Písomná informácia pre používateľa

Capecitabine Cipla 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabine Cipla 500 mg filmom obalené tablety

kapecitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Capecitabine Cipla a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitabine Cipla

3. Ako užívať Capecitabine Cipla

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Capecitabine Cipla

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Capecitabine Cipla a na čo sa používa

Kapecitabín patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Capecitabine Cipla obsahuje 150 mg/500 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívnu protinádorovú látku (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Capecitabine Cipla predpisujú lekári na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Lekári okrem toho predpisujú Capecitabine Cipla na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.

Capecitabine Cipla sa môže používať buď samotný alebo v kombinácii s inými látkami.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitabine Cipla

Neužívajte Capecitabine Cipla

• keď ste alergický (precitlivený) na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Capecitabine Cipla. Ak máte alergiu alebo nadmerne reagujete na kapecitabín, musíte o tom informovať svojho lekára.

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• ak máte poruchy krvi,

• ak máte ochorenie pečene alebo problémy s obličkami,

• ak vám zistili nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD), alebo ak sa v súčasnosti liečite alebo ste sa v uplynulých 4 týždňoch liečili brivudínom, sorivudínom alebo podobnou triedou látok v rámci liečby infekcie vírusom herpes zoster (ovčích kiahní alebo pásového oparu).

Upozornenia a opatrenia

• Pred začiatkom liečby Capecitabine Cipla sa presvedčte o tom, že váš lekár vie, že máte ochorenie pečene alebo obličiek,

• trpíte alebo ste trpeli na iné ochorenia, ako sú problémy so srdcom alebo bolesti v hrudníku,

• máte ochorenia mozgu,

• máte poruchu rovnováhy vápnika,

• máte cukrovku.

Iné lieky a Capecitabine Cipla

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to veľmi dôležité, pretože súčasné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

• lieky proti dne (alopurinol),

• lieky proti zrážaniu krvi (kumarín, warfarín),

• niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín) alebo

• lieky proti kŕčom a trasu (fenytoín).

Capecitabine Cipla a jedlo a nápoje

Capecitabine Cipla sa musí užiť do 30 minút po jedle.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, predtým ako začnete užívať tento liek. Capecitabine Cipla nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Capecitabine Cipla nesmiete dojčiť. Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Capecitabine Cipla môže u vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Z tohto dôvodu je možné, že Capecitabine Cipla môžu ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať nástroje a stroje.

Capecitabine Cipla obsahuje monohydrát laktózy

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy ako pomocnú látku. Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, predtým, ako užijete tento liek, obráťte sa so svojho lekára.

3. Ako užívať Capecitabine Cipla

Capecitabine Cipla sa prehĺta spolu s vodou.

Váš lekár vám predpíše dávku a liečebný režim, ktoré sú pre vás vhodné. Dávka Capecitabine Cipla závisí od povrchu tela. Ten sa vypočíta na základe vašej výšky a hmotnosti. Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 250 mg/m²telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Tu sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m²a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m²a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.

Capecitabine Cipla sa zvyčajne užíva po dobu 14 dní, po čom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.

V kombinácii s inými liekmi môže byť zvyčajná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg/m²telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň, bez prestávky).

Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.

Váš lekár môže od vás požadovať, aby ste pri každej dávke užívali kombináciu tabliet 150 mg a 500 mg.

• Tablety v kombinácii predpísanej vaším lekárom užívajte v rámci ranných a večerných dávok.

• Tablety užívajte do 30 minút po jedle (po raňajkách a po večeri).

• Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, akú vám predpísal váš lekár.

Ak užijete viac Capecitabine Cipla, ako máte
Pred užitím nasledujúcej dávky sa obráťte na svojho lekára.

Ak zabudnete užiť Capecitabine Cipla
Neužívajte dvojnásobnú dávku aby ste nahradili vynechanú dávku. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.

Ak prestanete užívať Capecitabine Cipla

Po ukončení liečby kapecitabínom nedochádza k žiadnym vedľajším účinkom. Ak užívate kumarínové antikoagulanciá (napríklad Marcumar), môže si ukončenie liečby kapecitabínom vyžadovať úpravu vášho dávkovania antikoagulancia.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Capecitabine Cipla môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Keď sa Capecitabine Cipla užíva samostatne, najčastejšími vedľajšími účinkami, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 osobu z 10, sú:

• hnačka, nevoľnosť, vracanie, stomatitída (vriedky v ústach a hrdle) a bolesti brucha

• kožná reakcia na rukách a nohách (mravčenie, necitlivosť, bolesť, opuch alebo sčervenanie dlaní alebo chodidiel), vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka

• únava

• strata chuti do jedla (anorexia)

Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy ihneď vyhľadali svojho lekára, ako náhle spozorujete vedľajší účinok. Váš lekár vás môže poučiť, ako znížiť dávku a/alebo dočasne prerušiť liečbu Capecitabine Cipla. To môže znížiť pravdepodobnosť pokračovania alebo zhoršenia vedľajšieho účinku.

Užívanie Capecitabine Cipla okamžite UKONČITE a vyhľadajte svojho lekára, ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:

• Hnačka: ak počet stolíc vzrastie o 4 alebo viac stolíc za deň oproti vášmu normálnemu počtu vyprázdnení cez deň, alebo ak máte nejakú hnačku v noci.

• Vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.

• Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako zvyčajne.

• Stomatitída: ak máte bolesti, sčervenanie alebo vriedky v ústnej dutine.

• Kožná reakcia na nohách a rukách: ak máte bolesti, opuch alebo začervenanie dlaní alebo nôh.

• Horúčka alebo infekcia: ak máte horúčku 38 ºC alebo vyššiu, alebo iné príznaky infekcie.

• Bolesť v hrudníku: ak pociťujete bolesť lokalizovanú v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.

Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 až 3 dní po prerušení liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár vám môže opäť predpísať liečbu nižšou dávkou lieku.

Medzi menej časté a zvyčajne miernejšie nežiaduce účinky, ktoré postihnú 1 až 10 ľudí zo 100 patrí zníženie počtu bielych alebo červených krviniek, kožné vyrážky, mierne vypadávanie vlasov, únava, horúčka, slabosť, ospalosť, bolesť hlavy, necitlivosť alebo pocit mravčenia, zmeny chuti, závraty, nespavosť, opuch dolných končatín, zápcha, dehydratácia, opar na perách, zápal nosa a hrdla, infekcia hrudníka, depresia, problémy s očami, zápal žíl (tromboflebitída), dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha, krvácanie z čreva, pálenie záhy, nadmerná plynatosť, sucho v ústach, zmena sfarbenia kože, poruchy nechtov, bolesť kĺbov, hrudníka alebo chrbta a zníženie telesnej hmotnosti.

Ak ste znepokojený týmito alebo inými neočakávanými účinkami, porozprávajte sa so svojím lekárom.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie súuvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa2012/0243 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

5. Ako uchovávať Capecitabine Cipla

Uchovávať mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

Nepoužívajte Capecitabine Cipla po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale , na štítku a pretlačovacom balení za EXP:

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu ochrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo obsahuje Capecitabine Cipla

• Liečivo je kapecitabín (150 mg vo filmom obalenej tablete).

• Liečivo je kapecitabín (500 mg vo filmom obalenej tablete).

• Ďalšie zložky sú:

• Jadro tablety: laktóza monohydrát, mikrokryštalická celulóza, hypromelóza, sodná soľ kroskarmelózy, stearan horečnatý

• Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E 171), žltý a červený oxid železitý (E 172), makrogol

Ako vyzerajú tablety Capecitabine Cipla a obsah balenia

Capecitabine Cipla 150 mg

Ružová podlhovastá bikonvexná filmom obalená tableta, s vyrazeným označením "150" na jednej strane a plochá na druhej strane.

Capecitabine Cipla 500 mg

Ružová podlhovastá bikonvexná filmom obalená tableta, s vyrazeným označením "500" na jednej strane a plochá na druhej strane.

150 mg: škatuľka obsahujúca blister (film z PVC/PVDC a hliníková fólia) s 10 alebo 60 tabletami.

500 mg: škatuľka obsahujúca blister (film z PVC/PVCD a hliníková fólia) so 4 alebo 120 tabletami.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Cipla UK Ltd.,

The Old Post House, Heath Road,

Weybridge, Surrey, KT13 8TS,

Veľká Británia

Výrobca

S&D Pharma CZ, spol. s r.o, Písnická 22, 142 00 Praha 4, Česká republika

Imedica S.A., Sos, Bucuresti-Ploiesti, 141D, 013686, Sector 1, Bukurešť, Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Capecitabine Cipla 150 mg Filmtabletten

Capecitabine Cipla 500 mg Filmtabletten

Česká republika: Capecitabine Cipla 150 mg potahované tablety

Capecitabine Cipla 500 mg potahované tablety

Slovenská republika: Capecitabine Cipla 150 mg filmom obalene tablety

Capecitabine Cipla 500 mg filmom obalene tablety

Poľsko: Capecitabine Cipla

Bulharsko: Capecitabine Cipla 150 mg Филмирани таблетки

Capecitabine Cipla 500 mg Филмирани таблетки

Rumunsko: Capecitabină Cipla 150 mg comprimate filmate

Capecitabină Cipla 500 mg comprimate filmate

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Capecitabine Cipla 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabine Cipla 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

150 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu

Pomocná látka so známym účinkom:

monohydrát laktózy 12,3 mg

500 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu

Pomocná látka so známym účinkom:

monohydrát laktózy 41 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ forma

Filmom obalená tableta

150 mg:

Ružovo sfarbená, bikonvexná, filmom obalená tableta podlhovastého tvaru s vyrazeným označením "150" na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

500 mg:

Ružovo sfarbená, bikonvexná, filmom obalená tableta podlhovastého tvaru s vyrazeným označením "500" na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Capecitabine Cipla je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva III. štádia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).

Capecitabine Cipla je indikovaný na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Capecitabine Cipla je indikovaný ako liek prvej voľby na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

Capecitabine Cipla v kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Súčasťou predošlej liečby má byť antracyklín. Capecitabine Cipla je tiež indikovaný ako monoterapia na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a chemoterapeutického režimu obsahujúceho antracyklín alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Capecitabine Cipla má predpisovať len kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík. Tablety Capecitabine Cipla sa prehĺtajú s vodou do 30 minút po jedle. Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, liečba sa má ukončiť. Výpočet štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Cipla na základe plochy povrchu tela pre začiatočnú dávku 1 250 mg/m²a 1 000 mg/m²sú uvedené v tabuľke 1, resp. 2.

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa Capecitabine Cipla podáva v monoterapii, odporúčaná začiatočná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250 mg/m², podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t. j. celková denná dávka je 2 500 mg/m²) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať celkovo 6 mesiacov.

Kombinovaná liečba

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná začiatočná dávka Capecitabine Cipla znížiť na 800–1 000 mg/m², ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, alebo na dávku 625 mg/m²dvakrát denne, ak sa podáva nepretržite (pozri časť 5.1). Zaradenie biologických liekov v kombinovanom režime nemá na začiatočnú dávku Capecitabine Cipla žiaden účinok. Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou Capecitabine Cipla a cisplatiny podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou Capecitabine Cipla a oxaliplatiny sa podľa súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať celkom 6 mesiacov.

Karcinóm prsníka

V kombinácii s docetaxelom sa na liečbu metastatického karcinómu prsníka odporúča začiatočná dávka Capecitabine Cipla 1 250 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, a to v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m², ktorý sa podáva raz za 3 týždne vo forme i. v. infúzie trvajúcej 1 hodinu. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou Capecitabine Cipla a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočet dávky Capecitabine Cipla

Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Cipla na základe plochy povrchu tela na začiatočnú dávku 1 250 mg/m²

	Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet na jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)			Znížená dávka (75 %) 950 mg/m2	Znížená dávka (50 %) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg		500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
1,26	1 500	-		3	1 150	800
1,27–1,38	1 650	1		3	1 300	800
1,39–1,52	1 800	2		3	1 450	950
1,53–1,66	2 000	-		4	1 500	1 000
1,67–1,78	2 150	1		4	1 650	1 000
1,79–1,92	2 300	2		4	1 800	1 150
1,93–2,06	2 500	-		5	1 950	1 300
2,07–2,18	2 650	1		5	2 000	1 300
2,19	2 800	2		5	2 150	1 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Cipla na základe plochy povrchu tela na začiatočnú dávku 1 000 mg/m²

	Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 000 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet na jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75 %) 750 mg/m2	Znížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
1,26	1 150	1	2	800	600
1,27–1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39–1,52	1 450	3	2	1 100	750
1,53–1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67–1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79–1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93–2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07–2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

Úprava dávky v priebehu liečby:

Všeobecne

Toxicita Capecitabine Cipla sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacientov užívajúcich Capecitabine Cipla je nutné informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak by sa u nich prejavila stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky Capecitabine Cipla vynechané kvôli prejavom toxicity, sa nenahrádzajú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:

Tabuľka 3 Schéma redukcie dávok Capecitabine Cipla (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávku (% začiatočnej dávky)
• Stupeň 1	Udržiavacia dávka	Udržiavacia dávka
• Stupeň 2
- 1. výskyt	Prerušiť liečbu, až kým sa upraví toxicita na 0. alebo I. stupeň	100 %
- 2. výskyt		75 %
- 3. výskyt		50 %
- 4. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
• Stupeň 3
- 1. výskyt	Prerušiť liečbu, až kým sa upraví toxicita na 0. alebo I. stupeň	75 %
- 2. výskyt		50 %
- 3. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
• Stupeň 4
- 1. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo alebo ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta, prerušiť liečbu, až kým sa toxicita upraví na 0. alebo I. stupeň.	50 %
- 2. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné

*Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného onkologického ústavu v Kanade (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group,NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 3.0. syndróm „ruka–noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia:Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 10⁹/l sa pred liečbou nemajú liečiť Capecitabine Cipla. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 10⁹/l, alebo že počet trombocytov klesol pod 75 x 10⁹/l, liečba Capecitabine Cipla sa musí prerušiť.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa Capecitabine Cipla používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa Capecitabine Cipla používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli toxicite sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre Capecitabine Cipla a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iných liekov.

Ak sa na začiatku ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď Capecitabine Cipla, alebo iného lieku (liekov), potom sa musí prerušiť podávanie všetkých liekov až do času, kým sa splnia podmienky pre obnovenie liečby všetkými liekmi.

Ak sa počas liečebného cyklu dostavia prejavy toxicity, ktoré podľa lekára nesúvisia s Capecitabine Cipla, treba s liečbou Capecitabine Cipla pokračovať a dávka druhého lieku sa musí upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Ak sa podávanie ďalšieho lieku/ďalších liekov musí natrvalo ukončiť, liečba Capecitabine Cipla môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre obnovenie liečby.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa Capecitabine Cipla používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa Capecitabine Cipla používa v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli toxicite sa majú robiť podľa vyššie uvedenej Tabuľky 3 pre Capecitabine Cipla a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iných liekov.

Úpravy dávkovania u osobitných skupín pacientov:

Poškodenie funkcie pečene:Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje o poškodení pečene v dôsledku cirhózy alebo hepatitídy.

Poruchy obličiek:Capecitabine Cipla je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť začiatočnú dávku 1 250 mg/m²na 75 %. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak začiatočná dávka bola 1 000 mg/m2. Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51–80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať a okamžite prerušiť liečbu, a ďalšiu dávku upraviť podľa Tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba Capecitabine Cipla sa musí ukončiť. Odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania pri poškodení funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Deti:Nie sú žiadne skúsenosti u detí (mladších ako 18 rokov).

Starší pacienti: Pri monoterapii Capecitabine Cipla nie je potrebná úprava začiatočnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa Capecitabine Cipla používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (65 rokov) sa v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa, vrátane takých reakcií, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie.

- V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku ≥ 60 rokov bol pozorovaný vyšší výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa a závažných nežiaducich reakcií spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť začiatočnú dávku Capecitabine Cipla na 75 % (950 mg/m²dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku 60 rokov liečených zníženou začiatočnou dávkou Capecitabine Cipla v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka Capecitabine Cipla opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m²dvakrát denne.

- V kombinácii s irinotekanom: U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa odporúča znížiť začiatočnú dávku Capecitabine Cipla na 800 mg/m²dvakrát denne.

4.3 Kontraindikácie

• Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.

• Precitlivenosť na Capecitabine Cipla alebo ktorúkoľvek pomocnú látku alebo fluóruracil.

• U pacientov so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD).

• Počas gravidity a dojčenia.

• U pacientov s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.

• U pacientov so závažným poškodením pečene.

• U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

• Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.5).

• Ak je niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime kontraindikovaný, potom sa tento liek nesmie použiť.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka–noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka.Pacienti s ťažkou hnačkou sa musia starostlivo sledovať a v prípade, že sa dehydrujú, musia sa im doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4–6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako zvýšenie na 7–9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia. Hnačka 4. stupňa predstavuje zvýšenie na 10 stolíc denne alebo hnačku s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa musí uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia.Dehydratácii sa musí predchádzať alebo sa musí naprávať už pri nábehu. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydrovať. Ak dôjde k dehydratácii 2. (alebo vyššieho) stupňa, musí sa ihneď prerušiť liečba Capecitabine Cipla a odstrániť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydrovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby si vyvolanie nežiaduceho účinku môže vynútiť úpravu dávky (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka–noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka–noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravčenie, nebolestivý opuch alebo erytém na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.

2. stupeň syndrómu „ruka–noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta

3. stupeň syndrómu „ruka–noha“ je vlhké odlupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka–noha“, podávanie Capecitabine Cipla sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka–noha“ sa musia znížiť následné dávky Capecitabine Cipla. Keď sa Capecitabine Cipla a cisplatina používajú v kombinácii, neodporúča sa používanie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka–noha“, pretože podľa niektorých publikovaných správ to môže znížiť účinnosť cisplatiny.

Kardiotoxicita:Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, angíny pektoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s ischemickou chorobou srdca v anamnéze. U pacientov, ktorí užívajú Capecitabine Cipla, boli zaznamenané srdcové arytmie, angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. Opatrnosť je potrebná u pacientov, v ktorých anamnéze je závažné ochorenie srdca, arytmie a angina pectoris (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia.Počas liečby Capecitabine Cipla sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. Pacienti s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou si vyžadujú zvýšenú opatrnosť (pozri časť 4.8).

Choroby centrálneho a periférneho nervového systému.Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov.U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby Capecitabine Cipla.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi.V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzýmového systému cytochrómu P450 2C9 Capecitabine Cipla. Pacienti liečení súčasne Capecitabine Cipla a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5 ).

Poškodenie funkcie pečene.Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti Capecitabine Cipla u pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie Capecitabine Cipla sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia Capecitabine Cipla môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na 3,0 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na 2,5 x ULN.

Poškodenie funkcie obličiek.Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30–50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3)..

Keďže tento liek obsahuje monohydrát laktózy ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, Lapp-laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie s inými liekmi:

Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú Capecitabine Cipla súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, boli zaznamenané odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby Capecitabine Cipla, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby Capecitabine Cipla. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba Capecitabine Cipla AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že Capecitabine Cipla negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú Capecitabine Cipla súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, musia byť pravidelne monitorovaní, či sa nemenia ich koagulačné parametre (PT alebo INR), čomu sa musia prispôsobiť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: počas súbežnej liečby Capecitabine Cipla a fenytoínom boli zaznamenané jednotlivé prípady zvýšenej plazmatickej koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci fenytoín súčasne s Capecitabine Cipla musia byť pravidelne pozorovaní kvôli zvýšeným hladinám fenytoínu v plazme.

Kyselina listová: v štúdii kombinovanej liečby Capecitabine Cipla a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku Capecitabine Cipla a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku Capecitabine Cipla a kyselina listová môže zvýšiť toxicitu Capecitabine Cipla: maximálna tolerovaná dávka (MTD) Capecitabine Cipla podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m²denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m²denne.

Sorivudín a analógy: bola popísaná klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy vyvolanej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa Capecitabine Cipla nesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby Capecitabine Cipla musia uplynúť minimálne 4 týždne.

Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku Capecitabine Cipla. Plazmatické koncentrácie Capecitabine Cipla a jedného z jeho metabolitov (5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity Capecitabine Cipla (5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti 5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s Capecitabine Cipla.

Interakcia s cytochrómom P-450:Potenciálne interakcie s izoenzýmami 1A2, 2C9 a 3A4 sú uvedené v časti interakcie s antikoagulanciami kumarínového typu.

Interferón alfa: hodnota maximálne tolerovanej dávky (MTD) Capecitabine Cipla podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m²denne) bola 2 000 mg/m² denne, kým hodnota MTD Capecitabine Cipla v monoterapii bola 3 000 mg/m²denne.

Rádioterapia: MTD Capecitabine Cipla v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m²denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD Capecitabine Cipla 2 000 mg/m²denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina:keď sa Capecitabine Cipla podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii Capecitabine Cipla alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab:za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre Capecitabine Cipla alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických skúšaniach boli pacienti inštruovaní, aby užili Capecitabine Cipla do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní Capecitabine Cipla s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania Capecitabine Cipla (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené o nutnosti vyhnúť sa gravidite počas liečby Capecitabine Cipla. Ak počas užívania Capecitabine Cipla pacientka otehotnie, musí jej lekár vysvetliť možné riziko pre plod.

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie so Capecitabine Cipla; musí sa však predpokladať, že podávanie Capecitabine Cipla gravidným ženám môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že Capecitabine Cipla pôsobil embryoletálne a teratogénne. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Capecitabine Cipla je počas gravidity kontraindikovaný.

Laktácia

Nie je známe, či sa Capecitabine Cipla vylučuje do ľudského materského mlieka. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny Capecitabine Cipla a jeho metabolitov. Počas liečby Capecitabine Cipla sa musí prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Capecitabine Cipla má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Capecitabine Cipla môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Capecitabine Cipla vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených Capecitabine Cipla v monoterapii alebo Capecitabine Cipla v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacnásobných indikáciách. Capecitabine Cipla má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti – pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (Adverse Drug Reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poškodenou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

b. Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním Capecitabine Cipla, sú uvedené v tabuľke 4 pre Capecitabine Cipla podávaný v monoterapii a v tabuľke 5 pre Capecitabine Cipla podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Monoterapia Capecitabine Cipla:

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím Capecitabine Cipla v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli zaznamenané u pacientov liečených Capecitabine Cipla v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-	Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest	Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov	-	-	Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-	Neutropénia, anémia	Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised Ratio (INR)/predĺžený protrombínový čas
Poruchy imunitného systému	-	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, znížená chuť do jedla, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
Psychické poruchy	-	Nespavosť, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
Poruchy nervového systému	-	Bolesť hlavy, letargia, závrat, parestézia, dyzgeúzia	Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
Poruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pektoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev	-	Tromboflebitída	Trombóza hĺbkových žíl, hypertenzia, patechie, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Dyspnoe, epistaxia, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, abnormality funkčných pečeňových testov	Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, letargia, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	-	-	Pľuzgiere, predávkovanie

Capecitabine Cipla v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím Capecitabine Cipla v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. ADR boli doplnené do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií, a to iba vtedy, ak boli pozorované navyše k nežiaducim reakciám na liek zaznamenaným pri monoterapii Capecitabine Cipla, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Capecitabine Cipla v monoterapii (pozri Tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri Capecitabine Cipla v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri Capecitabine Cipla v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s Capecitabine Cipla (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxeli alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou Capecitabine Cipla však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Capecitabine Cipla v kombinovanej liečbe navyše k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Capecitabine Cipla v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Capecitabine Cipla v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-	Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia	Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-	Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Porucha vnímania chuti, parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia	Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinnitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza	Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngeálna dyzestézia	Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia	Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, abdominálny diskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Neobvyklé poruchy funkcie pečene,
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov	Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín	Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia	Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť súvisiaca s podaním infúzie, bolesť v mieste podania injekcie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	-	Konfúzia

⁺ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených „+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Postmarketingové skúsenosti:

Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:

- Veľmi zriedkavé: stenóza slzného kanálika

- Veľmi zriedkavé: počas klinických štúdií a postmarketingovej expozície bolo hlásené zlyhanie pečene a cholestatická hepatitída

- Veľmi zriedkavé: počas klinických štúdií a postmarketingovej expozície bolo zaznamenané zlyhanie pečene a cholestatická hepatitída.

- Veľmi zriedkavé: fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, „torsade de pointes“ a bradykardia.

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (pozri časť 4.4):

V klinických skúšaniach Capecitabine Cipla použitého v monoterapii (ktoré overovali adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) bol pri podávaní Capecitabine Cipla v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne zaznamenaný 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov, zatiaľ čo v ramene užívajúcom Capecitabine Cipla/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka bol pozorovaný 63 % výskyt. V štúdiách Capecitabine Cipla v kombinovanej liečbe bol pri podávaní Capecitabine Cipla v dávke 1 000 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozorovaný 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických skúšaní s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených Capecitabine Cipla v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 %, CI=201, 288) od začiatku liečby Capecitabine Cipla. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca počiatočná dávka Capecitabine Cipla (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka Capecitabine Cipla (0,1*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie, a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus 1).

Hnačka (pozri časť 4.4):

Capecitabine Cipla môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených Capecitabine Cipla ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca počiatočná dávka Capecitabine Cipla (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v násobkoch 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka Capecitabine Cipla (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozri časť 4.4)

Okrem ADR popísaných v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím Capecitabine Cipla v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,1 %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia:

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím Capecitabine Cipla v monoterapii aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,1 %.

d. Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku 60 rokov liečených Capecitabine Cipla v monoterapii a analýza pacientov liečených Capecitabine Cipla v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku 60 rokov liečených Capecitabine Cipla a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených Capecitabine Cipla ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených Capecitabine Cipla ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených Capecitabine Cipla v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poškodenú funkciu obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernym poškodením funkcie, a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania musí obsahovať zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká (antimetabolity), ATC kód: L01BC06

Capecitabine Cipla je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-Fluóruracilu (5-FU) .K aktivácii Capecitabine Cipla dochádza v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal Capecitabine Cipla synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek môže 5-FU spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapia Capecitabine Cipla pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jedného multicentrického, randomizovaného, kontrolovaného klinického skúšania III. fázy, ktoré skúmalo pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie lieku Capecitabine Cipla pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M66001). V tomto skúšaní bolo 1987 pacientov randomizovaných na liečbu Capecitabine Cipla (1250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m²i. v. leukovorín, potom 425 mg/m²i. v. bolus 5FU, od 1. do 5. dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Capecitabine Cipla bola prinajmenšom ekvivalentný i. v. 5-FU/LV čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80–1,06). Testy rozdielnosti Capecitabine Cipla v porovnaní s 5-FU/LV pokiaľ ide o prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77–1,01; p = 0,068), resp. 0,86 (95 % IS 0,74–1,01; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol 6,9 roka. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita Capecitabine Cipla v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu po randomizáciu, pohlavie, hladiny CEA a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita Capecitabine Cipla oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95% IS 0,739–0,976; p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95% IS 0,705–0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jedného multicentrického, randomizovaného, kontrolovaného klinického skúšania fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie Capecitabine Cipla v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tomto klinickom skúšaní štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov Capecitabine Cipla (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m²intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXU v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95% IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3-ročného DFS bola pri XELOXE 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXE oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95 % CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13 % zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 % pri XELOXE oproti 74 % pri 5-FU/LV Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania 59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia Capecitabine Cipla pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Údaje získané v dvoch rovnako konštruovaných, multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach III. fázy (SO14695; SO14796) podporujú podávanie Capecitabine Cipla v liečbe prvej voľby u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa 603 pacientom náhodne pridelila liečba Capecitabine Cipla (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). 604 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU a leukovorínom (režim kliniky Mayo: leukovorín v dávke 20 mg/m²i. v., po ktorom nasleduje i. v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m²na 1. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (Capecitabine Cipla) v porovnaní s 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola 140 dní (Capecitabine Cipla), v porovnaní so 144 dňami (režim Mayo). Stredná doba prežívania bola 392 dní (Capecitabine Cipla), v porovnaní s 391 dňami (režim Mayo). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie Capecitabine Cipla a kombinovaných režimov prvej voľby pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovaná terapia pri liečbe prvej voľby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16966) podporujú použitie Capecitabine Cipla v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom pri liečbe prvej voľby metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 6 pre liečebné režimy

Tabuľka 6 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	oxaliplatina	85 mg/m2 i. v. v priebehu 2 hod	oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne 5-fluóruracil i. v. bolus/infúzia, obidve v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	leukovorín	200 mg/m2 i. v. v priebehu 2 hod
	5-fluórouracil	400 mg/m2 i. v. bolus, po ktorom nasledovalo 600 mg/m2 i. v. 22 hod
	placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i. v. 30–90 min.	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	oxaliplatina	130 mg/m2 i. v. v priebehu 2 hod	oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne Capecitabine Cipla perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala 1-týždňová prestávka)
	Capecitabine Cipla	1 000 mg/m2 perorálne dva razy denne
	placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i. v. 30–90 min.	1. deň, pred XELOXOM, raz za 3 týždne
5-fluórouracil: i .v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX, nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 7). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 7). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab sa uskutočnilo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika 1,01; 97,5 % IS 0,84–1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 1,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 7. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola 1,24 s 97,5 % IS 1,07–1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných režimoch a časovanie hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 7 Hlavné výsledky účinnosti u analýzy hodnotiacej nepodriadenosť účinnosti v štúdii NO16966

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX/XELOX+P/XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)			HR (97,5% IS)
Parameter Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	241 244	259 259		1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 581	549 553		0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
ĎALŠIE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)			HR (97,5% IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	242 244	259 259		1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	600 602	594 596		1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=populácia vhodných pacientov; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie Capecitabine Cipla v počiatočnej dávke 1 000 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientom bola náhodne pridelená buď sekvenčná liečba (n=410), alebo kombinovaná liečba (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z Capecitabine Cipla (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej voľby, irinotekanu (350 mg/m²v 1. deň) ako lieku druhej voľby a kombinácie Capecitabine Cipla (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v 1. deň) ako liekov tretej voľby. Kombinovaná liečba pozostávala z Capecitabine Cipla (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m²v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej voľby a Capecitabine Cipla (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (130 mg/m²v 1. deň) ako liekov druhej voľby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom 3 týždňov. V liečbe prvej voľby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,1–6,2 mesiacov) pre Capecitabine Cipla v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0–8,3 mesiacov; p=0,0002) pre XELIRI.

Údaje z priebežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie Capecitabine Cipla v počiatočnej dávke 800 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v liečbe prvej voľby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizovaných na liečbu Capecitabine Cipla v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: Capecitabine Cipla (800 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m²formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo randomizovaných na liečbu Capecitabine Cipla v kombinácii s oxaliplatinou plus bevacizumabom: Capecitabine Cipla (1 000 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m²vo forme 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch bolo v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Kombinovaná terapia v liečbe druhej voľby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie Capecitabine Cipla v kombinácii s oxaliplatinou v liečbe druhej voľby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej voľby, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri Tabuľku 6. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,1 roka; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti u analýzy hodnotiacej nepodriadenosť účinnosti v štúdii NO16967

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)		FOLFOX-4 (PPP*: N=252; ITT**: N=314)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)			HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 144	168 146		1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	388 363	401 382		1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)
ĎALŠIE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)			HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 143	166 146		1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	393 363	402 382		1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=populácia podľa protokolu; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie Capecitabine Cipla ako lieku prvej voľby na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu Capecitabine Cipla (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m²denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Capecitabine Cipla v kombinácii s cisplatinou nebol menej účinný ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63–1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (Capecitabine Cipla + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64–1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (Capecitabine Cipla + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej Capecitabine Cipla s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie Capecitabine Cipla ako lieku prvej voľby na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

- ECF: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m²podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m²podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- ECX: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m²podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a Capecitabine Cipla (625 mg/m²podávaných dvakrát denne kontinuálne).

- EOF: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m²podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- EOX: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m²podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a Capecitabine Cipla (625 mg/m²podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť v celkovom prežívaní pre režim na báze Capecitabine Cipla oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86; 95 % IS 0,8–0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80–1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiaca pre režimy na báze Capecitabine Cipla a 9,6 mesiaca pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiaca pre režimy na báze oxaliplatiny.

Capecitabine Cipla sa tiež používal v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s Capecitabine Cipla v monoterapii svedčia o tom, že Capecitabine Cipla vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a pokročilý karcinóm žalúdka: metaanalýza

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie Capecitabine Cipla ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi Capecitabine Cipla a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi Capecitabine Cipla a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce Capecitabine Cipla sú lepšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka Capecitabine Cipla a docetaxelom

Údaje z jedného multicentrického, randomizovaného, kontrolovaného klinického skúšania III. fázy podporujú použitie Capecitabine Cipla v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu Capecitabine Cipla (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý bol podaný i. v. infúziou, ktorá trvala 1 hodinu v dávke 75 mg/m²raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (100 mg/m²v i. v. infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v režime kombinácie Capecitabine Cipla + docetaxel (p=0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní (Capecitabine Cipla + docetaxel) oproti 352 dňom (samotný docetaxel). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (Capecitabine Cipla + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p=0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie Capecitabine Cipla + docetaxel (p< 0,0001). Stredný čas do progresie ochorenia bol 186 dní (Capecitabine Cipla + docetaxel) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).

Monoterapia Capecitabine Cipla po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických skúšaní II. fázy podporujú použitie Capecitabine Cipla v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny a u ktorých nie je ďalšie použitie antracyklínov indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo Capecitabine Cipla (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených Capecitabine Cipla v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali Capecitabine Cipla a vyskytol sa u nich syndróm ruka–noha (HFS), mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania 1 100 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007; 1 200) verzus 691 dní (95 % interval spoľahlivosti 638; 754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti Capecitabine Cipla sa hodnotili v intervale dávok 502–3 514 mg/m²denne Parametre Capecitabine Cipla, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU o 30–35 % vyššia. Zníženie dávkovania Capecitabine Cipla viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia: Capecitabine Cipla sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania Capecitabine Cipla, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu 5-FU. Po 14 dňoch podávania Capecitabine Cipla v dennej dávke 1 250 mg/m²po jedle boli plazmatické koncentrácie (C_maxv μg/ml) Capecitabine Cipla, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46 μg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (T_maxv hodinách) boli nasledovné: 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUC_o-∞pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 μg.h/ml.

Väzba na bielkoviny: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri Capecitabine Cipla, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, prevažne na albumín.

Metabolizmus:Capecitabine Cipla sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie, sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia Capecitabine Cipla na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní Capecitabine Cipla pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9–8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9–59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3–25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro5fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5fluóroureidopropiónovú. Konečná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluór-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity Capecitabine Cipla (pozri časti 4.3 a 4.4).

Eliminácia: eliminačný polčas (t_1/2) Capecitabine Cipla, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Capecitabine Cipla a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom 95,5 % z podanej dávky Capecitabine Cipla sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovaná liečba Štúdie fázy I, v ktorej bol sledovaný vplyv Capecitabine Cipla na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu a naopak, nepreukázali žiadny účinok Capecitabine Cipla na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (C_maxa AUC) a žiadny účinok docetaxelu alebo paclitaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu Capecitabine Cipla 5´-DFUR.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientovv populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom, ktorí dostávali Capecitabine Cipla v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne, sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni:Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz do tohto orgánu, sa ukázalo, že biologická dostupnosť Capecitabine Cipla a expozícia 5-FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. O pacientoch s ťažkým poškodením pečene neexistujú žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek:Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek, sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %) a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší pacienti: Pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov z rozličných vekových skupín (27–86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol 234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po perorálnom podaní 825 mg/m²Capecitabine Cipla dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu C_maxa o 24 % nižšiu AUC Capecitabine Cipla než kaukazskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu C_maxa o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukazskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v expozícii ostatným metabolitom (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa po dennom perorálnom podávaní Capecitabine Cipla opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe Capecitabine Cipla sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Capecitabine Cipla nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní Capecitabine Cipla (100 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní Capecitabine Cipla (1 379 mg/m²denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti Capecitabine Cipla, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach boli u opíc zaznamenané potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Capecitabine Cipla nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t. j. 5-FU), Capecitabine Cipla mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleovom teste kostnej drene myší (in vivo).

Fertilita

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv Capecitabine Cipla na fertilitu u samíc myší, bola pozorovaná porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

hypromelóza 6 cps

sodná soľ kroskarmelózy

stearan horečnatý

Filmotvorná vrstva:

hypromelóza 15 cps (E 464)

oxid titaničitý (E 171)

makrogol

červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-hliníkové blistre

150 mg: 10, 60 filmom obalených tabliet

500 mg: 4, 120 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Neaplikovateľne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Cipla UK Ltd., The Old Post House,,Heath Road,Weybridge, Surrey, KT13 8TS,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Capecitabine Cipla 150 mg filmom obalené tablety: 44/0376/13-S

Capecitabine Cipla 500 mg filmom obalené tablety: 44/0377/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.09.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014