

• Antiarytmiká, trieda Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)

• Antiarytmiká, trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Ďalšie (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.)

Riziko hypokaliémie sa môže zvýšiť súbežným podávaním steroidov alebo adrenokortikotropného hormónu (ACTH).

Posturálna hypotenzia sa môže zhoršiť pri súčasnom príjme alkoholu, barbiturátov alebo anestetík.

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptorov pre angiotenzín II spolu s nesteroidovými protizápalovými liekmi [t.j. selektívne inhibítory COX-2, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs] môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Tak ako pri ACE inhibítoroch, súbežné užívanie antagonistov receptorov pre angiotenzín II a NSAIDs môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s preexistujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť sledovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Diuretický, nátriuretický a antihypertenzívny účinok hydrochlorotiazidu je znížený pri súbežnom podávaní nesteroidových protizápalových liekov (NSAIDs).

Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená kolestipolom alebo cholestyramínom.

Anticholinergické látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Interakcie kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu, ktoré majú vplyv na účinnosť iných liekov

Účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu) môže byť zosilnený hydrochlorotiazidom.

Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v krvnom sére v dôsledku zníženej exkrécie. Ak sa zároveň musia predpísať aj doplnky vápnika alebo vitamín D, má sa monitorovať hladina vápnika v sére, a podľa nej upraviť dávky.

Tiazidy môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a zosilniť ich myelosupresívny účinok.

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík, vrátane inzulínu. Metformín sa má používať opatrne, pretože je možné riziko laktátovej acidózy indukovanej možným funkčným zlyhaním obličiek v spojitosti s hydrochlorotiazidom.

Hydrochlorotiazid môže znížiť arteriálnu odpoveď na amíny zvyšujúce krvný tlak (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na krvný tlak eliminoval.

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie, predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.

Pri súbežnom podaní lítia s ACE inhibítormi alebo hydrochlorotiazidom sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa zaznamenal s antagonistami receptora pre angiotenzín II(AIIRAs). Použitie kandesartanu a hydrochlorotiazidu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, počas súbežného podávania sa odporúča starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Potrava nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť kandesartanu.

Nie sú žiadne klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom a potravou.

Nezistili sa žiadne klinicky významné liekové interakcie pri podaní kandesartanu cilexetilu. V klinických farmakokinetických skúškach sa sledovali možné interakcie s hydrochlorotiazidom, warfarínom, digoxínom, s perorálnymi kontraceptívami (t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), s glibenklamidom a s nifedipínom.

Súbežná liečba s cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.

Súbežná liečba s baklofénom, amifostínom, tricyklickými antidepresívami alebo neuroleptikami môže viesť k zvýšeniu antihypertenzívneho účinku a môže navodiť hypotenziu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tohto lieku na graviditu, použitie Candemylu Combi počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Použitie Candemylu Combi je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku s inhibítormi receptora pre angiotenzín II (AIIRA), môžu existovať podobné riziká pre túto skupinu liekov. Ak pokračovanie s liečbou AIIRA nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs sa má okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie AIIRA liečbe počas druhého a tretieho trimestra indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRAs od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRAs, majú byť starostlivo sledované, pokiaľ ide o hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Skúsenosti s hydrochlorotiazidom počas gravidity sú obmedzené, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže ohroziť fetálno-placentárnu perfúziu a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako je žltačka, poruchy elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Vzhľadom na riziko zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie, bez priaznivého vplyvu na priebeh ochorenia, sa hydrochlorotiazid nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať u tehotných žien na esenciálnu hypertenziu, s výnimkou ojedinelých prípadov, kedy nie je možné použiť žiadnu inú liečbu.

Laktácia

Kandesartan:

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu počas dojčenia, Candemyl Combi sa neodporúča a alternatívne liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia sú vhodnejšie, obzvlášť pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Hydrochlorotiazid:

Hydrochlorotiazid sa vylučuje v malom množstve do materského mlieka. Tiazidy vo vyšších dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu inhibovať produkciu mlieka. Použitie Candemylu Combi v priebehu dojčenia sa neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Doteraz sa neuskutočnili žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa môžu príležitostne vyskytnúť závraty alebo pocity únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických skúškach s kandesartan cilexetilom/hydrochlorotiazidom boli nežiaduce udalosti mierne a prechodného charakteru.

Výskyt prípadov prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol pri kombinácii kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid (3,3 %) podobný ako pri placebe (2,7 %).

V súhrnnej analýze údajov z klinických štúdií boli zaznamenané nasledovné nežiaduce účinky s kandesartan cilexetilom/hydrochlorotiazidom definované na základe incidencie nežiaducich účinkov pri kandesartan cilexetile/hydrochlorotiazide minimálne o 1 % vyššej ako bola incidencia nežiaducich účinkov pozorovaná pri placebe:

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov použitá v tabuľkách v rámci tejto časti je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty / vertigo

V postmarketingovom období sa pre kandesartan cilexetil zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	Hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Veľmi zriedkavé	Závraty, bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi zriedkavé	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, porucha funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Angioedém, vyrážka, žihľavka, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Poškodenie funkcie obličiek, vrátane zlyhania obličiek u citlivých pacientov (pozri časť 4.4)

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri monoterapii hydrochlorotiazidom, podávaným zvyčajne v dávkach 25 mg alebo vyšších:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé	Leukopénia, neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, útlm kostnej drene, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Hyperglykémia, hyperurikémia, elektrolytová nerovnováha (vrátane hyponatriémie a hypokaliémie)
Psychické poruchy	Zriedkavé	Poruchy spánku, depresia, nepokoj
Poruchy nervového systému	Časté Zriedkavé	Závraty (malátnosť), vertigo Parestézia
Poruchy oka	Zriedkavé	Prechodne rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	Srdcové arytmie
Poruchy ciev	Menej časté Zriedkavé	Posturálna hypotenzia Nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé	Respiračná tieseň (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté Zriedkavé	Anorexia, strata chuti do jedla, podráždenie žalúdka, hnačka, zápcha Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	Žltačka (intrahepatálna cholestatická forma)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté Zriedkavé	Vyrážka, žihľavka, fotosenzitívne reakcie Toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé	Svalové spazmy
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté Zriedkavé	Glykozúria Renálna dysfunkcia a intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté Zriedkavé	Slabosť Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Zriedkavé	Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov Zvýšenie koncentrácií dusíka močoviny v krvi (BUN) a sérového kreatinínu

Laboratórne nálezy

Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, krvnej glukózy a sérovej ALT (alaníntransamináza, SGPT – sérová glutamát-pyruvát transamináza) bolo hlásené ako nežiaduca udalosť pri kombinácii kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid trochu častejšie (približná miera zvýšenia 1,1 %; 1,0 % a 0,9 %, v uvedenom poradí) ako pri placebe (0,4 %; 0,2 % a 0 %, v uvedenom poradí).

Mierne zníženie hladiny hemoglobínu a zvýšenie sérovej AST (aspartáttransamináza, SGOT – sérová glutámo-oxaloctová transamináza) sa pozorovalo u jednotlivých pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid. Pozorovalo sa zvýšenie hladiny kreatinínu, močoviny alebo draslíka a a zníženie hladiny sodíka.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických úvah je pravdepodobné, že hlavnými prejavmi predávkovania kandesartan cilexetilom môžu byť symptomatická hypotenzia a závrat. V jednotlivých prípadoch predávkovania (až do 672 mg kandesartanu cilexetilu) prebehlo zotavenie pacientov bez komplikácií.

Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín a elektrolytov. Rovnako sa môžu pozorovať symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd, tachykardia, ventrikulárne arytmie, sedácia/poruchy vedomia a svalové kŕče.

Liečba

O liečbe predávkovania kandesartan cilexetilom/hydrochlorotiazidom nie je dostupná žiadna osobitná informácia. V prípade predávkovania sa však odporúčajú nasledujúce opatrenia:

V prípade, ak je to indikované, sa má zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacient má byť uložený do polohy na chrbte s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť objem plazmy infúziou izotonického fyziologického roztoku. Je potrebné skontrolovať, a v prípade potreby aj upraviť, hladiny sérových elektrolytov a acidobázu. Ak vyššie uvedené opatrenia predsa len nie sú dostatočné, môžu sa podať sympatomimetické látky.

Kandesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, do akej miery sa dá hemodialýzou odstrániť hydrochlorotiazid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty receptora pre angiotenzín II a diuretiká

ATC kód: C09DA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý zohráva úlohu v patofyziológii hypertenzie a iných kardiovaskulárnych ochorení. Taktiež má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie orgánov a poškodenia cieľových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT₁).

Kandesartan cilexetil je prekurzorom (prodrug) liečiva, ktorý sa rýchlo konvertuje na liečivo kandesartan prostredníctvom hydrolýzy esteru počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte. Kandesartan je AIIRA (antagonista receptora pre angiotenzín II), selektívny voči AT₁receptorom, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan nemá vplyv na ACE, alebo iné enzymatické systémy zvyčajne spájané s použitím ACE inhibítorov. Vzhľadom na chýbanie účinku na degradáciu kinínov alebo na metabolizmus iných látok, ako je substancia P, nie je pravdepodobné, že by AIIRAs vyvolávali kašeľ. V kontrolovaných klinických štúdiách, porovnávajúcich kandesartan cilexetil s ACE inhibítormi, bola incidencia kašľa nižšia u pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny alebo iónové kanály, ktoré sú dôležité v kardiovaskulárnych regulačných procesoch. Antagonizmus AT₁ receptora má za následok na dávke závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, ako aj koncentrácií angiotenzínu I a angiotenzínu II, a zníženie koncentrácie plazmatického aldosterónu.

Účinok kandesartanu cilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8-16 mg (priemerne 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 4 937 starších pacientov (vo veku 70-89 rokov; z toho 21 % 80 ročných a starších) s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, bolo pozorované zníženie krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnom cieľovom ukazovateli, t.j. pri závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna mortalita, nefatálna mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 prípadov na 1 000 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, v porovnaní s 30,0 prípadmi na 1 000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % CI 0,75 až 1,06, p= 0,19).

Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom tubule obličiek a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak. Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu tlaku krvi.

Rozsiahle klinické skúšky ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.

U pacientov s vysokým krvným tlakom kandesartan cilxetil/hydrochlorotiazid spôsobuje účinné a dlhotrvajúce zníženie arteriálneho krvného tlaku bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nebol zistený žiadny náznak závažnej alebo vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ účinok po skončení liečby. Po podaní jednorazovej dávky kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu začiatok antihypertenzného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín. Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Liečba kandesartan cilexetilom/hydrochlorotiazidom v dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie tlaku krvi počas 24‑hodín s malým rozdielom medzi maximálnym a minimálnym účinkom počas dávkovacieho intervalu.

V dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúšaniach bol výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid ako počas liečby kombináciou ACE inhibítor/hydrochlorotiazid.

Kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid je podobne účinný u všetkých pacientov bez ohľadu na vek a pohlavie.

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití kandesartanu cilexetilu/hydrochlorotiazidu u pacientov s renálnym ochorením/nefropatiou, zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Kandesartan cilexetil

Kandesartan cilexetil sa po perorálnom podaní konvertuje na liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po podaní perorálneho roztoku kandesartanu cilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy kandesartan cilexetilu v porovnaní s tým istým perorálnym roztokom je približne 34 % s veľmi malými odchýlkami. Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu 3-4 hodiny po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú priamo úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. Potrava nemá významný vplyv na veľkosť plochy pod krivkou sérovej koncentrácie kandesartanu v čase (AUC).

Kandesartan sa výrazne viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, s absolútnou hodnotou biologickej dostupnosti približne 70 %. Súčasné podanie jedla zvýši túto absorpciu približne o 15 %. Biologická dostupnosť môže byť znížená u pacientov so srdcovým zlyhaním a s výraznými edémami.

Približne 60 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný distribučný objem hydrochlorotiazidu je približne 0,8 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Kandesartan cilexetil

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba v malej miere sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP 2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú účinok na CYP 2C9 a CYP 3A4. Na základe údajov získaných in vitro by sa nemala očakávať žiadna interakcia in vivo s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov cytochrómu P450 CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4. Terminálny polčas eliminácie (t_½) kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku. Polčas eliminácie kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9 h) po podaní kombinácie kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid. Keď sa kandesartan podáva spolu s hydrochlorotiazidom dochádza k zvýšeniu hodnoty AUC (15-18 %) a C_max (23-24 %) kandesartanu. Toto zistenie nemá žiadny klinický význam. Okrem toho pred prechodom na liečbu kombináciou kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid sa odporúča titrácia jednotlivých zložiek (pozri časť 4.2). V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu pri opakovanom podaní.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia kandesartanu prebieha glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartanu cilexetilu značeného ¹⁴C sa približne 26 % dávky vylúči močom ako kandesartan a 7 % ako inaktívny metabolit, zatiaľ čo približne 56 % dávky sa nachádza v stolici ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka. Terminálny polčas (t_½) hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne 70 % dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Polčas eliminácie hydrochlorotiazidu ostáva nezmenený (približne 8 hodín) po podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartanom cilexetilom. V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Kandesartan cilexetil

U starších pacientov (nad 65 rokov), v porovnaní s mladšími jedincami, sú hodnoty C_max kandesartanu zvýšené približne o 50 % a AUC kandesartanu o 80 %. Odpoveď krvného tlaku a výskyt nežiaducich účinkov po podaní kandesartanu cilexetilu/hydrochlorotiazidu však boli u mladých aj u starších pacientov podobné (pozri časť 4.2).

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek, pri porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, sa pozorovali zvýšené hodnoty C_max a AUC kandesartanu pri opakovanom podaní približne o 50 % a 70 %, v uvedenom poradí, pričom však terminálny polčas eliminácie kandesartanu (t_½) zmenený nebol. Zmeny uvedených parametrov u pacientov s ťažkým poškodením obličkových funkcií boli približne 50 % pri C_max, resp. 110 % pri AUC kandesartanu. Terminálny polčas eliminácie (t_½) kandesartanu bol u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek približne zdvojnásobený. Farmakokinetika kandesartanu u pacientov podstupujúcich hemodialýzou bola podobná ako u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval 23 % nárast hodnoty AUC kandesartanu.

Hydrochlorotiazid

Terminálny polčas eliminácie (t_½) hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Nie sú k dispozícii žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých zložiek. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červených krviniek u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie hodnôt parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako regenerácia, dilatácia a bazofília tubulov; zvýšenie plazmatických koncentrácií močoviny a kreatinínu) boli vyvolané kandesartanom, ktoré mohli byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii perfúzie obličiek. Pridanie hydrochlorotiazidu zosilňuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše, kandesartan môže vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu a majú len malý klinický význam.

V pokročilých štádiách brezivosti sa po podaní kandesartanu zaznamenala fetotoxicita. Pridanie hydrochlorotiazidu signifikantne neovplyvnilo výsledky fetálnych vývojových štúdií na potkanoch, myšiach alebo králikoch (pozri časť 4.6).

Kandesartan aj hydrochlorotiazid vykazujú pri veľmi vysokých koncentráciách/po podaní veľmi vysokých dávok genotoxickú aktivitu. Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testov naznačujú, že je nepravdepodobné, aby kandesartan a hydrochlorotiazid vykazovali mutagénnu alebo klastogénnu aktivitu v podmienkach klinického užívania.

Karcinogenita oboch zložiek nebola dokázaná.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg obsahuje:

• Monohydrát laktózy

• Vápenatá soľ karmelózy

• Monostearoylglycerol

• Hydroxypropylcelulóza

• Žltý oxid železitý (E 172)

• Červený oxid železitý (E 172)

• Kukuričný škrob

• Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po otvorení HDPE fľaše je čas použiteľnosti lieku 90 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nevyberajte vysušovadlo, ktoré je vo fľaši.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Candemyl Combi 16 mg / 12,5 mg:

OPA-Alumínium-PVC / Alumínium blister v baleniach po: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabliet.

Biela nepriehľadná HDPE fľaša s bielym nepriehľadným uzáverom so závitom, s vatou a vysušovadlom, v baleniach po: 30 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0801/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2010