Písomná informáciapre používateľa

Capecitabin Sandoz 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

kapecitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Capecitabin Sandoz a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitabin Sandoz

3. Ako užívať Capecitabin Sandoz

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Capecitabin Sandoz

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Capecitabin Sandoz a na čo sa používa

Capecitabin Sandoz patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Capecitabin Sandoz obsahuje kapecitabín, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívny protinádorový liek (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Capecitabin Sandoz sa používa na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Okrem toho sa Capecitabin Sandoz používa na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.

Capecitabin Sandoz sa môže používať buď samotný alebo v kombinácii s inými liekmi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitabin Sandoz

Neužívajte Capecitabin Sandoz

• ak ste alergický na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Svojho lekára musíte informovať, ak máte alergiu alebo nadmernú reakciu na tento liek,

• ak ste v minulosti mali závažné reakcie na fluórpyrimidínovú liečbu (skupina liekov na nádory napr. fluóruracil),

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• ak máte kriticky nízke hodnoty bielych krviniek alebo krvných doštičiek (leukopénia, neutropénia alebo trombocytopénia),

• ak máte závažné problémy s pečeňou alebo s obličkami,

• ak máte zistený nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) zapojeného do metabolizmu uracilu a tymínu, alebo

• ak sa v súčasnosti liečite alebo ste sa v uplynulých 4 týždňoch liečili brivudínom, sorivudínom alebo podobnými skupinami látok v rámci liečby infekcie vírusom herpes zoster (ovčích kiahní alebo pásového oparu).

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Capecitabin Sandoz, ak

• máte ochorenie obličiek alebo pečene,

• máte alebo ste mali problémy so srdcom (napríklad nepravidelný srdcový tep alebo bolesť na hrudníku alebo v chrbte po fyzickej námahe a pre problémy spojené s tokom krvi do srdca),

• máte mozgové ochorenia (napríklad nádor, ktorý sa rozptyľuje do mozgu alebo poškodenie nervu (neuropatia),

• máte poruchu rovnováhy vápnika (vidieť z krvných testov),

• máte cukrovku,

• ak nemôžete udržať v tele jedlo alebo vodu pre silnú nevoľnosť a vracanie

• máte hnačku,

• ste alebo sa stávate dehydrovaný,

• máte nerovnováhu iónov v krvi (elektrolytová nerovnováha, vidieť z testov),

• ak máte v anamnéze problémy s očami, pretože môže byť potrebné zvláštne sledovanie vašich očí,

• ak máte závažné kožné reakcie.

Nedostatok DPD (enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy):DPD nedostatok je zriedkavý, prejavujúci sa pri narodení, ktorý zvyčajne nie je spojený so zdravotnými problémami, pokiaľ dostanete určité lieky. Ak máte neznámy DPD nedostatok a užijete Capecitabin Sandoz, môže dôjsť k závažnej forme vedľajších účinkov uvedených v časti 4. Možné vedľajšie účinky. Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak sa obávate niektorého vedľajšieho účinku alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky).

Deti a dospievajúci

Capecitabin Sandoz nie je indikovaný pre deti a dospievajúcich. Capecitabin Sandoz nedávajte deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Capecitabin Sandoz

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.. Je to veľmi dôležité, pretože súčasné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

• lieky proti dne (alopurinol),

• lieky proti zrážaniu krvi (kumarín, warfarín),

• niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín) alebo

• lieky proti kŕčom a trasu (fenytoín),

• interferón alfa alebo

• rádioterapiu a niektoré lieky na liečbu nádorov (kyselina folinová, oxaliplatina, bevacizumab, cisplatina, irinotecan),

• lieky používané na liečbu nedostatku kyseliny listovej.

Capecitabin Sandoz a jedlo a nápoje

Capecitabin Sandoz musíte užiť do 30 minút po jedle.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Capecitabin Sandoz nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Capecitabinu Sandoz nesmiete dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Capecitabin Sandoz môže spôsobiť závraty, nevoľnosť a únavu. Z tohto dôvodu môže Capecitabin Sandoz ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Capecitabin Sandoz obsahuje laktózu

Ak vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, oznámte to lekárovi predtým, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Capecitabin Sandoz

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Capecitabin Sandoz môže predpisovať iba lekár, ktorý má skúsenosti s používaním liekov na liečbu nádorov.

Tablety Capecitabinu Sandoz sa prehĺtajú celé spolu s vodou a do 30 minút po jedle.

Váš lekár vám predpíše dávku a liečebný režim, ktoré sú pre vásvhodné. Dávka Capecitabinu Sandoz závisí od povrchu vášho tela. Ten sa vypočíta na základe vašej výšky a hmotnosti. Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 250 mg/m²telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Ďalej sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m²a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m²a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.

Tablety Capecitabinu Sandoz sa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.

V kombinácii s inými liekmi môže byť zvyčajná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg/m²telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr.každý deň, bez prestávky).

Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.

Váš lekár od vás môže požadovať, aby ste užívali kombináciu tabliet 150 mga 500 mgpri každom podaní.

• Tablety užívajte ráno a večer, tak ako vám predpísal váš lekár.

• Tablety užívajte do 30 minút po jedle (raňajkách a večeri).

• Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú vám predpísal váš lekár.

Ak užijete viac Capecitabinu Sandoz, ako máte

Ak užijete viac Capecitabinu Sandoz, ako máte, obráťte sa čo najskôr na svojho lekára pred užitím nasledujúcej dávky.

Môžete mať nasledujúce nežiaduce účinky, ak užijete viac kapecitabínu, ako ste mali: pocit na vracanie alebo vracanie, hnačka, zápal alebo tvorba vredov v čreve alebo v ústach, bolesť alebo krvácanie z čreva alebo žalúdka alebo úbytok kostnej drene (zníženie určitých typov krvných buniek). Okamžite informujte svojho lekára, ak spozorujete niektorý z týchto príznakov.

Ak zabudnete užiť Capecitabin Sandoz

Neužívajtedvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.

Ak prestanete užívať Capecitabin Sandoz

Po ukončení liečby Capecitabinom Sandoz nedochádza k žiadnym vedľajším účinkom. Ak užívate kumarínové antikoagulanciá (obsahujúce napríklad fenprokumon), ukončenie liečby Capecitabinom Sandoz môže vyžadovať, aby vám lekár upravil dávkovanie antikoagulancia.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

PRESTAŇTE ihneď užívať Capecitabin Sandoz a vyhľadajte svojho lekára, ak u seba spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:

• Hnačka: ak máte 4 alebo viac stolíc za deň oproti vášmu normálnemu počtu alebo ak máte ešte hnačku v noci.

• Vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.

• Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako zvyčajne.

• Stomatitída: ak máte bolesti, sčervenanie alebo vriedky v ústnej dutine a/alebo v hrdle.

• Kožná reakcia na rukách a nohách: ak máte bolesti, opuch, začervenanie alebo mravčenie dlaní a/alebo nôh.

• Horúčka: ak máte horúčku 38 °C alebo vyššiu.

• Infekcia: ak sa u vás vyskytnú príznaky infekcie spôsobenej baktériami alebo vírusom, alebo inými organizmami.

• Bolesť v hrudníku: ak sa u vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.

• Stevensov-Johnsonov syndróm: ak sa u vás objavia bolestivé červené alebo purpurové vyrážky, ktoré sa šíria, pľuzgiere a/alebo iné lézie, ktoré sa začínajú objavovať na sliznici (napr. v ústach a na perách), a to najmä ak ste mali predtým citlivosť na svetlo, infekcie dýchacích ciest (napr. bronchitída) a/alebo horúčku.

Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 - 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár vám môže opäť predpísať liečbu nižšou dávkou lieku.

Okrem uvedeného vyššie, keď sa Capecitabin Sandoz používa samostatne, veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 osobu z 10, sú:

• bolesť brucha

• vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka

• únava

• strata chuti do jedla (anorexia).

Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy ihneď vyhľadali svojho

lekára, ak spozorujete vedľajší účinok. Váš lekár vás poučí ako znížiť dávku a/alebo dočasne preruší

liečbu Capecitabinom Sandoz. Týmto sa môže znížiť pravdepodobnosť pokračovania alebo zhoršenia vedľajšieho účinku.

Ďalšie vedľajšie účinky sú:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• zníženie počtu bielych alebo červených krviniek (zistené z testov),

• dehydratácia, strata telesnej hmotnosti,

• nespavosť (insomnia), depresia,

• bolesť hlavy, ospalosť, závrat, nezvyčajné pocity na koži (necitlivosť alebo pocit mravčenia), zmena chuti,

• podráždenie očí, zvýšené slzenie, začervenanie oka (konjuktivitída),

• zápal žíl (tromboflebitída),

• dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha,

• opar na perách alebo iné herpesové infekcie,

• infekcie pľúc alebo dýchacieho ústrojenstva (napr. pneumónia alebo bronchitída),

• krvácanie z čreva, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, zlé trávenie, vetry, sucho v ústach,

• kožná vyrážka, vypadávanie vlasov (alopécia), sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie (pruritus), zmena sfarbenia kože, strata kože, zápal kože, porucha nechtov,

• bolesť kĺbov alebo končatín, hrudníka alebo chrbta,

• horúčka, opuch končatín, pocit choroby,

• problémy s funkciou pečene (zistené z krvných testov) a zvýšenie bilirubínu v krvi (vylučovaného pečeňou).

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb) zahŕňajú:

• infekciu krvi, infekciu močových ciest, infekciu kože, infekcie nosa a hrdla, plesňové infekcie (vrátane tých v ústach), chrípka, gastroenteritída, hnisanie zubu,

• hrčky pod kožou (lipóm),

• zníženie krvných buniek vrátane krvných doštičiek, zriedenie krvi (zistené z testov),

• alergia,

• diabetes, zníženie draslíka v krvi, podvýživa, zvýšenie triglyceridov v krvi,

• stav zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido,

• problém s rozprávaním, poruchy pamäte, strata pohybovej koordinácie, porucha rovnováhy, mdloba, porucha nervov (neuropatia) a porucha pocitov,

• rozmazané alebo dvojité videnie,

• závrat, bolesť ucha,

• nepravidelný srdcový tep a búšenie srdca (arytmia), bolesť na hrudníku a srdcový záchvat (infarkt),

• krvné zrazeniny v hlbokých žilách, vysoký alebo nízky krvný tlak, návaly horúčavy, studené končatiny, purpurové škvrny na koži,

• krvné zrazeniny v žilách pľúc (pľúcna embólia), zlyhanie pľúc, vykašliavanie krvi, astma, dýchavičnosť pri námahe,

• nepriechodnosť čriev, hromadenie tekutiny v bruchu, zápal tenkého alebo hrubého čreva, žalúdka alebo pažeráka, bolesť v podbrušku, bolesť brucha, pálenie záhy (reflux potravy zo žalúdka), krv v stolici,

• žltačka (zožltnutie kože a očí),

• kožný vred a pľuzgier, reakcia kože na slnečné svetlo, sčervenanie dlaní, opuch a bolesť tváre,

• opuch kĺbov a stuhnutosť, bolesť kostí, svalová slabosť a stuhnutosť,

• hromadenie tekutiny v obličkách, zvýšená frekvencia močenia počas noci, inkontinencia, krv v moči, zvýšenie kreatinínu v krvi (známka dysfunkcie obličiek),

• nezvyčajné krvácanie z pošvy,

• opuch (edém), zimnica a stuhnutosť.

Niektoré z týchto nežiaducich účinkov sú častejšie, ak sa kapecitabín používa s inými liekmi na liečbu rakoviny. Ďalšie vedľajšie účinky pozorované pri takomto používaní sú nasledujúce:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• zníženie sodíka, horčíka alebo vápnika v krvi, zvýšenie cukru v krvi,

• bolesť nervov,

• zvonenie alebo bzučanie v ušiach (tinitus), strata sluchu,

• zápal žíl,

• čkanie, zmena hlasu,

• bolesť alebo zmenený/nezvyčajný pocit v ústach, bolesť čeľuste,

• potenie, nočné potenie,

• svalový kŕč (spazmus),

• problémy pri močení, krv alebo bielkoviny v moči,

• poškodenie alebo reakcie v mieste podania injekcie (spôsobené liekmi podávanými injekciou v rovnakom čase).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb) zahŕňajú:

• zúženie alebo upchatie slzných kanálikov (stenózy slzných kanálikov),

• zlyhanie pečene,

• zápal vedúci k dysfunkcii alebo obštrukcii sekrécie žlče (cholestatická hepatitída),

• určité zmeny v elektrokardiograme (predĺženie QT intervalu),

• niektoré druhy arytmií (vrátane fibrilácie komôr, torsade de pointes a bradykardie),

• zápal oka spôsobujúci bolesť oka a prípadne problémy so zrakom,

• zápal kože, ktorý má za následok červené šupinaté škvrny, spôsobené poruchou imunitného systému,

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb) zahŕňajú:

• závažnú kožnú reakciu ako je kožná vyrážka, tvorba vredov a pľuzgierov, ktoré môžu zahŕňať vredy v ústach, v nose, na pohlavných orgánoch, na rukách, nohách a na sliznici očí (červené a opuchnuté oči).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Capecitabin Sandoz

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej škatuľke po EXP.Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Capecitabin Sandoz obsahuje

Liečivo je kapecitabín.

Každá filmom obalená tableta Capecitabinu Sandoz 150 mg obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Každá filmom obalená tableta Capecitabinu Sandoz 500 mg obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Ďalšie zložky sú:

• Jadro tablety: monohydrát laktózy, hypromelóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát.

• Filmový obal tablety: hypromelóza, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Capecitabin Sandoz a obsah balenia

Capecitabin Sandoz 150 mg filmom obalené tablety:

Svetloružová filmom obalená, podlhovastá oválna tableta (5,5 x 11 mm) s označením „150“ na jednej strane.

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety:

Ružová filmom obalená, podlhovastá oválna tableta (8,4 x 16 mm) s označením „500“ na jednej strane.

Capecitabin Sandoz je balený v blistroch PVC/PVDC – ALU alebo alternatívne v ALU – ALU blistroch v papierových škatuľkách, ktoré obsahujú 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 a 180 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobca

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Capecitabin Sandoz 150 mg filmomhulde tabletten

Capecitabin Sandoz 500 mg filmomhulde tabletten

Bulharsko Capecitabine Sandoz

Cyprus Capecitabin Sandoz

Česká republika Capecitabine Sandoz 150 mg

Capecitabine Sandoz 500 mg

Dánsko Capecitabine Sandoz

Estónsko Capecitabine Sandoz

Fínsko Capecitabine Sandoz

Francúzsko Capecitabine Sandoz 150 mg, comprimé pelliculé

Capecitabine Sandoz 500 mg, comprimé pelliculé

Grécko Capecitabin/ Sandoz

Holandsko Capecitabine Sandoz 150 mg, filmomhulde tabletten

Capecitabine Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten

Litva Capecitabine Sandoz 150 mg plėvele dengtos tabletės

Capecitabine Sandoz 500 mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko Capecitabine Sandoz 150 mg apvalkotās tabletes

Capecitabine Sandoz 500 mg apvalkotās tabletes

Maďarsko Capecitabin Sandoz 150 mg filmtabletta

Capecitabin Sandoz 500 mg filmtabletta

Malta Capecitabine Sandoz 150 mg Film-coated Tablets

Capecitabine Sandoz 500 mg Film-coated Tablets

Írsko Capecitabine Sandoz 150 mg Film-Coated Tablets

Capecitabine Sandoz 500 mg Film-Coated Tablets

Poľsko Capecitabine Sandoz

Portugalsko Capecitabina Sandoz 150 mg Film-coated tablets

Rakúsko Capecitabin Sandoz 150 mg -Filmtabletten

Capecitabin Sandoz 500 mg - Filmtabletten

Rumunsko CAPECITABINĂ SANDOZ 150 mg comprimate filmate

CAPECITABINĂ SANDOZ 500 mg comprimate filmate

Slovinsko Kapecitabin Sandoz 150 mg filmsko obložene tablete

Kapecitabin Sandoz 500 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika Capecitabin Sandoz 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

Švedsko Capecitabine Sandoz

Španielsko Capecitabina Sandoz 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Capecitabina Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Taliansko CAPECITABINA SANDOZ

CAPECITABINA SANDOZ

Veľká Británia Capecitabine Sandoz 150 mg Film-coated Tablets

Capecitabine Sandoz 500 mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v decembri 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01907-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Capecitabin Sandoz 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Capecitabin Sandoz 150 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 13,8 mg bezvodej laktózy.

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 46,0 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Capecitabin Sandoz 150 mg filmom obalené tablety:

Svetloružová filmom obalená tableta, podlhovastý oválny tvar (5,5 x 11,0 mm) s označením “150” na jednej strane.

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety:

Ružová filmom obalená tableta, podlhovastý oválny tvar (8,4 x 16,0 mm) s označením “500” na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Capecitabin Sandoz saindikuje naadjuvantnúliečbu pacientovpo operáciikarcinómuhrubéhočreva III.štádia (podľaDukesa stupeňC) (pozričasť 5.1).

Capecitabin Sandoz sa indikuje na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Capecitabin Sandoz sa indikuje ako liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa Capecitabin Sandoz indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinónom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Capecitabin Sandoz sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Capecitabin Sandoz môže predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov. Počas prvého cyklu liečby sa odporúča starostlivé sledovanie všetkých pacientov.

Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabinu Sandoz na základe plochy povrchu tela pre začiatočné dávky 1250 mg/m²a 1 000 mg/m²sú uvedené v tabuľke 1 a 2.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa Capecitabin Sandoz podáva v monoterapii, odporúčaná začiatočná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250mg/m², podávaná dvakrát denne (ráno a večer, t.j. celková denná dávka je 2 500mg/m²) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať celkovo 6 mesiacov.

Kombinovaná liečba

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná začiatočná dávka Capecitabinu Sandoz znížiť na dávku 800 – 1 000 mg/m², ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby alebo na dávku 625 mg/m²dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). V kombinácii s irinotekanom je odporúčaná začiatočná dávka 800 mg/m², ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby v kombinácii s irinotekanom 200 mg/m²v deň 1.Zaradenie bevacizumabu v kombinovanom režime nemá účinok na začiatočnú dávku Capecitabinu Sandoz. Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou Capecitabinu Sandoz a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou Capecitabinu Sandoz a oxaliplatiny sa podľa súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami. U pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní 6 mesiacov.

Karcinóm prsníka

V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča začiatočná dávka Capecitabinu Sandoz 1 250 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby v kombinácii s docetaxelom v dávke 75mg/m², ktorý sa podáva formou 1 hodinu trvajúcej i.v.infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a tým aj pred liečbou kombináciou Capecitabinu Sandoz a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávky Capecitabinu Sandoz

Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabinu Sandoz na základe plochy na povrchu tela pre začiatočnú dávku 1 250 mg/m²

		Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75 %) 950 mg/m2	Znížená dávka (50 %) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 500	-	3	1 150	800
1,27 – 1,38	1 650	1	3	1 300	800
1,39 – 1,52	1 800	2	3	1 450	950
1,53 – 1,66	2 000	-	4	1 500	1 000
1,67 – 1,78	2 150	1	4	1 650	1 000
1,79 – 1,92	2 300	2	4	1 800	1 150
1,93 – 2,06	2 500	-	5	1 950	1 300
2,07 – 2,18	2 650	1	5	2 000	1 300
≥ 2,19	2 800	2	5	2 150	1 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabinu Sandoz na základe plochy povrchu tela pre začiatočnú dávku 1 000 mg/m²

		Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 000 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75 %) 750 mg/m2	Znížená dávka (50 %) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39 – 1,52	1 450	3	2	1 100	750
1,53 – 1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67 – 1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79 – 1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93 – 2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07 – 2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
≥ 2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

Úprava dávkovania počas liečby:

Všeobecné informácie

Toxicita Capecitabinu Sandoz sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacienti užívajúci Capecitabin Sandoz sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky Capecitabinu Sandoz, ktoré sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:

Tabuľka 3 Schéma redukcie dávok Capecitabinu Sandoz (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávku (% začiatočnej dávky)
• Stupeň 1	Udržovať hladinu dávky	Udržovať hladinu dávky
• Stupeň 2
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň	%
druhý výskyt		%
tretí výskyt		%
štvrtý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
• Stupeň 3
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň	%
druhý výskyt		%
tretí výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
• Stupeň 4
prvý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo alebo Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň, ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta	%
druhý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné

* Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného onkologického ústavu v Kanade (NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 4.0. Syndróm „ruka-noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia

Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 10⁹/l pred liečbou sa nemajú liečiť Capecitabinom Sandoz. Ak neplánové laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 10⁹/l alebo že počet trombocytov klesol pod 75 x 10⁹/l, liečba Capecitabinom Sandoz sa má prerušiť.

Úprava dávky kvôli prejavom toxicity, keď sa Capecitabin Sandoz používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi

Keď sa Capecitabin Sandoz používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre Capecitabin Sandoz a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku.

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď Capecitabinu Sandoz alebo iného lieku (liekov), má sa prerušiť podávanie celej liečby až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s Capecitabinom Sandoz, má liečba Capecitabinom Sandoz pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podanie ďalšieho lieku (liekov) musí ukončiť natrvalo, liečba Capecitabinom Sandoz môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovuzačatie liečby.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úprava dávky kvôli prejavom toxicity, keď sa Capecitabin Sandoz používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi

Keď sa Capecitabin Sandoz používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre Capecitabin Sandoz a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku.

Úpravy dávkovania u osobitných skupín pacientov:

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Porucha funkcie obličiek

Capecitabin Sandoz je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockcroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť začiatočnú dávku na 75 % začiatočnej dávky 1 250 mg/m². U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak začiatočná dávka bola 1 000 mg/m². Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba Capecitabinom Sandoz sa má ukončiť. Odporúčania k úprave dávkovania pri poruche funkcie obličiek pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Pri monoterapii Capecitabinom Sandoz nie je potrebná úprava začiatočnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa Capecitabin Sandoz používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa, vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie.

• V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku ≥ 60 rokov sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť začiatočnú dávku Capecitabinu Sandoz na 75 % (950 mg/m² dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených zníženou dávkou Capecitabinu Sandoz v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka Capecitabinu Sandoz opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m² dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Použitie kapecitabínu v indikáciách karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka nie je relevantné u detí a dospievajúcich.

Spôsob podania

Tablety kapecitabínu sa majú prehltnúť s vodou do 30 minút po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.

• Precitlivenosť na kapecitabín alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na fluóruracil.

• Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4).

• Počas gravidity a dojčenia.

• Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.

• Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene.

• Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

• Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.5).

• Ak je kontraindikácia na niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime, kontraindikovaný liek sa nemá používať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nauzea, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 – 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 – 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ≥ 10 stolíc denne alebo hnačka s prímesou krvi alebo nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia.Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Dehydratácia môže spôsobiť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s už existujúcou zníženou funkciou obličiek alebo ak sa kapecitabín podáva súbežne so známymi nefrotoxickými liekmi. Akútne zlyhanie obličiek sekundárne po dehydratácii môže byť potenciálne smrteľné. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba kapecitabínom a upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má uplatniť úprava dávky kvôli príčine dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“(známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém na rukách a/alebo nohách a/alebo nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.

2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh a/alebo nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.

3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a/alebo veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie kapecitabínu sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky kapecitabínu. Keď sa používa kombinácia kapecitabínu a cisplatiny, neodporúča sa použitie vitamínu B6 (pyridoxínu) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny. Existujú určité dôkazy o tom, že u pacientov liečených kapecitabínom je v profylaxii proti syndrómu „ruka-noha“ účinný dexpantenol.

Kardiotoxicita.Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, angíny pektoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, boli hlásené srdcové arytmie (vrátane fibrilácie komôr, „torsade de pointes“ a bradykardie), angína pektoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a angíny pektoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalcémia.Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalcémie alebo hyperkalcémie. U pacientov s existujúcou hypokalcémiou alebo hyperkalcémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochorením periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. s metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy rovnováhy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchou rovnováhy elektrolytov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kapecitabínom.

Antikoagulácia derivátmi kumarínu.V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzýmového systému cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne kapecitabínom a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene.Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kapecitabínu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na výskyt alebo absenciu metastáz v pečeni. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak sú v dôsledku liečby zvýšené hodnoty bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice (ULN) alebo sú zvýšene hodnoty pečeňových aminotransferáz (AST, ALT) > 2,5 x ULN. Monoterapia kapecitabínom môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3,0 x ULN alebo pečeňových aminotransferáz klesnú na ≤ 2,5 x ULN.

Porucha funkcie obličiek.U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).

DPD deficiencia:Zriedkavo neočakávaná, závažná toxicita (napr. stomatitída, hnačka, neutropénia a neurotoxicita) spájaná s 5-FU sa pripisuje nedostatku účinnosti DPD. A preto nemožno vylúčiť súvislosť medzi zníženými hladinami DPD a zvýšenými potenciálne fatálnymi toxickými účinkami FU.

U pacientov s neznámou DPD deficienciou liečených kapecitabínom sa môže objaviť život ohrozujúca toxicita, ktorá sa prejaví ako akútne predávkovanie (pozri časť 4.9). V prípade 2.- 4. stupňa akútnej toxicity musí byť liečba okamžite prerušená, kým spozorovaná toxicita nevymizne. Trvalé ukončenie liečby sa má zvážiť na základe klinického zhodnotenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovaných toxicít.

Oftalmologické komplikácie: Pacienti sa majú starostlivo sledovať pre oftalmologické komplikácie, ako je keratitída a poruchy rohovky, najmä ak majú v anamnéze ochorenie očí. Liečba porúch očí sa má začať podľa klinickej potreby.

Závažné kožné reakcie: Kapecitabín môže vyvolať závažné kožné reakcie, napr. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu. Liečba kapecitabínom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých počas liečby vznikne závažná kožná reakcia.

Keďže tento liek obsahuje monohydrát laktózy ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie s inými liekmi

Substráty cytochrómu P-450 2C9:Okrem warfarínu, neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie medzi kapecitabínom a inými CYP2C9 substrátmi. Ak sa kapecitabín podáva súčasne s 2C9 substrátmi (napr. fenytoín), má sa postupovať opatrne. Pozri tiež nižšie interakcie s kumarínovými antikoagulanciami a časť 4.4.

Kumarínové antikoagulanciá:U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s kumarínovými antikoagulanciami, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom hodnotu AUC S-warfarínu o 57% po jednej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4, keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený. Pacietni, ktorí súbežne užívajú kumarínové antikoagulanciá a kapecitabín sa musia pravidelne sledovať kvôli odchýlkam koagulačných parametrov (PT alebo INR) a podľa toho sa im upravia dávky antikoagulancia.

Fenytoín: Počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom boli v jednotlivých prípadoch opísané zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti, ktorí súbežne užívajú kapecitabín a fenytoín sa musia pravidelne sledovať kvôli zvýšeným plazmatickým koncentráciám.

Kyselina folínová/kyselina listová:kombinovaná štúdia kapecitabínu a kyseliny listovej ukázala, že kyselina listová neovplyvňuje významne farmakokinetiku kapecitabínu a jeho metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a môže zvýšiť jeho toxicitu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m²denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je len 2 000 mg/m²denne. Ak sa prechádza z 5–FU/LV na režim s kapecitabínom, môže byť významná zvýšená toxicita. To môže byť tiež významné pri doplnkovom podávaní kyseliny listovej pri deficite folátov v dôsledku podobnosti medzi kyselinou folínovou a kyselinou listovou.

Sorivudín a analógy: Bola popísaná klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluóropyrimidínov a môže byť fatálna. Z tohto dôvodu sa kapecitabín nesmie súbežne podávať so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi ako je brivudín (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom a začiatkom liečby kapecitabínom musia uplynúť minimálne 4 týždne.

Antacidá: Skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý, na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu (5’-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu (5’-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol:Pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti 5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s kapecitabínom.

Interferón alfa:Hodnota MTD kapecitabínu podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m²denne) bola 2 000 mg/m², kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m²denne.

Rádioterapia:Hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m²denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je hodnota MTD kapecitabínu 2 000 mg/m²denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina: Ak sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platiny alebo celkovej platiny.

Bevacizumab: Za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom

Vo všetkých klinických štúdiách dostali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kapecitabínu s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené o zabránení tehotenstva počas liečby kapecitabínom. Ak počas liečby kapecitabínom pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť potenciálne riziko pre plod. Počas liečby sa má používať efektívna metóda antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa kapecitabín podá gravidným ženám, môže spôsobiť poškodenie plodu. Kapecitabín zapríčinil embryotoxicitu a teratogenecitu u zvierat v štúdiách ohľadom reprodukčnej toxicity. Tieto poznatky sú očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je kontraindikovaný počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, že sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. V mlieku dojčiacich myší sa zistili veľké množstvá kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa laktácia musí prerušiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o kapecitabíne a vplyve na fertilitu. Do pilotných štúdií boli zaradené ženy vo fertilnom veku a muži, iba ak sa dohodli na používaní prijateľného spôsobu antikoncepcie na zabránanie tehotenstva počas trvania štúdie a po primeranú dobu po ukončení liečby. V štúdiách na zvieratách sa preukázali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Capecitabin Sandoz má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov v účinnosti pozri v časti 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom:

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najhlavnejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených kapecitabínom

v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-	Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest	Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	-	-	Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-	Neutropénia, anémia	Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised ratio (INR)/predĺžený protrombínový čas
Poruchy imunitného systému	-	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
Psychické poruchy	-	Insomnia, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
Poruchy nervového systému	-	Bolesť hlavy, letargia, závrat, parestézia, dysgeúzia	Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
Poruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo dôležité z medicínskeho hľadiska
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pektoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev	-	Tromboflebitída	Trombóza hlbokých žíl, hypertenzia, petechia, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, vracanie, nauzea, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, neprimerané hodnoty testov funkcie pečene	Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Pľuzgiere, kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura, radiačný recall syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo dôležité z medicínskeho hľadiska
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota

Kapecitabín v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviack nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ADR hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s liekom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxeli alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); avšak ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom

v kombinovanej liečbe naviack nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne

v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytomv porovnaní s kapecitabínom

v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-	Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia	Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Hypokalémia, hyponatrémia, hypomagnezémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-	Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Parestézia, dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie	Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinnitus, hypoakúzia

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza	Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngeálna dyzestézia	Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia	Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, abdominálny diskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Neprimeraná funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov	Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín	Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia	Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť súvisiaca s podaním infúzie, bolesť v mieste podania injekcie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Kontúzia

⁺ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených „+“ sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas uvedenia lieku na trh boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6 Súhrn udalostí s kapecitabínom hlásených po uvedení lieku na trh

Telový systém	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy oka	Stenóza slzného kanálika, poruchy rohovky, keratitída, bodkovaná keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, „torsade de pointes“, bradykardia, vazospazmus
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zlyhanie pečene, cholestatická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožný lupus erythematosus	Závažné kožné reakcie ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest	Akútne zlyhanie obličiek sekundárne po dehadratácii

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (pozri časť 4.4):

V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podaní kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcich kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podaní kapecitabínu o dávke 1 000 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 versus. ≥ 1).

Hnačka (pozri časť 4.4)

Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50% pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozri časť 4.4)

S ADR popísanými v tabuľkách 4 a 5 súviseli navyše nasledujúce ADR s výskytom nižším ako 0,1 % s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia

S ADR popísanými v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela aj encefalopatia s výskytom nižším ako 0,1 % s použitím kapecitabínu v monoterapii.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázali zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil tiež zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poruchu funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek n=268 voči 41 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) voči 33 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernou poruchou funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21% pacientov počas prvých dvoch cyklov) voči 5 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie zahŕňa nauzeu, vracanie, hnačku, mukozitídu, podráždenie a krvácanie gastrointestinálneho traktu a útlm kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa všeobecné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Cytostatiká, Antimetabolity, Analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC06

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, a taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU vedie taktiež k inhibícii kyseliny ribonukleovej RNA a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapia kapecitabínom pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C) podporujú užívanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M66001). V tejto štúdii bolo 1 987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledoval týždeň bez liečby a liek sa podával v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU a leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m²i.v. leukovorín, potom 425 mg/m²i.v. bolus 5-FU, od 1. do 5. dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný i.v. 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 – 1,06). Testy rozdielnosti kapecitabínom voči 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 – 1,01; p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 – 1,01; p = 0,60). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol 6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie, pohlavie, hladiny CEA na začiatku štúdie a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95 % IS 0,739 – 0,976; p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95 % IS 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C) podporujú užívanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m²intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze DFS v populácii ITT sa dokázala významná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (HR=0,80, 95 % IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3-ročného DFS bola pri XELOXe 71 % voči 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95 % IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95 % CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13 %-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 % pri XELOXe voči 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania 59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Údaje získanév dvoch multicentrických,randomizovaných,kontrolovanýchklinickýchštúdiáchIII. fázy(SO14695;SO14796) srovnakýmdizajnompodporujúpodávaniekapecitabínu vliečbeprvej línie upacientov smetastázujúcimkolorektálnymkarcinómom.V rámcitýchto štúdiíbolo 603pacientovrandomizovaných naliečbukapecitabínom(1 250 mg/m²dvakrátdenne počas2 týždňov, potom nasledovaltýždeňbez liečbya liek sa podávalv 3-týždňovýchcykloch).604 pacientov bolo randomizovaných na liečbu5-FU aleukovorínom(Mayorežim:leukovorín vdávke 20 mg/m²i.v.,po ktoromnasleduje i.v.bolus5-FU v dávke425 mg/m²na1. a5. deň;každých 28dní). Vcelejrandomizovanejpopuláciisa celkováobjektívnaodpoveďna liečbu(podľahodnoteniaskúšajúceho)zaznamenala u25,7 %(kapecitabín) vporovnaní s16,7 %(Mayorežim);p <0,0002. Strednádoba do progresie ochoreniabola 140dní(kapecitabín), vporovnaníso 144dňami(Mayo režim).Stredná doba prežívania bola392 dní(kapecitabín)v porovnanís 391dňami(Mayorežim).V súčasnostinie súdostupnéžiadne údajevyplývajúcez porovnaniamonoterapiekapecitabínom akombinovanýchrežimov prvej líniepri liečbekolorektálnehokarcinómu.

Kombinovaná terapia pri liečbe prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 7 pre liečebné režimy.

Tabuľka 7 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina	85 mg/m2 i.v. 2 h	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne
	Leukovorín	200 mg/m2 i.v. 2 h	Leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	5-fluóruracil	400 mg/m2 i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 600 mg/m2 i.v. 22 h	5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, obidve v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	Placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX + bevacizumab	Oxaliplatina	130 mg/m2 i.v. 2 h	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne
	Kapecitabín	1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	Kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala 1-týždňová prestávka)
	Placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolus podaný hneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika 1,01; 97,5 % IS 0,84 - 1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 1,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola 1,24 s 97,5 % IS 1,07 - 1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť v štúdii NO16966

PRIMÁRNA ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % CI)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP	241	259	1,05 (0,94; 1,18)
ITT	244	259	1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP	577	549	0,97 (0,84; 1,14)
ITT	581	553	0,96 (0,83; 1,12)
ĎALŠIE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % CI)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP	242	259	1,02 (0,92; 1,14)
ITT	244	259	1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP	600	594	1,00 (0,88; 1,13)
ITT	602	596	0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=populácia vhodných pacientov; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

V randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) bol študovaný účinok použitia kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizových na sekvenčnú liečbu (n = 410) alebo kombinovanú liečbu (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m²v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m²v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (130 mg/m² v 1. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom 3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,1 - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p = 0,0002) pre XELIRI. Bolo to však spojené so zvýšeným výskytom gastrointestinálnej toxicity a neutropénie počas prvej línie liečby s XELIRI (26% pre XELIRI a 11% v prvej línii liečby kapecitabínom).

XELIRI bol porovnávaný s 5-FU + irinotekanom (FOLFIRI) v troch randomizovaných štúdiách u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. XELIRI režimy obsahovali kapecitabín 1000 mg/m²dvakrát denne v dňoch 1 až 14 trojtýždňového cyklu v kombinácii s irinotekanom 250 mg/m² v deň 1. V najväčšej štúdii (BICC-C) boli pacienti randomizovaní na nezaslepené prijatie FOLFIRI (n = 144), na bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) alebo XELIRI (n = 141) a boli ďalej randomizovaní na prijatie buď dvojito zaslepenej liečby alebo na liečbu celekoxibom alebo placebom. Medián PFS bol 7,6 mesiacov pre FOLFIRI, 5,9 mesiaca pre mIFL (p = 0,004 pre porovnanie s FOLFIRI), a 5,8 mesiacov pre XELIRI (p = 0,015). Medián OS bol 23,1 mesiacov pre FOLFIRI, 17,6 mesiacov pre mIFL (p = 0,09) a 18,9 mesiacov pre XELIRI (p = 0,27). U pacientov liečených XELIRI došlo k excesívnej gastrointestinálnej toxicite v porovnaní s FOLFIRI (hnačka 48% pri XELIRI a 14% pri FOLFIRI).

V štúdii EORTC boli pacienti randomizovaní buď na nezaslepené prijatie FOLFIRI (n = 41) alebo XELIRI (n = 44) s ďalšou randomizáciou buď do dvojito zaslepenej liečby celekoxibom alebo placebom. Medián PFS a celkové prežívanie (OS) boli kratšie pre XELIRI oproti FOLFIRI (PFS 5,9 oproti 9,6 mesiacov a OS 14,8 oproti 19,9 mesiacov), okrem toho bol hlásený výrazne excesívny výskyt hnačky u pacientov liečených režimom XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

V štúdii, ktorú publikoval Skof a spol., boli pacienti randomizovaní na liečbu buď s FOLFIRI, alebo XELIRI. Celková miera odpovede bola 49% v skupine XELIRI a 48% v skupine FOLFIRI (p = 0,76). Na konci liečby, 37% pacientov v skupine XELIRI a 26% pacientov v skupine FOLFIRI boli bez známok ochorenia (p = 0,56). Toxicita bola podobná, s výnimkou neutropénie, ktorá bola hlásená častejšie u pacientov liečených FOLFIRI.

Montagnani a spol. použili výsledky z vyššie uvedených troch štúdií, aby poskytli celkovú analýzu randomizovaných štúdií porovnávajúcich liečebné režimy FOLFIRI a XELIRI v liečbe mCRC. Významné zníženie rizika progresie ochorenia sa spájalo s FOLFIRI (HR, 0,76; 95 % IS, 0,62 - 0,95; P < 0,01), čo je čiastočne kvôli zlej tolerancii použitého režimu XELIRI.

Údaje z randomizovanej klinickej štúdie (Souglakos a spol., 2012) porovnávajúcej FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neukázali významné rozdiely v PFS alebo OS medzi liečbami. Pacienti boli randomizovaní na liečbu buď s FOLFIRI plus bevacizumab (skupinaA n = 167) alebo s XELIRI plus bevacizumab (skupinaB, n = 166). Pre skupinu B v režime XELIRI boli použité dávky kapecitabínu 1000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní + irinotekan 250 mg/m²v deň 1. Medián prežívania bez progresie ochorenia (PFS) bol 10,0 a 8,9 mesiaca; p = 0,64, celkové prežívanie bolo 25,7 a 27,5 mesiaca; p = 0,55 a miera výskytu odpovede bola 45,5 a 39,8 %; p = 0,32 pri FOLFIRI-bev a pri XELIRI-bev, v uvedenom poradí. U pacientov liečených XELIRI + bevacizumab bol hlásený signifikantne vyšší výskyt hnačky, febrilnej neutropénie a syndrómu „ruka-noha“ ako u pacientov liečených FOLFIRI + bevacizumab s výrazne zvýšeným počtom oneskorení liečby, zníženia dávky a ukončenia liečby.

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 120 pacientov bolo randomizových na liečbu modifikovaným režimom XELIRI s kapecitabínom 800 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby irinotekanom (200 mg/m²formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumabom (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); 127 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby oxaliplatinou (130 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň raz za 3 týždne) a bevacizumabom (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň raz za 3 týždne). Po priemernom sledovaní populácie pacientov v štúdii počas 26,2 mesiacov boli zaznamenané odpovede na liečbu tak ako je uvedené nižšie:

Tabuľka 9 Hlavné výsledky účinnosti v štúdii AIO KRK

	XELOX + bevacizumab (ITT: N=127)	Modifikovaný XELIRI+ bevacizumab (ITT: N= 120)	Miera rizika 95% IS hodnota P
Celkové prežívanie po 6 mesiacoch
ITT 95% CI	76% 69 - 84%	84% 77 - 90%	-
Medián prežívania bez progresie
ITT 95% CI	10,4 months 9,0 – 12,0	12,1 mesiacov 10,8 – 13,2	0,93 0,82 – 1,07 P=0.30
Medián celkového prežívania
ITT 95% CI	24,4 months 19,3 – 30,7	25,5 mesiacov 21,0 – 31,0	0,90 0,68 – 1,19 P=0,45

Kombinovaná terapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 7. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 10). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 10). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,1 rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť v štúdii NO16967

PRIMÁRNA ANALÝZA
XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)		FOLFOX-4 (PPP*: N=252; ITT**: N=314)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % CI)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP	154	168	1,03 (0,87; 1,24)
ITT	144	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP	388	401	1,07 (0,88; 1,31)
ITT	363	382	1,03 (0,87; 1,23)
ĎALŠIE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % CI)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP	154	166	1,04 (0,87; 1,24)
ITT	143	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP	393	402	1,05 (0,88; 1,27)
ITT	363	382	1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=populácia podľa protokolu; *ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m²denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebol menej účinný ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63 – 1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % CI 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

• ECF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

• ECX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

• EOF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

• EOX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86; 95 % CI 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika 0,92; 95 % CI 0,80 - 1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používal v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a pokročilý karcinóm žalúdka: metaanalýza

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % CI: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín nie sú horšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom a docetaxelom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala 1 hodinu v dávke 75 mg/m²raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (100 mg/m²v i. v. infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní (kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín/docetaxel (p < 0,0001); 186 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus 128 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom (1 250 mg/m²denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientami, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania 1 100 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007; 1 200) verzus 691 dní (95 % interval spoľahlivosti 638; 754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v rozsahu dávok 502 – 3 514 mg/m²/deň. Parametre kapecitabínu, 5’-deoxy-5-fluórocytidín (5’-DFCR) a 5’-deoxy-5-fluóruridín (5’-DFUR), boli podobné pri odmeraní v 1. a 14. deň. Hodnota AUC 5-FU bola na 14. deň o 30 % - 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia

Kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5’-DFCR a 5’-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5’-DFUR a následného metabolitu 5-FU. Po 14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m²po jedle boli plazmatické koncentrácie (C_maxv µg/ml) kapecitabínu, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46 µg/ml . Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (T_maxv hodinách) boli 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUC_0-∞pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 µg.h/ml.

Distribúcia

V štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5’-DFCR, 5’-DFUR a 5-FUzistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, a to hlavne na albumín.

Biotransformácia

Kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5’-DFCR, ktorý sa účinkom cytidíndeaminázy mení na 5’-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a v nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5’-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, a tiež aj v normálnych tkanivách, avšak spravidla iba v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a v okolitých tkanivách 3,2 (v rozsahu od 0,9 do 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a v plazme bol 21,4 (v rozsahu od 3,9 do 59,9; n=8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n=8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluórouracil (FUH₂). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5-fluóroureidopropiónovú (FUPA). Výsledná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluór-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia

Eliminačné polčasy (t_1/2) kapecitabínu, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU a FBAL boli 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 v tomto poradí. Kapecitabín a jeho metabolity sa prevažne vylučujú do moču; pričom 95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovaná liečba

Štúdie I. fázy hodnotiace účinok kapecitabínu na farmakokinetiku buď docetaxelu alebo paklitaxelu a naopak, nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (C_maxa AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5’-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

Farmakokinetické parametre sa analyzovali v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom, ktorí dostávali kapecitabín v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5’-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni:Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni, sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poruchy funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5’-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %) a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší pacienti:Pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov z rozličných vekových skupín (27 -86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol 234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5’-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15% zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory:Po perorálnom podaní 825 mg/m²kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu C_maxa o 24% nižšiu AUC kapecitabínu ako belosi (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25% nižšiu C_maxa o 34% nižšiu AUC FBAL ako belosi. Klinická významnosť týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5’-DFCR, 5’-DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podaní kapecitabínu zistili u makakov a myší toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom bola pozorovaná kožná toxicita charakterizovaná degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. Po intravenóznom podaní (100 mg/kg) sa u makakov zistila kardiovaskulárna toxicita (napr. predĺženie intervalov PR a QT), avšak pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m²/deň) tieto známky toxicity neboli prítomné.

V dvojročnej štúdii karcinogénnosti na myšiach sa nepotvrdil karcinogénny účinok kapecitabínu.

Počas štandarných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na feritilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby (pozri časť 4.6).

V štúdiách embryotoxicity a teratogenity na myšiach sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo s bunkami cicavcov (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), mál kapecitabín klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro) a pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy,

mikrokryštalická celulóza,

sodná soľ kroskarmelózy,

hypromelóza,

magnéziumstearát.

Filmový obal tablety:

hypromelóza,

mastenec,

oxid titaničitý (E171),

červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Capecitabin Sandoz je balený v blistroch PVC/PVDC – -ALU alebo alternatívne v ALU – ALU blistroch uložených v kartónových krabičkách obsahujúcich 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 a 180 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Capecitabin Sandoz 150 mg filmom obalené tablety: 44/0112/13-S

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety: 44/0113/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.marec 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2014