Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/02692-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/07165-ZIB

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/02693-Z1A

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.:2012/08941-Z1A

Písomná informácia pre používateľa

Candesartan HCT Actavis 16 mg/12,5 mg

tablety

kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Candesartan HCT Actavis a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Candesartan HCT Actavis

3. Ako užívať CandesartActavis

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Candesartan HCT Actavis

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Candesartan HCT Actavis a na čo sa používa

Váš liek sa volá Candesartan HCT Actavis 16 mg/12,5 mg. Tento liek sa používa na liečbu vysokého tlaku krvi (hypertenzia) u dospelých pacientov. Obsahuje dve liečivá: kandesartancilexetil a hydrochlorotiazid. Tieto zložky spoločne pomáhajú znižovať krvný tlak.

• Kandesartancilexetil patrí do skupiny liekov nazývaných antagonisty receptorov angiotenzínu II. Uvoľňuje napätie krvných ciev a rozširuje ich. Tým pomáha znižovať váš krvný tlak.

• Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liečiv nazývaných diuretiká (močopudné látky). Pomáha vášmu telu vylučovať vodu a soli ako je sodík do moču. Toto napomáha znižovať váš krvný tlak.

Lekár vám môže predpísať Candesartan HCT Actavis, ak váš krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným kandesartancilexetilom alebo hydrochlorotiazidom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Candesartan HCT Actavis

Neužívajte Candesartan HCT Actavis

• ak ste alergický (precitlivený) na kandesartancilexetil alebo hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak ste alergický (precitlivený) na sulfónamidy. Ak si nie ste istý, či sa vás to týka, opýtajte sa svojho lekára,

• ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (tiež je lepšie vyhnúť sa Candesartanu HCT Actavis aj v rannom štádiu tehotenstva – pozri časť týkajúcu sa tehotenstva),

• ak máte závažné ochorenie obličiek,

• ak máte závažné ochorenie pečene alebo biliárnu obštrukciu (problémy s odtokom žlče zo žlčníka),

• ak máte trvalo nízku hladinu draslíka v krvi,

• ak máte trvalo vysoké hladiny vápnika v krvi,

• ak ste niekedy v minulosti mali dnu.

Ak si nie ste istý, či sa niečo vzťahuje na vás, pred užitím Candesartanu HCT Actavis sa porozprávajte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Candesartan HCT Actavis, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Povedzte svojmu lekárovi:

• ak máte cukrovku,

• ak máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami,

• ak ste sa nedávno podrobili transplantácii obličky,

• ak vraciate, nedávno ste veľa vracali alebo máte hnačku,

• ak máte ochorenie nadobličiek nazývané Connov syndróm (tiež nazývaný primárny hyperaldosteronizmus),

• ak máte zápalové ochorenie nazývané systémový lupus erythematosus (SLE),

• ak máte nízky tlak krvi,

• ak ste v minulosti prekonali cievnu mozgovú príhodu,

• ak ste niekedy mali alergiu alebo astmu.

Musíte oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná. Candesartan HCT Actavis sa neodporúča na začiatkutehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste viac ako 3 mesiace tehotná, pretože môže spôsobiť vážne poškodenie dieťaťa, ak sa užíva v tomto období (pozri časť tehotenstvo).

Ak máte akýkoľvek z uvedených príznakov, možno budete musieť chodiť na kontroly k svojmu lekárovi častejšie a budete musieť absolvovať určité vyšetrenia.

Ak máte plánovaný operačný zákrok, povedzte svojmu lekárovi alebo zubnému lekárovi, že užívate Candesartan HCT Actavis. Je to kvôli tomu, že Candesartan HCT Actavisv kombinácii s niektorými anestetikami môže spôsobovať pokles krvného tlaku.

Candesartan HCT Actavis môže spôsobiť zvýšenú citlivosť kože na slnko.

Deti a dospievajúci

S používaním Candesartanu HCT Actavis u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) nie sú žiadne skúsenosti. Preto sa Candesartan HCT Actavis nemá podávať deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Candesartan HCT Actavis

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Candesartan HCT Actavis môže ovplyvniť účinok niektorých liekov a niektoré lieky môžu ovplyvňovať Candesartan HCT Actavis. Ak užívate určité lieky, váš lekár vám možno bude robiť z času na čas vyšetrenia krvi.

Predovšetkým povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• iné lieky, ktoré pomáhajú znižovať váš tlak krvi, vrátane betablokátorov, diazoxidu a inhibítorov angiotensín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítoryv), ako napríklad enalapril, kaptopril, lizinopril alebo ramipril,

• nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs), ako sú ibuprofén, naproxén, diklofenak, celekoxib alebo etorikoxib (lieky na úľavu bolesti a zápalu),

• kyselinu acetylsalicylová (ak užívate viac ako 3 g každý deň) (liek na úľavu od bolesti a zápalu),

• doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík (lieky, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v krvi),

• vápnik alebo vitamín D,

• lieky, ktoré znižujú hladinu cholesterolu, ako sú napríklad kolestipol alebo cholestyramín,

• lieky na cukrovku (tablety a inzulín),

• lieky používané na kontrolu srdcového rytmu (antiarytmiká), ako napríklad digoxín a betablokátory,

• lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené hladinami draslíka v krvi, tak ako niektoré antipsychotické lieky,

• heparín (liek na riedenie krvi),

• močopudné tablety (diuretiká),

• laxatíva (preháňadlá),

• penicilín (antibiotikum),

• amfotericín (používaný na liečbu plesňových infekcií),

• lítium (liek na liečbu psychických problémov),

• steroidy ako napríklad prednizolón,

• hormón hypofýzy (ACTH),

• lieky na liečbu rakoviny,

• amantadín (používaný na liečbu Parkinsonovej choroby alebo závažných infekčných ochorení spôsobených vírusmi),

• barbituráty (druh sedatív tiež používaných na liečbu epilepsie),

• karbenoxolón (používaný na liečbu ochorení pažeráka alebo vredov v ústnej dutine),

• anticholinergné lieky ako sú atropín a biperidén,

• cyklosporín, liek používaný pri transplantáciách orgánov na zabránenie rejekcie (odmietnutia orgánov),

• ďalšie lieky, ktoré môžu viesť k zvýšeniu účinku na zníženie krvného tlaku ako sú baklofén (liek na uvoľnenie kŕčov), amifostín (používaný v liečbe rakoviny) a niektoré antipsychotické lieky.

Candesartan HCT Actavis a jedlo a nápoje

• Candesartan HCT Actavis môžete užívať spolu s jedlom alebo bez jedla.

• Ak máte predpísaný Candesartan HCT Actavis, porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako požijete alkoholické nápoje. Alkohol môže spôsobiť, že budete pociťovať mdloby alebo závraty.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Lekár vám zvyčajne poradí ukončiť užívanie Candesartanu HCT Actavis ešte predtým, ako otehotniete alebo čo najskôr potom, ako sa dozviete, že ste tehotná a poradí vám užívať namiesto Candesartanu HCT Actavis iný liek. Candesartan HCT Actavis sa neodporúča užívať počas tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože po treťom mesiaci tehotenstva môže závažne poškodiť vaše dieťa.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo sa chystáte dojčiť, povedzte o tom svojmu lekárovi. Candesartan HCT Actavis sa neodporúča pre dojčiace matky, a preto môže lekár pre vás zvoliť inú liečbu, ak si želáte dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Niektorí ľudia môžu počas užívania Candesartanu HCT Actavis pociťovať únavu alebo závraty. Ak sa to stane aj vám, neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje.

Candesartan HCT Actavis obsahuje laktózu

Candesartan HCT Actavis obsahuje laktózu,ktorá je určitým druhom cukru. Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Candesartan HCT Actavis

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Je dôležité, aby ste Candesartan HCT Actavis užívali každý deň.

- Odporúčaná dávka Candesartanu HCT Actavis je jedna tableta denne.

- Tabletu prehltnite celú a zapite ju vodou.

- Pokúste sa užívať tabletu každý deň v rovnakom čase. Pomôže vám to zapamätať si jej

užívanie.

Ak užijete viac Candesartanu HCT Actavis, ako máte

Ak užijete viac Candesartanu HCT Actavis ako vám predpísal váš lekár, okamžite požiadajte svojho lekára alebo lekárnika o radu.

Ak zabudnete užiť Candesartan HCT Actavis

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Nasledujúcu dávku užite tak ako zvyčajne.

Ak prestanete užívať Candesartan HCT Actavis

Ak prestanete Candesartan HCT Actavis, môže vám znova stúpnuť krvný tlak. Preto neprestaňte užívať Candesartan HCT Actavis bez toho, aby ste sa najprv neporozprávali so svojím lekárom.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Je dôležité, aby ste vedeli, aké vedľajšie účinky sa môžu u vás vyskytnúť. Niektoré z vedľajších účinkov sú vyvolané kandesartancilexetilom a niektoré sú vyvolané hydrochlorotiazidom.

Prestaňte užívať Candesartan HCT Actavis a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc, ak máte ktorúkoľvek z nasledovných alergických reakcií:

• dýchacie ťažkosti sprevádzané opuchom tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla alebo bez nich,

• opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktoré môžu spôsobovať ťažkosti pri prehĺtaní,

• výrazné svrbenie kože (s vyvýšenými vyrážkami).

Candesartan HCT Actavismôže spôsobiť pokles počtu bielych krviniek. vaša odolnosť voči infekcii sa môže znížiť a môžete pozorovať únavu, infekciu alebo horúčku. V takomto prípade, kontaktujte svojho lekára. váš lekár vám občas vyšetrí krv, aby skontroloval, či Candesartan HCT Actavisnemá vplyv na vašu krv (agranulocytóza, čo je pokles počtu bielych krviniek).

Ďalšie možné vedľajšie účinky zahŕňajú:

Časté (postihujú 1 až 10 zo 100)

• Zmeny vo výsledkoch krvných testov:

• Pokles hladiny sodíka vo vašej krvi. Ak je závažný, môžete pociťovať slabosť, nedostatok energie alebo svalové kŕče.

• Zvýšenie alebo zníženie hladiny draslíka v krvi, najmä ak ste už mali problémy s obličkami alebo srdcové zlyhanie. V ťažkých prípadoch sa u vás môže vyskytnúť únava, slabosť, nepravidelný srdcový tep alebo mravčenie.

• Zvýšenie cholesterolu, cukru alebo kyseliny močovej v krvi.

• Cukor v moči.

• Pocit závratu/ točenie hlavy alebo mdloba.

• Bolesť hlavy.

• Infekcie dýchacích ciest.

Menej časté (postihnú menej ako 1 zo 100)

- Nízky tlak krvi, v tomto prípade môžete cítiť mdloby alebo závraty.

- Strata chuti do jedla, hnačky, zápcha a žalúdočné problémy.

- Kožná vyrážka, žihľavka (hrčkovité vyrážky), vyrážka spôsobená citlivosťou na svetlo.

Zriedkavé(postihnú menej ako 1 z 1 000)

• Žltačka (žlté sfarbenie kože a očných bielkov). Ak sa vám to stane, okamžite sa skontaktuje so svojím lekárom.

• Účinky na funkciu vašich obličiek, najmä ak máte problémy s obličkami alebo zlyhanie srdca.

• Ťažkosti so spánkom, depresia, pocit nepokoja.

• Brnenie alebo mravčenie v rukách a nohách.

• Krátkodobé rozmazané videnie.

• Nepravidelný srdcový tep.

• Ťažkosti s dýchaním (vrátane zápalu pľúc a tekutiny v pľúcach).

• Zvýšená teplota (horúčka).

• Zápal pankreasu. Môže spôsobiť silnú bolesť v žalúdku.

• Svalové kŕče.

• Poškodenie krvných ciev, zapríčinené červenými alebo purpurovými bodkami na koži.

• Pokles počtu červených alebo bielych krviniek alebo krvných doštičiek. Môžete sa cítiť unavený, môžete mať infekciu, horúčku alebo ľahko tvoriace sa modriny.

• Závažná vyrážka, ktorá sa rýchlo prejaví, s tvorbou pľuzgierov alebo olupovaním kože a možnou tvorbou pľuzgierov v ústach.

• Zhoršenie prejavov podobných lupus erythematosus alebo výskyt nezvyčajných kožných reakcií.

Veľmi zriedkavé(postihujú menej ako 1 z 10 000)

• Opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla.

• Svrbenie.

• Bolesť chrbta, bolesť kĺbov a svalov.

• Zmeny vo fungovaní vašej pečene vrátane zápalu pečene (hepatitída). Môžete pozorovať únavu, žlté sfarbenie kože a očných bielkov, ako aj príznaky podobné chrípke.

• Kašeľ.

• Pocit na vracanie.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Candesartan HCT Actavis

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Candesartan HCT Actavis obsahuje

• Liečivá sú kandesartancilexetil a hydrochlorotiazid. Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartancilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

• Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydroxypropylcelulóza, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát a trietylester kyseliny citrónovej.

Ako vyzerá Candesartan HCT Actavis a obsah balenia

Candesartan HCT Actavis sú biele, okrúhle, bikonvexné tablety s deliacou ryhou a vytlačeným CH16 na tej istej strane.

Veľkosti balení: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98, 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island

Výrobcovia

Siegfried Malta Ltd., HHF070 Hal Far Industrial Estate, P.O. box 14, Hal Far BBG3000,

Malta

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Nemecko	Candesartan-Actavis comp 8 mg/12,5 mg Tabletten Candesartan-Actavis comp 16 mg/12,5 mg Tabletten
Rakúsko	Candesartan/HCT Actavis 8 mg/12,5 mg Tabletten Candesartan/HCT Actavis 16 mg/12,5 mg Tabletten
Dánsko	Candesartancilexetil HCT Actavis
Španielsko	Candesartán / Hidroclorotiazida Actavis 8 mg/12,5 mg comprimidos EFG Candesartán Hidroclorotiazida Actavis 16 mg/12,5 mg comprimidos EFG
Írsko	Candesartan Hydrochlorothiazide Actavis 8mg/12.5mg Tablets Candesartan Hydrochlorothiazide Actavis 16mg/12.5mg Tablets
Taliansko	CANDESARTAN E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS
Holandsko	Candesartancilexetil/Hydrochloorthiazide Actavis 8 mg/12,5 mg Candesartancilexetil/HydrochloorthiazideActavis 16 mg/12,5 mg
Švédsko	Candesartan / Hydrochlorothiazide Actavis
Slovenská republika	Candesartan HCT Actavis 16 mg/12,5 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 07/2013.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Candesartan HCT Actavis 16 mg/12,5 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta a Candesartanu HCT Actavis 16 mg/12,5 mg obsahuje 16 mg kandesartancilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá tableta obsahuje 109,30 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Candesartan HCT Actavis 16 mg/12,5 mg sú biele, okrúhle, bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a vytlačeným CH16 na tej istej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Candesartan HCT Actavis je indikovaný na:

- Liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých pacientov, u ktorých monoterapia kandesartancilexetilom alebo hydrochlorotiazidom nie je dostatočná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporučená dávka Candesartanu HCT Actavis je jedna tableta jedenkrát denne.

Odporúča sa vytitrovať dávku jednotlivých zložiek (kandesartancilexetilu a hydrochlorotiazidu). V klinicky vhodných prípadoch sa môže zvážiť aj priama zmena z monoterapie na Candesartan HCT Actavis. Odporúča sa vytitrovať dávku kandesartancilexetilu pred zmenou liečby z monoterapie hydrochlorotiazidom. Candesartan HCT Actavis sa má používať u pacientov, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný kandesartancilexetilom alebo monoterapiou hydrochlorotiazidom alebo Candesartanom HCT Actavis v nižších dávkach.

Maximálny antihypertenzívny účinok sa spravidla dosiahne v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Pacienti s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, akými sú pacienti s možným znížením cirkulujúceho objemu, sa odporúča titrácia dávky kandesartancilexetilu (u týchto pacientov sa môže zvážiť začiatočná dávka 4 mg kandesartancilexetilu).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pri liečbe tejto populácie pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú slučkové diuretiká. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 ml/min/1,73 m²plochy tela, Body Surface Area (BSA)) sa odporúča pred liečbou Candesartanom HCT Actavis vytitrovať dávku kandesartancilexetilu (odporúčaná začiatočná dávka kandesartancilexetilu u týchto pacientov je 4 mg).

Candesartan HCT Actavis je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m²BSA) (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča pred liečbou Candesartanom HCT Actavis titrácia dávky kandesartancilexetilu (odporúčaná začiatočná dávka kandesartancilexetilu u týchto pacientov je 4 mg).

Candesartan HCT Actavis je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a/alebo s cholestázou (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Candesartanu HCT Actavis u detí a dospievajúcich od narodenia až do 18 rokovneboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Perorálne použitie.

Candesartan HCT Actavis sa môže užívať nezávisle od príjmu potravy.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Medzi hydrochlorotiazidom a potravou nie sú klinicky signifikantné interakcie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na deriváty sulfónamidových liečiv. Hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m² BSA).

• Ťažká porucha funkcie pečene a/alebo cholestáza.

• Refraktérna hypokaliémia a hyperkalciémia.

• Dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek/transplantácia obličky

V tejto populácii pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú slučkové diuretiká. Ak sa Candesartan HCT Actavis podáva pacientom s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa vykonávať pravidelnú kontrolu hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

S podávaním Candesartanu HCT Actavis pacientom po nedávnej transplantácii obličky zatiaľ nie sú žiadne skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie

Lieky, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, vrátane antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), môžu u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku zvyšovať hladinu močoviny a kreatinínu v sére.

Deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu a/alebo depléciou sodíka sa môže objaviť symptomatická hypotenzia, tak ako je to popísané pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Z tohto dôvodu sa Candesartan HCT Actavis neodporúča podávať až po upravení tohto stavu.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených s AIIRAs sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renínového-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o závažnú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať intravenózne podanie tekutín a/alebo vazopresorov.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progredujúcim ochorením pečene sa majú tiazidy podávať s opatrnosťou, pretože už mierna zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. S podávaním Candesartanu HCT Actavis pacientom s poruchou pečeňových funkcií nie sú žiadne klinické skúsenosti.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne ako pri použití iných látok s vazodilatačným účinkom, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s hemodynamicky závažnou aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Primárny hyperaldosteronizmus

U pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom sa všeobecne s podávaním antihypertenzív pôsobiacich na renín-angiotenzín-aldosterónový systém nedosahujú pozitívne výsledky.

Preto sa podávanie Candesartanu HCT Actavis vtejto populácie neodporúča.

Nerovnováha elektrolytov

V primeraných intervaloch sa majú stanovovať hladiny elektrolytov v sére. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hyperkalciémiu, hypokaliémiu, hyponatriémiu, hypomagneziémiu a hypochloremickú alkalózu).

Tiazidové diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu zapríčiniť mierne prechodné zvýšené koncentrácie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémia môže byť príznakom skrytej hyperparatyreózy. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa má podávanie tiazidov vysadiť.

V závislosti na dávke, hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok hydrochlorotiazidu je menej zjavný v kombinácii s kandesartancilexetilom. Riziko hypokaliémie sa môže zvýšiť u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s naliehavou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sa súbežne liečia kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH).

Liečba s kandesartancilexetilom môže spôsobiť hyperkaliémiu hlavne u pacientov so srdcovým zlyhaním a/alebo poškodením obličiek. Súbežné podávanie Candesartanu HCT Actavis a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín) môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére. Sledovanie draslíka sa má vykonávať podľa potreby.

Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidovými diuretikami môže narušiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetických liekov vrátane inzulínu. Počas liečby tiazidovými liekmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus. S liečbou tiazidovými diuretikami sa dáva do súvislosti zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov. V dávkach, ktoré obsahujú Candesartan HCT Actavis, sa pozorovali iba minimálne účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť do dny.

Fotosenzitivita

Pri použití tiazidových diuretík sa zaznamenali prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objaví fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu prerušiť. Ak je nevyhnutná opätovná liečba, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Gravidita

AIIRAs sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak sa pokračovanie s AIIRA terapiou nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu sa musia previesť na inú antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba s AIIRAs sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné informácie

U pacientov, ktorých cievny tonus a obličkové funkcie sú závislé prevažne na renín-angiotenzín-aldosterónovom systéme (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca alebo so základným obličkovým ochorením zahrňujúcim stenózu renálnej artérie), bolo podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú tento systém, vrátane AIIRAs, spojené s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou, alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie tlaku krvi u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s aterosklerotickým cerebrovaskulárnym ochorením môže vyústiť do infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo aj bez nej, avšak sú pravdepodobnejšie u pacientov s touto anamnézou.

V súvislosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenalo zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Antihypertenzívny účinok Candesartanu HCT Actavis sa môže zvýšiť ďalšími antihypertenzívami.

Tento liek obsahuje laktózu. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s warfarínom, digoxínom, perorálnymi kontraceptívami (t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamidom a nifedipínom. V týchto štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie.

Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka sa môže zvýšiť súbežným podávaním iných liekov, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (t.j. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G, deriváty kyseliny salicylovej, steroidy, ACTH).

Súbežné podávanie Candesartanu HCT Actavis a kálium šetriacich diuretík, draslíkových doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže zvyšovať koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť prípadného kardiotoxického účinku digitálisových glykozidov a antiarytmík. Odporúča sa pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére, ak sa Candesartan HCT Actavis používa v kombinácii s takýmito liekmi a nasledovnými liekmi, ktoré by mohli indukovať torsades de pointes:

• Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).

• Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Ďalšie (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v).

Pri súbežnom podaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo hydrochlorotiazidom sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa zaznamenal s AIIRAs. Použitie kandesartanu a hydrochlorotiazidu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná,odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní AIIRAs spolu s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs) (t.j. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti sa majú primerane hydratovať a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Diuretický, nátriuretický a antihypertenzívný účinok hydrochlorotiazidu sa znižuje pri súbežnom podávaní nesteroidových protizápalových liekov ( NSAIDs).

Kolestipol alebo cholestyramín znižujú absorpciu hydrochlorotiazidu.

Hydrochlorotiazid môže zosilniť účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu).

Tiazidové diuretiká môžu zvyšovať hladinu vápnika v krvnom sére v dôsledku jeho zníženej exkrécie. Ak je zároveň potrebné predpísať aj doplnky vápnika alebo vitamín D, hladina vápnika v sére sa musí monitorovať a podľa nej upraviť dávky.

Tiazidy môžu zosilniť hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovať ich myelosupresívny účinok.

Posturálna hypotenzia sa môže zhoršiť pri súčasnom príjme alkoholu, barbiturátov alebo anestetík.

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu.Metformín sa má používať opatrne, pretože je možné riziko laktátovej acidózy indukovanej možným funkčným zlyhaním obličiek v spojitosti s hydrochlorotiazidom.

Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď artérií na vazopresorické amíny (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na zvýšenie krvného tlaku eliminoval.

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie, predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.

Súbežná liečba s cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dna.

Súbežná liečba s baklofénom, amifostínom, tricyklickými antidepresívami alebo neuroleptikami môže viesť k zvýšeniu antihypertenzívného účinku a môže navodiť hypotenziu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora pre angiotenzín II(Angiotensin II Receptor Anatagonists, AIIRAs)

Použitie AIIRAs sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli jednoznačné, avšak mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Hoci neexistujú kontrolované epidemiologické údaje o riziku s AIIRAs, pre túto triedu liekov môže existovať podobné riziká. Pokiaľ sa liečba AIIRA nepokladá za nevyhnutnú, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť sa majú previesť na alternatívnu antihypertenzívnú liečbu so známym bezpečnostným profilom pre použitie počas gravidity. Po potvrdení gravidity sa má liečba s AIIRAs okamžite ukončiť a podľa potreby sa má začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že expozícia liečbe AIIRAs v druhom a treťom trimestri spôsobuje ľudskú fetotoxicitu (pokles obličkových funkcií, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).

Ak došlo k expozícii AIIRAs od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrasonografická kontrola obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRAs, sa majú starostlivo sledovať pre možnú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Počas gravidity existujú s hydrochlorotiazidom len limitované skúsenosti, hlavne počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nepostačujúce.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie v druhom a treťom trimestri môže obmedzovať feto-placentárnu perfúziu a môže u plodu a novorodenca vyvolať účinky, ako sú napríklad ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pre gestačné edémy, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu kvôli riziku zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzii, a to bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien, okrem zriedkavých prípadov, kde sa nedá použiť iná liečba.

Laktácia

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs)

Keďže nie sú žiadne informácie týkajúce sa užívania kandesartanu počas dojčenia, užívanie kandesartanu sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to hlavne počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dojčaťa.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach vyvolávajú výraznú diurézu a môžu inhibovať tvorbu mlieka. Užívanie hydrochlorotiazidu počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa hydrochlorotiazid užíva počas dojčenia, je potrebné udržiavať ho v čo najnižších dávkach.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby Candesartanom HCT Actavissa môže príležitostne prejaviť závrat alebo pocity únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických skúškach s kandesartancilexetilom/hydrochlorotiazidom boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Výskyt prípadov prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol pri použití kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidu (2,3 - 3,3 %) podobný ako pri použití placeba (2,7 ‑ 4,3 %).

Nežiaduce účinky získané z klinických štúdií s kandesartancilexetilom/hydrochlorotiazidom boli limitované na tie, ktoré boli predtým hlásené pri samotnom kandesartancilexetile a/alebo hydrochlorotiazide.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou boli nežiaduce reakcie s kandesartancilexetilom definované na základe výskytu nežiaducich udalostí s kandesartancilexetilom najmenej o 1 % vyšším ako u placeba.

Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci časti 4.8 sú: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	Časté	respiračné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Časté	závrat/vertigo, bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi zriedkavé	kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	angioedém, vyrážka, žihľavka, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	poškodenie funkcie obličiek, vrátane zlyhania obličiek u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4).

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie smonoterapiou hydrochlorotiazidom zvyčajne s dávkami 25 mg alebo vyššími.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé	leukopénia, neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, zníženie tvorby kostnej drene, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	hyperglykémia, hyperurikémia, nerovnováha elektrolytov (vrátane hyponatriémie a hypokaliémie)
Psychické poruchy	Zriedkavé	poruchy spánku, depresia, nepokoj
Poruchy nervového systému	Časté	pocit závratu/mdloby, vertigo
	Zriedkavé	parestézia
Poruchy oka	Zriedkavé	prechodné neostré (rozmazané) videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	srdcové arytmie
Poruchy ciev	Menej časté	posturálna hypotenzia
	Zriedkavé	nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé	ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	anorexia, strata chuti do jedenia, podráždenie žalúdka, hnačka, zápcha
	Zriedkavé	pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	žltačka (intrahepatálna cholestatická forma)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	vyrážka, žihľavka, fotosenzitívne reakcie
	Zriedkavé	toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé	svalové spazmy
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	glykozúria
	Zriedkavé	renálna dysfunkcia, intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	slabosť
	Zriedkavé	horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov
	Zriedkavé	zvýšenie koncentrácií dusíka močoviny v krvi a sérového kreatinínu

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania kandesartancilexetilom môžu byť symptomatická hypotenzia a závrat. V individuálnych hláseniach o predávkovaní (až do 672 mg kandesartancilexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.

Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín a elektrolytov. Môžu sa tiež pozorovať symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd, tachykardia, komorové poruchy rytmu, útlm, poruchy vedomia a svalové kŕče.

Liečba

O liečbe predávkovania Candesartanom HCT Actavis nie sú dostupné žiadne osobitné informácie. V prípade predávkovania sa však odporúčajú nasledujúce opatrenia.

Ak je to vhodné, môže sa zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne prejavy. Pacienta je treba uložiť do ležiacej polohy so zdvihnutými dolnými končatinami. Ak to nepostačuje, je nutné infúziou doplniť objem plazmy izotonickým fyziologickým roztokom. Podľa potreby sa majú skontrolovať, prípadne aj upraviť hladiny sérových elektrolytov a hodnoty acidobázickej rovnováhy. Keď sa uvedenými opatreniami hypotenziu nepodarí zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické lieky.

Kandesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II + diuretiká

ATC kód: C09DA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia koncových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT₁).

Kandesartancilexetil je prekurzorom lieku, vhodným na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte sa rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín II. Vykazuje vysokú selektivitu voči AT₁receptoru, na ktorý sa viaže pevne, a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE alebo iné enzýmové systémy zvyčajne súvisiace s použitím ACE inhibítorov.

Nevykazuje žiaden účinok na degradáciu kinínu alebo metabolizmus iných substancií, ako je substancia P.

Nie je pravdepodobné, že sú AIIRAs spojené s kašľom. V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s ACE inhibítormi, bol výskyt kašľa nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartancilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT₁receptory angiotenzínu II je zvýšenie plazmatickej aktivity renínu, koncentrácie angiotenzínu I a II závislej na dávke, a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Účinky kandesartancilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8–16 mg (priemerná dávka 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu boli hodnotené v randomizovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 4 937 starších pacientov (vo veku 70–89 rokov; z toho 21% 80 ročných a starších) s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenzívnou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan sa pozorovalo zníženie krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. Pri primárnom koncovom ukazovateli – výskyte závažných kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 prípadov na 1 000 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan v porovnaní s 30 prípadmi na 1 000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95% CI 0,75 až 1,06, p=0.19).

Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom tubule a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak. Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu tlaku krvi.

Rozsiahle klinické skúšky ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko výskytu kardiovaskulárnych ochorení a úmrtí na tieto ochorenia.

Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.

U pacientov s hypertenziou tablety kandesartancilexetilu/hydrochlorotiaziduspôsobujú na dávke závislé a dlhotrvajúce zníženie arteriálneho krvného tlaku bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Po vysadení liečby sa nezistil žiadny náznak závažnej alebo vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ fenomén. Po podaní jednorazovej dávky kandesartancilexetilu/hydrochlototiazidu začiatok antihypertenzíného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín. Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Terapia tabletami kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidupri dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie tlaku krvi počas 24-hodín s malou zmenou pomeru minimálneho a maximálneho účinku počas dávkovacieho intervalu. V dvojito zaslepených, randomizovaných klinických štúdiach kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid 16 mg/12,5 mg podaný jedenkrát denne znižoval tlak krvi štatisticky významne viac ako kombinácia losartanu/hydrochlorotiazidu 50 mg/12,5 mg jedenkrát denne.

V dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúškach bol výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid ako počas liečby kombináciou ACE inhibítor/hydrochlorotiazid.

V dvoch klinických skúšaniach (randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, s paralelnou skupinou) zahŕňajúcich 275 a 1524 randomizovaných pacientov kombinácia kandesartancilexetilu /hydrochlorotiazidu 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg mali za následok redukciu krvného tlaku na 22/15 mmHg pre nižšiu dávku a na 21/14 mmHg pre vyššiu dávku a boli signifikantne účinnejšie než samotné zložky.

V randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnou skupinou u 1975 randomizovaných pacientov neoptimálne kontrolovaných kandesartancilexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne malo pridanie 12,5 mg alebo 25 hydrochlorotiazidu za následok ďalšiu redukciu krvného tlaku. Kombinácia kandesartanucilexetilu 32 mg/25 mg bola signifikantne účinnejšia než kombinácia 32 mg/12,5 mg, pričom priemerná redukcia krvného tlaku bola 16/10 mmHg pre dávku 32 mg/25 mg a 13/9 mmHg pre dávku 32 mg/12,5 mg.

Kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid je podobne účinný u všetkých pacientov bez ohľadu na vek a pohlavie.

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidu u pacientov s renálnym ochorením/nefropatiou, zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

Súbežné používanie kandesartancilexetilu a hydrochlorotiazidu nemá klinicky signifikantný účinok na farmakokinetiku oboch liekov.

Absorpcia a distribúcia

Kandesartancilexetil

Po perorálnom podaní sa kandesartancilexetil konvertuje na účinné liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartancilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť liekovej formy tablety v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malým rozptylom. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne o 3-4 hodiny po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu a má absolútnu hodnotu biologickej dostupnosti približne 70 %. Súbežné podanie jedla zvýši túto absorpciu približne o 15 %. Biologická dostupnosť sa môže znížiť u pacientov so srdcovým zlyhávaním a s výraznými edémami.

Približne 60 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný distribučný objem hydrochlorotiazidu je 0,8 l/kg.

Biotransformácia a eliminácia

Kandesartan cilexetil

Kandesartan sa prevažne vylučuje v nezmenenej forme močom a žlčou, a iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú žiadny účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov z in vitroštúdií sa in vivos liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 cytochrómu P450, neočakávajú žiadne interakcie. Eliminačný polčas kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Eliminačný polčas kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9 hodín) po podaní kombinácie kandesartancilexetilu a hydrochlorotiazidu. Malý, klinicky nevýznamný nárast AUC (15–18 %) a C_max(23–24 %) kandesartanu nastáva po podaní kandesartanu s hydrochlorotiazidom. Pri opakovanom podávaní v porovnaní s monoterapiou nedochádza ani pri kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami - glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C sa približne26 % podanej dávky vylúči močomako kandesartan a 7 % ako inaktívny metabolit, pričom približne 56 %dávky sa vylúči stolicouako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka. Eliminačný polčas hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne 70 % dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Eliminančný polčas hydrochlorotiazidu po podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartan cilexetilom ostáva nezmenený (približne 8 hodín). V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani pri kombinovanej liečbe ku kumulácii hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Kandesartan cilexetil

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_maxa AUC kandesartanu zvýšené približne o 50 %, resp. 80 % v porovnaní s mladšími osobami. Avšak, odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní dávky kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidu mladým a starším osobám sú podobné (pozri časť 4.2).

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernym až stredne ťažkým stupňom poškodenia funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_maxa AUC kandesartanu o približne 50 % a 70 % v uvedenom poradí, avšak eliminačný polčas t_1/2 nebol zmenený. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek boli tieto parametre zvýšené o približne 50 % a 110 % v uvedenom poradí. Eliminačný polčas t_1/2bol u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek približne dvojnásobný. Farmakokinetika u pacientov podstupujúcich hemodialýzu bola podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

V dvoch štúdiách u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Hydrochlorotiazid

Eliminančný polčas t_½hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli zaznamenané žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých komponentov. V predklinických bezpečnostných štúdiách vykazoval kandesartan pri vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre krvného obrazu červených krviniek u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval redukciu parametrov krvného obrazu červených krviniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu). Účinky na obličky (regenerácia, dilatácia a bazofília tubulov; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom môžu byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii renálnej perfúzie. Pridanie hydrochlorotiazidu potencuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše, kandesartan vyvoláva hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu a majú len malý klinický význam.

V neskorších štádiách tehotenstva bola po podaní kandesartanu zaznamenaná fetotoxicita. Pridanie hydrochlorotiazidu neovplyvnilo signifikantne výsledky fetálnych vývojových štúdií na potkanoch, myšiach alebo králikoch (pozri časť 4.6).

Kandesartan a hydrochlorotiazid vykazujú pri podaní veľmi vysokých dávok genotoxickú aktivitu. Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testov naznačujú, že je nepravdepodobné, aby kandesartan a hydrochlorotiazid vykazovali mutagénnu alebo klastogénnu aktivitu v podmienkach klinického užívania.

Neexistuje žiaden dôkaz o karcinogenicite kandesartanu a hydrochlorotiazidu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

hydroxypropylcelulóza

sodná soľ kroskarmelózy

magnéziumstearát

trietylester kyseliny citrónovej

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/Alu blister

Veľkosti balení: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

58/0269/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. máj 2012

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013