Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2012/05541-REG a 2012/05543-REG

Písomná informácia pre používateľa

Caramlo 5 mg/8 mg tablety

Caramlo 10 mg/16 mg tablety

amlodipín/kandesartan cilexetil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Caramlo a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Caramlo

3. Ako užívať Caramlo

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Caramlo

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Caramlo a na čo sa používa

Caramlo obsahuje dve látky, ktoré sa nazývajú amlodipín a kandesartan. Obe tieto látky pomáhajú znižovať vysoký krvný tlak.

• Amlodipín patrí do skupiny látok nazývaných “blokátory kalciových kanálov”. Amlodipín bráni prestupu vápnika do steny krvných ciev, čím predchádza zužovaniu krvných ciev.

• Kandesartan patrí do skupiny látok, ktoré sa nazývajú „antagonisty receptorov angiotenzínu II“. Ľudské telo produkuje angiotenzín II, ktorý spôsobuje zúženie krvných ciev, a tým zvyšuje krvný tlak. Kandesartan blokuje účinok angiotenzínu II.

To znamená, že obidve tieto látky bránia zúženiu krvných ciev. V dôsledku toho sa krvné cievy uvoľňujú a krvný tlak sa znižuje.

Caramlo sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku u pacientov, ktorých krvný tlak je už kontrolovaný kombináciou amlodipínu a kandesartanu podávaných oddelene v rovnakých dávkach ako u lieku Caramlo.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Caramlo

Neužívajte Caramlo

• ak ste alergický na amlodipín alebo na akékoľvek iné kalciové antagonisty, kandesartan cilexetil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (pozri časť 6).

• ak máte veľmi nízky krvný tlak (hypotenziu)

• ak máte zúženú aortálnu chlopňu (aortálnu stenózu) alebo kardiogénny šok (stav, v ktorom srdce nedokáže zásobiť telo dostatkom krvi).

• ak trpíte zlyhávaním srdca po srdcovom infarkte

• ak ste viac ako 3 mesiace tehotná (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie)

• ak máte závažné ochorenie pečene alebo biliárnu obštrukciu (problém s odvádzaním žlče zo žlčníka).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Caramlo, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika ak máte alebo ste mali:

• nedávny srdcový záchvat

• srdcové zlyhanie

• závažné zvýšenie krvného tlaku (hypertenznú krízu)

• nízky krvný tlak (hypotenziu)

• ste starší človek a vašu dávku je nutné zvýšiť

• problémy s pečeňou alebo obličkami alebo ak dostávate dialýzu

• ak ste v poslednom čase podstúpili transplantáciu obličky

• ak vraciate, v poslednom čase ste mali silné vracanie alebo máte hnačku

• ak máte ochorenie nadobličiek – tzv. Connov syndróm (známy tiež ako primárny hyperaldosteronizmus)

• ak ste v minulosti prekonali cievnu mozgovú príhodu

Ak sa u vás zistí niečo z vyššie uvedeného, možno budete musieť chodiť na kontroly k svojmu lekárovi častejšie a budete musieť absolvovať určité vyšetrenia.

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, povedzte to svojmu lekárovi. Caramlo sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa (pozri časť “Tehotenstvo a dojčenie“).

Deti a dospievajúci

S používaním Caramla u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) nie sú žiadne skúsenosti. Preto sa Caramlo deťom a dospievajúcim podávať nemá.

Iné lieky a Caramlo

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Liečba liekom Caramlo môže ovplyvniť alebo môže byť ovplyvnená inými liekmi, ako sú:

• • dantrolén (infúzia proti závažným odchýlkam telesnej teploty)

  • simvastatín (liek používaný na zníženie vysokých hladín cholesterolu)

• iné lieky na zníženie krvného tlaku, vrátane betablokátorov, diazoxidu a ACE inhibítorov, ako sú enalapril, kaptopril, lisinopril alebo ramipril

• nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), ako sú ibuprofén, naproxén, diklofenak, celekoxib alebo etorikoxib (lieky na úľavu od bolesti a zápalu)

• kyselinu acetylsalicylovú (liek na úľavu od bolesti a zápalu), ak užívate viac než 3 g každý deň

• doplnky draslíka alebo náhrady soli obsahujúce draslík (lieky, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v krvi)

• heparín (liek na zriedenie krvi)

• lieky na odvodňovanie (diuretiká)

• lítium (liek na psychické problémy)

Caramlo a jedlo a nápoje

Ľudia, ktorí užívajú Caramlo, nemajú jesť grapefruity a piť grapefruitovú šťavu. Grapefruit a grapefruitová šťava môžu zvýšiť hladinu liečiva amlodipínu v krvi, čo môže vyvolať nepredvídateľné zosilnenie účinku Caramla na zníženie krvného tlaku.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Upozornite svojho lekára, ak si myslíte, že ste tehotná (alebo že môžete otehotnieť). Lekár vás spravidla požiada, aby ste prestali užívať Caramlo predtým, ako otehotniete, alebo ihneď, keď budete vedieť, že ste tehotná, a odporučí vám, aby ste užívali iný liek namiesto Caramla. Caramlo sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva (prvé 3 mesiace) a nesmie sa užívať, keď ste viac ako 3 mesiace tehotná, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, keď sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo sa chystáte začať dojčiť, povedzte o tom svojmu lekárovi. Caramlo sa neodporúča pre matky, ktoré dojčia a lekár pre vás môže vybrať iný druh liečby, ak chcete dojčiť, najmä ak sa vaše dieťa práve narodilo alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Caramlo môže mať mierny vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak vám tablety spôsobujú nevoľnosť, závrat alebo únavu alebo vám spôsobujú bolesť hlavy, nešoférujte a neobsluhujte stroje a okamžite kontaktujte svojho lekára.

Caramlo obsahuje monohydrát laktózy

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte pred užitím tohto lieku svojho lekára.

2. Ako užívať Caramlo

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka Caramla 5 mg/8 mg je 1 alebo 2 tablety denne.

Zvyčajná dávka Caramla 10 mg/16 mg je 1 tableta denne.

Ak užijete viac Caramla, ako máte

Užitie väčšieho počtu tabliet môže spôsobiť zníženie vášho krvného tlaku na nízku alebo dokonca až na nebezpečne nízku úroveň. Môžete pociťovať závrat, točenie hlavy, mdloby alebo slabosť. Ak krvný tlak poklesne príliš, môže dôjsť k šoku/kolapsu. Vaša koža môže byť na dotyk studená a vlhká a môžete stratiť vedomie. Ak užijete príliš veľa tabliet, vyhľadajte okamžite lekársku pomoc.

Ak zabudnete užiť Caramlo

Ak zabudnete užiť vašu tabletu, úplne túto dávku vynechajte. Nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Caramlo

Váš lekár vám povie, ako dlho máte liek užívať. Váš stav sa môže zhoršiť, ak prestanete užívať tento liek skôr, ako vám odporučí váš lekár. Neprestaňte preto užívať Caramlo bez odporúčania vášho lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Navštívte svojho lekára ihneď, ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov po užití tohto lieku:

• náhly sipot, bolesť na hrudi, dýchavičnosť alebo ťažkosti pri dýchaní

• opuch očných viečok, tváre alebo pier

• opuch jazyka a hrdla, ktorý spôsobuje veľké problémy pri dýchaní

• závažné kožné reakcie zahŕňajúce intenzívnu kožnú vyrážku, žihľavku, sčervenanie kože na celom tele, silné svrbenie, pľuzgiere, olupovanie a opuchnutie kože, zápal slizníc (Stevensov- Johnsonov syndróm) alebo iné alergické reakcie

• srdcový záchvat, poruchy srdcového rytmu

• zápal pankreasu, ktorý môže spôsobiť silnú bolesť brucha a chrbta sprevádzanú pocitom, že vám je veľmi zle

Kandesartan môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek. Vaša odolnosť voči infekciám sa môže znížiť a môže sa vyskytnúť únava, infekcia alebo horúčka. Ak sa tak stane, kontaktujte svojho lekára. Lekár vám môže príležitostne urobiť krvné testy, aby zistil, či Caramlo nespôsobilo zmeny v zložení krvi (agranulocytózu).

Ďalšie možné vedľajšie účinky:

Pretože Caramlo je kombináciou dvoch liečiv, hlásené vedľajšie účinky boli spojené buď s použitím amlodipínu alebo kandesartanu.

Vedľajšie účinky súvisiace s užívaním amlodipínu

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):

• bolesť hlavy, závraty, ospalosť (hlavne na začiatku liečby)

• búšenie srdca (vnímanie tlkotu vášho srdca), sčervenanie

• bolesti brucha, nutkanie na vracanie (nauzea)

• opuch členkov (edém), únava

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):

• zmeny nálady, úzkosť, depresia, nespavosť

• _tras, poruchy chuti_{, mdloby, slabosť}

• znecitlivenie alebo mravčenie v končatinách, strata vnímania bolesti

• poruchy videnia, dvojité videnie, zvonenie v ušiach

• nízky tlak krvi

• kýchanie/nádcha spôsobené zápalom nosovej sliznice (rinitída)

• zmenená činnosť čriev, hnačka, zápcha, tráviace ťažkosti, sucho v ústach, vracanie (nevoľnosť)

• vypadávanie vlasov, nadmerné potenie, svrbenie kože, červené škvrny na pokožke, zmeny sfarbenia pokožky

• ťažkosti pri močení, zvýšená potreba močiť v noci, zvýšený počet močení

• neschopnosť dosiahnuť erekciu; pocit nepohodlia alebo zväčšenie prsníkov u mužov

• _{slabosť, bolesť, nevoľnosť}

• bolesti kĺbov alebo svalov, svalové kŕče, bolesti chrbta

• zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1000 ľudí):

• zmätenosť

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):

• znížený počet bielych krviniek, pokles počtu krvných doštičiek, ktorý môže viesť k nezvyčajným modrinám alebo náhlemu krvácaniu (poškodenie červených krviniek)

• zvýšený obsah glukózy v krvi (hyperglykémia)

• ochorenie nervov, ktoré môže spôsobiť slabosť, mravčenie alebo znecitlivenie

• _kašeľ, opuch ďasien

• nadúvanie brucha (gastritída)

• porucha činnosti pečene, zápal pečene (hepatitída), zožltnutie pokožky (žltačka), zvýšenie pečeňových enzýmov, ktoré môže mať vplyv na niektoré výsledky testov

• zvýšené napätie vo svaloch

• zápal krvných ciev, často s kožnou vyrážkou

• citlivosť na svetlo

• poruchy kombinujúce stuhnutosť, tras a/alebo poruchy pohyblivosti

Vedľajšie účinky súvisiace s užívaním kandesartanu

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):

• pociťovanie závratu/ točenia hlavy

• bolesť hlavy

• infekcie dýchacích ciest

• nízky krvný tlak. Môžete preto pociťovať mdloby alebo závraty.

  • zmeny vo výsledkoch krvných testov: zvýšenie hladiny draslíka v krvi, najmä, ak ste už mali problémy s obličkami alebo srdcové zlyhanie. V ťažkých prípadoch sa u vás môže vyskytnúť únava, slabosť, nepravidelná činnosť srdca alebo mravčenie.

• ovplyvnenie funkcie obličiek, najmä, ak ste už mali ťažkosti s obličkami alebo srdcovým zlyhaním. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť zlyhanie obličiek.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):

• opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla

• zníženie počtu červených alebo bielych krviniek. Môže sa prejaviť ako únava, infekcia alebo horúčka

• kožné vyrážky, žihľavka

• svrbenie

• bolesť chrbta, bolesti kĺbov a svalov

• zmenená činnosť pečene, vrátane zápalu pečene (hepatitídy). Môže sa to prejaviť ako únava, žlté sfarbenie kože a očných bielkov a príznaky podobné chrípke.

• kašeľ

• nevoľnosť

  • zmeny vo výsledkoch krvných testov: znížená hladina sodíka v krvi. V ťažkých prípadoch sa môže vyskytnúť slabosť, nedostatok energie alebo svalové kŕče.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Caramlo

Uchovávajte pri teplote do 30 C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke/blistri po {EXP}. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Caramlo obsahuje

Liečivá sú amlodipín a kandesartan cilexetil.

Caramlo 5 mg/8 mg: Každá tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilát) a 8 mg kandesartan cilexetilu.

Caramlo 10 mg/16 mg: Každá tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilát) a 16 mg kandesartan cilexetilu.

Ďalšie zložky sú: hydroxypropylcelulóza,monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, kukuričný škrob, trietylcitrát, magnéziumstearát.

Ako vyzerá Caramlo a obsah balenia

Caramlo 5 mg/8 mg: Biele až takmer biele, okrúhle, vypuklé tablety, na jednej strane je vytlačené „8“ a na druhej strane „5“.

Caramlo 10 mg/16 mg: Biele až takmer biele, okrúhle, vypuklé tablety, s deliacou ryhou na obidvoch stranách, na jednej strane je vytlačené „16 16“ a na druhej strane „10 10“.

Tabletu je možné rozdeliť na rovnaké dávky.

Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Zentiva k.s.

U kabelovny 130,

102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy

Česká republika

Tento liek je registrovaný v členských štátoch EHP pod nasledovnými názvami:

Nemecko Candesartan Amlodipin Zentiva

Cyprus, Grécko, Rumunsko, Česká republika, Slovenská republika, Poľsko,

Lotyšsko, Estónsko Caramlo

Litva, Maďarsko Carzap AM

Portugalsko Candesartan + Amlodipina Zentiva

Bulharsko Карамло

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2012/05541-REG a 2012/05543-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Caramlo 5 mg/8 mg tablety

Caramlo 10 mg/16 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Caramlo 5 mg/8 mg: Každá tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilát) a 8 mg kandesartan cilexetilu.

Caramlo 10 mg/16 mg: Každá tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilát) a 16 mg kandesartan cilexetilu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy.

Caramlo 5 mg/8 mg: Každá tableta obsahuje 60,9 mg monohydrátu laktózy.

Caramlo 10 mg/16 mg: Každá tableta obsahuje 121,9 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Caramlo 5 mg/8 mg: Biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné tablety, s priemerom približne 6 mm, na jednej strane je vytlačené „8“ a na druhej strane „5“.

Caramlo 10 mg/16 mg: Biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné tablety, s priemerom približne 8 mm, s deliacou ryhou na obidvoch stranách, na jednej strane je vytlačené „16 16“ a na druhej strane „10 10“. Tabletu je možné rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Caramlo je indikovaný ako substitučná terapia u dospelých pacientov s esenciálnou hypertenziou, ktorých krvný tlak je dostatočne kontrolovaný amlodipínom a kandesartanom podávaných súbežne v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacienti majú užívať silu zodpovedajúcu ich predchádzajúcej liečbe.

Pre zvyčajné dávky sú k dispozícii rôzne sily tohto lieku.

Denná dávka 5 mg amlodipínu a 8 mg kandesartan cilexetilu je v 1 tablete lieku Caramlo 5 mg/8 mg.

Denná dávka 10 mg amlodipínu a 16 mg kandesartan cilexetilu je v 2 tabletách lieku Caramlo 5 mg/8 mg alebo v 1 tablete lieku Caramlo 10 mg/16 mg.

Maximálna denná dávka amlodipínu je 10 mg a maximálna denná dávka kandesartan cilexetilu je 32 mg.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

Pri zvyšovaní dávkovania je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2)

Porucha funkcie pečene

Odporúčané dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene nebolo stanovené.

Caramlo je kontraindikované u pacientov s ťažkým poškodením pečene a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu > 15 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2). Pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Caramla u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivá, deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- Závažná hypotenzia.

- Šok, vrátane kardiogénneho šoku.

- Obštrukcia prietoku ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy).

- Hemodynamické nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

- Závažná porucha funkcie pečene a/alebo cholestáza.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Amlodipín

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Pacienti s kardiálnym zlyhaním

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení opatrne. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA III a IV) bolo hlásenie výskytu pľúcneho edému vyššie v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine liečenej placebom (pozri časť 5.1). U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa majú blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, používať opatrne, pretože môžu zvýšiť riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; dávkovací režim nebol stanovený. Preto má byť podávanie amlodipínu začaté na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia a je potrebná opatrnosť tak na začiatku liečby, ako aj pri zvyšovaní dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a pozorné monitorovanie.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov sa má zvyšovanie dávky vykonávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri renálnom zlyhaní

U týchto pacientov môže byť amlodipín použitý v bežných dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Kandesartan

Porucha funkcie obličiek

Podobne ako u iných látok inhibujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém, u vnímavých pacientov liečených kandesartanom, sa dajú očakávať zmeny vo funkcii obličiek.

Ak sa kandesartan podáva hypertenzným pacientom s poškodením funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie sérových koncentrácií draslíka a kreatinínu. Je málo skúseností s pacientmi s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo terminálnym štádiom poškodenia obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min). U týchto pacientov sa má kandesartan titrovať opatrne a krvný tlak má byť starostlivo monitorovaný. Sledovanie pacientov so srdcovým zlyhaním má zahŕňať pravidelné hodnotenie renálnych funkcií, predovšetkým u pacientov vo veku 75 rokov a starších a u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Počas titrácie dávky kandesartanu sa odporúča monitorovať hladiny kreatinínu a draslíka v sére. Klinické skúšania u pacientov so srdcovým zlyhaním nezahŕňali tých pacientov, ktorí mali sérový kreatinín > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Súbežná liečba ACE inhibítorom pri srdcovom zlyhaní

Riziko vzniku nežiaducich účinkov, predovšetkým poškodenia renálnej funkcie a hyperkaliémie, sa môže zvýšiť, ak sa kandesartan užíva v kombinácii s ACE inhibítorom (pozri časť 4.8). Pacienti s takouto liečbou majú byť pravidelne a starostlivo sledovaní.

Hemodialýza

Počas dialýzy môže byť krvný tlak obzvlášť citlivý na blokádu AT₁-receptora v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému. U dialyzovaných pacientov sa preto má dávka kandesartanu titrovať opatrne a krvný tlak má byť starostlivo monitorovaný.

Stenóza renálnej artérie

Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), môžu zvyšovať hladinu urey v krvi a kreatinínu v sére pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku.

Transplantácia obličiek

S podávaním kandesartanu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličiek nie sú žiadne skúsenosti.

Hypotenzia

Počas liečby kandesartanom sa u pacientov so zlyhaním srdca môže vyskytnúť hypotenzia. Hypotenzia sa tiež môže vyskytnúť u hypertonikov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako sú pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík.

Na začiatku liečby je preto potrebná opatrnosť a je potrebné pokúsiť sa o úpravu hypovolémie.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami angiotenzínu II sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne, ako je tomu aj pri iných vazodilatátoroch, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus

U pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom sa všeobecne nedosahujú pozitívne výsledky pri podávaní antihypertenzív pôsobiacich prostredníctvom inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Preto sa u týchto pacientov podávanie kandesartanu neodporúča.

Hyperkaliémia

Súbežné podávanie kandesartanu s draslík šetriacimi diuretikami, draslíkovými doplnkami, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo s inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére u hypertenzných pacientov. V prípade potreby sa má hladina draslíka monitorovať.

U pacientov so srdcovým zlyhaním liečených kandesartanom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa pravidelné sledovanie hladín draslíka v sére. Kombinácia ACE inhibítora, draslík šetriaceho diuretika (napr. spironolaktón) a kandesartanu sa neodporúča a má sa zvažovať iba po dôkladnom zhodnotení potenciálnych prínosov a rizík.

Všeobecne

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním, alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bolo podávanie iných liekov ovplyvňujúcich tento systém spojené s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavejšie s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia AIIRAs sa nemôže vylúčiť. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renínangiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bolo podávanie iných liekov ovplyvňujúcich tento systém spojené s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo, zriedkavejšie, s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia AIIRAs sa nemôže vylúčiť. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Antihypertenzný účinok kandesartanu sa môže zvýšiť ďalšími liekmi s účinkom na zníženie krvného tlaku, či už predpísané ako antihypertenzíva alebo predpísané pre ďalšie indikácie.

Gravidita

AIIRAs sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie s AIIRA terapiou nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu musia byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs musí byť okamžite ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Upozornenie o pomocných látkach

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

CYP3A4 inhibítory

Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k výraznému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto farmakokinetických (PK) zmien môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

CYP3A4 induktory

Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežným užívaním s induktormi CYP3A4 (napríklad rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže byť znížená plazmatická koncentrácia amlodipínu. Amlodipín sa má v kombinácii s CYP3A4 induktormi užívať opatrne.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie tlaku krvi.

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sú po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie krvného tlaku sa sčítavajú s účinkami iných antihypertenzív znižujúcich krvný tlak.

V klinických interakčných štúdiách nemal amlodipín žiadny vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Simvastatín

Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

Interakcie súvisiace s kandesartanom

Lítium

Pri súbežnom podaní lítia a ACE inhibítorov sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa môže objaviť u AIIRAs. Použitie kandesartanu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

NSAID

Pri súbežnom podávaní AIIRAs spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) (tj. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3g /deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, draslíkových doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv (napr. heparín), môže zvyšovať koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Účinné látky, ktoré sa skúmali v klinických farmakokinetických štúdiách zahŕňali hydrochlorotiazid, warfarín, digoxín, perorálne kontraceptíva (t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipín a enalapril. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Amlodipín

Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Caramlo sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje a pre amlodipín a kandesartan nebol stanovený bezpečnostný profil. Použitie počas prvých mesiacov gravidity sa odporúča iba vtedy, ak niet bezpečnejšej alternatívy a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.

Caramlo je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity kvôli obsahu kandesartanu.

Kandesartan

Použitie AIIRAs sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku s AIIRAs, môžu existovať podobné riziká pre túto skupinu liekov. Ak pokračovanie s terapiou AIIRA nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu musia byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie AIIRA terapii počas druhého a tretieho trimestra indukuje humánnu fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRAs od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky. Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRAs, majú byť starostlivo sledované, pokiaľ ide o hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa užívania amlodipínu a kandesartanu počas dojčenia. Preto sa Caramlo neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Fertilita

Amlodipín

U niektorých pacientov, liečených blokátormi kalciových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli pozorované nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

Kandesartan

Štúdie na zvieratách preukázali, že kandesartan cilexetil nemal žiadny negatívny vplyv na plodnosť u potkanov (pozri časť 5.3)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Caramlo má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci Caramlo trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky hlásené u jednotlivých zložiek (amlodipín alebo kandesartan) môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Caramla.

Nežiaduce účinky súvisiace s amlodipínom

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby sú somnolencia, závraty, bolesti hlavy, búšenie srdca, sčervenanie, bolesti brucha, nauzea, opuchy členkov, edém a únava.

Počas liečby amlodipínom boli pozorované a hlásené nežiaduce účinky s nasledovnou frekvenciou: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi zriedkavé	leukocytopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé	alergické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé	hyperglykémia
Psychické poruchy	menej časté	insomnia, zmeny nálad (vrátane úzkosti), depresia
	zriedkavé	zmätenosť
Poruchy nervového systému	časté	somnolencia, závraty, bolesť hlavy (obzvlášť na začiatku liečby)
	menej časté	tremor, dysgeúzia, synkopa, hypoestézia, parestézia
	veľmi zriedkavé	hypertónia, periférna neuropatia
Poruchy oka	menej časté	poruchy videnia (vrátane diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu	menej časté	tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	časté	palpitácie
	veľmi zriedkavé	infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)
Poruchy ciev	časté	sčervenanie
	menej časté	hypotenzia
	veľmi zriedkavé	vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	menej časté	dyspnoe, rinitída
	veľmi zriedkavé	kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	bolesť brucha, nauzea
	menej časté	vracanie, dyspepsia, zmena vo vyprázdňovaní čriev (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
	veľmi zriedkavé	pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté	alopécia, purpura, zmeny sfarbenia pokožky, hyperhidróza, pruritus, vyrážka, exantém
	veľmi zriedkavé	angioedém, multiformný erytém, urtikária, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	časté	opuch členkov
	menej časté	artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	menej časté	poruchy močenia, nočné močenie, časté močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	menej časté	impotencia, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté	edém, únava
	menej časté	bolesť na hrudníku, asténia, bolesť, nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	menej časté	zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti

* najčastejšie charakteru cholestázy

Boli hlásené výnimočné prípady extrapyramídového syndrómu.

Nežiaduce účinky súvisiace s kandesartanom

Liečba hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Celkový výskyt nežiaducich účinkov nevykazoval žiadnu súvislosť s podanou dávkou, či s vekom pacienta. Výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu (3,1 %) bol podobný ako u placeba (3,2 %).

V spojenej analýze údajov z klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou sa zistilo, že výskyt nežiaducich reakcií kandesartan cilexetilu, definovaný na základe výskytu nežiaducich udalostí kandesartan cilexetilu, je najmenej o 1% vyšší ako u placeba. Na základe tejto definície sú najčastejšími nežiaducimi reakciami závrat/vertigo, bolesť hlavy a respiračné infekcie.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh. Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci časti 4.8 sú: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	časté	respiračné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi zriedkavé	leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé	hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	časté	závraty/vertigo, bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi zriedkavé	nauzea
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	kašeľ
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi zriedkavé	angioedém, vyrážka, žihľavka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	veľmi zriedkavé	bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	poškodenie funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4)

Laboratórne nálezy

Vo všeobecnosti sa nezistil žiadny klinicky významný vplyv kandesartanu na bežné laboratórne parametre. Podobne ako u iných inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa pozorovalo mierne zníženie koncentrácie hemoglobínu v krvi. U pacientov užívajúcich kandesartan nie sú potrebné žiadne rutinné kontroly laboratórnych parametrov. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa však odporúča pravidelné sledovanie koncentrácie draslíka a kreatinínu v sére.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Symptómy

S predávkovaním Caramlom nie sú žiadne skúsenosti. Hlavným symptómom predávkovania kandesartanom môže byť výrazná hypotenzia so závratom. Predávkovanie amlodipínom môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom. V jednotlivých prípadoch predávkovania kandesartanom (až do 672 mg kandesartan cilexetilu) prebehlo zotavenie pacientov bez komplikácií.

Liečba

Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia 10 mg amlodipínu znížilo jeho absorpciu. Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Caramlom vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jeho podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Nie je pravdepodobné, že sa kandesartan a amlodipín odstránia hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála

ATC kód: C09DB07

Caramlokombinuje dve antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami na úpravu krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a kandesartan do triedy antagonistov angiotenzínu II. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako každá zložka samotná.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angina pectoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Kandesartan

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý zohráva úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Má tiež význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia cieľových orgánov.Hlavné fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT₁).

Kandesartan cilexetil je prekurzor lieku vhodný na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je AIIRA a vykazuje selektivitu voči AT₁ receptorom, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a degraduje bradykinín. Nevykazuje žiadny účinok na ACE, ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P. V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s ACE inhibítormi, bol výskyt kašľa nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže na iné receptory hormónov, ani neblokuje iné receptory hormónov, ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému.Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT₁ receptory angiotenzínu II je na dávke závislé zvýšenie plazmatických hladín renínu, hladín angiotenzínu I a II a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Hypertenzia

U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan na dávke závislé, dlhodobé zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nie sú náznaky ťažkej alebo zvýraznenej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani syndrómu z vynechania - rebound fenoménu po vysadení liečby.

Antihypertenzný účinok obvykle nastupuje do 2 hodín od podania jednorazovej dávky kandesartan cilexetilu. Pri kontinuálnej liečbe v ktorejkoľvek dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržiava sa počas dlhodobej liečby. Výsledky metaanalýzy ukázali, že priemerný prídavný účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg jedenkrát denne bol nízky. Berúc do úvahy interindividuálnu variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný účinok. Podaním kandesartan cilexetilu jedenkrát denne sa účinné a rovnomerné zníženie tlaku krvi udržiava počas 24 hodín, s malými rozdielmi medzi maximálnymi hodnotami tlaku krvi a hodnotami tlaku krvi na konci dávkovacieho intervalu nameranými v rámci intervalu dávkovania. Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaniach u 1268 pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systolický/diastolický) bolo 13,1/10,5 mmHg pre kandesartan cilexetil 32 mg podávaný jedenkrát denne a 10/8,7 mmHg pre draselnú soľ losartanu 100 mg podávanú jedenkrát denne (rozdiel v znížení krvného tlaku 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).

Lieky blokujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém majú menej výrazný antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti (zvyčajne ide o „nízko-renínovú“ populáciu) ako u ostatných pacientov. Týka sa to aj kandesartanu.V otvorenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5156 pacientov s diastolickou hypertenziou bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanom signifikantne nižšie u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej pleti (14,4/10,3 mmHg oproti 19/12,7 mmHg, p< 0,0001/ p< 0,0001).

Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami a nemá buď žiadny vplyv na glomerulárnu filtráciu alebo zvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo renálna cievna rezistencia a filtračná frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu a s mikroalbuminúriou, antihypertenzná liečba kandesartan cilexetilom redukovala vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín, priemerne 30%, 95%, interval spoľahlivosti: 15 - 42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartanu na progresiu diabetickej nefropatie.

Účinok kandesartan cilexetilu, podávaného jedenkrát denne v dávke 8-16 mg (priemerná dávka 12 mg), na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4937 starších pacientov (vek 70-89 rokov; z toho 21% 80 ročných a starších) s miernou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcej v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan cilexetil alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, krvný tlak klesol zo 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnom koncovom ukazovateli, ktorým boli veľké kardiovaskulárne príhody (kardiovaskulárna mortalita, nefatálna mozgová príhoda a nefatálny infarkt myokardu) sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod/ 1000 pacientorokov v skupine pacientov liečených kandesartanom, v porovnaní s 30 prípadmi/ 1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89; 95% interval spoľahlivosti: 0,75 až 1,06, p=0,19).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Amlodipín

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a maximálne hladiny v krvi sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5% cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Kandesartan

Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil premieňa na aktívne liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40%. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34%, s veľmi malým rozptylom. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 14%.Priemerná maximálna sérová koncentrácia (C_max) sa dosiahne 3-4 hodiny po užití tablety.Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí.Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi pohlaviami. Plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére (AUC) nie je signifikantne ovplyvnená príjmom potravy.Kandesartan je silne viazaný na plazmatické bielkoviny (viac ako 99%). Zdanlivý distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Biotransformácia/eliminácia

Amlodipín

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10% materskej látky a 60% metabolitov sa vylučuje do moču.

Kandesartan

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba v malej miere sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov získaných in vitro, by sa nemala očakávať žiadna interakcia in vivo s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 cytochrómu P450. Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku. Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota renálneho klírensu je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia kandesartanu prebieha mechanizmom glomerulárnej filtrácie a aktívnej tubulárnej sekrécie. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného 14C sa približne 26% podanej dávky vylúči močomako kandesartan, 7% ako inaktívny metabolit, približne 56% podanej dávky sa vylúči stolicou ako kandesartan a 10% ako inaktívny metabolit.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Použitie pri poruche funkcie pečene

Amlodipín

Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poškodením funkcie pečene. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie polčasu a zvýšenie AUC približne o 40 - 60 %.

Kandesartan

V dvoch štúdiách u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene došlo k nárastu priemernej AUC kandesartanu približne o 20% v jednej štúdii a 80% v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Použitie u starších pacientov

Amlodipín

Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje zvýšenie AUC a predĺženie polčasu eliminácie. Zvýšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli v rozsahu, ktorý sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Kandesartan

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_max kandesartanu zvýšené približne o 50% a AUC kandesartanu o 80% v porovnaní s mladšími jedincami.Avšak, odpoveď krvného tlaku a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky kandesartanu mladým a starším pacientom sú podobné (pozri časť 4.2).

Použitie pri poruche funkcie obličiek

Amlodipín

Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia obličiek. Amlodipín je nedialyzovateľný.

Kandesartan

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_max a AUC kandesartanu približne o 50% a 70%, avšak t_1/2 nebol v porovnaní s hodnotou pri normálnej funkcii obličiek zmenený. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek boli tieto parametre zvýšené o približne 50% a 110%. Terminálny t_1/2 kandesartanu bol u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek približne dvojnásobný. AUC kandesartanu u pacientov podstupujúcich hemodialýzu bola podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amlodipín

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený dátum pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50 – krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom 30 dní dávkou porovnateľnou s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho buniek. U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej^* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

Kandesartan

V pokročilých štádiách brezivosti sa zaznamenala fetotoxicita (pozri časť 4.6).

Nie je k dispozícii žiadny dôkaz abnormálnej systémovej toxicity alebo toxicity týkajúcej sa cieľového orgánu pri klinicky relevantnom dávkovaní. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červených krviniek u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie hodnôt parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly, zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom mohli byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k zmenám renálnej perfúzie. Kandesartan môže tiež vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sa pripisujú farmakologickým účinkom kandesartanu. Nepredpokladá sa, že by hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek bola pri použití terapeutických dávok kandesartanu u ľudí klinicky relevantná.

Karcinogenita kandesartanu nebola dokázaná.

Z údajov in vitro a in vivo testov mutagenity vyplýva, že kandesartan pri klinickom používaní nemá mutagénnu či klastogénnu aktivitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxypropylcelulóza

Monohydrát laktózy

Sodná soľ kroskarmelózy

Kukuričný škrob

Trietylcitrát

Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC//Al blistre

Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva k.s.

U kabelovny 130,

102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy

Česká Republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Caramlo 5 mg/8 mg tablety: 58/0162/14-S

Caramlo 10 mg/16 mg tablety: 58/0163/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU