Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev.č. 2013/03726-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Capecitabine Pharmagen 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabine Pharmagen 500 mg filmom obalené tablety

Kapecitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Capecitabine Pharmagen a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitabine Pharmagen

3. Ako užívať Capecitabine Pharmagen

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Capecitabine Pharmagen

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Capecitabine Pharmagen a na čo sa používa

Capecitabine Pharmagen 150 mg patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Capecitabine Pharmagen 150 mg obsahuje 150 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívny protinádorový liek (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Capecitabine Pharmagen 500 mg patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Capecitabine Pharmagen 500 mg obsahuje 500 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívny protinádorový liek (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Capecitabine Pharmagen sa používa na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Okrem toho sa Capecitabine Pharmagen používa na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.

Capecitabine Pharmagen sa môže používať buď samotne alebo v kombinácii s inými liekmi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitabine Pharmagen

Neužívajte Capecitabine Pharmagen:

• ak ste alergický na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Svojho lekára musíte informovať, ak máte alergiu alebo nadmernú reakciu na tento liek,

• ak ste v minulosti mali závažné reakcie na fluóropyridínovú liečbu (skupina liekov na nádory napr. fluóruracil)

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• ak máte kriticky nízke hodnoty bielych krviniek alebo kožných doštičiek (leukopéniu, neutropéniu alebo trombocytopéniu),

• ak máte závažné problémy s pečeňou alebo s obličkami,

• ak máte zistený nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) zapojeného do metabolizmu uracilu a tymínu, alebo

• ak sa v súčasnosti liečite alebo ste sa v uplynulých 4 týždňoch liečili brivudínom, sorivudínom alebo podobnými skupinami látok v rámci liečby infekcie vírusom herpes zoster (ovčích kiahní alebo pásového oparu).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Capecitabine Pharmagen, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika

• ak máte ochorenie obličiek alebo pečene,

• ak máte alebo ste mali problémy so srdcom (napríklad nepravidelný srdcový tep alebo bolesť na hrudníku alebo v chrbte po fyzickej námahe a pre problémy spojené s tokom krvi do srdca),

• ak máte mozgové ochorenia (napríklad nádor ktorý sa rozptyľuje do mozgu alebo poškodenie nervu (neuropatia),

• ak máte poruchu rovnováhy vápnika (vidieť z krvných testov),

• ak máte cukrovku,

• ak máte hnačku

• ak ste alebo sa stávate dehydrovaný,

• ak máte nerovnováhu iónov v krvi (elektrolytová nerovnováha, vidieť z ztestov).

Nedostatok DPD(enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy ):DPD nedostatok je zriedkavý, prejavujúci sa pri narodení, ktorý zvyčajne nie je spojený so zdravotnými problémami, pokiaľ dostanete určité lieky. Ak máte neznámy DPD nedostatok a užijete Capecitabine Pharmagen, môže dôjsť k závažnej forme vedľajších účinkov uvedených v časti 4 Možné vedľajšie účinky. Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak sa obávate niektorého vedľajšieho účinku alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 4 Možné vedľajšie účinky).

Deti a dospievajúci

Capecitabine Pharmagen nie je indikovaný pre deti a dospievajúcich. Capecitabine Pharmagen nedávajte deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Capecitabine Pharmagen

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzteto svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to veľmi dôležité, pretože súčasné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

• lieky proti dne (alopurinol),

• proti zrážaniu krvi (kumarín, warfarín),

• niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín) alebo

• lieky proti kŕčom a trasu (fenytoín)

• interferón alfa

• rádioterapiu a nejaké lieky na liečbu nádorov (kyselina folinová, oxaliplatina, bevacizumab).

Capecitabine Pharmagen a jedlo, nápoje a alkohol

Capecitabine Pharmagen musíte užiť do 30 minút po jedle.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek. Capecitabine Pharmagen nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Capecitabine Pharmagen nesmiete dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Capecitabine Pharmagen môže u vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Z toho dôvodu môže Capecitabine Pharmagen ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Capecitabine Pharmagen

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vámpovedalváš lekáralebo lekárnik.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Capecitabine Pharmagen môže predpisovať iba lekár, ktorý má skúsenosti s používaním liekov na liečbu nádorov.

Tablety Capecitabine Pharmagen sa prehĺtajú celé spolu s vodou a do 30 minút po jedle.

Váš lekár vám predpíše dávku a liečebný režim, ktoré sú pre vás vhodné. Dávka Capecitabine Pharmagen závisí od povrchu vášho tela. Ten sa vypočíta na základe vašej výšky a hmotnosti. Odporúčaná dávka pre dospelých je 1250 mg/m²telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Ďalej sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m²a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m²a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.

Tablety Capecitabine Pharmagen sa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.

V kombinácii s inými liekmi môže byť odporúčaná dávka pre dospelých nižšia ako 1250 mg/m²telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň, bez prestávky).

Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.

Váš lekár od vás môže požadovať, aby ste užívali kombináciu tabliet 150 mg a 500 mg pri každom podaní.

• Tablety užívajte ráno a večer, tak ako vám predpísal váš lekár.

• Tablety užívajte do 30 minút po jedle (raňajky a večera).

• Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú vám predpísal váš lekár.

Ak užijete viac Capecitabine Pharmagen,ako máte

Ak užijete viac Capecitabine Pharmagen,ako máte,obráťte sa čo najskôr na svojho lekára pred užitím nasledujúcej dávky. Môžete mať nasledujúce nežiaduce účinky, ak užijete viac kapecitabínu, ako ste mali: pocit na vracanie alebo vracanie, hnačka, zápal alebo tvorba vredov v čreve alebo v ústach, bolesť alebo krvácanie z čreva alebo žalúdka alebo úbytok kostnej drene (zníženie určitých typov krvných buniek). Ihneď informujte svojho lekára, ak spozorujete niektorý z týchto príznakov.

Ak zabudnete užiť Capecitabine Pharmagen

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.

Ak prestanete užívať Capecitabine Pharmagen

Po ukončení liečby kapecitabínom nedochádza k žiadnym nežiaducim účinkom. Ak užívate kumarínové antikoagulanciá (obsahujúce napríklad fenprokumon), ukončenie liečby kapecitabínom môže vyžadovať, aby vám lekár upravil dávkovanie antikoagulancia.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

PRESTAŇTE ihneď užívať Capecitabine Pharmagen a vyhľadajte svojho lekára, ak u seba spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:

• Hnačka: ak máte 4 alebo viac stolíc za deň oproti vášmu normálnemu počtu alebo ak máte ešte hnačku v noci.

• Vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.

• Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako zvyčajne.

• Stomatitída: ak máte bolesti, sčervenanie alebo vriedky v ústnej dutine.

• Kožná reakcia na nohách a rukách: ak máte bolesti, opuch, začervenanie alebo brnenie dlaní alebo nôh.

• Horúčka: ak máte horúčku 38 ºC alebo vyššiu.

• Infekcia: ak sa objavia iné príznaky infekcie spôsobené baktériami alebo vírusmi, alebo inými organizmami.

• Bolesť v hrudníku: ak sa u vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.

Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 - 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár vám môže opäť predpísať liečbu s nižšou dávkou lieku.

Okrem uvedeného vyššie, keď sa Capecitabine Pharmagen používa samostatne, veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 osobu z 10, sú:

• bolesť brucha

• vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka

• únava

• strata chuti do jedla (anorexia).

Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy ihneď vyhľadali svojho lekára, ak spozorujete vedľajší účinok. Váš lekár vás poučí ako znížiť dávku a/alebo dočasne preruší liečbu Capecitabine Pharmagen. Týmto sa môže znížiť pravdepodobnosť pokračovania alebo zhoršenia vedľajšieho účinku.

Ďalšie vedľajšie účinky sú:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• zníženie počtu bielych alebo červených krviniek (zistené z testov),

• dehydratácia, strata telesnej hmotnosti

• nespavosť (insomnia), depresia,

• bolesť hlavy, ospalosť, závrat, nezvyčajné pocity na koži (necitlivosť alebo pocit mravčenia), zmena chuti,

• podráždenie očí, zvýšené slzenie, začervenanie oka (konjuktivitída),

• zápal žíl (tromboflebitída),

• dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha,

• opar na perách alebo iné herpesové infekcie,

• infekcie pľúc alebo dýchacieho ústrojenstva (napr. pneumónia alebo bronchitída),

• krvácanie z čreva, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, zlé trávenie vetry, sucho v ústach,

• kožnávyrážka, vypadávanie vlasov (alopécia), sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie (pruritus), zmena sfarbenia kože, strata kože, zápal kože, poruchy nechtov,

• bolesť kĺbov alebo končatín, hrudníka alebo chrbta,

• horúčka, opuch končatín, pocit choroby,

• problémy s funkciou pečene (zistené z krvných testov) a zvýšenie bilirubínu v krvi (vylučovaného pečeňou).

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• infekciu krvi, infekciu močových ciest, infekciu kože, infekcie nosa a hrdla, plesňové infekcie (vrátanie tých v ústach), chrípka, gastroenteritída, hnisanie zuba,

• hrčky pod kožou (lipóm),

• zníženie krvných buniek vrátane krvných doštičiek, zriedenie krvi (zistené z testov),

• alergia,

• diabetes, zníženie draslíka v krvi, podvýživa, zvýšenie triglyceridov v krvi,

• stav zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido,

• problém s rozprávaním, poruchy pamäte, strata pohybovej koordinácie, porucha rovnováhy, mdloba, porucha nervov (neuropatia) a porucha pocitov,

• rozmazané videnie alebo dvojité videnie,

• závrat, bolesť ucha,

• nepravidelný srdcový tep a búšenie srdca (arytmia), bolesť na hrudníku a srdcový záchvat (infarkt),

• krvné zrazeniny v hlbokých žilách, vysoký alebo nízky krvný tlak, návaly horúčavy, studené končatiny, purpurové škvrny na koži,

• krvné zrazeniny v žilách pľúc (pľúcna embólia), zlyhanie pľúc, vykašliavanie krvi, astma, dýchavičnosť pri námahe,

• nepriechodnosť čriev, hromadenie tekutiny v bruchu, zápal tenkého alebo hrubého čreva, žalúdka alebo pažeráka, bolesť v podbrušku, bolesť brucha, pálenie záhy (reflux potravy zo žalúdka), krv v stolici,

• žltačka (zožltnutie kože a očí),

• kožný vred a pľuzgier, reakcia kože na slnečné svetlo, sčervenanie dlaní, opuch a bolesť tváre

• opuch kĺbov a stuhnutosť, bolesť kostí, svalová slabosť alebo stuhnutosť,

• hromadenie tekutiny v obličkách, zvýšená frekvencia močenia počas noci, inkontinencia, krv v moči, zvýšenie kreatinínu v krvi (známka dysfunkcie obličiek),

• nezvyčajné krvácanie z pošvy,

• opuch (edém), zimnica a stuhnutosť.

Niektoré z týchto nežiaducich účinkov sú častejšie, ak sa kapecitabín používa s inými liekmi na liečbu rakoviny. Ďalšie vedľajšie účinky pozorované pri takomto používaní sú nasledujúce:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• zníženie sodíka, horčíka alebo vápnika v krvi, zvýšenie cukru v krvi,

• bolesť nervov,

• zvonenie alebo bzučanie v ušiach (tinitus), strata sluchu,

• zápal žíl,

• čkanie, zmena hlasu,

• bolesť alebo zmenený/nezvyčajný pocit v ústach, bolesť čeľuste,

• potenie, nočné potenie,

• svalový spazmus,

• problémy pri močení, krv alebo bielkoviny v moči,

• modriny alebo reakcie v mieste podania injekcie (spôsobené liekmi podávanými injekciou v rovnakom čase).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb) zahŕňajú:

- zúženie alebo upchatie slzných kanálikov (stenózy slzných kanálikov),

- zlyhanie pečene,

- zápal vedúci k dysfunkcii alebo obštrukcii sekrécie žlče (cholestatická hepatitída),

- určité zmeny v elektrokardiograme (predĺženie QT intervalu),

- niektoré druhy arytmií (vrátane fibrilácie komôr, Torsade de Pointesa bradykardie).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Capecitabine Pharmagen

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatulipo (EXP). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďaľie informácie

Čo Capecitabine Pharmagen obsahuje

• Liečivo je kapecitabín. Každá tableta obsahuje150 mg kapecitabínu.

• Liečivo je kapecitabín. Každá tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

• Ďalšie zložky sú:

• Jadro tablety: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, hypromelóza, bezvodá koloidná silica, magnéziumstearát.

• Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastenec, Macrogol, žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Capecitabine Pharmagen a obsah balenia

Capecitabine Pharmagen 150 mg filmom obalené tablety:

Svetlooranžové, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s označením „150“ na jednej strane a s rozmermi približne 11,4 mm x 5,9 mm.

Balenie Capecitabine Pharmagen 150 mg filmom obalené tablety obsahuje 60 tabliet.

Capecitabine Pharmagen 500 mg filmom obalené tablety:

Oranžové, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s označením „500“ na jednej strane a s rozmermi približne 17,1 mm x 8,1 mm.

Balenie Capecitabine Pharmagen 500 mg filmom obalené tablety obsahuje 120 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pharmagen CZ s.r.o.

Křenova 7, 162 00 Praha 6 – Veleslavín

Česká republika

Výrobca

Remedica LTD

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate,

3056 Limassol,

Cyprus

Tento liek je registrovaný v členských krajinách EHP pod nasledujúcimi názvami:

Slovenská republika: Capecitabine Pharmagen 150mg, 500mg

Švédsko: Capecitabine Pharmagen 150mg, 500mg Filmdragerade tabletter

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v novembri 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č. 2013//03726-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Capecitabine Pharmagen 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Oranžové, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s označením „500“ na jednej strane a s rozmermi približne 17,1 mm x 8,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Capecitabine Pharmagen sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva III. stadia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).

Capecitabine Pharmagen sa indikuje na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Capecitabine Pharmagen je liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa Capecitabine Pharmagen indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Capecitabine Pharmagen sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

1. Dávkovanie a spôsob podávania

Capecitabine Pharmagen má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov. Počas prvého cyklu liečby sa odporúča starostlivé sledovanie všetkých pacientov. Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Pharmagen na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m²sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku 1 000 mg/m²sú uvedené v tabuľke 2.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa kepacitabín podáva v monoterapii, odporúčaná úvodná dávka v adjuvantnej liečbekarcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250 mg/m², podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2500 mg/m²) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať 6 mesiacov.

Kombinovaná liečba

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná úvodná dávka kepacitabínu znížiť na dávku 800 - 1 000 mg/m²ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby alebo na dávku 625 mg/m²dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). Zaradenie biologických liekov v kombinovanom režime nemá účinok na úvodnú dávku kepacitabínu. Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny sa podľa Súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami. U pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní 6 mesiacov.

Karcinóm prsníka

V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča úvodná dávka kepacitabínu 1 250 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m², ktorý sa podáva formou 1 hodinu trvajúcej i.v. infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávky Capecitabine Pharmagen

Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kepacitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m2

	Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 950 mg/m2	Znížená dávka (50%) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤1,26	1 500	-	3	1 150	800
1,27 - 1,38	1 650	1	3	1 300	800
1,39 - 1,52	1 800	2	3	1 450	950
1,53 - 1,66	2 000	-	4	1 500	1 000
1,67 - 1,78	2 150	1	4	1 650	1 000
1,79 - 1,92	2 300	2	4	1 800	1 150
1,93 - 2,06	2 500	-	5	1 950	1 300
2,07 - 2,18	2 650	1	5	2 000	1 300
≥2,19	2 800	2	5	2 150	1 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kepacitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 000 mg/m2

	Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 000 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 750 mg/m2	Znížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤1,26	1 150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39 - 1,52	1 450	3	2	1 100	750
1,53 - 1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67 - 1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79 - 1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93 - 2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07 - 2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
≥2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

Úprava dávkovania počas liečby:

Všeobecné informácie

Toxicita kepacitabínu sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacienti sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu kepacitabínom, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky kepacitabínu, ktoré sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú ani neobnovujú Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:

Tabuľka 3 Schéma redukcie dávok kepacitabínu (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávka (% úvodnej dávky)
Stupeň 1	Udržiavať hladinu dávky	Udržiavať hladinu dávky
Stupeň 2
Prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň	100 %
Druhý výskyt		75 %
Tretí výskyt		50 %
Štvrtý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo	Neaplikovateľné
Stupeň 3
Prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň	75 %
Druhý výskyt		50 %
Tretí výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo	Neaplikovateľné
Stupeň 4
Prvý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo alebo prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň, ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta	50 %
Druhý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo	Neaplikovateľné

*Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného onkologického

ústavu v Kanade (NCIC) CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 3.0. Syndróm „ruka-noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia

Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 10⁹/l pred liečbou sa nemajú liečiť kepacitabínom. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesne pod 1,0 x 10⁹/l alebo že počet trombocytov klesol pod 75 x 10⁹/l, liečba kepacitabínom sa má prerušiť.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kepacitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa kepacitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kepacitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností ďašieho lieku (liekov).

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď kepacitabín, alebo iného lieku (liekov), má sa prerušiť podávanie celej liečby až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s kepacitabínom, má liečba kepacitabínom pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podávanie ďalšieho/ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba kepacitabínom môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovu začatie liečby kepacitabínom.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kepacitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa kepacitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými látkami, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kepacitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku (liekov).

Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov:

Poškodenie funkcie pečene

Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Poškodenie funkcie obličiek

Kepacitabín je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii.

U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť úvodnú dávku na 75 % úvodnej dávky 1250 mg/m². U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak úvodná dávka bola 1000 mg/m². Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba Capecitabine Pharmagen sa má ukončiť. Odporúčania k úprave dávkovania pri poškodení funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu (pozri tiež ďalej uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Pri monoterapii kepacitabínom nie je potrebná úprava úvodnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa, vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie.

• V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku ≥ 60 rokov sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť úvodnú dávku kepacitabínu na 75 % (950 mg/m² dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených zníženou dávkou kepacitabínu v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka kepacitabínu opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m² dvakrát denne.

• V kombinácii s irinotekanom: U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa odporúča znížiť úvodnú dávku kepacitabínu na 800 mg/m² dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Použitie kapecitabínu v indikáciách karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka nie je relevantné u detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania

Tablety Capecitabine Pharmagen sa majú prehltnúť s vodou do 30 minút po jedle.

1. Kontraindikácie

1. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 - 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 - 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia. Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba kepacitabínoma upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má uplatniť úprava dávky kvôli príčine dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta. 2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta. 3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie kepacitabínusa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky kepacitabínu. Keď sa kepacitabína cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.

Kardiotoxicita. Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín sa hlásili srdcové arytmie fibrilácie komôr, „torsade de pointes“ a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a anginy pectoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia. Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kepacitabínom.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi. V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne kepacitabínoma perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas), a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5).

Poškodenie funkcie pečene. Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kepacitabínuu pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie kepacitabínusa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia kepacitabínommôže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2,5 x ULN.

Poškodenie funkcie obličiek. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časť 4.2 a 4.3).

DPD deficiencia:Zriedkavo, neočakávaná, závažná toxicita (napr. stomatitída, hnačka, neutropénia a neurotoxicita) spájané s 5-FU boli pripisované nedostatku účinnosti DPD. Súvislosť medzi zníženými hladinami DPD a zvýšenými, potenciálne fatálnymi toxickými účinkami 5-FU preto nemožno vylúčiť.

Pacienti so známou DPD deficienciou nemajú byť liečení kapecitabínom (pozri časť 4.3). U pacientov s neznámou DPD deficienciou liečených kapecitabínom, sa môže objaviť život ohrozujúca toxicita, prejavujúca sa ako akútne predávkovanie zri časť 4.9). V prípade 2.-4. stupňa akútnej toxicity sa liečba musí okamžite prerušiť, kým zaznamenaná toxicita nevymizne. Trvalé ukončenie liečby sa má zvážiť na základe klinického zhodnotenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovanej toxicity.

1. Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie s inými liekmi:

Cytochróm P-450 2C9 substráty: Okrem warfarínu, neboli vykonané žiadne formálne liekové interakčné štúdie medzi kapecitabínom a inými CYP2C9 substrátmi. Starostlivo sa má postupovať, ak sa kapecitabín podáva s 2C9 substrátmi(napr. fenytoín). Pozri tiež interakcie s kumarínovými antikoagulanciami nižšie a časť 4.4.

Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú kepacitabínsúčasne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR), a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci kepacitabínv kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina listová: v štúdii kombinovanej liečby kapecitabínom a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku kepacitabínua jeho metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina listová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m²denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m²denne.

Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa kepacitabínnesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby kepacitabínommusia uplynúť minimálne 4 týždne.

Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu (5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu (5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti 5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s kepacitabínom.

Interferón alfa: hodnota MTD kapecitabínu podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m²denne) bola 2 000 mg/m², kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m²denne.

Rádioterapia: MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m²denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m²denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina: keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom

Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kepacitabínus jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

1. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/ antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti dodržiavania antikoncepcie počas liečby kapecitabínom. Ak počas užívania kapecitabínom pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod. Počas liečby sa má používať efektívna metóda antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že podávanie kapecitabínu viedlo k embryotoxicite a teratogenicite. Kapecitabín je počas gravidity kontraindikovaný.

Laktácia

Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí prerušiť dojčenie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o Capecitabine Pharmagen a vplyve na fertilitu. Do pivotných štúdií s Capecitabine Pharmagen boli zaradené ženy v plodnom veku a muži, iba ak sa dohodli na používaní prijateľného spôsobu antikoncepcie na zabránenie otehotnenia počas trvania štúdie a po primeranú dobu po liečbe.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

1. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

1. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti, pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť,

vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poškodenou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až< 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až< 1/100), zriedkavé (≥1/10,000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom:

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii

Telový systém		Veľmi časté Všetky stupne		Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-		Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest		Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov	-		-		Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-		Neutropénia, anémia		Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised Ratio (INR)/predĺžený protrombíbový čas
Poruchy imunitného systému	-		-		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia		Dehydratácia, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
Psychické poruchy		-		Nespavosť, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
Poruchy nervového systému		-		Bolesť hlavy, letargia, závrat, parastézia, dysgeúzia	Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
Poruchy oka		-		Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu		-		-	Vertigo, bolesť uší
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		-		-	Nestabilná angína, angína pectoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		-		Tromboflebitída	Trombóza hĺbkových žíl, hypertenzia, petechia, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		-		Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť		Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici
Poruchy pečene a žlčových ciest		-		Hyperbilirubinémia, abnormality funkčných pečeňových testov	Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie		Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Pľuzgiere, kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura, radiačný recall syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		-		Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest		-		-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		-		-	Vaginálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava, asténia		Horúčka, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota

Kapecitabín v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s kapecitabínom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii

Telový systém		Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-		Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia		Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla		Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-		Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Parestézia, dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy		Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie		Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-		Tinitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-		Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza		Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, naval horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngeálna dyzestézia		Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia		Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, abdominálny diskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	-		Abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov		Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín		Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-		Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pyrexia, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia	Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť súvisiaca s podaním infúzie, bolesť v mieste podania injekcie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		-	Kontúzia

⁺Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených “+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby

Postmarketingové skúsenosti

Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:

• .

Tabuľka 6 Súhrn udalostí s kapecitabínom hlásených po uvedení lieku na trh

Telový systém	Zriedkavé
Poruchy oka	Stenóza slzného kanálika
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, torsade de pointes“, bradykardia, vazospazmus
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zlyhanie pečene, cholestatická hepatitída

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (pozri časť 4.4):

V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 000 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201,288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu HFS: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie, a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus ≥1).

Hnačka (pozri časť 4.4):

Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v násobkoch 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom výskytu hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozri časť 4.4) :

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce

ADR s incidenciou nižšou ako 0,1 %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia:

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,1 %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii

a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom výskytu HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poškodenie funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernym poškodením funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

1. Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L01BC06

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza

v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapia kapecitabínom pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT, M66001). V tejto štúdii bolo 1987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m²i.v. leukovorín, potom 425 mg/m²i.v. bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný i.v. 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 – 1,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu a 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 – 1,01; p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 – 1,01; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol 6,9 roka. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5- FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie, pohlavie, hladiny CEA a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95% IS 0,739 - 0,976, p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95% IS 0,705 - 0,971, p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m²intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95% IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3-ročného DFS bola pri XELOXe 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13 %-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 % pri XELOXe oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania 59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách III. fázy (SO14695; SO14796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu v liečbe prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa 603 pacientom náhodne pridelila liečba kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch) a 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m²i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m²na 1. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s 16,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola 140 dní (kapecitabín), v porovnaní s 144 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (kapecitabín), v porovnaní s 391 dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovaná terapia pri liečbe prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 7 pre liečebné režimy.

Tabuľka 7 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	oxaliplatina leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 400 mg/m2 i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 600 mg/m2 i.v. 22 h	oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, oboje v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	oxaliplatina kapecitabín	130 mg/m2 i.v. 2 h 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala 1-týždňová prestávka)
	placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluórouracil: i.v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika 1,01; 97,5 % IS 0,84 - 1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 1,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 7. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola 1,24 s 97,5 % IS 1,07 - 1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť v štúdii NO16966

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	241 244	259 259	1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 581	549 553	0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
ĎALŠIE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	242 244	259 259	1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	600 602	594 596	1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=populácia vhodných pacientov; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.

820 pacientom bola náhodne pridelená buď sekvenčná liečba (n=410), alebo kombinovaná liečba (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m²v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m²v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu(1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m²v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (130 mg/m²v 1. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom 3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,1 - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p=0,0002) pre XELIRI.

Údaje z priebežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizových na liečbu kapecitabínom

v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m²formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); celkovo 118 pacientov bola randomizovaných na liečbu kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou plus bevacizumabom: kapecitabín (1 000 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch bolo v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Kombinovaná terapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4.

Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 7. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 9). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 9). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,1 rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť

v štúdii NO16967

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4 (PPP*: N=252; ITT**: N= 314)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)

ĎALŠIE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 143	166 146	1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	393 363	402 382	1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=populácia podľa protokolu; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m²denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebol menej účinný ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63 – 1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU

a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

• ECF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

• ECX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

• EOF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

• EOX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť vcelkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86;

95 % IS 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 - 1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používal v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a pokročilý karcinóm žalúdka: metaanalýza

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 743) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú lepšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom a docetaxelom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala 1 hodinu v dávke 75 mg/m²raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (100 mg/m²v i. v. infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín/docetaxel (p < 0,0001); 186 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus 128 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo

236 pacientov liečilo kapecitabínom(1 250 mg/m²denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola

384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientami, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania 1 100 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007;1 200) verzus 691 dní (95 % interval spoľahlivosti638;754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populácia:

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre referenčný liek obsahujúci kapecitabín vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka (pre informácie o použití u pediatrickej populácie, pozri časť 4.2 ).

1. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 514 mg/m²denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU

o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia:

Kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu 5- FU. Po 14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m²po jedle boli plazmatické koncentrácie (C_maxv μg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46 μg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (T_maxv hodinách) boli nasledovné: 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUC_o-∞pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 μg.h/ml.

Distribúcia

V štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, prevažne na albumín.

Biotransformácia

Kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5- fluór-ureidopropiónovú. Konečná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluór-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia

Eliminačný polčas (t_1/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11;

0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom 95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovaná liečba

Štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu

a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (C_maxa AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

V populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-

FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %)

a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol 234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po orálnom podaní 825 mg/m²kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu C_maxa o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukažskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu C_maxa o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukažskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali

1. Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m²denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby (pozri časť 4.6).

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety:

sodná soľ kroskarmelózy

mikrokryštalická celulóza

hypromelóza

bezvodá koloidná silica

magnéziumstearát.

Obal tablety:

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

mastenec

Macrogol

žltý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné.

2 roky.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

PVC/PVDC/hliníkové a PVC-PE-PVDC/hliníkovéblistre

120 filmom obalených tabliet

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmagen CZ s.r.o.

Křenova 7, 162 00 Praha 6 – Veleslavín

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

44/0026/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie lieku: 31.január 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2014