Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06356

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06641

Písomná informácia pre používateľa

Capecitalox150 mg

Capecitalox500 mg

filmom obalené tablety

kapecitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľasa dozviete

1. Čo je Capecitalox a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Capecitalox

3. Ako užívať Capecitalox

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Capecitalox

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Capecitaloxa na čo sa používa

Capecitalox patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Capecitaloxobsahuje 150 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívnu protinádorovú látku (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Capecitalox patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Capecitalox obsahuje 500 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívnu protinádorovú látku (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Capecitalox predpisujú lekári na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Lekári okrem toho predpisujú Capecitalox na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.

Capecitalox sa môže používať buď samotne alebo v kombinácii s inými liekmi.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Capecitalox

Neužívajte Capecitalox:

• ak ste alergický na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Svojho lekára musíte informovať, ak máte alergiu alebo nadmernú reakciu na tento liek.

• ak ste v minulosti mali závažné reakcie na liečbu fluórpyrimidínmi (skupinou liekov na nádory, napr. fluóuracil)

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• ak máte závažne nízke hodnoty bielych krviniek alebo krvných doštičiek (leukopénia, neutropénia alebo trombocytopénia) ,

• ak máte závažné problémy s pečeňou alebo s obličkami,

• ak máte zistený nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) zapojeného do metabolizmu uracilu a tymínu, alebo

• ak sa v súčasnosti liečite alebo ste sa v uplynulých 4 týždňoch liečili brivudínom, sorivudínom alebo podobnými skupinami látok v rámci liečby infekcie vírusom herpes zoster (ovčích kiahní alebo pásového oparu).

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Capecitalox:

• ak máte ochorenie obličiek alebo pečene,

• ak máte alebo ste mali problémy so srdcom (napríklad nepravidelný srdcový tep alebo bolesť na hrudníku alebo v chrbte po fyzickej námahe a pre problémy spojené s tokom krvi do srdca),

• máte mozgové ochorenia (napríklad rakovinu, ktorá sa rozšírila do mozgu alebo poškodenie nervov (neuropatia)),

• ak máte poruchu rovnováhy vápnika (prejavenú v krvných testoch),

• ak máte cukrovku,

• ak máte hnačku,

• ak ste alebo sa stávate dehydrovaný,

• ak máte nerovnováhu iónov v krvi (elektrolytová nerovnováha, prejavuje sa v testoch),

• ak ste v minulosti mali problémy s očami, pretože môže byť potrebné zvláštne sledovanie vašich očí.

Nedostatok DPD: nedostatok DPD je zriedkavé ochorenie, prítomné od narodenia, ktoré zvyčajne nie je spojené so zdravotnými problémami, až pokým nedostanete určité lieky. Ak máte nerozpoznaný nedostatok DPD a užijete kapecitabín, môže dôjsť k závažnej forme vedľajších účinkov uvedených v časti 4 „Možné vedľajšie účinky“. Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak sa obávate niektorého vedľajšieho účinku alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 4).

Deti a dospievajúci

Capecitalox nie je indikovaný pre deti a dospievajúcich. Capecitalox nedávajte deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Capecitalox

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzteto svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to veľmi dôležité, pretože súčasné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

• lieky proti dne (alopurinol),

• lieky proti zrážaniu krvi (kumarín, warfarín),

• niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín),

• lieky proti kŕčom a trasu (fenytoín),

• interferón alfa alebo

• rádioterapia a určité lieky používané na liečbu rakoviny (kyselina folinová, oxaliplatina, bevacizumab)

Capecitaloxa jedlo a nápoje

Capecitalox musíte užiť do 30 minút po jedle (pozri časť 3 (nižšie)).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Neužívajte Capecitalox , ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Capecitaloxu nedojčite.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Capecitalox môže u vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Z toho dôvodu môže Capecitalox ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Capecitalox

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tablety Capecitalox sa prehĺtajú vcelku spolu s vodou a do 30 minút po jedle.

Váš lekár vám predpíše dávku a liečebný režim, ktoré sú pre vás vhodné. Dávka Capecitaloxu závisí od povrchu vášho tela. Ten sa vypočíta na základe vašej výšky a hmotnosti. Odporúčaná dávka pre dospelých je 1250 mg/m²telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Ďalej sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m²a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m²a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.

Tablety Capecitaloxusa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.

V kombinácii s inými liekmi môže byť odporúčaná dávka pre dospelých nižšia ako 1250 mg/m²telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň, bez prestávky).

Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.

Váš lekár od vás môže požadovať, aby ste užívali kombináciu tabliet 150 mg a 500 mg pri každom podaní.

- Tablety v kombinácii predpísané vaším lekárom užívajte ráno a večer.

- Tablety užívajte do 30 minút po jedle (raňajky a večera).

- Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú vám predpísal váš lekár.

Ak užijete viac Capecitaloxu,ako máte, obráťte sa na svojho lekára pred užitím nasledujúcej dávky.

Ak užijete viac kapecitabínu, ako ste mali, môžu sa u vás vyskytnúť nasledujúce nežiaduce účinky: pocit na vracanie alebo vracanie, hnačka, zápal alebo tvorba vredov v čreve alebo v ústach, bolesť alebo krvácanie z čreva alebo zo žalúdka alebo úbytok kostnej drene (zníženie určitých typov krvných buniek). Okamžite informujte svojho lekára, ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto príznakov.

Ak zabudnete užiť Capecitalox

Vynechanú dávku neužívajte vôbec a neužívajte dvojnásobnú ďalšiu dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.

Ak prestanete užívať Capecitalox

Po ukončení liečby Capecitaloxomnedochádza k žiadnym nežiaducim účinkom. Ak užívate kumarínové antikoagulanciá (obsahujúce napr. fenprokumon), ukončenie liečby Capecitaloxom môže vyžadovať, aby vám lekár upravil dávkovanie antikoagulancia.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Capecitalox ak spozorujete nasledovné a ihneď informujte vášho lekára alebo choďte na pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 ľudí):

• infekcia pľúc alebo dýchacieho ústrojenstva (napr. zápal pľúc alebo zápal priedušiek),

• krvácanie z čreva,

• zvýšenie krvného bilirubínu (vylučovaného pečeňou),

• strata sluchu

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 zo 100 ľudí):

• infekcia močových ciest,

• infekcia krvi,

• infekcia kože,

• pokles krvných buniek vrátane krvných doštičiek, zriedenie krvi (prejavujúce sa v testoch),

• nepravidelný srdcový tep a palpitácie (arytmia), bolesť v hrudníku a srdcový záchvat (infarkt),

• krvné zrazeniny v žilách pľúc (pľúcna embólia), zlyhanie pľúc,

• krvné zrazeniny v hlbokých žilách,

• nepriechodnosť čriev, hromadenie tekutiny v bruchu, hromadenie tekutiny v obličkách,

• cukrovka

• nezvyčajné krvácanie z pošvy.

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 1 000 ľudí):

• zápal oka spôsobujúci bolesť oka a možné problémy so zrakom,

• určité typy arytmií (vrátane fibrilácie komôr, „Torsade de pointes“ a bradykardie),

• špecifické zmeny v elektrokardiograme (predĺženie QT intervalu),

• zlyhanie pečene,

• zápal vedúci k poruche funkcie alebo nepriechodnosti pri vylučovaní žlče (cholestatická hepatitída),

• zápal kože prejavujúci sa červenými šupinatými škvrnami, spôsobený poruchou imunitného systému.

PRESTAŇTE ihneď užívať Capecitaloxa vyhľadajte svojho lekára, ak u seba spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 ľudí):

• Hnačka: ak sa vám zvýši počet stolíc na 4 alebo viac za deň v porovnaní s normálnym počtom stolíc každý deň alebo ak máte ešte hnačku v noci.

• Vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.

• Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako zvyčajne.

• Stomatitída: ak máte bolesti, sčervenanie, opuch alebo vriedky v ústnej dutine a/alebo v hrdle.

• Kožná reakcia na nohách a rukách: ak máte bolesti, opuch, začervenanie alebo pálenie dlaní a/alebo nôh

• Horúčka: ak máte teplotu 38°C alebo vyššiu

• Infekcia: ak pociťujete príznaky infekcie spôsobené baktériami, vírusmi alebo inými organizmami.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 ľudí):

• Bolesť v hrudníku: ak sa u vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.

Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 - 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár vám môže dať pokyny na začatie liečby s nižšou dávkou lieku.

Okrem hore uvedeného, pri užívaní kapecitabínu samotného, sú veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 ľudí):

• bolesť brucha,

• vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka,

• únava,

• strata chuti do jedla (anorexia)

Tieto vedľajšie účinky sa môžu stať vážnymi, preto je dôležité, aby ste sa vždy obrátili na svojho lekára ihneď,ako začnete pociťovať vedľajší účinok. Váš lekár vám môže odporučiť zníženie dávky a/alebo dočasné prerušenie liečby Capecitaloxom. Toto pomôže znížiť pravdepodobnosť pretrvávania vedľajších účinkov alebo ich zhoršenie.

Ďalšie vedľajšie účinky sú:

Častévedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 ľudí):

• zníženie počtu bielych alebo červených krviniek (zistené z testov),

• kožné vyrážky, zmena sfarbenia kože, sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie (pruritus), strata kože, zápal kože, poruchy nechtov,

• vypadávanie vlasov (alopécia),

• bolesť hlavy, ospalosť, nezvyčajné pocity na koži (necitlivosť alebo pocit mravenčenia), zmena chuti, závraty,

• nespavosť (insomnia), depresia,

• horúčka, opuch končatín, pocit choroby,

• zápcha, bolesť v hornej časti brucha, ťažkosti s trávením, vetry, sucho v ústach,

• dehydratácia, strata hmotnosti,

• opar na perách alebo iné herpesové infekcie

• podráždenie očí, zvýšené slzenie, začervenanie oka (konjunktivitída),

• zápal žíl (tromboflebitída),

• dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha,

• bolesť kĺbov alebo bolesť v končatinách, bolesť hrudníka alebo chrbta,

• problémy s funkciou pečene (zistené z krvných testov)

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 zo 100 ľudí):

• plesňové infekcie (vrátanie tých v ústach), chrípka, gastroenteritída, hnisanie zuba, infekcie nosa a hrdla,

• hrčky pod kožou (lipóm),

• alergia,

• zníženie draslíka v krvi, podvýživa, zvýšenie triglyceridov v krvi,

• stav zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido,

• problém s rozprávaním, poruchy pamäte, strata pohybovej koordinácie, porucha rovnováhy, mdloba, poškodenie nervov (neuropatia) a problémy s vnímaním,

• rozmazané videnie alebo dvojité videnie,

• zápal tenkého alebo hrubého čreva, žalúdka alebo pažeráka, bolesť v podbrušku, bolesť brucha, pálenie záhy (návrat potravy zo žalúdka), krv v stolici,

• závrat, bolesť ucha,

• vysoký alebo nízky krvný tlak, návaly horúčavy, studené končatiny, purpurové škvrny na koži,

• vykašliavanie krvi, astma, dýchavičnosť pri námahe,

• žltačka (zožltnutie kože a očí),

• kožný vred a pľuzgier, reakcia kože na slnečné svetlo, sčervenanie dlaní, opuch alebo bolesť tváre,

• opuch a stuhnutosť kĺbov, bolesť kostí, svalová slabosť alebo stuhnutosť,

• zvýšená frekvencia močenia počas noci, neschopnosť udržať moč (inkontinencia), krv v moči, zvýšenie kreatinínu v krvi (známka poruchy funkcie obličiek),

• opuch (edém), triaška a stuhnutosť

Niektoré z týchto nežiaducich účinkov sú častejšie, ak sa kapecitabín používa s inými liekmi na liečbu rakoviny. Ďalšie vedľajšie účinky pozorované pri takomto používaní sú nasledujúce:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 ľudí):

• zníženie sodíka, horčíka alebo vápnika v krvi, zvýšenie cukru v krvi,

• bolesť nervov,

• zvonenie alebo bzučanie v ušiach (tinitus),

• zápal žíl,

• čkanie, zmena hlasu,

• bolesť alebo zmenený/nezvyčajný pocit v ústach, bolesť čeľuste,

• potenie, nočné potenie,

• svalové kŕče,

• ťažkosti pri močení, krv alebo bielkoviny v moči,

• podliatiny alebo reakcie v mieste podania injekcie (spôsobené liekmi podávanými injekčne v rovnakom čase)

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 1 000 ľudí) zahrňujú:

• zúženie alebo upchatie slzných kanálikov (stenózy slzných kanálikov)

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Capecitalox

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatulipo EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Capecitaloxobsahuje

Capecitalox 150 mg, filmom obalené tablety:

- Liečivo je kapecitabín. Každá tableta obsahuje150 mg kapecitabínu.

Capecitalox 500 mg, filmom obalené tablety:

- Liečivo je kapecitabín. Každá tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

- Ďalšie zložky sú:

- Jadro tablety: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, hypromelóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

- Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastenec, makrogol 400, žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Capecitaloxa obsah balenia

Capecitalox 150 mg, filmom obalené tablety:

Svetlobroskyňové oválne filmom obalené tablety s označením “150” na jednej strane, s rozmermi približne 11,4 mm x 5,9 mm.

Capecitalox 150 mg je dostupný v rôznych baleniach:

Al-PVC/PVDC a Al-PVC-PE-PVDC blistre:

60 filmom obalených tabliet

Al-PVC-PE-PVC jednodávkové blistre:

60 x 1 filmom obalených tabliet

Capecitalox 500 mg, filmom obalené tablety:

Broskyňové podlhovasté filmom obalené tablety v tvare kapsuly s označením “500” na jednej strane, s rozmermi 17,1 mm x 8,1 mm.

Capecitalox 500 mg je dostupný v rôznych baleniach:

Al-PVC/PVDC a Al-PVC-PE-PVDC blistre:

120 filmom obalených tabliet

Al-PVC-PE-PVC jednodávkové blistre:

120 x 1 filmom obalených tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

Remedica LTD

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol,Cyprus

Tento liek je registrovaný v členských krajinách EHP pod nasledujúcimi názvami:

Bulharsko: Capecitalox 150mg, 500mg филмирани таблетки

Poľsko: Capecitalox

Rumunsko: Capecitalox 150mg, 500mg comprimate filmate

Slovensko: Capecitalox 150mg, 500mg

Švédsko: Capecitalox 150mg, 500mg Filmdragerade tabletter

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 12/2013.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06356

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06641

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Capecitalox 150 mg

Capecitalox 500 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

150 mg filmom obalené tablety:Jemne broskyňovo sfarbené, oválne, filmom obalené tablety s vyrazeným “150” na jednej strane, s rozmermi 11,4 mm x 5,9 mm.

500 mg filmom obalené tablety:Broskyňovo sfarbené, podlhovasté, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s vyrazeným označením “500” na jednej strane, s rozmermi 17,1 mm x 8,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Capecitalox sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva III. štadia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).

Capecitalox sa indikuje na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Capecitalox je liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa Capecitalox indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Capecitalox sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní režimov chemoterapie obsahujúcich taxány a antracyklíny alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Capecitalox má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík. U všetkých pacientov sa odporúča starostlivé sledovanie počas prvého cyklu liečby. Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitaloxu na základe plochy povrchu tela pre začiatočnú dávku 1 250 mg/m²sú uvedené v tabuľke 1 a pre začiatočnú dávku 1 000 mg/m²sú uvedené v tabuľke 2.

Dávkovanie

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa Capecitalox podáva v monoterapii, odporúčaná začiatočná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250 mg/m², podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2500 mg/m²) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať 6 mesiacov.

Kombinovaná liečba

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná začiatočná dávka Capecitaloxu znížiť na dávku 800 - 1 000 mg/m², ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby alebo na dávku 625 mg/m² dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). Zaradenie biologických liekov v kombinovanom režime nemá účinok na začiatočnú dávku Capecitaloxu. Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny sa podľa súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami. U pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní 6 mesiacov.

Karcinóm prsníka

V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča začiatočná dávka Capecitaloxu 1 250 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m², ktorý sa podáva formou 1 hodinu trvajúcej intravenóznej infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávky Capecitaloxu

Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitaloxu na základe plochy povrchu tela pre začiatočnú dávku Capecitaloxu 1 250 mg/m²

	Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 950 mg/m2	Znížená dávka (50%) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 500	-	3	1 150	800
1,27 - 1,38	1 650	1	3	1 300	800
1,39 - 1,52	1 800	2	3	1 450	950
1,53 - 1,66	2 000	-	4	1 500	1 000
1,67 - 1,78	2 150	1	4	1 650	1 000
1,79 - 1,92	2 300	2	4	1 800	1 150
1,93 - 2,06	2 500	-	5	1 950	1 300
2,07 - 2,18	2 650	1	5	2 000	1 300
≥ 2,19	2 800	2	5	2 150	1 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitaloxuna základe plochy povrchu tela pre začiatočnú dávku Capecitaloxu 1 000 mg/m²

	Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 000 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 750 mg/m2	Znížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39 - 1,52	1 450	3	2	1 100	750
1,53 - 1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67 - 1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79 - 1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93 - 2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07 - 2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
≥ 2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

Úprava dávkovania počas liečby:

Všeobecné informácie

Toxicita Capecitaloxusa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacienti užívajúci Capecitalox sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu Capecitaloxom, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky Capecitaloxu, ktoré sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú ani neobnovujú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:

Tabuľka 3 Schéma redukcie dávok Capecitaloxu(3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávka (% začiatočnej dávky)
Stupeň 1	Udržiavať hladinu dávky	Udržiavať hladinu dávky
Stupeň 2
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň	100 %
druhý výskyt		75 %
tretí výskyt		50 %
štvrtý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
Stupeň 3
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň	75 %
druhý výskyt		50 %
tretí výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
Stupeň 4
prvý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo alebo prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň, ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta	50 %
druhý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné

*Podľa všeobecne používanýchkritérií toxicity (verzia 1)Skupiny pre klinickéštúdie Národnéhoonkologického ústavu vKanade (NCICCTG)alebovšeobecne používaných terminologickýchkritériíprenežiaduceudalosti (CTCAE) Programuhodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu vUSA, verzia4.0. Syndróm„ruka-noha“ ahyperbilirubinémia, pozri časť4.4.

Hematológia:

Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 10⁹/l pred liečbou sa nemajú liečiť Capecitaloxom. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 10⁹/l alebo počet trombocytov klesol pod 75 x 10⁹/l, liečba Capecitaloxomsa má prerušiť.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa Capecitaloxpoužíva v 3-týždňovom liečebnom cyklev kombinácii s inými liekmi:

Keď sa Capecitaloxpoužíva v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre Capecitaloxa podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastnosti iného lieku (iných liekov).

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď Capecitaloxualebo iného lieku (iných liekov), má sa prerušiť podávanie všetkých liekov až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s Capecitaloxom, má liečba Capecitaloxompokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podávanie ďalšieho lieku /ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba Capecitaloxommôže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovuzačatie liečby Capecitaloxom.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa Capecitaloxpoužíva kontinuálne v kombinácii s inými látkami:

Keď sa Capecitaloxpoužíva kontinuálne v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre Capecitaloxa podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku (liných liekov).

Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov:

Porucha funkcie pečene:Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Porucha funkcie obličiek:Capecitaloxje kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť začiatočnú dávku na 75 % začiatočnej dávky 1250 mg/m². U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak začiatočná dávka bola 1000 mg/m². Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba Capecitaloxomsa má ukončiť. Tieto odporúčania k úprave dávkovania pri poruche funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre liečbu Capecitaloxom v kombinácii (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší ľudia“).

Pediatrická populácia

Použitie kapecitabínu v indikáciách karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka nie je relevantné u pediatrickej populácie.

Starší ľudia:

Pri monoterapii Capecitaloxomnie je potrebná úprava začiatočnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa, vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. Pacientov ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivo sledovať.

- V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku 60 rokov a starších sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť začiatočnú dávku Capecitaloxuna 75 % (950 mg/m²dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených zníženou dávkou Capecitaloxuv kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka Capecitaloxuopatrne zvýšiť na 1 250 mg/m²dvakrát denne.

- V kombinácii s irinotekanom: U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa odporúča znížiť začiatočnú dávku Capecitaloxuna 800 mg/m²dvakrát denne.

Spôsob podania

Tablety Capecitaloxu sa majú prehltnúť s vodou do 30 minút po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na fluorouracil.

• Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4).

• Počas gravidity a dojčenia.

• Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.

• Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene.

• Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

• Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.5).

• Ak je kontraindikácia na niektorý z iných liekov používaných v kombinovanom režime, tento liek sa nemá používať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a elektrolyty. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 - 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 - 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má znížiť dávka (pozri časť 4.2).

Dehydratácia: Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba Capecitaloxoma upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má upraviť dávka kvôli príčine dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou): 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta. 2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta. 3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie Capecitaloxusa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1.stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky Capecitaloxu. Keď sa Capecitaloxa cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.

Kardiotoxicita: Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, angíny pektoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s ochorením koronárnych artérií v anamnéze. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, sa hlásili srdcové arytmie (fibrilácie komôr, „torsade de pointes“ a bradykardie), angína pektoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a angíny pektoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia: Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s už existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému: Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov: U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby Capecitaloxom.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi: V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne Capecitaloxoma perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas), a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti Capecitaloxuu pacientov s poruchou funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie Capecitaloxusa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa v súvislosti s liečbou hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia Capecitaloxommôže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2,5 x ULN.

Porucha funkcie obličiek: Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časť 4.2 a 4.3).

Deficiencia enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD): zriedkavá, neočakávaná, závažná toxicita (napr. stomatitída, hnačka, neutropénia a neurotoxicita) spájaná s 5-FU bola pripisovaná nedostatku aktivity enzýmu DPD. Súvislosť medzi zníženými hladinami DPD a zvýšenými, potenciálne fatálnymi toxickými účinkami 5-FU preto nemožno vylúčiť.

Pacienti so známou DPD deficienciou nemajú byť liečení kapecitabínom (pozri časť 4.3). U pacientov s nerozpoznanou DPD deficienciou liečených kapecitabínom, sa môže objaviť život ohrozujúca toxicita, prejavujúca sa ako akútne predávkovanie (pozri časť 4.9). V prípade 2.‑ 4. stupňa akútnej toxicity sa liečba musí okamžite prerušiť, kým zaznamenaná toxicita nevymizne. Trvalé ukončenie liečby sa má zvážiť na základe klinického zhodnotenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovanej toxicity.

Oftalmologické komplikácie:Pacienti sa majú starostlivo sledovať pre oftalmologické komplikácie, ako je keratitída a poruchy rohovky, najmä ak majú v anamnéze ochorenie očí. Liečba porúch očí sa má začať podľa klinickej potreby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie s inými liekmi:

Interakcie s cytochrómom P-450:možné interakcie s izoenzýmami 1A2, 2C9 a 3A4, pozri interakcie s antikoagulanciami kumarínového typu.

Cytochróm P-450 2C9 substráty:Okrem warfarínu, žiadne formálne interakčné štúdie medzi kapecitabínom a inými substrátmi CYP2C9 neboli vykonané. Starostlivo sa má postupovať, ak sa kapecitabín podáva so substrátmi 2C9 (napr. s fenytoínom). Pozri tiež interakcie s kumarínovými antikoagulanciami nižšie a časť 4.4.

Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín znižuje aktivitu izoenzýmu 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú Capecitaloxsúčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR), a podľa toho im treba upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci Capecitaloxv kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina listová: v štúdii kombinovanej liečby kapecitabínom a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku Capecitaloxua jeho metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina listová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m²denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (30 mg dvakrát denne perorálne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m²denne.

Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa Capecitaloxnesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby Capecitaloxommusia uplynúť minimálne 4 týždne.

Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu (5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu (5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti 5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s Capecitaloxom.

Interferón alfa: hodnota MTD kapecitabínu podávaného v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m²denne) bola 2 000 mg/m², kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m²denne.

Rádioterapia: MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m²denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m²denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina: keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom:Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní Capecitaloxus jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o tom, aby sa počas liečby kapecitabínom vyhli otehotneniu. Ak pacientka počas užívania kapecitabínu otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod. Počas liečby sa má používať efektívna metóda antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že podávanie kapecitabínu viedlo k embryletalite a teratogenicite.Tieto zistenia sú očakávanými účinkami fluórpyrimidínových derivátov. Kapecitabín je počas gravidity kontraindikovaný.

Laktácia

Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí ukončiť dojčenie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o kapecitabíne a vplyve na fertilitu. Do pivotných štúdií s kapecitabínom boli zaradené ženy v plodnom veku a muži, iba ak sa dohodli na používaní prijateľného spôsobu antikoncepcie na zabránenie otehotnenia počas trvania štúdie a po primeranú dobu po liečbe.

V štúdiách na zvieratách bol pozorovaný vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti, pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom:

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii

Telový systém		Veľmi časté Všetky stupne		Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-		Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest		Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	-		-		Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-		Neutropénia, anémia		Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised Ratio (INR)/predĺžený protrombíbový čas
Poruchy imunitného systému	-		-		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Dehydratácia, úbytok telesnej hmotnosti		Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
Psychické poruchy	-		Nespavosť, depresia		Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
Poruchy nervového systému	-		Bolesť hlavy, letargia, závrat, parastézia, dysgeúzia		Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Poruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pektoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev	-	Tromboflebitída	Hlboká žilová trombóza hypertenzia, petechia, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, tráviace ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, neprimerané funkčné pečeňové testy	Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Pľuzgier, kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura, radiačný recall syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť v končatinách, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, muskuloskeletálna stuhnutosť svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota

Kapecitabín v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s kapecitabínom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou Capecitaloxomvšak nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii.

Telový systém			Veľmi časté Všetky stupne		Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy		-			Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému		+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia			Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		-			Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy		Znížená chuť do jedla			Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy		-			Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému		Parestézia, Dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy			Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka		Zvýšené slzenie			Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		-			Tinitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		-			Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev		Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza			Sčervenanie, hypotenzia, hypertenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Bolesť hrdla, faryngeálna dyzestézia			Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Zápcha, dyspepsia			Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálny reflux, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, tráviace ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest		-			Neprimeraná funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, poruchy nechtov			Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia, artralgia, bolesť v končatinách			Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest		-			Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Horúčka, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia			Zápal slizníc, bolesť v končatinách bolesť, triaška, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania infúzie, bolesť v mieste podania injekcie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	-			Kontúzia

⁺Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených “+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Postmarketingové skúsenosti

Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6: Súhrn udalostí s kapecitabínom hlásených po uvedení lieku na trh

Telový systém	Zriedkavé
Poruchy oka	stenóza slzného kanálika, poruchy rohovky, keratitída, bodkovaná keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, „torsade de pointes“, bradykardia, vazospazmus
Poruchy pečene a žlčových ciest	zlyhanie pečene, cholestatická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožný lupus erythematosus

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (pozri časť 4.4):

V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 000 mg/m²dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201,288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu HFS: stúpajúca začiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie, a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus ≥1).

Hnačka (pozri časť 4.4):

Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu hnačky: stúpajúca začiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom výskytu hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozri časť 4.4):

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,1 %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia:

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,1 %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii

a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom výskytu HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poruchu funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt

nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernou poruchou funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do gastrointestinálneho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimetabolity, Analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC06

Mechanizmus účinku

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom zvýšenej aktivity enzýmu tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapia kapecitabínom pri adjuvantnom karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT, M66001). V tejto štúdii bolo 1987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m²i.v. leukovorín, potom 425 mg/m²i.v. bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný i.v. 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 – 1,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu a 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 – 1,01; p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 – 1,01; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol 6,9 roka. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5- FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie, pohlavie, hladiny CEA a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie a krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95% IS 0,739 - 0,976, p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95% IS 0,705 - 0,971, p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri adjuvantnom karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m²intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95% IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3-ročného DFS bola pri XELOXe 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13 %-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 % pri XELOXe oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania 59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách III. fázy (SO14695; SO14796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu v liečbe prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa 603 pacientom náhodne pridelila liečba kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch) a 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m²i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m²na 1. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s 16,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola 140 dní (kapecitabín), v porovnaní s 144 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (kapecitabín), v porovnaní s 391 dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovaná terapia pri liečbe prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 7 pre liečebné režimy.

Tabuľka7 LiečebnérežimyvštúdiiNO16966(mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina Leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 400 mg/m2 i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 600 mg/m2 i.v. 22 h	oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, oboje v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	Placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	Oxaliplatina Kapecitabín	130 mg/m2 i.v. 2 h 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala 1-týždňová prestávka)
	Placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluórouracil: i.v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika 1,01; 97,5 % IS 0,84 - 1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 1,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola 1,24 s 97,5 % IS 1,07 - 1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka8 Hlavnévýsledkyúčinnostizanalýzyposudzujúcejnienižšiuúčinnosť

_{vštúdiiNO16966}

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	241 244	259 259	1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 581	549 553	0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
ĎALŠIE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	242 244	259 259	1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	600 602	594 596	1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=populácia vhodných pacientov;**ITT=populáciavšetkýchrandomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v začiatočnej dávke 1 000 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientom bola náhodne pridelená buď sekvenčná liečba (n=410), alebo kombinovaná liečba (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m²v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m²v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m² v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (130 mg/m²v 1. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom 3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,1 - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p=0,0002) pre XELIRI.

Údaje z priebežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m²podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizových na liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m²formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); celkovo 118 pacientov bola randomizovaných na liečbu kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou plus bevacizumabom: kapecitabín (1 000 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch bolo v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Kombinovaná terapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 7. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 9). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 9). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,1 rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť

v štúdii NO16967

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4 (PPP*: N=252; ITT**: N= 314)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)

ĎALŠIE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 143	166 146	1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	393 363	402 382	1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=populácia podľaprotokolu; **ITT=populáciavšetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m²denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m²formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebol menej účinný ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63 – 1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

- ECF: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m²podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m²podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- ECX: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m²podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m²podávaných dvakrát denne kontinuálne).

- EOF: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m²podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m²podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- EOX: epirubicín (50 mg/m²podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m²podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m²podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86; 95 % IS 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 - 1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používal v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a pokročilý karcinóm žalúdka: metaanalýza

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 743) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú lepšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom a docetaxelom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala 1 hodinu v dávke 75 mg/m²raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (100 mg/m²v i. v. infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín/docetaxel (p < 0,0001); 186 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus 128 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom(1 250 mg/m²denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientami, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania 1 100 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007;1 200) verzus 691 dní (95 % interval spoľahlivosti638;754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 514 mg/m²/deň. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia:kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu 5- FU. Po 14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m²po jedle boli plazmatické koncentrácie (C_maxv μg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46 μg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (t_maxv hodinách) boli nasledovné: 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUC_o-∞pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 μg.h/ml.

Distribúcia: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistila 54 %, 10 %, 62 % a 10 %. väzba na bielkoviny, prevažne na albumín: .

Biotransformácia: kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5- fluór-ureidopropiónovú. Konečná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluór-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia:eliminačný polčas (t_1/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom 95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovaná liečba: štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (C_maxa AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách: v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poruchy funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %) a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol 234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po orálnom podaní 825 mg/m²kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu C_maxa o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukažskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu C_maxa o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukažskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m²denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania Capecitaloxu. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby (pozri časť 4.6).

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉINFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

sodná soľ kroskarmelózy

mikrokryštalická celulóza

hypromelóza

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát.

Obal tablety:

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

mastenec

macrogol 400

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al-PVC/PVDC a Al-PVC-PE-PVDC blistre

150 mg:60 filmom obalených tabliet

500mg:120 filmom obalených tabliet

Al-PVC-PE-PVC jednodávkové blistre

150 mg:60 x 1 filmom obalených tabliet

500 mg: 120 x 1 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Capecitalox 150 mg: 44/0110/13-S

Capecitalox 500 mg: 44/0111/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Capecitalox 150 mg

Dátum prvej registrácie: 28.03.2013

Capecitalox 500 mg

Dátum prvej registrácie: 28.03.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2013