Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, evid. č.: 2011/03144-ZME

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, evid. č.: 2011/04570-Z1A

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, evid. č.: 2011/07281-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Candesartan Mylan 8 mg

Candesartan Mylan 16 mg

Candesartan Mylan 32 mg

tablety

kandesartan cilexetil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Candesartan Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Candesartan Mylan

3. Ako užívať Candesartan Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Candesartan Mylan

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE CANDESARTAN MYLAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Candesartan Mylan patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú antagonisty receptorov pre angiotenzín II, ktoré znižujú krvný tlak. Jeho účinok je spôsobený tým, že uvoľňuje a rozširuje krvné cievy (čo napomáha znižovať Váš krvný tlak). Takisto uľahčuje Vášmu srdcu vháňať krv do všetkých častí tela.

Candesartan Mylan sa používa na:

• liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) u dospelých pacientov.

• liečbu dospelých pacientov so zlyhaním srdca so zníženou funkciou srdcového svalu ako prídavná liečba k inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo v prípadoch, kedy ACE inhibítory nemožno použiť (ACE inhibítory je skupina liekov, ktorá sa používa v liečbe srdcového zlyhania).

2. SKÔR AKO UŽIJETE CANDESARTAN MYLAN

Neužívajte Candesartan Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na kandesartan cilexetil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (pozri časť 6 Ďalšie informácie).

• keď máte ťažké ochorenie pečene alebo biliárnu obštrukciu (problém s odvádzaním žlče zo žlčníka).

• keď ste viac než 3 mesiace tehotná. (Je tiež lepšie vyhnúť sa užívaniu Candesartanu Mylan na začiatku tehotenstva - pozri časť Tehotenstvo).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Candesartanu Mylan

Skôr ako užijete Candesartan Mylan, alebo počas jeho užívania, informujte lekára:

• ak máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami, alebo ak ste na dialýze,

• ak ste v poslednom čase podstúpili transplantáciu obličky,

• ak vraciate, alebo ste v poslednom čase mali silné vracanie alebo máte hnačku,

• ak máte ochorenie nadobličiek nazývané Connov syndróm (známy tiež ako primárny hyperaldosteronizmus),

• ak máte nízky krvný tlak,

• ak ste v minulosti prekonali cievnu mozgovú príhodu,

• Musíte oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná. Candesartan Mylan sa neodporúča na začiatku tehotenstva, a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť vážne poškodenie dieťaťa, ak sa užíva v tomto období (pozri časť Tehotenstvo nižšie).

Ak sa u Vás zistí ktorýkoľvek z uvedených stavov, možno budete musieť chodiť na kontroly k svojmu lekárovi častejšie a budete musieť absolvovať určité vyšetrenia.

Ak máte podstúpiť operačný zákrok, povedzte svojmu lekárovi alebo zubnému lekárovi, že užívate Candesartan Mylan. Je to kvôli tomu, že Candesartan Mylan v kombinácii s niektorými anestetikami môže spôsobovať pokles krvného tlaku.

Použitie u detí

S používaním kandesartanu u detí (mladších ako 18 rokov) nie sú žiadne skúsenosti. Preto sa Candesartan Mylan nemá deťom podávať.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Candesartan Mylan môže ovplyvniť účinok niektorých liekov a naopak, niektoré lieky môžu mať vplyv na účinok Candesartanu Mylan. Počas užívania určitých liekov bude možno potrebné, aby Vám lekár z času na čas urobil krvné testy. Informujte svojho lekára predovšetkým vtedy, keď užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• iné lieky napomáhajúce znižovať Váš krvný tlak, vrátane betablokátorov, diazoxidu a ACE inhibítorov, ako sú enalapril, kaptopril, lizinopril alebo ramipril.

• nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako sú ibuprofén, naproxén, diklofenak, celekoxib alebo etorikoxib (lieky na úľavu bolesti a zápalu).

• kyselinu acetylsalicylovú (ak užívate viac než 3 g každý deň) (liek na úľavu bolesti a zápalu).

• doplnky draslíka alebo náhrady soli obsahujúce draslík (lieky, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v krvi).

• heparín (liek na zriedenie krvi).

• Diuretiká (lieky na odvodňovanie, „močopudné“ tablety).

• lítium (liek na duševné problémy).

Užívanie Candesartanu Mylan s jedlom a nápojmi (obzvlášť s alkoholom)

• Candesartan Mylan môžete užívať s jedlom alebo nalačno (bez jedla).

• Ak Vám bol predpísaný Candesartan Mylan, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako požijete alkoholické nápoje. Alkohol, ak sa užíva spolu s Candesartanom Mylan, môže spôsobiť, že budete pociťovať mdloby a závraty.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo

Musíte oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná. Váš lekár Vám zvyčajne odporučí, aby ste prestali užívať Candesartan Mylan predtým, ako otehotniete alebo hneď ako zistíte, že ste tehotná a namiesto Candesartanu Mylan Vám odporučí užívať iný liek. Candesartan Mylan sa neodporúča na začiatku tehotenstva, a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť vážne poškodenie dieťaťa, ak sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Informujte svojho lekára, ak dojčíte alebo plánujete začať dojčiť. Candesartan Mylan sa neodporúča pre dojčiace matky, a ak si želáte dojčiť, Váš lekár môže pre Vás zvoliť inú liečbu, zvlášť ak Vaše dieťa je novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas užívania Candesartanu Mylan môžu niektorí pacienti pociťovať únavu alebo závraty. Ak zaznamenáte tieto účinky, neveďte vozidlo, ani nepracujte so žiadnymi nástrojmi či strojmi.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Candesartanu Mylan

Tento liek obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, ako je laktóza, kontaktujte svojho lekára predtým, ako začnete užívať tento liek.

Pre úplný zoznam pomocných látok (ďalších zložiek), pozri časť 6 Ďalšie informácie.

3. AKO UŽÍVAŤ CANDESARTAN MYLAN

Toto je dlhodobá liečba.

Vždy užívajte Candesartan Mylan presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Je dôležité užívať Candesartan Mylan každý deň.

Candesartan Mylan môžete užívať spolu s jedlom alebo nalačno (bez jedla). Tabletu prehltnite a zapite ju vodou. Snažte sa užiť tabletu každý deň v rovnakom čase. Pomôže Vám to zapamätať si, aby ste ju užili.

Liečba vysokého krvného tlaku:

Zvyčajná začiatočná dávka je 8 mg jedenkrát denne. Lekár Vám môže túto dávku zvýšiť až na 32 mg jedenkrát denne, v závislosti od odpovede Vášho krvného tlaku.

Niektorým pacientom, ako sú pacienti, ktorí majú problémy s pečeňou či obličkami alebo ktorí v poslednom čase stratili veľa tekutín, napr. kvôli vracaniu alebo hnačke alebo v dôsledku užívania odvodňovacích („močopudných“) tabliet, môže lekár predpísať nižšiu začiatočnú dávku.

Reakcia niektorých pacientov čiernej rasy na podanie tohto typu lieku môže byť znížená, pokiaľ sa podáva ako jediný liek na liečbu vysokého krvného tlaku; títo pacienti môžu potrebovať vyššie dávky lieku.

Liečba srdcového zlyhania:

Zvyčajná začiatočná dávka Candesartanu Mylan je 4 mg jedenkrát denne. Lekár Vám môže túto dávku zvýšiť zdvojnásobovaním dávky v intervaloch najmenej 2 týždňov až na 32 mg jedenkrát denne. Candesartan Mylan sa môže užívať spolu s inými liekmi na liečbu srdcového zlyhania a Váš lekár rozhodne, aký druh liečby je pre Vás vhodný.

Ak užijete viac Candesartanu Mylan, ako máte

Ak užijete viac Candesartanu Mylan, ako Vám predpísal Váš lekár, ihneď sa poraďte s lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Candesartan Mylan

Neužívajtedvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Nasledujúcu dávku jednoducho užite vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Candesartan Mylan

Ak prestanete užívať Candesartan Mylan, Váš krvný tlak sa môže znova zvýšiť. Neprestaňtepreto užívať Candesartan Mylan bez toho, aby ste sa najprv poradili so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Candesartan Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Je dôležité, aby ste vedeli, aké vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť.

Prestaňte Candesartan Mylan užívať a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc v prípade, ak sa u Vás vyskytnú niektoré z nasledujúcich príznakov alergickej reakcie:

• sťažené dýchanie sprevádzané opuchom alebo bez opuchu tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla

• opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním

• výrazné svrbenie a opuch kože (s vyvýšenými vyrážkami).

Candesartan Mylan môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek. Vaša odolnosť voči infekciám sa môže znížiť a môže sa vyskytnúť únava, infekcia alebo horúčka. Ak sa tak stane, kontaktujte svojho lekára. Lekár Vám môže z času na čas urobiť krvné testy, aby zistil, či Candesartan Mylan nespôsobil zmeny krvného obrazu (agranulocytózu).

Ďalšie možné vedľajšie účinky zahŕňajú:

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100) sú:

• Pociťovanie závratu / točenia hlavy

• Bolesti hlavy

• Infekcie dýchacích ciest

• Nízky krvný tlak. V dôsledku toho môžete pociťovať mdloby alebo sa Vám môže točiť hlava.

• Zmeny vo výsledkoch krvných testov. Zvýšenie hladiny draslíka v krvi, najmä, ak ste už mali problémy s obličkami alebo srdcové zlyhanie. V ťažkých prípadoch sa u Vás môže vyskytnúť únava, slabosť, nepravidelný rytmus srdca alebo mravčenie.

• Ovplyvnenie funkcie obličiek, najmä, ak ste už mali ťažkosti s obličkami alebo srdcové zlyhanie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť zlyhanie obličiek.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000) zahŕňajú:

• Opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla

• Zníženie počtu červených alebo bielych krviniek. Môže sa prejaviť ako únava, infekcia alebo horúčka.

• Kožné vyrážky, žihľavka

• Svrbenie

• Bolesť chrbta, bolesti kĺbov a svalov

• Zmenená činnosť Vašej pečene, vrátane zápalu pečene (hepatitídy). Môže sa to prejaviť ako únava, žlté sfarbenie kože a očných bielok a príznaky podobné chrípke.

• Pocit nevoľnosti (nutkanie na vracanie)

• Zmeny vo výsledkoch krvných testov:

  • Znížená hladina sodíka v krvi. V ťažkých prípadoch sa môže vyskytnúť únava, pocit nedostatku energie alebo svalové kŕče.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CANDESARTAN MYLAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Candesartan Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke, blistri alebo na fľaši po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Po otvorení HDPE fľaše je čas použiteľnosti lieku 90 dní.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Candesartan Mylan obsahuje

• Liečivo je kandesartan cilexetil.

• Candesartan Mylan 8 mg: Jedna tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu.

• Candesartan Mylan 16 mg: Jedna tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu.

• Candesartan Mylan 32 mg: Jedna tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu.

• Ďalšie zložky sú vápenatá soľ karmelózy, hyprolóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, a manitol.

Ako vyzerá Candesartan Mylan a obsah balenia

Candesartan Mylan 8 mg:

Tablety Candesartan Mylan 8 mg sú takmer biele, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s vyrazeným označením „M“ nad „C5“ na jednej strane a hladké s deliacou ryhou na strane druhej.

Candesartan Mylan 16 mg

Tablety Candesartan Mylan 16 mg sú takmer biele, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s vyrazeným označením „M“ nad „C6“ na jednej strane a hladké s deliacou ryhou na strane druhej.

Candesartan Mylan 32 mg

Tablety Candesartan Mylan 32 mg sú takmer biele, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s vyrazeným označením „M“ nad „C7“ na jednej strane a hladké s deliacou ryhou na strane druhej.

Candesartan Mylan je dostupný v blistrových baleniach po 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet, a v plastových fľašiach po 30 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Web: www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Candesartan Mylan 8 / 16 / 32 mg tabletten

Bulharsko: Candesagen 4 / 8 / 16 / 32 mg tablets

Cyprus: Candesartan Generics 4 / 8 / 16 / 32 mg tablets

Dánsko: Kandrozid 4 / 8 / 16 / 32 mg tablets

Fínsko: Kandrozid 4 / 8 / 16 / 32 mg tablets

Francúzsko: Candesartan Mylan 4 / 8 / 16 / 32 mg breakable tablets

Holandsko: Candesartan cilexetil Mylan 4 / 8 / 16 / 32 mg tabletten

Írsko: Candesartan Mylan 4 / 8 / 16 / 32 mg Tablets

Maďarsko: Candesartan Mylan 4 / 8 / 16 / 32 mg Tablets

Nemecko: Candesartan dura 4 / 8 / 16 / 32 mg Tabletten

Nórsko: Kandrozid 4 / 8 / 16 / 32 mg tablets

Poľsko: Kangen 8 / 16 mg Tablets

Portugalsko: Candesartan Mylan 4 / 8 / 16 / 32 mg tablets

Rakúsko: Candesartan cilexetil Arcana 4 / 8 / 16 / 32 mg tabletten

Rumunsko: Candegen 4 / 8 / 16 mg tablets

Slovenská republika: Candesartan Mylan 8 / 16 / 32 mg tablety

Španielsko: Candesartan Mylan 4 / 8 / 16 / 32 mg comprimidos EFG

Švédsko: Kandrozid 4 / 8 / 16 / 32 mg tablets

Taliansko: Candesartan Mylan Generics 4 / 8 / 16 / 32 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli 2012.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, evid. č.: 2011/03144-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, evid. č.: 2011/07281-Z1A

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, evid. č.: 2012/01470-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Candesartan Mylan 8 mg

Candesartan Mylan 16 mg

Candesartan Mylan 32 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Candesartan Mylan 8 mg:

Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu.

Každá tableta Candesartan Mylan 8 mg obsahuje 37,0 mg monohydrátu laktózy.

Candesartan Mylan 16 mg:

Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu.

Každá tableta Candesartan Mylan 16 mg obsahuje 74,0 mg monohydrátu laktózy.

Candesartan Mylan 32 mg:

Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu.

Každá tableta Candesartan Mylan 32 mg obsahuje 148,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Candesartan Mylan 8 mg:

Tablety Candesartan Mylan 8 mg sú takmer biele, okrúhle, bikonvexné tablety s vyrazeným označením „M“ nad „C5“ na jednej strane a hladké s deliacou ryhou na strane druhej.

Candesartan Mylan 16 mg

Tablety Candesartan Mylan 16 mg sú takmer biele, okrúhle, bikonvexné tablety s vyrazeným označením „M“ nad „C6“ na jednej strane a hladké s deliacou ryhou na strane druhej.

Candesartan Mylan 32 mg

Tablety Candesartan Mylan 32 mg sú takmer biele, okrúhle, bikonvexné tablety s vyrazeným označením „M“ nad „C7“ na jednej strane a hladké s deliacou ryhou na strane druhej.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých pacientov.

• Liečba dospelých pacientov so srdcovým zlyhaním a zhoršenou systolickou funkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory ≤ 40 %) ako doplnok k liečbe ACE inhibítormi alebo keď ACE inhibítory nie sú tolerované (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri hypertenzii

Odporúčaná začiatočná a zvyčajná udržiavacia dávka Candesartanu Mylan je 8 mg raz denne. Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne v priebehu 4 týždňov. U niektorých pacientov, u ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný, sa dávka môže zvýšiť na 16 mg jedenkrát denne a maximálne na 32 mg jedenkrát denne. Liečba sa má upraviť podľa odpovede krvného tlaku.

Candesartan Mylan sa môže podávať aj s inými antihypertenzívami. Pri rôznych dávkach kandesartanu sa zistilo, že pridaním hydrochlorotiazidu sa dosiahne aditívny antihypertenzný účinok.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.

Pacienti s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, ako napríklad u pacientov s možným znížením cirkulujúceho objemu, je možné zvážiť začiatočnú dávku 4 mg (pozri tiež časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pacientom s poškodením funkcie obličiek, vrátane hemodialyzovaných pacientov, sa podáva začiatočná dávka 4 mg. Dávka sa má upraviť v závislosti od reakcie pacienta na liečbu. Skúsenosti s podávaním kandesartanu pacientom s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo s terminálnym štádiom poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min) sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s ľahkým alebo so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 4 mg jedenkrát denne. Dávka sa môže upraviť podľa odpovede pacienta na liečbu. Candesartan Mylan je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene a/alebo cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2).

Pacienti čiernej pleti

Antihypertenzný účinok kandesartanu u pacientov čiernej pleti je v porovnaní s pacientmi inej ako čiernej pleti menej výrazný. Preto dosiahnutie kontroly krvného tlaku u pacientov čiernej pleti môže v porovnaní s pacientmi inej pleti častejšie vyžadovať zvyšovanie dávok kandesartanu a súbežnej liečby (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri srdcovom zlyhaní

Zvyčajná odporúčaná začiatočná dávka Candesartanu Mylan je 4 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie na cieľovú dávku 32 mg jedenkrát denne (maximálna dávka) alebo na najvyššiu tolerovanú dávku sa vykonáva zdvojnásobovaním dávok v najmenej 2-týždňových intervaloch (pozri časť 4.4). Vyšetrenie pacientov so srdcovým zlyhaním má vždy zahŕňať hodnotenie funkcie obličiek, vrátane monitorovania kreatinínu a draslíka v sére.

Candesartan Mylan možno podávať súbežne s inou liečbou srdcového zlyhania, vrátane ACE inhibítorov, betablokátorov, diuretík a digitálisových glykozidov alebo kombinácie týchto liekov. Kombinácia ACE inhibítora, diuretika šetriaceho draslík (napr. spironolaktón) a kandesartanu sa neodporúča a má sa zvažovať iba po starostlivom zhodnotení možných prínosov a rizík (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

U starších pacientov alebo u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, s poškodením funkcie obličiek alebo ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kandesartanu v liečbe hypertenzie a srdcového zlyhania u detí vo veku od narodenia do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Vnútorné použitie.

Candesartan Mylan sa má užívať jedenkrát denne spolu s jedlom alebo nalačno.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na kandesartan cilexetil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek

Podobne ako u iných liekov inhibujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém, zmeny vo funkcii obličiek sa dajú očakávať u vnímavých pacientov liečených kandesartanom.

Keď sa kandesartan podáva hypertonikom s poškodením funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie sérových hladín draslíka a kreatinínu. Skúsenosti s podávaním kandesartanu pacientom s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo terminálnym štádiom poškodenia obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min) sú obmedzené. U týchto pacientov sa má dávka kandesartanu titrovať opatrne, pri starostlivom monitorovaní krvného tlaku.

Sledovanie pacientov so srdcovým zlyhaním má zahŕňať pravidelné hodnotenie renálnych funkcií, predovšetkým u starších pacientov vo veku 75 rokov alebo starších a u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Počas titrácie dávky kandesartanu sa odporúča monitorovať hladiny kreatinínu a draslíka v sére. Klinické skúšania u pacientov so srdcovým zlyhaním nezahŕňali subjekty so sérovým kreatinínom > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Súbežná liečba ACE inhibítorom pri srdcovom zlyhaní

Riziko vzniku nežiaducich účinkov, predovšetkým poškodenie renálnej funkcie a hyperkaliémia, sa môže zvýšiť, ak sa kandesartan užíva v kombinácii s ACE inhibítorom (pozri časť 4.8). Pacienti s takouto liečbou majú byť pravidelne a starostlivo sledovaní.

Hemodialýza

Počas dialýzy môže byť krvný tlak obzvlášť citlivý na blokádu AT₁-receptora v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému. U hemodialyzovaných pacientov sa má preto dávka kandesartanu titrovať opatrne, pri starostlivom monitorovaní krvného tlaku.

Stenóza renálnej artérie

Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane antagonistov receptora pre angiotenzín II (AIIRA), môžu zvyšovať hladinu močoviny v krvi a kreatinínu v sére u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku.

Transplantácia obličky

S podávaním kandesartanu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličky nie sú žiadne skúsenosti.

Hypotenzia

Počas liečby kandesartanom sa u pacientov so zlyhaním srdca môže vyskytnúť hypotenzia. Hypotenzia sa tiež môže vyskytnúť u hypertonikov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako sú pacienti užívajúci vysoké dávky diuretík. Na začiatku liečby je preto potrebná opatrnosť a je potrebné pokúsiť sa o úpravu hypovolémie.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami angiotenzínu II môže počas anestézie a chirurgického zákroku dôjsť k hypotenzii v dôsledku blokády renínového-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne, ako je tomu aj pri iných vazodilatátoroch, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus

U pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom sa všeobecne nedosahujú pozitívne výsledky pri podávaní antihypertenzív pôsobiacich prostredníctvom inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Preto sa u týchto pacientov podávanie kandesartanu neodporúča.

Hyperkaliémia

Súbežné podávanie kandesartanu s draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami draslíka, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo s inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže u hypertenzných pacientov viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére. V prípade potreby sa má hladina draslíka monitorovať.

U pacientov so srdcovým zlyhaním liečených kandesartanom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa pravidelné sledovanie hladín draslíka v sére. Kombinácia ACE inhibítora, diuretika šetriaceho draslík (napr. spironolaktón) a kandesartanu sa neodporúča a má sa zvažovať iba po starostlivom zhodnotení možných prínosov a rizík.

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inými liekmi ovplyvňujúcimi tento systém spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavejšie s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia antagonistov receptorov pre angiotenzín II sa nedá vylúčiť. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Antihypertenzný účinok kandesartanu sa môže zvýšiť ďalšími liekmi s účinkom na zníženie krvného tlaku, či už sú predpísané ako antihypertenzíva alebo predpísané pre ďalšie indikácie.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita

Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRA) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie v liečbe s AIIRA nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prestavené na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs musí byť okamžite ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s hydrochlorotiazidom, warfarínom, digoxínom, perorálnymi kontraceptívami (t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamidom, nifedipínom a enalaprilom. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie s týmito liečivami.

Súbežné podávanie kandesartanu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv (napr. heparín), môže zvyšovať koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podaní lítia a ACE inhibítorov sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa môže objaviť aj u antagonistov receptora pre angiotenzín II (AIIRAs). Použitie kandesartanu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptorov pre angiotenzín II (AIIRAs) spolu s nesteroidovými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) [t.j. selektívne inhibítory COX-2, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs] môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Tak ako pri ACE inhibítoroch, súbežné užívanie antagonistov receptorov pre angiotenzín II (AIIRAs) a NSAIDs môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s preexistujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť sledovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie AIIRAs počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku s inhibítormi receptora pre angiotenzín II (AIIRA), môžu existovať podobné riziká pre túto skupinu liekov. Ak pokračovanie s liečbou AIIRA nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs sa má okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie AIIRA liečbe počas druhého a tretieho trimestra indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRAs od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRAs, majú byť starostlivo sledované, pokiaľ ide o hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Laktácia

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití kandesartan cilexetilu počas dojčenia, Candesartan Mylan sa neodporúča a dáva sa prednosť alternatívnej liečbe s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, obzvlášť pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o vplyve kandesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však potrebné vziať do úvahy, že počas liečby kandesartanom sa môžu objaviť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Celkový výskyt nežiaducich účinkov nevykazoval žiadnu súvislosť s podanou dávkou, či s vekom pacienta. Výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu (3,1 %) bol podobný ako u placeba (3,2 %).

V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou boli nežiaduce reakcie kandesartan cilexetilu definované na základe výskytu nežiaducich udalostí kandesartan cilexetilu najmenej o 1% vyššieho ako výskyt pozorovaný u placeba. Na základe tejto definície boli najčastejšími nežiaducimi reakciami závrat/vertigo, bolesť hlavy a respiračné infekcie.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci tejto časti sú: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	Časté	Respiračné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	Hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty/vertigo, bolesti hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Angioedém, vyrážka, žihľavka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Poškodenie funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4)

Laboratórne nálezy

Vo všeobecnosti sa počas liečby kandesartanom nezistilo žiadne klinicky významné ovplyvnenie bežných laboratórnych parametrov. Podobne ako u iných inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému, pozorovalo sa mierne zníženie koncentrácie hemoglobínu v krvi. U pacientov užívajúcich kandesartan zvyčajne nie sú potrebné žiadne rutinné kontroly laboratórnych parametrov. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa však odporúča pravidelné sledovanie koncentrácie draslíka a kreatinínu v sére.

Liečba srdcového zlyhania

Profil nežiaducich účinkov kandesartanu u pacientov so srdcovým zlyhaním bol konzistentný s farmakológiou lieku a zdravotným stavom pacientov. V klinickom programe CHARM, porovnávajúcom kandesartan v dávkach do 32 mg (n= 3 803) s placebom (n= 3 796), 21 % pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil a 16,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo, prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hyperkaliémia, hypotenzia a poškodenie funkcie obličiek. Tieto udalosti boli častejšie u pacientov starších ako 70 rokov, u diabetikov alebo u osôb, ktoré dostávali ďalšie lieky, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, najmä ACE inhibítory a/alebo spironolaktón.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Hyperkaliémia
	Veľmi zriedkavé	Hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Veľmi zriedkavé	Závraty, bolesti hlavy
Poruchy ciev	Časté	Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Angioedém, vyrážka, žihľavka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Poškodenie funkcie obličiek, vrátane zlyhania obličiek u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4).

Laboratórne nálezy

Hyperkaliémia a poškodenie funkcie obličiek sú u pacientov s indikáciou srdcového zlyhania liečených kandesartanom časté. Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového kreatinínu a draslíka (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických úvah je pravdepodobné, že hlavnými prejavmi predávkovania môžu byť symptomatická hypotenzia a závraty. V jednotlivých prípadoch predávkovania (až do 672 mg kandesartan cilexetilu) prebehlo zotavenie pacientov bez komplikácií.

Liečba

V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať známky vitálnych funkcií. Pacienta je potrebné uložiť do polohy ležmo s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je potrebné zvýšiť plazmatický objem infúziou, napr. izotonickým fyziologickým roztokom (0,9 % roztok chloridu sodného). Ak sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické lieky.

Kandesartan sa z cirkulácie nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II, samotné (kandesartan),

ATC kód: C09CA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón a zohráva úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Takisto má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia cieľových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy solí a vody a stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT₁).

Kandesartan cilexetil je prekurzorom lieku (prodrug) a je vhodný na perorálne použitie. Počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu sa rýchlo konvertuje na liečivo, kandesartan, v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín II (AIIRA), vykazuje selektivitu voči AT₁receptoru, na ktorý sa viaže pevne a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE, ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P. V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s ACE inhibítormi, bol výskyt kašľa nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže na iné receptory pre hormóny, ani neblokuje iné receptory pre hormóny, ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT₁receptory pre angiotenzín II je na dávke závislé zvýšenie plazmatických hladín renínu, hladín angiotenzínu I a angiotenzínu II a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Hypertenzia

U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan na dávke závislé, dlhodobé zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nie sú náznaky ťažkej alebo zvýraznenej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani syndrómu z vynechania (rebound fenoménu) po vysadení liečby.

Antihypertenzný účinok obvykle nastupuje do 2 hodín od podania jednorazovej dávky kandesartan cilexetilu. Pri kontinuálnej liečbe v ktorejkoľvek dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržiava sa počas dlhodobej liečby. Výsledky metaanalýzy poukázali na skutočnosť, že priemerný prídavný účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg jedenkrát denne bol nízky. Berúc do úvahy interindividuálnu variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný účinok. Podaním kandesartan cilexetilu jedenkrát denne sa účinné a rovnomerné zníženie tlaku krvi (TK) udržiava počas 24 hodín, s malými rozdielmi medzi maximálnymi hodnotami TK a hodnotami TK na konci dávkovacieho intervalu nameranými v rámci intervalu dávkovania. Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaniach celkovo u 1 268 pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systolický/diastolický) bolo 13,1/10,5 mmHg pre kandesartan cilexetil 32 mg podávaný jedenkrát denne a 10,0/8,7 mmHg pre draselnú soľ losartanu 100 mg jedenkrát denne (rozdiel v znížení krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p< 0,0001/p< 0,0001).

Kombinácia kandesartan cilexetilu s hydrochlorotiazidom má aditívny účinok na znižovanie krvného tlaku. Zvýšený antihypertenzný účinok sa prejavuje aj pri súbežnom podávaní kandesartan cilexetilu s amlodipínom alebo felodipínom.

Lieky blokujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém majú menej výrazný antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti (zvyčajne ide o „nízko-renínovú“ populáciu) ako u ostatných pacientov inej ako čiernej pleti. Týka sa to aj kandesartanu. V nezaslepenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5 156 pacientov s diastolickou hypertenziou bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanom signifikantne nižšie u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej ako čiernej pleti (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg, p< 0,0001/ p< 0,0001).

Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami a nemá žiadny vplyv na glomerulárnu filtráciu, ani nezvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, hoci renálna cievna rezistencia a filtračná frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertonikov s diabetom 2. typu a s mikroalbuminúriou antihypertenzná liečba kandesartan cilexetilom redukovala vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín: priemerne 30 %, 95 % interval spoľahlivosti: 15 až 42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartanu na progresiu diabetickej nefropatie.

Účinok kandesartan cilexetilu, podávaného jedenkrát denne v dávke 8-16 mg (priemerná dávka 12 mg), na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4 937 starších pacientov (vek 70-89 rokov; z toho 21 % vo veku 80 rokov alebo starších) s miernou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcej v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan cilexetil alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, krvný tlak klesol zo 166/90 na 145/80 mmHg, a v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnom koncovom ukazovateli, ktorým boli veľké kardiovaskulárne príhody (kardiovaskulárna mortalita, mozgová mŕtvica a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod na 1 000 pacientorokovv skupine pacientov liečených kandesartanom, v porovnaní s 30,0 prípadmi na 1 000 pacientorokovv kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89; 95 % CI 0,75 až 1,06, p= 0,19).

Srdcové zlyhanie

Ako sa ukázalo v programe CHARM – Kandesartan v liečbe srdcového zlyhania – posúdenie zníženia mortality a morbidity (Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), liečba kandesartanom cilexetilom znižuje mortalitu, redukuje hospitalizáciu z dôvodu srdcového zlyhania a zlepšuje symptómy u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.

Tento placebom kontrolovaný, dvojito zaslepený program klinického skúšania u pacientov s chronickým zlyhaním srdca (CHF) s funkčným stupňom NYHA II-IV pozostával z troch samostatných štúdií: CHARM-Alternative (n=2 028) u pacientov s LVEF  40 % neliečených ACE inhibítorom kvôli intolerancii (hlavne kvôli kašľu, 72 %); CHARM-Added (n=2 548) u pacientov s LVEF  40 % a liečených ACE inhibítorom a CHARM-Preserved (n=3 023) u pacientov s LVEF  40 %. Pacienti s optimálnou liečbou chronického srdcového zlyhania pri vstupnom vyšetrení boli randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo alebo do skupiny užívajúcej kandesartan cilexetil (v dávke titrovanej od 4 mg alebo 8 mg jedenkrát denne až po 32 mg jedenkrát denne alebo po najvyššiu tolerovanú dávku, s priemernou dávkou 24 mg ) s mediánom sledovania 37,7 mesiacov. Po šiestich mesiacoch liečby bolo 63 % pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil (89 %) na cieľovej dávke 32 mg.

V štúdii CHARM-Alternative bol združený koncový ukazovateľkardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne znížený pri kandesartane v porovnaní s placebom (pomer rizika (Hazard ratio, HR) 0,77; 95 % Cl 0,67-0,89, p 0,001). Toto zodpovedá 23 % zníženiu relatívneho rizika.Tento ukazovateľsa zaznamenal u 33 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 30,1 až 36,0) a u 40% pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 37,0 až 43,1), absolútny rozdiel 7 % (95 % CI: 11,2 až 2,8). Aby sa predišlo úmrtiu jediného pacienta z dôvodu kardiovaskulárnej príhody alebo hospitalizácii jediného pacienta kvôli liečbe srdcového zlyhania potrebovalo liečbu počas trvania štúdie 14pacientov. Výskyt združeného koncového ukazovateľa celkovejmortality zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizáciekvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane (HR 0,80, 95 % CI: 0,70-0,92, p= 0,001). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 36,6 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 33,7 až 39,7) a u 42,7 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 39,6 až 45,8), absolútny rozdiel 6,0 % (95 % CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i morbidita (hospitalizácia kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu), ako zložky týchto združených koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu klasifikácie funkčného stavu podľa NYHA (p= 0,008).

V štúdii CHARM-Added bol združený koncový ukazovateľ týkajúci sa kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne nižší pri kandesartane ako u placeba (HR 0,85; 95 % CI 0,75-0,96, p= 0,011). Toto zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 15 %. Tento ukazovateľsa zaznamenal u 37,9 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 35,2 až 40,6) a u 42,3 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 39,6 až 45,1), absolútny rozdiel 4,4 % (95 % CI: 8,2 až 0,6). Aby sa predišlo úmrtiu jediného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácii jediného pacienta kvôli liečbe srdcového zlyhania potrebovalo liečbu počas trvania štúdie 23pacientov. Združený koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvejhospitalizáciekvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane (HR 0,87; 95 % CI 0,78-0,98, p= 0,021). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 42,2 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 39,5 až 45,0) a u 46,1 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 43,4 až 48,9), absolútny rozdiel 3,9 % (95 % CI:7,8 až 0,1).Mortalita i morbidita ako zložky týchto združených koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu klasifikácie funkčného stavu podľa NYHA (p= 0,020).

V štúdii CHARM-Preserved sa nedosiahlo štatisticky signifikantné zníženie týkajúce sa združeného koncového ukazovateľa kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu (HR 0,89; 95 % CI: 0,77-1,03, p= 0,118).

Mortalita zo všetkých príčin nebola štatisticky signifikantná pri hodnotení samostatne v každej z troch CHARM štúdií. Mortalita zo všetkých príčin sa však posudzovala tiež v súbornej populácii CHARM-Alternative a CHARM-Added (HR 0,88; 95 % CI 0,79-0,98, p= 0,018), ako aj v populácii zo všetkých troch štúdií, HR 0,91; (95 % CI 0,83-1,00, p= 0,055).

Priaznivé účinky kandesartanu boli podobné bez ohľadu na vek, pohlavie a súbežnú liečbu. Kandesartan bol účinný aj u pacientov, užívajúcich súbežne beta-blokátory a ACE-inhibítory a prínos sa dosiahol bez ohľadu na to, či pacienti užívali alebo neužívali ACE inhibítory v cieľových dávkach odporúčaných liečebnými smernicami.

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a zníženou systolickou funkciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF ≤ 40 %) kandesartan znižuje systémovú cievnu rezistenciu a pľúcny kapilárny tlak v zaklínení, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a koncentráciu angiotenzínu II a znižuje hladiny aldosterónu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil konvertuje na aktívne liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malou variabilitou. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je preto 14 %. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne 3-4 hodiny po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. Hodnota plochy pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére (AUC) nie je signifikantne ovplyvnená príjmom potravy.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zdanlivý distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Metabolizmus a eliminácia

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba v malej miere sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP 2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú žiadny účinok na CYP 2C9 a CYP 3A4. Na základe údajov získaných in vitro, by sa nemala očakávať žiadna interakcia in vivo s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov cytochrómu P450 CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4. Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota renálneho klírensu je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia kandesartanu prebieha mechanizmom glomerulárnej filtrácie a aktívnej tubulárnej sekrécie. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C sa približne 26 % podanej dávky vylúči močomako kandesartan, 7 % ako inaktívny metabolit, zatiaľ čo približne 56 % podanej dávky sa vylúči stolicou ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_maxkandesartanu zvýšené približne o 50 % a AUC kandesartanu o 80 % v porovnaní s mladšími jedincami. Odpoveď krvného tlaku a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky kandesartanu mladým a starším jednotlivcom sú však podobné (pozri časť 4.2).

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_max a AUC kandesartanu približne o 50 % a 70 %; v uvedenom poradí, avšak t_1/2 nebol v porovnaní s hodnotou pri normálnej funkcii obličiek zmenený. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek boli tieto parametre zvýšené o približne 50 % a 110 % v uvedenom poradí. Terminálny t_1/2kandesartanu bol u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek približne dvojnásobný. AUC kandesartanu u dialyzovaných pacientov bola podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

V dvoch štúdiách u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a o 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie je k dispozícii žiadny dôkaz abnormálnej systémovej toxicity alebo toxicity týkajúcej sa cieľového orgánu pri klinicky relevantnom dávkovaní kandesartanu. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie hodnôt parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom mohli byť sekundárne v dôsledku hypotenzného účinku, vedúceho k alterácii perfúzie obličiek. Okrem toho kandesartan môže tiež vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sa pripisujú farmakologickým účinkom kandesartanu. Nepredpokladá sa, že by hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek bola pri použití terapeutických dávok kandesartanu u ľudí klinicky relevantná.

V pokročilých štádiách brezivosti sa zaznamenala fetotoxicita (pozri časť 4.6).

Údaje z in vitro a in vivo testov mutagenity nenaznačujú, že by kandesartan pri klinickom používaní vykazoval mutagénnu či klastogénnu aktivitu. Karcinogenita kandesartanu nebola dokázaná.

6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Zoznam pomocných látok

Vápenatá soľ karmelózy

Hyprolóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Manitol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po otvorení HDPE fľaše je čas použiteľnosti lieku 90 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA-Alumínium-PVC / Alumínium blister, balený v laminovanom vrecku spolu s vrecúškom s vysušovadlom, alebo PVC / Alumínium blister: balenia po 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet.

Biela nepriehľadná HDPE fľaša s bielym nepriehľadným uzáverom so závitom (vyrobeným z propylénu), s vysušovadlom a absorpčnou vatou: balenie po 30 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekov má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Candesartan Mylan 8 mg: 58/0245/11-S

Candesartan Mylan 16 mg: 58/0246/11-S

Candesartan Mylan 32 mg: 58/0247/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.04.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2012