Písomná informácia pre používateľa

Capecitabine Actavis 150 mg

Capecitabine Actavis 500 mg

filmom obalené tablety

kapecitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, akozačnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Capecitabine Actavis a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitabine Actavis

3. Ako užívať Capecitabine Actavis

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Capecitabine Actavis

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Capecitabine Actavis a na čo sa používa

Capecitabine Actavis patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Capecitabine Actavis obsahuje 150 mg alebo 500 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívnu protinádorovú látku (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Capecitabine Actavis predpisujú lekári na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka.

Okrem toho lekári predpisujú Capecitabine Actavis na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.

Capecitabine Actavis sa môže používať buď samotný, alebo v kombinácii s inými liekmi.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, ako užijete Capecitabine Actavis

Neužívajte Capecitabine Actavis:

- ak ste alergický na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Svojho lekára musíte informovať, ak máte alergiu alebo nadmernú reakciu na tento liek.

• ak ste v minulosti mali závažné reakcie na fluóropyrimidínovú liečbu (skupina protinádorových liekov ako je fluórouracil)

- ak ste tehotná alebo dojčíte

• ak máte kriticky nízke hodnoty bielych krviniek alebo krvných doštičiek v krvi (leukopénia, neutropénia alebo trombocytopénia)

- ak máte závažné problémy s pečeňou alebo s obličkami,

- ak máte zistený nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) zapojeného do metabolizmu uracilu a tymínu, alebo

- ak sa v súčasnosti liečite alebo ste sa v uplynulých 4 týždňoch liečili brivudínom, sorivudínom alebo podobnými skupinami látok v rámci liečby infekcie vírusom herpes zoster (ovčie kiahne alebo pásový opar).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Capecitabine Actavis, obráťte sa svojho lekára alebo lekárnika ak:

- máte ochorenie obličiek alebo pečene,

- máte alebo ste mali problémy so srdcom (napríklad nepravidelný srdcový tep alebo bolesti na hrudníku alebo v chrbte po fyzickej námahe a pre problémy spojené s tokom krvi do srdca),

- máte ochorenie mozgu (napríklad nádor, ktorý sa rozptyľuje do mozgu alebo poškodenie nervu (neuropatia))

- máte poruchy rovnováhy vápnika (vidieťz krvných testov),

- máte cukrovku,

• nemôžete udržať v tele jedlo ani tekutinu pre silnú nevoľnosť a vracanie,

• máte hnačku,

• ste alebo sa stávate dehydrovaným,

• máte nerovnováhu iónov v krvi (elektrolytová rovnováha, vidieť z testov),

• máte v anamnéze problémy s očami, preto môže byť potrebné zvláštne sledovanie vašich očí,

• máte závažnú kožnú reakciu.

Nedostatok DPD (enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy):

DPD nedostatok je zriedkavý, prejavujúci sa pri narodení, ktorý zvyčajne nie je spojený so zdravotnými problémami, pokiaľ dostanete určité lieky. Ak máte neznámy DPD nedostatok a užijete Capecitabine Actavis, môže dôjsť k závažnej forme vedľajších účinkov uvedených v časti 4. Možné vedľajšie účinky. Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak sa obávate niektorého vedľajšieho účinku alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky).

Deti a dospievajúci

Capecitabine Actavis nie je u detí a dospievajúcich indikovaný. Capecitabine Actavis nedávajte deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Capecitabine Actavis

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky , povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to veľmi dôležité, pretože súbežné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

• lieky proti dne (alopurinol),

• lieky proti zrážaniu krvi (kumarín, warfarín),

• niektoré lieky proti vírusom (sorivudín alebo brivudín) alebo

• lieky proti kŕčom alebo trasu (fenytoín),

• interferón alfa,

• ráditerapiu a niektoré lieky používané na liečbu nádorov (kyselina folínová, oxaliplatina, bevacizumab, cisplatina, irinotekán)

• lieky používané na liečbu nedostatku kyseliny listovej.

Capecitabine Actavis a jedlo a nápoje

Capecitabine Actavis musíte užiť do 30 minút po jedle.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek. Capecitabine Actavis nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Capecitabinu Actavis nesmiete dojčiť. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Capecitabine Actavis môže u vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Z tohto dôvodu môže Capecitabine Actavis ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Capecitabine Actavis obsahuje monohydrát laktózy

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Capecitabine Actavis

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Capecitabine Actavis má predpisovať len lekár, ktorý má skúsenosti s používaním liekov na liečbu nádorov.

Tablety Capecitabinu Actavis sa prehĺtajú spolu s vodou a do 30 minút po jedle.

Váš lekár vám predpíše dávku lieku a liečebný režim, ktoré sú pre vás vhodné. Dávka Capecitabinu Actavis závisí od povrchu vášho tela. Ten sa vypočíta na základe vašej výšky a telesnej hmotnosti. Odporúčaná dávka pre dospelých je 1 250 mg/m² telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Ďalej sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m²a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m²a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.

Tablety Capecitabinu Actavis sa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.

V kombinácii s inými liekmi môže byť odporúčaná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg/m² telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň bez prestávky).

Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.

Váš lekár od vás môže požadovať, aby ste užívali kombináciu tabliet 150 mga 500 mg pri každom podaní.

- Kombináciu tabliet užívajte ránoa večer, tak ako vám predpísal lekár.

- Tablety užívajte do 30minút po jedle (raňajky a večera).

- Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú vám predpísal váš lekár.

Ak užijete viac Capecitabinu Actavis, ako máte

Ak užijete viac Capecitabinu Actavis ako máte,obráťte sa čo najskôr na svojho lekára pred užitím nasledujúcej dávky.

Môžete mať nasledovné vedľajšie účinky, ak užijete viac kapecitabínu, ako ste mali: nutkanie na

vracanie alebo vracanie, hnačk, zápal alebo tvorba vredov v čreve alebo v ústach, bolesť alebo

krvácanie z čreva alebo žalúdka alebo úbytok kostnej drene (zníženie určitých typov krvných buniek).

Okamžite informujte svojho lekára, ak spozorujete niektorý z týchto príznakov.

Ak zabudnete užiť Capecitabine Actavis

Vôbecneužívajte vynechanú dávku a pri nasledujúcej dávkeneužívajte dvojnásobnú dávku. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.

Ak prestanete užívať Capecitabine Actavis

Po ukončení liečby Capecitabinom Actavis nedochádza k žiadnym vedľajším účinkom. V prípade, že užívate kumarínové antikoagulanciá (obsahujúce napr. fenprokumón), ukončenie liečby Capecitabinom Actavis môže vyžadovať, aby vám lekár upravil dávky antikoagulancia.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneď PRESTAŇTEužívať Capecitabine Actavis a vyhľadajte svojho lekára, ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:

- Hnačka:ak máte 4 alebo viac stolíc za deň oproti vášmu normálnemu počtu, alebo ak máte ešte

hnačku v noci.

- Vracanie:ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.

• Akútne zlyhanie obličiek: znížené vylučovanie moču alebo zastavenie močenia v dôsledku dehydratácie.

- Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako

zvyčajne.

- Stomatitída:ak máte bolesti, sčervenanie alebo vriedky v ústnej dutine.

- Kožná reakcia nanohách arukách: ak máte bolesti, opuch, začervenanie alebo mravčenie dlaní alebo nôh.

- Horúčka: ak máte horúčku 38 ºC alebo vyššiu alebo iné príznaky infekcie.

• Infekcia: ak sa u vás vyskytnú príznaky infekcie spôsobené baktériami, vírusmi alebo inými organizmami.

- Bolesť vhrudníku: ak sa u vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.

• Stevensov-Johnsonov syndróm: ak sa u vás objavia bolestivé červené alebo purpurové vyrážky, ktoré sa šíria, pľuzgiere a/alebo iné lézie, ktoré sa začínajú objavovať na sliznici (napr. v ústach a na perách), a to najmä ak ste mali predtým citlivosť na svetlo, infekcie dýchacích ciest (napr. bronchitída) a/alebo horúčku.

Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 - 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú tieto vedľajšie účinky naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár vám môže opäť predpísať liečbu s nižšou dávkou lieku.

Okrem vyššie uvedeného, keď sa Capecitabine Actavis používa samostatne, veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 osobu z 10, sú:

• bolesť brucha

• vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka

• únava

• strata chuti do jedla (anorexia).

Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy ihneď vyhľadali svojho

lekára, ak spozorujete vedľajší účinok. Váš lekár vás poučí ako znížiť dávku a/alebo dočasne preruší

liečbu Capecitabinom Actavis. Týmto sa môže znížiť pravdepodobnosť pokračovania alebo zhoršenia vedľajšieho účinku

Ďalšie vedľajšie účinky sú:

Časté vedľajšie účiky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• zníženie počtu bielych krviniek a červených krviniek (zistené z testov)

• dehydratácia, strata telesnej hmotnosti

• nespavosť (insomnia), depresia ,

• bolesť hlavy, ospalosť, závrat, nezvyčajné pocity na koži (necitlivosť alebo pocit mravčenia), zmeny chuti ,

• podráždenie očí, zvýšené slzenie začervenanie oka (konjuktivitída),

• zápal žíl (tromboflebitída),

• dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha,

• opar na perách alebo iné herpesové infekcie,

• infekcie pľúc alebo dýchacieho ústrojenstva (napríklad pneumónia alebo bronchitída),

• krvácanie z čreva, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, zlé trávenie, vetry, sucho v ústach,

• kožná vyrážka, vypadávanie vlasov (alopécia), sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie (pruritus), zmena sfarbenia kože, strata kože, zápal kože, poruchy nechtov,

• bolesť kĺbov alebo končatín, hrudníka alebo chrbta,

• horúčka, opuch končatín, pocit choroby,

• problémy s funkciou pečene (zistené z krvných testov) a zvýšená hladina bilirubínu v krvi (vylučovaného pečeňou).
  
  

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb) zahŕňajú:

• infekciu krvi, infekciu močových ciest, infekciu kože, infekcie nosa a hrdla, plesňové infekcie (vrátane tých v ústach), chrípka, gastroenteritída, hnisanie zubu,

• hrčky pod kožou (lipóm),

• zníženie hodnôt krvných buniek vrátane krvných doštičiek, zriedenie krvi (zistené z testov),

• alergia,

• cukrovka, zníženie draslíka v krvi, podvýživa, zvýšenie hladín triglyceridov v krvi,

• stav zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido,

• problém s rozprávaním, poruchy pamäte, strata pohybovej koordinácie, porucha rovnováhy, mdloba, porucha nervov (neuropatia) a porucha pocitov,

• rozmazané alebo dvojité videnie,

• závrat, bolesť ucha,

• nepravidelný srdcový tep a búšenie srdca (arytmia), bolesť na hrudníku a srdcový záchvat (infarkt),

• krvné zrazeniny v hĺbkových žilách, vysoký alebo nízky krvný tlak, návaly horúčavy, studené končatiny, purpurové škvrny na koži,

• krvné zrazeniny v žilách pľúc (pľúcna embólia), zlyhanie pľúc, vykašliavanie krvi, astma, dýchavičnosť pri námahe,

• ťažkosti pri prehĺtaní, nepriechodnosť čriev, hromadenie tekutiny v bruchu, zápal tenkého alebo hrubého čreva, žalúdka alebo pažeráka, bolesť v podbrušku, bolesť brucha, pálenie záhy (reflux potravy zo žalúdka), krv v stolici,

• žltačka (zožltnutie kože a očí),

• kožný vred a pľuzgier, reakcia kože na slnečné svetlo, sčervenanie dlaní, opuch a bolesť tváre,

• opuch kĺbov alebo stuhnutosť, bolesť kostí, svalová slabosť alebo stuhnutosť,

• hromadenie tekutiny v obličkách, zvýšená frekvencia močenia počas noci, neschopnosť udržať moč (inkontinencia), krv v moči, zvýšenie kreatinínu v krvi (známka dysfunkcie obličiek),

• nezvyčajné krvácanie z pošvy,

• opuch (edém), zimnica a stuhnutosť.

Niektoré z týchto nežiaducich účinkov sú častejšie, ak sa kapecitabín používa s inými liekmi na liečbu nádorov. Ďalšie vedľajšie účinky pozorované pri takomto používaní sú nasledujúce:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• zníženie sodíka, horčíka alebo vápnika v krvi, zvýšenie cukru v krvi,

• bolesť nervov,

• zvonenie alebo bzučanie v ušiach (tinitus), strata sluchu,

• zápal žíl,

• čkanie, zmena hlasu,

• bolesť alebo zmenený/nezvyčajný pocit v ústach, bolesť čeľuste,

• potenie, nočné potenie,

• svalový kŕč (spazmus),

• problémy pri močení, krv alebo bielkoviny v moči,

• poškodenie alebo reakcie v mieste podania injekcie (spôsobené liekmi podávanými injekciou v rovnakom čase).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb) zahŕňajú:

• zúženie alebo upchatie slzných kanálikov (stenózy slzných kanálikov),

• zlyhanie pečene,

• zápal vedúci k dysfunkcii alebo obštrukcii sekrécie žlče (cholestatická hepatitída),

• určité zmeny v elektrokardiograme (predĺženie QT intervalu),

• niektoré druhy arytmií (vrátane fibrilácie komôr, torsade de pointes a bradykardie),

• zápal oka spôsobujúci bolesť oka a prípadne problémy so zrakom,

• zápal kože, ktorý má za následok červené šupinaté škvrny, spôsobené poruchou imunitného systému,

• zlyhanie obličiek v dôsledku dehydratácie.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb) zahŕňajú:

• závažnú kožnú reakciu ako je kožná vyrážka, tvorba vredov a pľuzgierov, ktoré môžu zahŕňať vredy v ústach, v nose, na pohlavných orgánoch, na rukách, nohách a na sliznici očí (červené a opuchnuté oči).

Top of Form

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Capecitabine Actavis

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke, štítku a na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Capecitabine Actavis obsahuje

- Liečivo je kapecitabín (150 mg alebo 500 mg v jednej filmom obalenej tablete).

- Ďalšie zložky sú:

- Jadro tablety: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, hypromelóza, sodná

soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát.

- Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, červený oxid

železitý (E172).

Ako vyzerá Capecitabine Actavis a obsah balenia

Ružová, obojstranne vypuklá, filmom obalená tableta v tvare kapsuly s označením „150“ alebo „500“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Balenie Capecitabinu Actavis 150 mg obsahuje 60 filmom obalených tabliet.

Balenie Capecitabinu Actavis 500 mg obsahuje 120 filmom obalených tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island.

Výrobcovia

Actavis Nordic A/S, Ørnegårdsvej 16, 2820 Gentofte, Dánsko

a

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)

pod nasledovnými názvami:

Belgicko	Capécitabine Actavis 150/500 mg comprimés pelliculés Capecitabine Actavis 150/500 mg filmomhulde tabletten Capecitabin Actavis 150/500 mg Filmtabletten
Rakúsko	Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten Capecitabin Actavis 500 mg Filmtabletten
Bulharsko	Capecitabine Actavis 150 mg film-coated tablets Capecitabine Actavis 500 mg film-coated tablets
Česká republika	Capecitabin Actavis 150 mg Capecitabin 500 mg
Nemecko	Capecitabin-Actavis 150 mg Tabletten Capecitabin-Actvais 500 mg Tabletten
Dánsko	Capecitabin Actavis
Estónsko	Capecitabine Actavis
Španielsko	Capecitabina Actavis 150 mg comprimodos recubiertos con película EFG Capecitabina Actavis 500 mg comprimodos recubiertos con película EFG
Fínsko	Capecitabin Actavis 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen Capecitabin Actavis 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Francúzsko	Capecitabine Actavis 150 mg, comprimé pelliculé Capecitabine Actavis 500 mg, comprimé pelliculé
Maďarsko	Capecitabin Actavis 150 mg filmtabletta Capecitabin Actavis 500 mg filmtabletta
Írsko	Capecitabine Actavis 150mg Film-coated Tablets Capecitabine Actavis 500mg Film-coated Tablets
Island	Capecitabin Actavis
Taliansko	Capecitabina Actavis
Litva	Capecitabine Actavis 150 mg plévele dengtos tabletés Capecitabine Actavis 500 mg plévele dengtos tabletés
Luxembursko	Capecitabine Actavis 150 mg comprimés pélliculés Capecitabine Actavis 500 mg comprimés pélliculés
Lotyšsko	Capecitabine Actavis 150 mg apvalkotãs tabletes Capecitabine Actavis 500 mg apvalkotãs tabletes
Holandsko	Capecitabine Actavis 150 mg filmomhulde tabletten Capecitabine Actavis 500 mg filmomhulde tabletten
Nórsko	Capecitabin Actavis 150 mg tabletter, filmdrasjerte Capecitabin Actavis 500 mg tabletter, filmdrasjerte
Poľsko	Capecitabine Actavis
Portugalsko	Capecitabina Actavis
Rumunsko	Capecitabina Actavis 150mg comprimate filmate Capecitabina Actavis 500mg comprimate filmate
Švédsko	Capecitabin Actavis
Slovenská republika	Capecitabine Actavis 150 mg Capecitabine Actavis 500 mg
Veľká Británia	Capecitabine Actavis 150mg Film-coated Tablets Capecitabine Actavis 500mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovanávo februári 2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Capecitabine Actavis 150 mg

Capecitabine Actavis 500 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Capecitabine Actavis 150 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom: 12,3 mg monohydrátu laktózy.

Capecitabine Actavis 500 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom: 41 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Capecitabine Actavis 150 mg

Ružová, bikonvexná, filmom obalená tableta v tvare kapsuly (približne 11,1 mm x 5,6 mm) s označením „150“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Capecitabine Actavis 500 mg

Ružová, bikonvexná, filmom obalená tableta v tvare kapsuly (približne 17,1 mm x 8,1 mm) s označením „500“na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kapecitabín je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva III. štádia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).

Kapecitabín je indikovaný na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Kapecitabín je indikovaný ako liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) je kapecitabín indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklín. Kapecitabín je tiež indikovaný ako monoterapia u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní chemoterapeutického režimu na báze taxánov a antracyklínov alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Capecitabine Actavis má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov. Počas prvého cyklu liečby sa odporúča starostlivé sledovanie všetkých

pacientov.. Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m² sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku 1 000 mg/m² sú uvedené v tabuľke 2.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa kapecitabín podáva v monoterapii, odporúčaná úvodná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250 mg/m², podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2 500 mg/m²) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať celkovo 6 mesiacov.

Kombinovanáliečba

_{Karcinómhrubého čreva,kolorektálnykarcinóma karcinómžalúdka}

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná úvodná dávka kapecitabínu znížiť na dávku 800‑1 000 mg/m², ak sa _{podávadvakrát dennepočas 14dní, poktorých nasleduje 7dní bezliečby alebona dávku 625 mg/m}²dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). V kombinácii s irinotekanom je odporúčaná začiatočná dávka 800 mg/m2, ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby v kombinácii s irinotekanom 200 mg/m2 v deň 1. Zaradenie bevacizumabu v kombinovanom režime nemá účinok na úvodnú dávku kapecitabínu. Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a preto aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu vracania. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny sa podľa súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami. U pacientov s karcinóm hrubého čreva v štádiu III sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní 6 mesiacov.

Karcinómprsníka

V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča úvodná dávka kapecitabínu 1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m², ktorý sa podáva formou 1 hodinu trvajúcej intravenóznej infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a tým aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávky kapecitabínu

Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m²

	Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75 %) 950 mg/m2	Znížená dávka (50 %) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 500	-	3	1 150	800
1,27 - 1,38	1 650	1	3	1 300	800
1,39 - 1,52	1 800	2	3	1 450	950
1,53 - 1,66	2 000	-	4	1 500	1 000
1,67 - 1,78	2 150	1	4	1 650	1 000
1,79 - 1,92	2 300	2	4	1 800	1 150
1,93 - 2,06	2 500	-	5	1 950	1 300
2,07 - 2,18	2 650	1	5	2 000	1 300
≥ 2,19	2 800	2	5	2 150	1 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 000 mg/m²

	Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 000 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75 %) 750 mg/m2	Znížená dávka (50 %) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 150	1	2 2 2 2	800	600
1,27 - 1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39 - 1,52	1 450	3	2	1 100 1 200	750
1,53 - 1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67 - 1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79 - 1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93 - 2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07 - 2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
≥ 2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

Úprava dávkovania počas liečby:

Všeobecné informácie

Toxicita vzhľadom na podanie kapecitabínu sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými alebo život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo prerušenia. Pacienti užívajúci kapecitabín sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky kapecitabínu, ktoré sa vynechajú kvôli toxicite, sa nenahrádzajú. Pri toxicite sa odporúčajú nasledovné úpravy dávky:

Tabuľka 3 Schéma zníženia dávok kapecitabínu (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

* Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného

onkologického ústavu v Kanade (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 4.0. Syndróm „ruka-noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia: Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov

< 100 x 10⁹/l pred liečbou sa nemajú liečiť kapecitabínom. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 10⁹/l, alebo že počet trombocytov klesol pod 75 x 10⁹/l, liečba kapecitabínom sa má prerušiť.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iných liekov.

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď kapecitabínu, alebo iného lieku (liekov), má sa prerušiť podávanie všetkých liekov až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s kapecitabínom, má liečba kapecitabínom pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Ak sa podávanie ďalšieho/ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba kapecitabínom môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovu začatie liečby.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávky kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku (liekov).

Úpravy dávkovania u osobitných skupín pacientov:

Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poruchou funkcie pečene, nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Podobne, nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Porucha funkcie obličiek: kapecitabín je kontraindikovaný u pacientov so závažným poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu nižšia ako 30 ml/min podľa Cockrofta a Gaulta). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 - 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť dávku na 75 % úvodnej dávky 1 250 mg/m². U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa na začiatku liečby nevyžaduje zníženie dávky, ak úvodná dávka bola 1 000 mg/m². Úvodná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernym poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 ‑ 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať a odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba kapecitabínom sa má ukončiť. Tieto odporúčania pre úpravu dávkovania pri poruchefunkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti:

Pri monoterapii kapecitabínom nie je potrebná úprava úvodnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa,

vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie.

- V kombinácii s docetaxelom: u pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa súvisiacich s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť úvodnú dávku kapecitabínu na 75 % (950 mg/m² dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených zníženou dávkou kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka kapecitabínu opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m² dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Použitie kapecitabínu v indikáciách karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a

prsníka nie je relevantné u pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Tablety kapecitabínu sa majú prehĺtnúť s vodou do 30 minút po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na

fluóruracil.

• Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4)..

• Počas gravidity a dojčenia.

• U pacientov s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.

• U pacientov so závažným poškodením pečene.

• U pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

• Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť

4.5).

• Ak je kontraindikácia na niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime, tento

liek sa nemá používať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi toxicképrejavy, ktoré limitujú dávkovanie patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka.Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 až 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 až 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia. Hnačka 4. stupňa ako 10 a viac stolíc denne alebo hnačka s prímesou krvi alebo potreba parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia. Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Dehydratácia môže spôsobiť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s už existujúcou zníženou funkciou obličiek alebo ak sa kapecitabín podáva súbežne so známymi nefrotoxickými liekmi. Akútne zlyhanie obličiek sekundárne po dehydratácii môže byť potenciálne smrteľné. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa liečba kapecitabínom ihneď prerušiť a upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ pacient nie je rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má uplatniť úprava dávky kvôli príčine dehydratácie(pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“(známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou).

1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravčenie, nebolestivý opuch alebo erytém na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.

2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.

3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a /alebo veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k objaveniu sa 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie kapecitabínu sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tejto nežiaducej udalosti alebo zníženia jej závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky kapecitabínu. Keď sa kapecitabín a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka‑noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny. K dispozícii sú údaje, ktoré naznačujú, že dexpantenol je účinný v profylaxii syndrómu „ruka-noha“ u pacientov liečených kapecitabínom.

Kardiotoxicita. Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na elektrokardiograme (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, sa hlásili srdcové arytmie (vrátane ventrikulárnej fibrilácie, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a anginy pectoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebohyperkalciémia. Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálnehoalebo periférneho nervovéhosystému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitusalebo poruchy elektrolytov.U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kapecitabínom.

Antikoaguláciakumarínovými derivátmi.V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súbežne kapecitabínom a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5 ).

Porucha funkcie pečene.Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kapecitabínu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia kapecitabínom môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2,5 x ULN.

Porucha funkcie obličiek.Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4 stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).

DPD deficiencia: Zriedkavo, neočakávaná, závažná toxicita (napr. stomatitída, hnačka, neutropénia a

neurotoxicita) spájaná s 5-FU sa pripisuje nedostatku účinnosti DPD. Súvislosť medzi zníženými

hladinami DPD a zvýšenými, potenciálne fatálnymi toxickými účinkami 5-FU preto nemožno vylúčiť.

Pacienti so známou DPD deficienciou nemajú byť liečení kapecitabínom (pozri časť 4.3). U pacientov

s neznámou DPD deficienciou liečených kapecitabínom, sa môže objaviť život ohrozujúca toxicita,

prejavujúca sa ako akútne predávkovanie (pozri časť 4.9). V prípade 2.-4. stupňa akútnej toxicity sa

liečba musí okamžite prerušiť, kým zaznamenaná toxicita nevymizne. Trvalé ukončenie liečby sa má

zvážiť na základe klinického zhodnotenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovanej toxicity.

Oftalmologické komplikácie: Pacienti sa majú starostlivo sledovať pre oftalmologické komplikácie,

ako je keratitída a poruchy rohovky, najmä ak majú v anamnéze ochorenie očí. Liečba porúch očí sa

má začať podľa klinickej potreby.

Závažné kožné reakcie: Kapecitabín môže vyvolať závažné kožné reakcie, napr. Stevensov-Johnsonov

syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu. Liečba kapecitabínom sa musí natrvalo ukončiť u

pacientov, u ktorých počas liečby vznikne závažná kožná reakcia.

Keďže tento liek obsahuje monohydrát laktózy ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

_{Interakcies inýmiliekmi:}

Cytochróm P-450 2C9 substráty: Okrem warfarínu, žiadne formálne interakčné štúdie medzi

kapecitabínom a inými CYP2C9 substrátmi neboli vykonané. Starostlivo sa má postupovať, ak sa

kapecitabín podáva s 2C9 substrátmi (napr. fenytoín). Pozri tiež interakcie s kumarínovými

antikoagulanciami nižšie a časť 4.4.

Kumarínovéantikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súbežne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa zistili odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až

mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od

ukončenia liečby kapecitabínom , V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú kapecitabín súbežne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne sledovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR), a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci kapecitabín v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina listová/kyselina folínová: v štúdii kombinovanej liečby kapecitabínom a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku kapecitabínu a jeho metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina listová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m² denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (30 mg perorálne 2-krát denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m² denne. Zvýšená toxicita môže súvisieť s prechodom z režimu 5-FU/LV na režim s kapecitabínom. Môže to tiež súvisieť so suplementáciou kyseliny listovej pri deficite folátov v dôsledku podobnosti medzi kyselinou folínovou a kyselinou listovou.

Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom

a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluóropyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa kapecitabín nesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby kapecitabínom musia uplynúť najmenej 4 týždne.

Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu

(5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu

(5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti

5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súbežne s kapecitabínom.

_{Interferónalfa: hodnotaMTD} kapecitabínu_{podávanej vkombináciis interferónom alfa-2a(3 MIU/m}² denne) bola 2 000 mg/m², kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m²denne.

Rádioterapia:MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m²denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m²denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina: keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii

s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní s jedlom, odporúča sa užívať kapecitabín spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené o zabránení tehotenstva počas liečby kapecitabínom. Ak pacientka počas užívania kapecitabínu otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod. Počas liečby sa má používať efektívna metóda antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien užívajúcich kapecitabín sa nevykonali žiadne klinické štúdie; je však možné, že ak sa kapecitabín podáva gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že kapecitabín môže zapríčiniť embryoletalitu a teratogenicitu. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je kontraindikovaný počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o kapecitabíne a vplyve na fertilitu. Do pivotných štúdií s

kapecitabínom boli zaradené ženy v plodnom veku a muži, iba ak sa dohodli na používaní prijateľného

spôsobu antikoncepcie na zabránenie otehotnenia počas trvania štúdie a po primeranú dobu po liečbe.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti - pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poruchou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkovýsúhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti

s podávaním kapecitabínu sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii a v tabuľke 5 pre

kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách.

Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté

(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

a veľmi zriedkavé (<1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti

Monoterapia kapecitabínom:

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkového výskytu z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii

Telový systém			Veľmi časté Všetky stupne			Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-			Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest			Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov	-			-			Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-			Neutropénia, anémia			Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised Ratio (INR)/ predĺžený protrombínový čas
Poruchy imunitného systému	-			-			Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia			Dehydratácia, úbytok telesnej hmotnosti			Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
Psychické poruchy		-			Nespavosť, depresia			Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
Poruchy nervového systému		-			Bolesť hlavy, letargia, závrat, parastézia, dysgeúzia			Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
Poruchy oka		-			Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí			Znížená zraková ostrosť, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu		-			-			Vertigo, bolesť uší
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		-			-			Nestabilná angína, angina pectoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		-			Tromboflebitída			Trombóza hĺbkových žíl, hypertenzia, petechie, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		-			Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha			Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Hnačka, vracanie, nauzea, stomatitída, abdominálna bolesť			Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach			Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici
Poruchy pečene a žlčových ciest		-			Hyperbilirubinémia, abnormality funkčných pečeňových testov			Žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Pľuzgiere, kožný vred, vyrážka,urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura, radiačný recall syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, zimnica, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota

Kapecitabín v kombinovanej liečbe:

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti získaných od viac ako 3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli zistené s vyššímvýskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s kapecitabínom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii

Telový systém		Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-		Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, , orálnyy herpes
			+infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia		Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla		Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-		Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Parestézia, dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy		Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie		Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-		Tinnitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-		Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/ infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza		Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngeálna dyzestézia		Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia		Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, abdominálny dyskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	-		Abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov		Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín		Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-		Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Horúčka, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia,	Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť súvisiaca s podaním infúzie, bolesť v mieste podania injekcie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	-	Kontúzia

+ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených “+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššieho výskytu pozorovaného v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6 Súhrn reakcií hlásených v súvislosti s kapecitabínom po uvedení lieku na trh

Telový systém	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy oka	Stenóza slzného kanálika, porucha rohovky, keratitída, bodkovaná keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, torsade de pointes, bradykardia, vazospazmus
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zlyhanie pečene, cholestatická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožný lupus erythematosus	Závažné kožné reakcie ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest	Akútne renálne zlyhanie sekundárne po dehydratácii

Popis vybranýchnežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha(pozri časť 4.4):

V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne od 1. až 14. dňa raz za

3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 000 mg/m² dvakrát denne od 1. až 14. dňa raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % IS 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca začiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus ≥ 1).

Hnačka(pozri časť 4.4):

Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v násobkoch 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozričasť 4.4):

Navyše k ADR opísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,1 %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov

s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia:

Navyše k ADR opísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,1 %.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti(pozri časť 4.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti4.2, 4.4 a5.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poruchu funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernou poruchou funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poruchy obličiek a 8 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do gastrointestinálneho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká (antimetabolity), ATC kód: L01BC06.

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza

pomocou niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s xenograftovými modelmi ľudského karcinómu preukázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5‑FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

_{Karcinómhrubého črevaa kolorektálnykarcinóm:}

Monoterapia kapecitabínom pri karcinómehrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M66001). V tejto štúdii bolo 1 987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU a leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m²i.v. leukovorín, následne 425 mg/m²i.v. bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný i.v. 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (hazard ratio 0,92; 95 % IS 0,80 – 1,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu oproti 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali hazard ratio 0,88 (95 % IS 0,77 – 1,01; p = 0,068) a 0,86 (95 % CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián sledovania v čase analýzy bol 6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie, pohlavie, hladiny CEA, počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie a krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (hazard ratio 0,849; 95 % IS 0,739 ‑ 0,976; p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (hazard ratio 0,828; 95 % IS 0,705 ‑ 0,971; p = 0,0203).

_{Kombinovanáterapia prikarcinómehrubého čreva}

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m²intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (ITT, intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (HR 0,80, 95 % IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3‑ročného DFS bola pri XELOXe 71 % verzus 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho koncového ukazovateľa RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95 % IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXE oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95 % IS = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13 % zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 % pri XELOXE oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania 59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom primetastatickomkolorektálnom karcinóme

Údaje získané z dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdií III. fázy (SO14695; SO14796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu na liečbu prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa 603 pacientov randomizovalo na kapecitabín (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). 604 pacientov bolo randomizovaných na _{5‑FUa leukovorín (Mayo režim:leukovorín vdávke 20mg/m}²_{i.v., poktoromnasleduje i.v.bolus} 5‑FU v dávke 425 mg/m²na 1. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s 16,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Medián do progresie ochorenia bol 140 dní (kapecitabín) v porovnaní so 144 dňami (Mayo režim). Medián prežívania bol 392 dní (kapecitabín) v porovnaní s 391 dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovanáterapia priliečbe prvejlíniemetastatického kolorektálnehokarcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4 a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 6 pre liečebné režimy.

Tabuľka 7 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Začiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	oxaliplatina leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 hod 200 mg/m2 i.v. 2 hod 400 mg/m2 i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 600 mg/m2 i.v. 22 hod	oxaliplatina v 1. deň, každé 2 týždne leukovorín v 1. a 2. deň, každé 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, obidve v 1. a 2. deň, každé 2 týždne
	placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30 - 90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, každé 2 týždne
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	oxaliplatina kapecitabín	130 mg/m2 i.v. 2 hod 1000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	oxaliplatina v 1. deň, každé 3 týždne kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala 1-týždňová prestávka)
	placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30 - 90 min	1. deň, pred XELOX, raz 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (hazard ratio 1,01; 97,5 % IS 0,84 - 1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 1,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zahrnuté v tabuľke 8. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): hazard ratio

pre XELOX oproti FOLFOX-4 bol 1,24 s 97,5 % IS 1,07 - 1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej noninferioritu v štúdii NO16966

PRIMÁRNA ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N =1017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	241 244	259 259	1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 581	549 553	0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
ĎALŠIE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	242 244	259 259	1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	600 602	594 596	1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP= populácia vhodných pacientov; **ITT= populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat)pacientov

V randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy (CAIRO) bol študovaný účinok použitia

kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m² podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v

kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.

820 pacientov bolo randomizových na sekvenčnú liečbu (n = 410) alebo kombinovanú liečbu (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) ako

lieku prvej línie liečby, irinotekánu (350 mg/m² v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie

kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² v 1. deň) ako

liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne

počas 14 dní) v kombinácii s irinotekánom (250 mg/m² v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie

liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (130 mg/m²

v 1. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom

3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých

randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,1 - 6,2 mesiacov) pre

kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p = 0,0002) pre XELIRI.

Bolo to však spojené so zvýšeným výskytom gastrointestinálnej toxicity a neutropénie počas prvej

línie liečby s XELIRI (26 % pre XELIRI a 11 % v prvej línii liečby kapecitabínom).

XELIRI bol porovnávaný s 5-FU + irinotekánom (FOLFIRI) v troch randomizovaných štúdiách u

pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. XELIRI režimy obsahovali kapecitabín

1000 mg/m² dvakrát denne v dňoch 1 až 14 trojtýždňového cyklu v kombinácii s irinotekánom

250 mg/m² v deň 1. V najväčšej štúdii (BICC-C) boli pacienti randomizovaní na nezaslepené prijatie

FOLFIRI (n = 144), na bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) alebo XELIRI (n = 141) a boli ďalej

randomizovaní na prijatie buď dvojito zaslepenej liečby alebo na liečbu celekoxibom alebo placebom.

Medián PFS bol 7,6 mesiacov pre FOLFIRI, 5,9 mesiaca pre mIFL (p = 0,004 pre porovnanie s

FOLFIRI), a 5,8 mesiacov pre XELIRI (p = 0,015). Medián OS bol 23,1 mesiacov pre FOLFIRI, 17,6

mesiacov pre mIFL (p = 0,09) a 18,9 mesiacov pre XELIRI (p = 0,27). U pacientov liečených XELIRI

došlo k excesívnej gastrointestinálnej toxicite v porovnaní s FOLFIRI (hnačka 48 % pri XELIRI

a 14 % pri FOLFIRI).

V štúdii EORTC boli pacienti randomizovaní buď na zaslepené prijatie FOLFIRI (n = 41) alebo

XELIRI (n = 44) s ďalšou randomizáciou buď do dvojito zaslepenej liečby celekoxibom alebo

placebom. Medián PFS a celkové prežívanie (OS) boli kratšie pre XELIRI oproti FOLFIRI (PFS 5,9

oproti 9,6 mesiacov a OS 14,8 oproti 19,9 mesiacov), okrem toho bol hlásený výrazne excesívny

výskyt hnačky u pacientov liečených režimom XELIRI (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

V štúdii, ktorú publikoval Skof a spol., boli pacienti randomizovaní na liečbu buď s FOLFIRI, alebo

XELIRI. Celková miera odpovede bola 49 % v skupine XELIRI a 48 % v skupine FOLFIRI

(p = 0,76). Na konci liečby, 37 % pacientov v skupine XELIRI a 26 % pacientov v skupine FOLFIRI

boli bez známok ochorenia (p = 0,56). Toxicita bola podobná, s výnimkou neutropénie, ktorá bola

hlásená častejšie u pacientov liečených FOLFIRI.

Montagnani a spol. použili výsledky z vyššie uvedených troch štúdií, aby poskytli celkovú analýzu

randomizovaných štúdií porovnávajúcich liečebné režimy FOLFIRI a XELIRI v liečbe mCRC.

Významné zníženie rizika progresie ochorenia sa spájalo s FOLFIRI (HR, 0,76; 95 % IS, 0,62 - 0,95;

P < 0,01), čo je čiastočne kvôli zlej tolerancii použitého režimu XELIRI.

Údaje z randomizovanej klinickej štúdie (Souglakos a spol., 2012) porovnávajúcej FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neukázali významné rozdiely v PFS alebo OS medzi liečbami. Pacienti boli randomizovaní na liečbu buď s FOLFIRI plus bevacizumab (skupina A n = 167) alebo s XELIRI plus bevacizumab (skupina B, n = 166). Pre skupinu B v režime XELIRI boli použité dávky kapecitabínu 1000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní + irinotekán 250 mg/m² v deň 1.

Medián prežívania bez progresie ochorenia (PFS) bol 10,0 a 8,9 mesiaca; p = 0,64, celkové prežívanie

bolo 25,7 a 27,5 mesiaca; p = 0,55 a miera výskytu odpovede bola 45,5 a 39,8 %; p = 0,32 pri

FOLFIRI-bev a pri XELIRI-bev, v uvedenom poradí. U pacientov liečených XELIRI + bevacizumab

bol hlásený signifikantne vyšší výskyt hnačky, febrilnej neutropénie a syndrómu „ruka-noha“ ako u

pacientov liečených FOLFIRI + bevacizumab s výrazne zvýšeným počtom oneskorení liečby, zníženia

dávky a ukončenia liečby.

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie II. fázy (AIO KRK 0604)

podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m² podávanej počas 2 týždňov raz za 3

týždne v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým

kolorektálnym karcinómom. 120 pacientov bolo randomizových na liečbu modifikovaným režimom

XELIRI s kapecitabínom 800 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní

bez liečby irinotekánom (200 mg/m² formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a

bevacizumabom (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); 127

pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m² dvakrát denne počas dvoch

týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatinou (130 mg/m² formou 2 hodiny trvajúcej

infúzie v 1. deň raz za 3 týždne) a bevacizumabom (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie

v 1. deň raz za 3 týždne). Po priemernom sledovaní populácie pacientov v štúdii počas 26,2 mesiacov

boli zaznamenané odpovede na liečbu tak, ako je uvedené nižšie.

Tabuľka 9 Hlavné výsledky účinnosti zo štúdie AIO KRK

	XELOX + bevacizumab (ITT: N=127)	Modifikované XELIRI+ bevacizumab (ITT: N=120)	Miera rizika 95% IS Hodnota P
Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch
ITT 95% Cl	76% 69 – 84%	84% 77 – 90%	-
Medián prežívania bez progresie ochorenia
ITT 95% Cl	10,4 mesiacov 9,0 – 12,0	12,1 mesiacov 10,8 – 13,2	0,93 0,82 – 1,07 P=0,30
Medián cekového prežívania
ITT 95% Cl	24,4 mesiacov 19,3 – 30,7	25,5 mesiacov 21,0 – 31,0	0,90 0,68 – 1,19 P=0,45

Kombinovanáterapia vdruhej líniiliečbymetastatického kolorektálnehokarcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekánom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu) je uvedená v tabuľke 7. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných (intent‑to‑treat) pacientov (pozri tabuľku 10). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 10). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,1 rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zahrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Hlavné výsledky analýzy posudzujúcej non-inferioritu v štúdii NO16967

PRIMÁRNA ANALÝZA
XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)		FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populácia	Medián do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)
ĎALŠIE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Medián do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 143	166 146	1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	393 363	402 382	1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=populácia podľa protokolu; **ITT= populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

_{Pokročilýkarcinóm žalúdka:}

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, každé 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m²denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, každé 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, každé 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebol menej účinný ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (hazard ratio 0,81; 95 % IS 0,63 – 1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 5 mesiacom (5-FU + cisplatina). Hazard ratio dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bol podobný hazard ratio pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie fázy III porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

- ECF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- ECX: epirubicín (50 mg/ m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/ m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/ m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

- EOF: epirubicín (50 mg/ m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/ m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- EOX: epirubicín (50 mg/ m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/ m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/ m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali non-inferioritu v celkovom prežívaní pre režimy na báze kapecitabínu oproti režimom na báze 5-FU (hazard ratio 0,86; 95 % IS 0,8‑0,99) a pre režimy na báze oxaliplatiny oproti režimom na báze cisplatiny (hazard ratio 0,92; 95 % IS 0,80 - 1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používal v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinómhrubého čreva, kolorektálnykarcinóm apokročilý karcinómžalúdka: metaanalýza

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Hazard ratio celkového prežívania bol 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú noninferiórne v porovnaní s režimmami obsahujúcimi 5-FU.

_{Karcinómprsníka:}

Kombinovanáliečbalokálne pokročiléhoalebo metastatickéhokarcinómu prsníka kapecitabínom a docetaxelom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podával i v. infúziou, ktorá trvala 1 hodinu v dávke 75 mg/m², každé 3 týždne). 256 pacientov bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m²v i.v. infúzii trvajúcej 1 hodinu, raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní (kapecitabín + docetaxel) oproti 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (kapecitabína + docetaxel) oproti 29,7 % (docetaxel samotný); p=0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín

+ docetaxel (p < 0,0001); 186 dní (kapecitabín + docetaxel) oproti 28 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom pozlyhanítaxánov, chemoterapieantracyklínom u pacientov,u ktorých nieje indikovaná liečbaantracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Medián do progresie bol 93 a 98 dní. Medián prežitia bol 384 a 373 dní.

_{Všetkyindikácie:}

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania 1 100 dní (95 % IS 1 007; 1 200) oproti 691 dní (95 % IS 638; 754), hazard ratio 0,61 (95 % IS 0,56; 0,66).

Pediatrická populácia:

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kapecitabínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom hrubého čreva, kolorektálnym karcinómom, karcinómom žalúdka a karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 514 mg/m²denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. deň liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávky kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia:

Kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Po 14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m²po jedle boli plazmatické koncentrácie (C_maxv μg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (T_maxv hodinách) boli nasledovné: 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUCo-∞ pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 μg.h/ml.

Distribúcia:

V štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, prevažne na albumín.

Biotransformácia:

Kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4-krát vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH₂). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5‑fluór-ureidopropiónovú. Konečná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluór-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Eliminácia:

Eliminačný polčas (t_1/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom 95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovanáliečba:

Štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (C_maxa AUC) a žiadny efekt docetaxelu alebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika uosobitných skupín pacientov:

V populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín a ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernej až stredne závažnej poruchoufunkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5‑FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poruchy funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %) a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia:Pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov z rozličných vekových skupín (27 až 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol 234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory:Po perorálnom podaní 825 mg/m²kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu C_maxa o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukazskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu C_maxa o 34 % nižšiu AUC pre FBAL než kaukazskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Žiadne významné rozdiely v expozícii na ostatných metabolitoch (5´‑DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m² denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti, sa nepotvrdil karcinogénny účinok kapacitabínu.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby.

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak, podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy,

mikrokryštalická celulóza (E460),

hypromelóza (E454),

sodná soľ kroskarmelózy,

magnéziumstearát (E572).

Obal tablety:

hypromelóza (E464),

oxid titaničitý (E171),

makrogol 6000,

červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu: PVC/PVDC-hliníkové blistre obsahujúce

60 filmom obalených tabliet (Capecitabine Actavis 150 mg).

120 filmom obalených tabliet ( Capecitabine Actavis 500 mg).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Capecitabine Actavis 150 mg: 44/0331/12-S

Capecitabine Actavis 500 mg: 44/0332/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. júla 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015