Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č. 2013/06530

Písomná informácia pre používateľa

CARBOPLATIN "EBEWE" 10 mg/ml

infúzny koncentrát

karboplatina

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je CARBOPLATIN "EBEWE" a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete CARBOPLATIN "EBEWE“

3. Ako používať CARBOPLATIN "EBEWE"

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať CARBOPLATIN "EBEWE"

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Carboplatin CARBOPLATIN "EBEWE" a na čo sa používa

CARBOPLATIN "EBEWE" obsahuje liečivo karboplatinu. Patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká, ktoré sa používajú na liečbu rakoviny.

CARBOPLATIN "EBEWE" sa používa na liečbu nádorov vaječníkov, prsníka, prostaty, semenníkov, nádorov v oblasti hlavy a krku, pľúc.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete CARBOPLATIN "EBEWE"

Nepoužívajte CARBOPLATIN "EBEWE"

- ak ste alergický na karboplatinu, iné zlúčeniny obsahujúce platinu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte závažnú myelosupresiu (útlm aktivity kostnej drene, útlm krvotvorby).

• ak máte závažnú poruchu funkcie obličiek.

• ak ste tehotná alebo dojčíte.

• ak máte nádor, ktorý krváca.

• ak vám bola podaná vakcína proti žltej zimnici.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať CARBOPLATIN "EBEWE", obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• ak máte problémy s obličkami. Účinok karboplatiny na hematopoetický systém môže byť výraznejší a pôsobiť dlhšie ako pri normálnej funkcii obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek boli po užívaní dávok karboplatiny vyšších ako odporúčané dávky hlásené poruchy zraku.

• ak sa u vás, tak ako pri iných liekoch obsahujúcich platinu, objavia alergické reakcie.

• ak ste starší pacient, pretože u starších pacientov liečených karboplatinou je väčšia pravdepodobnosť rozvinutia závažnej trombocytopénie (zníženého počtu krvných doštičiek) ako u mladších pacientov. Pri stanovovaní dávky sa má vziať do úvahy vaša funkcia obličiek.

• ak sa u vás objaví znížená citlivosť. Ak ste starší ako 65 rokov alebo ste boli liečený cisplatinou, môže sa vyskytovať častejšie. Váš lekár vám bude pravidelne vykonávať neurologické vyšetrenia.

• ak u vás dôjde k poruche sluchu. Ototoxicita (škodlivý účinok na sluch) môže byť výraznejšia u detí.

• ak vám bola podaná vakcína. U pacientov užívajúcich karboplatinu sa má vyhnúť očkovaniu živou vakcínou. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať; avšak odpoveď na tieto vakcíny môže byť znížená.

Iné lieky a CARBOPLATIN "EBEWE"

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Pri liečbe antikoagulanciami (lieky na zníženie rizika vzniku krvných zrazenín) môže dôjsť k vzájomnému ovplyvneniu s karboplatinou.

Neodporúča sa súbežné používanie so živými atenuovanými vakcínami. Ak sú k dispozícii, majú sa použiť inaktivované vakcíny.

Pri užívaní karboplatiny s fenytoínom a fosfenytoínom existuje riziko vzniku kŕčov alebo riziko zvýšenej toxicity alebo strata účinnosti cytotoxickej látky.

Má sa zvážiť súbežné používanie s cyklosporínom (imunosupresívum, na potlačenie obranyschopnosti organizmu), aminoglykozidmi (antibiotiká) a kľučkovými diuretikami (lieky na odvodnenie).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

CARBOPLATIN "EBEWE" sa nesmie používať počas tehotenstva, pretože môže spôsobiť poškodenie plodu. Nie je známe, či sa karboplatina vylučuje do materského mlieka. Ak je vaša liečba počas obdobia dojčenia nevyhnutná, dojčenie musíte ukončiť.

Mužom v plodnom veku, ktorí sú liečení karboplatinou, sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení a kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou karboplatinou sa pred začiatkom liečby odporúča, aby sa informovali o možnosti konzervácie spermií.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Karboplatina môže vyvolať nevoľnosť, vracanie, poruchy zraku a ototoxicitu (škodlivý účinok na váš sluch) a nepriamo tak viesť k narušeniu schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

3. Ako používať CARBOPLATIN "EBEWE"

Vždy používajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

CARBOPLATIN "EBEWE" vám bude podávať iba odborník na liečbu rakoviny. Budete sa liečiť pod lekárskym dohľadom.

Odporúčaná dávka karboplatiny je 400 mg/m²telesného povrchu, podaná jednorazovou infúziou do vašej žily, trvajúcou 15 – 60 minút. Liečba sa nesmie opakovať skôr ako 4 týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým počet neutrofilov (určitý druh bielych krviniek) nedosiahne aspoň 2x10⁹/l a počet krvných doštičiek nedosiahne aspoň 100x10⁹/l.

Každý týždeň počas začiatočnej liečby karboplatinou bude váš lekár sledovať stav vašej krvi, aby mohol rozhodnúť o veľkosti nasledujúcej dávky.

Ak použijete viac lieku CARBOPLATIN "EBEWE", ako máte

Je nepravdepodobné, že by ste dostali nadmernú dávku tohto lieku. Predpokladané komplikácie z predávkovania by sa týkali myelosupresie (útlmu krvotvorby) a poruchy funkcie pečene, obličiek a sluchu. Použitie vyšších ako odporúčaných dávok karboplatiny sa dáva do súvislosti so stratou zraku.

Ak zabudnete použiť CARBOPLATIN "EBEWE"

Keďže vaša liečba bude prebiehať pod dohľadom lekára, je nepravdepodobné, že by ste vynechali dávku svojho lieku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Myelosupresia (útlm aktivity kostnej drene, útlm krvotvorby): trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek), neutropénia (znížený počet neutrofilov, čo je určitý druh bielych krviniek), leukopénia (znížený celkový počet bielych krviniek), anémia (málokrvnosť, zníženie počtu červených krviniek), hemorágia (krvácanie), febrilná neutropénia (stav charakterizujúci pacientov s horúčkou a so zníženým počtom neutrofilov (určitého druhu bielych krviniek), hematologicko-uremický syndróm (ochorenie, pri ktorom dochádza k poruche funkcie obličiek, málokrvnosti a poklesu počtu krvných doštičiek).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov

Po cytostatickej kombinovanej liečbe s obsahom karboplatiny bola hlásená sekundárna akútna malignita.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Dehydratácia, zníženie chuti do jedla (anorexia), hyponatriémia (znížená hladina sodíka v krvi).

Elektrolyty:

Zníženie hladiny sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Straty elektrolytov sú len mierne a väčšinou majú priebeh bez akýchkoľvek klinických príznakov.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Vracanie, nevoľnosť, hnačka, zápcha, bolesť brucha, porucha mukóznych (slizničných) membrán, stomatitída (zápal sliznice ústnej dutiny).

Poruchy nervového systému:

Periférna neuropatia (poškodenie periférnych nervov), parestézia (zmenená citlivosť), poruchy zmyslov (poruchy zraku a zmeny vnímania chuti), zníženie reflexov hlbokých šliach, cerebrovaskulárna (mozgovocievna) príhoda.

Poruchy oka:

Poruchy zraku, zriedkavé prípady straty zraku.

Poruchy ucha a labyrintu:

Poruchy sluchu. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady hypoakúzie (čiastočnej straty sluchu).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Srdcovocievna porucha, zlyhanie srdca.

Poruchy ciev:

Embólia (uzatvorenie krvnej cievy napr. krvnou zrazeninou), hypertenzia (vysoký krvný tlak), hypotenzia (nízky krvný tlak).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Porucha dýchania, intersticiálne pľúcne ochorenie, bronchospazmus (kŕč svalov dýchacích ciest).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Alopécia (vypadávanie vlasov), porucha kože, žihľavka, vyrážka, začervenanie, svrbenie.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Porucha močovopohlavného traktu.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zmena vo funkcii pečene, vrátane zvýšenia celkového bilirubínu, aspartátaminotransferázy (AST) a alkalickej fosfatázy. Tieto zmeny boli vo všeobecnosti mierne a vratné u približne jednej polovice pacientov. Po podaní vysokých dávok karboplatiny sa vyskytli prípady akútnej fulminantnej nekrózy pečeňových buniek (odumretie pečeňových buniek) .

Poruchy imunitného systému:

Alergické reakcie:

Hypersenzitivita (precitlivenosť), reakcie anafylaktického typu: edém (opuch) tváre, dyspnoe (sťažené dýchanie), tachykardia (zrýchlenie srdcového rytmu), nízky tlak krvi, urtikária (žihľavka), anafylaktický šok, bronchospazmus (kŕč svalov dýchacích ciest).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Asténia (celková slabosť), reakcie v mieste podania injekcie (pálenie, bolesť, začervenanie, opuch, žihľavka, odumretie tkaniva spôsobené náhodným podaním lieku do tkaniva v okolí cievy), nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Znížený obličkový klírens kreatinínu, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, neprimerané výsledky testov funkcie pečene, znížená hladina sodíka v krvi, znížená hladina draslíka v krvi, znížená hladina vápnika v krvi, znížená hladina horčíka v krvi, zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi.

Iné nežiaduce účinky:

Infekcie, poruchy kostrovej a svalovej sústavy, horúčka, triaška, slabosť a mukozitída (zápal slizníc).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať CARBOPLATIN "EBEWE"

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C, chráňte pred svetlom.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo CARBOPLATIN "EBEWE" obsahuje

• Liečivo je karboplatina.

Jedna injekčná liekovka s 5 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 50 mg karboplatiny.

Jedna injekčná liekovka s 15 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 150 mg karboplatiny.

Jedna injekčná liekovka so 45 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 450 mg karboplatiny.

Jedna injekčná liekovka so 60 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 600 mg karboplatiny.

• Ďalšie zložky sú voda na injekciu, dusík.

Ako vyzerá CARBOPLATIN "EBEWE" a obsah balenia

CARBOPLATIN "EBEWE" je číry bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

Liek je dostupný v injekčných liekovkách s ochranným plastovým viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka. Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť pri manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

Veľkosť balenia:

1 x 5 ml/50 mg

1 x 15 ml/150 mg

1 x 45 ml/450 mg

1 x 60 ml/600 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Rakúsko

Výrobca:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Rakúsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v januári 2014.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny pre použitie a manipuláciu:

• Len na jednorazové použitie.

• CARBOPLATIN "EBEWE" má pripraviť na podanie len zdravotnícky personál, ktorý je vyškolený na bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

• CARBOPLATIN "EBEWE" sa môže podávať len pod dohľadom lekára so skúsenosťami s použitím protinádorových chemoterapeutických liekov.

• Pri manipulácii sa vyžaduje opatrnosť (použitie digestora; zdravotnícky personál, ktorý zaobchádza s liekom, sa má chrániť vhodnými osobnými ochrannými pomôckami, napr. odevom, rúškom na tvár, rukavicami, ochranným štítom na oči)

• Roztok sa musí nariediť s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo s 5 % roztokom glukózy.

• Nepodávajte nenariedený. Činnosti, ako je riedenie koncentrátu, sa majú vykonávať len na vyhradenom mieste.

• Je potrebné zabrániť kontaktu karboplatiny s kožou a sliznicami. Postihnuté miesto sa má umyť veľkým množstvom vody a mydlom. Pri pálení sa má pokožka natrieť krémom.

• Gravidné ženy nemajú zaobchádzať s cytotoxickými látkami.

• Po nariedení s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo s 5 % roztokom glukózy je roztok stabilný 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote 2 – 8 C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije okamžite, môže sa použiť do 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote 2 – 8 C a nariedenie sa uskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Inkompatibility:

Medzi karboplatinou a hliníkom dochádza k reakcii, pri ktorej sa tvoria precipitáty platiny, ktoré znižujú terapeutický účinok karboplatiny. Preto sa majú používať injekčné ihly, striekačky, katétre a infúzne súpravy, ktoré neobsahujú hliník.

Likvidácia:

Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Zvyšky lieku ako aj všetok materiál, ktorý bol použitý pri príprave, na riedenie a podanie, sa musí zlikvidovať podľa štandardných predpisov zdravotníckeho zariadenia na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami v súlade s miestnymi požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.

Zlikvidovanie lieku alebo kontaminovaných predmetov:

Spaľovanie: 1000 ºC.

Chemicky: Narieďte vo veľkom objeme vody; umožnite uskladniť na 48 hodín.

Kontakt s kožou: Umyte vodou.

Tekutý odpad sa môže zlikvidovať zaliatím väčším množstvom vody.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/06530

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CARBOPLATIN "EBEWE" 10 mg/ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg karboplatiny.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Terapia nádorových ochorení. Karboplatina sa podáva samostatne alebo v kombinácii s inými antineoplastickými liečivami. Používa sa na liečbu karcinómu ovária, prsníka, prostaty, testikulárnych nádorov, nádorov ORL oblasti a bronchogénneho karcinómu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Infúzny koncentrát karboplatiny je určený len na intravenózne použitie.

Odporúčaná dávka infúzneho koncentrátu karboplatiny u doteraz neliečených dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek je 400 mg/m² telesného povrchu, podaná jednorazovou intravenóznou infúziou počas 15 – 60 minút. Liečba sa nesmie opakovať skôr ako 4 týždne po predchádzajúcej liečbe infúznym koncentrátom karboplatiny a/alebo kým počet neutrofilov nedosiahne aspoň 2x10⁹/l

a počet trombocytov nedosiahne aspoň 100x10⁹/l.

Zníženie začiatočnej dávky o 20-25 % sa odporúča u pacientov s rizikovými faktormi ako je predchádzajúca liečba myelosupresívami a nízky výkonnostný stupeň (ECOG-Zubrod 2-4 alebo Karnofsky menej ako 80).

Každý týždeň počas začiatočnej liečby karboplatinou je nutné stanoviť maximálny pokles hematologických parametrov vyšetrením krvného obrazu, aby sa zabezpečila úprava ďalších dávok.

Ihly alebo intravenózne súpravy obsahujúce hliníkové časti, ktoré môžu prísť do kontaktu s karboplatinou sa nemajú používať na prípravu alebo podanie. Reakcia hliníka s karboplatinou vedie k tvorbe precipitátu a/alebo strate účinnosti karboplatiny.

Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní musia vyhovovať opatreniam pre nebezpečné látky. Prípravu musí vykonávať personál zaškolený na bezpečné používanie, s použitím ochranných rukavíc, rúška na tvár a ochranného odevu.

Poruchafunkcie obličiek

Pacienti s hodnotami klírensu kreatinínu menej ako 60 ml/min majú zvýšené riziko rozvoja závažnej myleosupresie. Výskyt závažnej leukopénie, neutropénie alebo trombocytopénie sa udržiava na 25 % pri nasledujúcom odporúčanom dávkovaní:

Východisková hodnota klírensu kreatinínu Začiatočná dávka (Deň 1)

41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.

U pacientov s klírensom kreatinínu 15 ml/min alebo nižším neexistujú dostatočné údaje o používaní karboplatiny pre odporučenie liečby.

Všetky uvedené odporúčania dávkovania sa týkajú začiatočnej liečby. Ďalšie dávky sa musia prispôsobiť znášanlivosti lieku pacientom a prijateľnej hladine myelosupresie.

Kombinovaná liečba

Optimálne využitie karboplatiny v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi liekmi si vyžaduje úpravu dávky podľa režimu a harmonogramu liečby.

Starší pacienti

U pacientov starších ako 65 rokov je potrebné upraviť začiatočnú dávku a následné dávky karboplatiny celkovému stavu pacienta.

Pediatrická populácia

Nie sú dostupné dostatočné informácie, aby sa odporučilo dávkovanie karboplatiny v pediatrickej populácii.

4.3 Kontraindikácie

Infúzny koncentrát karboplatiny je kontraindikovaný:

• pri precitlivenosti na karboplatinu alebo iné zlúčeniny obsahujúce platinu.

• u pacientov s existujúcou závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), pokiaľ podľa zváženia lekára i pacienta možné prínosy liečby neprevážia riziká.

• u pacientov so závažnou myelosupresiou.

• u pacientov s krvácajúcimi nádormi.

• pri súbežnom podaní vakcíny proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Karboplatinu má podávať len lekár so skúsenosťami s použitím protinádorových chemoterapeutických liekov.

Pravidelne sa má vyšetrovať krvný obraz a funkcia obličiek a pečene a liečba sa má ukončiť, ak dôjde k neprimeranému útlmu kostnej drene alebo neprimeranej funkcii obličiek alebo pečene.

Hematologická toxicita

Leukopénia, neutropénia a trombocytopénia závisia od dávky a limitujú dávku. Počas liečby infúznym koncentrátom karboplatiny sa má často sledovať periférny krvný obraz, aj v prípade toxicity, kým nedôjde k vyliečeniu. Priemerný deň maximálneho poklesu hematologických parametrov je na 21. deň u pacientov užívajúcich samotnú karboplatinu a 15. deň u pacientov užívajúcich karboplatinu v kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Vo všeobecnosti, liečba karboplatinou sa nemá opakovať, kým sa počet leukocytov, neutrofilov a trombocytov nedostane na normálnu hodnotu. Liečba sa nesmie opakovať skôr ako 4 týždne po predchádzajúcej liečbe infúznym koncentrátom karboplatiny a/alebo kým počet neutrofilov nedosiahne aspoň 2x10⁹/l a počet trombocytov nedosiahne aspoň 100x10⁹/l.

Anémia je častá a stupňujúca sa a veľmi zriedkavo si vyžaduje transfúziu.

Stupeň závažnosti myelosupresie je zvýšený u pacientov s predchádzajúcou liečbou (obzvlášť cisplatinou) a/alebo poruchou funkcie obličiek. Začiatočné dávky karboplatiny v tejto skupine pacientov sa majú vhodne znížiť (pozri časť 4.2) a účinky majú byť starostlivo sledované častými vyšetreniami krvného obrazu medzi liečebnými cyklami.

Kombinovaná liečba karboplatinou s inými myelosupresívnymi látkami sa musí naplánovať veľmi starostlivo s ohľadom na dávku a čas podania, aby sa minimalizovali nežiaduce účinky.

Alergické reakcie

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich platinu, môžu sa objaviť alergické reakcie, ktoré sa vyskytujú najčastejšie počas perfúzie a môžu si vyžadovať ukončenie perfúzie a vhodnú symptomatickú liečbu.

Pri všetkých platinových zlúčeninách boli hlásené skrížené reakcie, niekedy fatálne (pozri časť 4.3 a časť 4.8).

Renálna toxicita

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je účinok karboplatiny na hematopoetický systém výraznejší a pôsobí dlhšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. V tejto rizikovej skupine sa musí liečba karboplatinou vykonávať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Neurologická toxicita

Hoci periférna neurologická toxicita je vo všeobecnosti častá a mierna, vzťahuje sa na parestéziu a zníženie reflexov hlbokých šliach, jej výskyt sa zvyšuje u pacientov starších ako 65 rokov a/alebo u pacientov s predchádzajúcou liečbou cisplatinou. V pravidelných intervaloch sa majú sledovať a vykonávať neurologické vyšetrenia.

Poruchy zraku, vrátane straty zraku, boli hlásené po použití infúzneho koncentrátu karboplatiny v dávkach vyšších ako sú dávky odporúčané pre pacientov s poruchou funkcie obličiek. Zrak sa upraví úplne alebo do značnej miery do niekoľkých týždňov od ukončenia týchto vysokých dávok.

Ototoxicita

Počas liečby karboplatinou boli hlásené poruchy sluchu. Ototoxicita môže byť výraznejšia u detí. U pediatrických pacientov boli hlásené prípady straty sluchu s oneskoreným nástupom. V tejto populácii sa odporúča dlhodobé audiometrické sledovanie.

Iné

Podávanie živých alebo živých atenuovaných vakcín pacientom s imunitným systémom oslabeným chemoterapeutickými látkami, vrátane karboplatiny, môže viesť k závažným alebo fatálnym infekciám. U pacientov užívajúcich karboplatinu sa má vyhnúť vakcinácii živou vakcínou. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať; avšak odpoveď na tieto vakcíny môže byť znížená.

Geriatrická populácia

V štúdiách, ktoré zahŕňali kombinovanú liečbu karboplatinou a cyklofosfamidom, bola u starších pacientov liečených karboplatinou väčšia pravdepodobnosť rozvinutia závažnej trombocytopénie ako u mladších pacientov. Keďže funkcia obličiek je u starších pacientov často znížená, funkcia obličiek sa má vziať do úvahy pri stanovovaní dávky (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na zvýšené riziko vzniku krvných zrazenín pri nádorových ochoreniach sa často používa liečba antikoagulanciami. Vysoký stupeň individuálnej variability zrážavosti pri ochoreniach a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou si vyžadujú, pri rozhodnutí liečiť pacienta perorálnymi antikoagulanciami, častejšiu kontrolu sledovania INR (International Normalized Ratio, Medzinárodný normalizačný pomer).

Kontraindikované súbežné používanie:

• s vakcínou proti žltej zimnici: riziko generalizovaného smrteľného ochorenia po očkovaní (pozri časť 4.3).

Súbežné používanie sa neodporúča:

• so živými atenuovanými vakcínami (okrem žltej zimnice): riziko systémového ochorenia s možnými smrteľnými následkami. Riziko je zvýšené u pacientov s oslabeným imunitným systémom z dôvodu ich základného ochorenia. Ak sú k dispozícii, majú sa použiť inaktivované vakcíny (poliomyelitída).

• s fenytoínom, fosfenytoínom. Existuje riziko vzniku kŕčov vyplývajúce zo zníženia absorpcie fenytoínu v tráviacom trakte pôsobením cytotoxickej látky alebo riziko zvýšenej toxicity alebo strata účinnosti cytotoxickej látky z dôvodu zvýšeného metabolizmu v pečeni pôsobením fenytoínu.

Má sa zvážiť súbežné používanie:

• s cyklosporínom (extrapoláciou s takrolimom a sirolimom): silná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

• s aminoglykozidmi: súbežné používanie karboplatiny s aminoglykozidovými antibiotikami sa má zvážiť z dôvodu kumulatívnej nefrotoxicity a ototoxicity, obzvlášť u pacientov so zlyhaním obličiek.

• s kľučkovými diuretikami: súbežné používanie karboplatiny s kľučkovými diuretikami sa má zvážiť z dôvodu kumulatívnej nefrotoxicity a ototoxicity.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Karboplatina môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Zistilo sa, že karboplatina mala embryotoxické a teratogénne účinky u potkanov, ktoré užívali toto liečivo počas organogenézy. U gravidných žien neboli vykonané žiadne kontrolované štúdie. Ak sa toto liečivo používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby, má byť oboznámená s možným rizikom pre plod. Ženám v plodnom veku sa má odporučiť, aby zabránili otehotneniu.

Laktácia

Nie je známe, či sa karboplatina vylučuje do materského mlieka. Ak je liečba počas obdobia laktácie nevyhnutná, dojčenie sa musí ukončiť.

Fertilita

Gonadálna supresia, ktorá vedie k vynechaniu menštruácie alebo azospermii sa môže vyskytnúť u pacientov liečených cytostatikami. Zdá sa, že tieto účinky súvisia s dávkou a dĺžkou trvania liečby a môžu byť reverzibilné. Stanovenie stupňa poruchy funkcie semenníkov a vaječníkov je zložité z dôvodu bežne používaných kombinácií niekoľkých cytostatík, čo sťažuje posúdenie účinkov jednotlivých liečiv.

Mužom v plodnom veku, ktorí sú liečení karboplatinou, sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení a kvôli možnej ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou karboplatinou sa pred začiatkom liečby odporúča, aby sa informovali o možnosti konzervácie spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak karboplatina môže vyvolať nauzeu, vracanie, poruchy zraku a ototoxicitu. Preto pacienti majú byť upozornení na možný vplyv týchto účinkov na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia výskytu hlásených nežiaducich účinkov je založená na kumulatívnej databáze, ktorá zahŕňala 1893 pacientov užívajúcich samotnú karboplatinu a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Zoznam nežiaducich účinkov je prezentovaný triedou orgánových systémov v MedDRA terminológii a s použitím nasledovných kategórií frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Časté: Infekcie*

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Neznáme: Sekundárna malignita súvisiaca s liečbou

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Trombocytopénia, neutropénia, leukopénia, anémia

Časté: Hemorágia*

Neznáme: Zlyhanie kostnej drene, febrilná neutropénia, hemolyticko-uremický syndróm

Poruchy imunitného systému

Časté: Hypersenzitivita, reakcia anafylaktoidného typu

Poruchy metabolizmu a výživy

Neznáme: Dehydratácia, anorexia, hyponatriémia

Poruchy nervového systému

Časté: Periférna neuropatia, parestézia, zníženie reflexov hlbokých šliach, porucha zmyslov, porucha chuti

Neznáme: Cerebrovaskulárna príhoda*

Poruchy oka

Časté: Poruchy zraku, zriedkavé prípady straty zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: Ototoxicita

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté: Kardiovaskulárna porucha*

Neznáme: Zlyhanie srdca*

Poruchy ciev

Neznáme: Embólia*, hypertenzia, hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Respiratórna porucha, intersticiálne pľúcne ochorenie, bronchospazmus

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Vracanie, nauzea, abdominálna bolesť

Časté: Hnačka, zápcha, porucha mukóznych membrán

Neznáme: Stomatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Alopécia, porucha kože

Neznáme: Urtikária, vyrážka, erytém, svrbenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Porucha kostrovej a svalovej sústavy

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: Porucha urogenitálneho traktu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Asténia

Neznáme: Nekróza v mieste podania, reakcia v mieste podania, extravazácia v mieste podania, erytém v mieste podania, nevoľnosť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté: Znížený renálny klírens kreatinínu, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, neprimerané výsledky testov funkcie pečene, znížená hladina sodíka v krvi, znížená hladina draslíka v krvi, znížená hladina vápnika v krvi, znížená hladina horčíka v krvi

Časté: Zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi

* Fatálne u < 1 %, fatálne kardiovaskulárne príhody u < 1 % zahŕňali kombináciu zlyhania srdca, embólie a cerebrovaskulárnej príhody.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Myelosupresia je dávku limitujúcou toxicitou karboplatiny. U pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami sa objavuje trombocytopénia s počtom trombocytov nižším ako 50x10⁹/l u 25 % pacientov, neutropénia s počtom granulocytov nižším ako 1x10⁹/l u 18 % pacientov a leukopénia s počtom bielych krviniek nižším ako 2x10⁹/l u 14 % pacientov. Najnižšie hodnoty sa zvyčajne dosahujú v 21.deň. Myelosupresia sa môže zhoršiť kombináciou karboplatiny s inými myelosupresívnymi látkami alebo formami liečby.

Myelotoxicita je závažnejšia u pacientov s predchádzajúcou liečbou, najmä u pacientov, ktorí boli predtým liečení cisplatinou a u pacientov s poruchou funkcie obličiek. U pacientov so slabým výkonnostným stavom sa tiež prejavila zvýšená leukopénia a trombocytopénia. Tieto účinky, hoci zvyčajne reverzibilné, viedli k infekciám u 4 % a hemoragickým komplikáciám u 5 % pacientov užívajúcich karboplatinu. Tieto komplikácie viedli k úmrtiu u menej ako 1 % pacientov.

Anémia s hodnotami hemoglobínu nižšími ako 80 g/l sa pozorovala u 15 % pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami. Výskyt anémie sa zvyšuje so zvýšením expozície karboplatinou.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov

Po cytostatickej kombinovanej liečbe s obsahom karboplatiny boli hlásené sekundárne akútne malignity.

Poruchy imunitného systému

Alergické reakcie

Reakcie anafylaktického typu, niekedy fatálne, sa môžu objaviť do niekoľkých minút po podaní infúzie: edém tváre, dyspnoe, tachykardia, nízky tlak krvi, urtikária, anafylaktický šok, bronchospazmus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Elektrolyty

Zníženie hladiny sodíka sa vyskytlo u 29 % pacientov, draslíka u 20 %, vápnika u 22 % a horčíka u 29 % pacientov. Obzvlášť sa hlásili prípady skorého štádia hyponatriémie. Straty elektrolytov sú len mierne a väčšinou majú priebeh bez akýchkoľvek klinických príznakov.

Poruchy nervového systému

Periférna neuropatia (predovšetkým parestézie a zníženie reflexov hlbokých šliach) sa vyskytla u 4 % pacientov, ktorým bola podávaná infúzia karboplatiny. Zdá sa, že pacienti starší ako 65 rokov a pacienti, ktorí boli predtým liečení cisplatinou a tiež pacienti, ktorí sú dlhodobo liečení karboplatinou, majú zvýšené riziko.

Klinicky významné poruchy zmyslov (t.j. poruchy zraku a zmeny vnímania chuti) sa vyskytli u 1 % pacientov.

Celkový výskyt neurologických nežiaducich účinkov sa zdá byť zvýšený u pacientov, ktorým sa podáva karboplatina v kombinácii. Môže to súvisieť aj s dlhšou kumulatívnou expozíciou.

Poruchy ucha a labyrintu

Ototoxicita

V mnohonásobných audiometrických vyšetreniach sa zaznamenali poruchy sluchu mimo rozsahu reči s poškodením pri vysokej frekvencii (4000 ‑ 8000 Hz) s frekvenciou výskytu 15 %. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady čiastočnej straty sluchu.

Počas liečby karboplatinou sa môže niekedy objaviť ďalšie zhoršenie funkcie sluchu u pacientov, ktorí majú poškodenie sluchového orgánu spôsobené predchádzajúcou liečbou cisplatinou.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Vracanie sa vyskytuje u 65 % pacientov, z ktorých u jednej tretiny je závažné. Nauzea sa vyskytuje u ďalších 15 %. Zdá sa, že pacienti s predchádzajúcou liečbou (najmä pacienti, ktorí boli predtým liečení cisplatinou), sú viac náchylní na vracanie. Tieto účinky zvyčajne vymiznú v priebehu 24 hodín po liečbe a vo všeobecnosti reagujú na antiemetickú liečbu alebo sa im dá predísť antiemetickou liečbou. Vracanie je pravdepodobnejšie, ak sa karboplatina podáva v kombinácii s inými emetogénnymi zlúčeninami.

Iné gastrointestinálne ťažkosti zahŕňali bolesť u 8 % pacientov, hnačku a zápchu u 6 % pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest

U pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami sa pozorovala zmena vo funkcii pečene, vrátane zvýšenia celkového bilirubínu u 5 %, aspartátaminotransferázy (AST) u 15 % a alkalickej fosfatázy u 24 % pacientov. Tieto zmeny boli vo všeobecnosti mierne a reverzibilné u približne jednej polovice pacientov.

U limitovaných skupín pacientov, ktorým boli podávané vysoké dávky karboplatiny a podstúpili autológnu transplantáciu kostnej drene sa objavilo závažné zvýšenie hodnôt pečeňových testov.

Po podaní vysokých dávok karboplatiny sa vyskytli prípady akútnej fulminantnej nekrózy pečeňových buniek.

Poruchy obličiek a močových ciest

Pri podávaní zvyčajných dávok býva rozvinutie neprimeranej funkcie obličiek menej časté, i keď sa karboplatina podáva bez hydratácie veľkým objemom tekutín a/alebo nútenej diurézy. Zvýšenie sérového kreatinínu sa vyskytuje u 6 % pacientov, zvýšenie koncentrácie dusíka močoviny v krvi u 14 % a kyseliny močovej u 5 % pacientov. Zvyčajne sú mierne a reverzibilné u približne jednej polovice pacientov. Ukázalo sa, že klírens kreatinínu je najcitlivejším parametrom funkcie obličiek u pacientov, ktorým bola podávaná karboplatina. U 27 % pacientov s jeho východiskovou hodnotou 60 ml/min alebo vyššou došlo k zníženiu klírensu kreatinínu počas infúznej liečby karboplatinou.

Iné nežiaduce účinky

Občas sa pozorovala alopécia, horúčka a triaška, mukozitída, slabosť, nevoľnosť a tiež porucha chuti.

V ojedinelých prípadoch sa vyskytol hemolyticko-uremický syndróm.

Boli hlásené ojedinelé prípady kardiovaskulárnych príhod (srdcová insuficiencia, embólia) a tiež ojedinelé prípady cerebrovaskulárnych príhod.

Boli hlásené prípady hypertenzie.

Reakcie v mieste podania

Boli hlásené reakcie v mieste podania injekcie (pálenie, bolesť, začervenanie, opuch, urtikária, nekróza v súvislosti s extravazáciou).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní karboplatinou. Predpokladané komplikácie z predávkovania by sa týkali myelosupresie a poruchy funkcie pečene, obličiek a sluchu. Použitie vyšších ako odporúčaných dávok karboplatiny sa dáva do súvislosti so stratou zraku (pozri časť 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Zlúčeniny platiny

ATC kód: L01XA02

Karboplatina je cytostatikum. Jej účinok sa dokázal na niekoľkých líniách myších a ľudských buniek.

Karboplatina má účinok porovnateľný s účinkom cisplatiny na širokom rozsahu nádorov bez ohľadu na implantované miesto.

Techniky alkalickej elúcie a štúdie väzby DNA dokázali kvalitatívne podobný mechanizmus účinku karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina, podobne ako cisplatina, vyvoláva zmeny v superhélixovej konformácii DNA, ktoré zodpovedajú účinku skrátenia DNA.

Pediatrická populácia: bezpečnosť a účinnosť u detí nebola preukázaná (pozri časť 4.2 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Pri podávaní karboplatiny u ľudí existuje lineárna závislosť medzi dávkou a koncentráciou celkovej a voľne ultrafiltrovateľnej platiny v plazme. Plocha pod krivkou závislosti koncentrácie celkovej platiny v plazme od času vykazuje tiež lineárnu závislosť od veľkosti dávky, ak je klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min.

Absorpcia

Opakované dávky počas štyroch za sebou nasledujúcich dní nespôsobujú kumuláciu platiny v plazme.

Eliminácia

Po podaní karboplatiny sa zaznamenal konečný polčas eliminácie voľnej ultrafiltrovateľnej platiny približne 6 hodín a karboplatiny približne 1,5 hodiny. V počiatočnej fáze je väčšia časť voľnej ultrafiltrovateľnej platiny prítomnej ako karboplatina. Konečný polčas pre celkovú platinu v plazme je 24 hodín. Približne 87 % platiny sa viaže na plazmatické bielkoviny v priebehu 24 hodín po podaní.

Karboplatina sa vylučuje hlavne močom, pričom sa do 24 hodín vylúči asi 70 % podanej platiny. Väčšina lieku sa vylúči počas prvých 6 hodín. Celkový telesný a renálny klírens voľnej ultrafiltrovateľnej platiny koreluje s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie, ale nie tubulárnej sekrécie.

Bolo hlásené, že klírens karboplatiny sa líši 3- až 4-násobne u pediatrických pacientov. Tak ako u dospelých pacientov, literárne údaje poukazujú na to, že funkcia obličiek môže prispievať k zmene v klírense karboplatiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Zistilo sa, že karboplatina je embryotoxická a teratogénna u potkanov (pozri časť 4.6). Je mutagénna in vivo a in vitro a hoci sa neštudoval jej karcinogénny potenciál, zlúčeniny s podobným mechanizmom účinku a mutagenitou sú karcinogénne.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu, dusík.

6.2 Inkompatibility

Je potrebné sa vyhnúť použitiu ihiel, striekačiek, katétrov a infúznych súprav obsahujúcich hliník, aby sa znížilo riziko vzniku zrazeniny a zníženia cytostatického účinku karboplatiny.

6.3 Čas použiteľnosti

12 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 C, chráňte pred svetlom. Uchovávajte vo vonkajšom obale. Roztok vyberte z injekčnej liekovky bezprostredne pred použitím.

Po nariedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy je roztok stabilný 24 hodín pri teplote 2 ‑ 8 C. Z mikrobiologického hľadiska sa má roztok použiť bezprostredne po nariedení. Ak sa nepoužije okamžite, môže sa použiť do 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote 2 ‑ 8 C a riedenie sa uskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla hydrolytickej triedy I (Ph. Eur.) s chlórbutylovou zátkou a plastovým ochranným viečkom (Onco-Safe) alebo bez neho. Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť pri manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

Veľkosť balenia:

1 x 5 ml/50 mg

1 x 15 ml/150 mg

1 x 45 ml/450 mg

1 x 60 ml/600 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

CARBOPLATIN "EBEWE" 10 mg/ ml infúzny koncentrát má pripraviť na podanie len zdravotnícky personál, ktorý je vyškolený na bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Gravidné ženy nemajú zaobchádzať s cytotoxickými látkami.

Činnosti, ako je riedenie koncentrátu, sa majú vykonávať len na vyhradenom mieste.

Zdravotnícky personál, ktorý zaobchádza s liekom, sa má chrániť vhodnými osobnými ochrannými pomôckami, napr. oblečením, rúškom, rukavicami a ochranným štítom na oči.

Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Zlikvidovanie lieku alebo kontaminovaných predmetov:

Spaľovanie: 1000 ºC.

Chemicky: Narieďte vo veľkom objeme vody; umožnite uskladniť na 48 hodín.

Kontakt s kožou: Umyte vodou.

Tekutý odpad sa môže zlikvidovať zaliatím väčším množstvom vody.

Dodržujte pokyny na zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Rakúsko

8. Registračné číslo

44/0204/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5.5.2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.9.2007/bez časového obmedzenia

10. Dátum REVÍZIE TEXTU

Január 2014