Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2011/04387-Z1A

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/06854-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/00519-Z1A

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/03647-Z1A

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2010/01154-Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Ciclosporin Mylan 25 mg

Ciclosporin Mylan 50 mg

Ciclosporin Mylan 100 mg

Mäkké kapsuly

cyklosporín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Ciclosporin Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Ciclosporin Mylan

3. Ako používať Ciclosporin Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ciclosporin Mylan

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Ciclosporin Mylan A NA ČO SA POUŽÍVA

Ciclosporin Mylan je imunosupresívum. Potláča reakcie imunitného systému a zmierňuje zápal.

Ciclosporin Mylan sa používa na prevenciu odvrhnutia nedávno transplantovaných orgánov alebo transplantátov kostnej drene.

Ciclosporin Mylan sa používa aj na liečbu ťažkej psoriázy, ochorenia obličiek (nefrotický syndróm), závažnej artritídy (zápal kĺbov) a ťažkého ekzému (atopická dermatitída).

2. SKÔR AKO UŽIJETE Ciclosporin Mylan

Neužívajte Ciclosporin Mylan

• ak ste alergický (precitlivený) na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Ciclosporinu Mylan;

• ak užívate takrolimus;

• ak užívate rosuvastatín;

• ak dojčíte.

• Pacienti so psoriázou alebo atopickou dermatitídou sa NESMÚ liečiť Ciclosporinom Mylan ak majú problémy s funkciou obličiek, trpia nekontrolovaným vysokým krvným tlakom alebo infekciami, alebo ak majú akýkoľvek druh nádoru/rakoviny s výnimkou rakoviny kože.

• Pacienti s reumatoidnou artritídou sa NESMÚ liečiť Ciclosporinom Mylan ak sú mladší ako 18 rokov, ak majú problémy s funkciou obličiek, trpia nekontrolovaným vysokým krvným tlakom, infekciami, alebo ak majú akýkoľvek druh nádoru/rakoviny.

• Pacienti s nefrotickým syndrómom sa NESMÚ liečiť Ciclosporinom Mylan ak trpia nekontrolovaným vysokým krvným tlakom alebo infekciami, alebo ak majú akýkoľvek druh nádoru/rakoviny.

Buďte zvlášť opatrný pri používaníCiclosporinu Mylan

Oznámte Vášmu lekárovi, ak sa Vás týka niektorý z nasledovných stavov:

• ak ste liečený iným imunosupresívom (napr. metotrexátom);

• ak Vaša diéta obsahuje veľké množstvo draslíka alebo ak užívate liek, ktorý obsahuje draslík (poraďte sa s Vaším lekárom);

• ak trpíte nízkou hladinou horčíka (magnézia) v krvi;

• ak trpíte nadmerným množstvom kyseliny močovej v krvi (napr. ak trpíte ochorením obličiek alebo určitým typom artritídy);

• ak trpíte nadmerným množstvom lipidov (tukov a látok tukom podobným) v krvi;

• ak máte oslabenú funkciu obličiek a/alebo pečene;

• ak máte vysoký krvný tlak alebo ak ste liečený na vysoký krvný tlak (s diuretikami šetriacimi draslík, ACE inhibítormi, antagonistami receptoru pre angiotenzín II).

Ciclosporin Mylan má predpisovať len lekár špecializujúci sa na transplantáciu orgánov, dermatológiu (kožné ochorenia), nefrológiu (ochorenia obličiek) alebo reumatológiu.

Pacienti liečení Ciclosporinom Mylan sa majú vyhnúť nadmernému nechránenému pobytu na slnku.

Pacientom liečeným Ciclosporinom Mylan je potrebné pravidelne sledovať ich krvný tlak a funkciu obličiek. Pravidelné krvné odbery sú potrebné na sledovanie koncentrácie cyklosporínu a lipidov v krvi a kontrolu funkcie pečene.

Koncentráciu Ciclosporinu Mylan v krvi je potrebné sledovať aj v prípade, ak užívate niektoré iné lieky alebo ak sa ukončuje liečba iným liekom.

Prosím, informujte svojho lekára, ak trpíte akútnou infekciou, ktorá nie je liečená žiadnym liekom.

Odporúčajú sa pravidelné zubné prehliadky.

Užívanie iných liekov

Cyklosporín sa vzájomne ovplyvňuje s veľkým množstvom iných liekov, a tak môžu ovplyvňovať Vašu liečbu. Prosím, oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledovných liečiv:

• Lieky na liečbu srdcových ťažkostí alebo vysokého krvného tlaku, ako je bonsetan, diltiazem, nikardipín, verapamil a aliskirén

• Lieky s obsahom draslíka (Váš lekár bude vedieť, ktoré to sú)

• Lieky označované NSAID piužívané na liečbu bolesti a zápalu (niektoré z týchto liekov je možné kúpiť bez lekárskeho predpisu)

• Lieky na liečbu infekcií vrátane antibiotík (najmä erytromycín a klaritromycín) a liekov proti plesniam (najmä terbinafín a vorikonazol)

• Antikoncepčné tablety (na zabránenie počatia)

• Lieky na epilepsiu

• Lieky znižujúce hladinu cholesterolu (vrátane statínov)

• Tablety na spanie

• Doplnky draslíka

• Diuretiká alebo „močopudné tablety“, ktoré majú vplyv na množstvo vytvoreného moču a môžu tiež ovplyvniť hladinu draslíka vo Vašej krvi

• Danazol (používa sa na liečbu porúch menštruačného cyklu, endometriózy alebo ťažkostí s prsníkmi)

• Ľubovník bodkovaný: Rastlinný liek s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) sa nemá užívať v rovnakom čase ako tento liek. Ak už užívate liek s obsahom ľubovníka bodkovaného, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako ho prestanete užívať.

• Oktreotid (známy ako Sandostatin®)

• Lieky na liečbu tuberkulózy

• Lieky na liečbu dny

• Metoklopramid (používa sa na zastavenie vracania)

• Melfalan (používa sa na liečbu lymfómov alebo nádorov)

• Imatinib (používa sa na liečbu leukémie alebo nádorov)

• Orlistat (napomáha chudnutiu)

• Tiklopidín (používa sa po mozgovej porážke/mŕtvici)

• Kortikosteroidy (používajú sa na liečbu stavov, ako sú astma, alergické stavy, zápalové stavy zahŕňajúce zápalové ochorenie čriev, nedostatočnosť kôry nadobličiek a reumatické ochorenie)

• Kyselina ursodeoxycholová (používa sa na liečbu žlčových kameňov)

• Inhibítory proteázy (používajú sa na liečbu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV))

• Takrolimus, sirolimus a everolimus (iné imunosupresíva)

• Metotrexát (používa sa na liečbu nádorov, ťažkú psoriázu a reumatoidnú artritídu)

• Etopozid (používa sa na liečbu rakoviny)

• Repaglinid (používa sa na liečbu cukrovky)

• Lieky na liečbu žalúdočných vredov.

Vždypovedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, aké všetky lieky užívate. To znamená lieky, ktoré ste si kúpili sami v lekárni rovnako ako aj lieky, ktoré Vám predpísali Vaši lekári.

Užívanie Ciclosporinu Mylan s jedlom a nápojmi

• Ciclosporin Mylan môžete užiť spolu s jedlom alebo bez jedla.

• Vyhnite sa pitiu grapefruitového džúsu, pretože môže zvyšovať účinok Ciclosporinu Mylan.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, plánujete otehotnieť alebo ak otehotniete počas užívania Ciclosporinu Mylan, ihneď kontaktujte svojho lekára. Ciclosporin Mylan sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ to s Vami neprediskutoval Váš lekár.

Dojčenie

Ciclosporin Mylan sa nemá užívať počas dojčenia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ciclosporin Mylan neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak Ciclosporin Mylan obsahuje alkohol (etanol), a preto ak to bude mať na Vás vplyv, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Iné dôležité upozornenia

• Dávka tohto lieku musí byť upravená lekárom s opatrnosťou. Z toho dôvodu budete pravidelne podstupovať krvné testy a kontroly v nemocnici. To Vám umožní, aby ste sa porozprávali s lekárom o Vašej liečbe a spomenuli mu všetky ťažkosti, ktoré máte.

• Cyklosporín môže ovplyvniť spôsob, akým pracuje pečeň a obličky. Takisto môže ovplyvniť krvný tlak, a zloženie krvi. Váš lekár môže počas Vašej liečby Ciclosporin Mylan z času na čas požadovať vykonanie určitých testov.

• Keďže cyklosporín utlmuje imunitný systém, budete viac náchylný chytiť infekciu, ktorá môžu byť veľmi závažná. Ak sa u Vás vyskytnú zmeny videnia, strata koordinácie, nemotornosť, strata pamäti, ťažkosti pri hovorení alebo porozumení toho, čo hovoria iní, a svalová slabosť, môžu to byť prejavy a príznaky infekcie mozgu, ktorá sa nazýva progresívna multifokálna leukoencefalopatia. Kontaktujte svojho lekára hneď, keď sa necítite dobre.

• Počas liečby cyklosporínom sa zaznamenali zriedkavé hlásenia o rozvinutí stavu nazývaného benígna intrakraniálna hypertenzia. Čo najskôr kontaktujte svojho lekára, ak začnete pociťovať nevoľnosť (nutkanie na vracanie), rozvinutie tinitu (zvonenie v ušiach), alebo budete pociťovať bolesti hlavy, krku alebo chrbta, alebo máte problémy so zrakom, rovnováhou alebo pamäťou.

• Skôr, ako Vám Váš lekár predpíše Ciclosporin Mylan na liečbu psoriázy, Váš lekár Vás vyšetrí, aby sa uistil, že nemáte rakovinu kože alebo žiadny predrakovinový stav.

• Počas liečby Ciclosporinom Mylan nesmiete podstupovať žiadnu svetelnú liečbu psoriázy (PUVA alebo liečbu iným UV žiarením).

• Nevystavujte sa priveľmi slnečnému žiareniu bez ochrany Vašej pokožky.

• Jednu hodinu predtým, ako užijete kapsuly, nesmiete jesť grapefruit ani piť grapefruitový džús.

• Ak ste nedávno podstúpili očkovanie (vakcináciu) alebo očkovanie plánujete podstúpiť, uistite sa, že Váš lekár alebo zdravotná sestra vie, že užívate Ciclosporin Mylan.

• Počas liečby Ciclosporinom Mylan musíte pravidelne navštevovať svojho zubára, aby ste si boli istý, že Vaše ďasná sú stále v dobrom zdravotnom stave.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Ciclosporinu Mylan

• Tento liek obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

• Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu, t.j. do 525 mg etanolu v 1 dávke (maximálnej dávke); napr. 5 mäkkých kapsúl Ciclosporinu Mylan 100 mg alebo 11 mäkkých kapsúl Ciclosporinu Mylan 50 mg alebo 21 mäkkých kapsúl Ciclosporinu Mylan 25 mg, čo zodpovedá približne 13 ml piva alebo približne 6 ml vína. To môže byť škodlivé pre pacientov, ktorí trpia alkoholizmom. Obsah alkoholu treba brať do úvahy u tehotných alebo dojčiacich žien, u detí a u vysoko-rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo s epilepsiou.

3. AKO POUŽÍVAŤ Ciclosporin Mylan

Vždy užívajte Ciclosporin Mylan presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Denná dávka Ciclosporinu Mylan sa má vždy rozdeliť na 2 čiastkové dávky, ktoré sa majú užiť ráno a večer.

Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku.

Transplantácia orgánov:

Individuálne dávkovanie. Je dôležité, aby ste sa veľmi dôsledne riadili predpismi lekára.

Transplantácia kostnej drene:

Individuálne dávkovanie. Je dôležité, aby ste sa veľmi dôsledne riadili predpismi lekára.

Nefrotický syndróm (ochorenie obličiek):

Celková denná dávka je u dospelých pacientov zvyčajne v rozmedzí 2,5 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti denne a u detí 2,5 až 6 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

Reumatoidná artritída:

Celková denná dávka je zvyčajne v rozmedzí 2,5 až 4 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

Psoriáza:

Odporúčaná perorálna začiatočná dávka je 2,5 mg na kg telesnej hmotnosti denne, rozdelená do dvoch čiastkových dávok. Po 1 mesiaci liečby sa denná dávka môže postupne zvyšovať na maximálne 5 mg na kg telesnej hmotnosti. V udržiavacej liečbe sa dávka upravuje individuálne na najnižšiu klinicky účinnú hladinu.

Atopická dermatitída:

Liečba tohto stavu sa nastavuje individuálne, keďže ochorenie sa značne líši u jednotlivých pacientov. Odporúčaná dávka je 2,5-5 mg na kg telesnej hmotnosti denne, rozdelená do dvoch čiastkových perorálnych dávok.

Starší pacienti:

Nie je potrebná žiadna mimoriadna úprava dávky. Poraďte sa s Vaším lekárom.

Deti:

Skúsenosť u detí je obmedzená. Avšak cyklosporín sa používal v odporúčanej dávke u detí od 1 roka bez spozorovania zvláštnych ťažkostí.

Ak užijete viac Ciclosporinu Mylan, ako máte

Ihneď kontaktujte svojho lekára alebo najbližšiu lekársku službu prvej pomoci.

Ak zabudnete užiť dávku Ciclosporinu Mylan

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete, pokiaľ už nie je takmer čas užitia nasledujúcej dávky. Potom pokračujte v užívaní tak ako predtým. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Ciclosporin Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté(postihujúce viac ako 1 z 10 liečených pacientov):

zvýšené hladiny lipidov v krvi (napríklad cholesterol), chvenie, bolesti hlavy vrátane migrény, vysoký krvný tlak, problémy s funkciou obličiek, infekcie hrudníka, infecie močových ciest a infekcie cytomegalovírusom (CMV).

Časté(postihujúce 1 zo 100 až 1 z 10 liečených pacientov):

zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, zvýšená hladina draslíka v krvi, znížená hladina horčíka (magnézia) v krvi, brnenie, pichanie alebo znecitlivenie pokožky (parestézia), strata chuti do jedla, nevoľnosť, vracanie, bolesť žalúdka, hnačka, opuch ďasien, poruchy funkcie pečene, zvýšený rast vlasov, svalové kŕče alebo bolesť svalov, únava, herpesová infekcia, kvasinková infekcia, otrava krvi, poruchy kože a rakovina kože a nadmerná tvorba bielych krviniek.

Menej časté(postihujúce 1 z 1 000 až 1 zo 100 liečených pacientov):

anémia (málokrvnosť), znížený počet trombocytov (krvných doštičiek), príznaky neurologickej poruchy (napr. kŕče, zmätenosť, pocit dezorientovanosti, znížená schopnosť reakcie, nepokoj, nespavosť, poruchy zraku, slepota, čiastočné ochrnutie svalov, porucha koordinácie svalov, bezvedomie), vyrážka, zadržiavanie vody, prírastok na váhe.

Zriedkavé(postihujúce 1 z 10 000 až 1 z 1 000 liečených pacientov):

Deštrukcia červených krviniek, ktorá môže súvisieť s poruchou funkcie obličiek, poruchy menštruácie, zväčšenie prsníka u mužov, zvýšená hladina glukózy v krvi, zhoršujúca sa svalová slabosť, zápal pankreasu (podžalúdkovej žľazy), svalová slabosť alebo stuhnutosť alebo kŕč.

Veľmi zriedkavé(postihujúce menej ako 1 z 10 000 liečených pacientov):

opuch zrakového nervu s možným zhoršením zraku v prípade benígnej intrakraniálnej hypertenzie (zvýšený tlak v mozgu).

Tak ako aj iné lieky, ktoré tlmia imunitný systém, cyklosporín môže vyvolať vznik nádorov alebo iných zhubných ochorení, najmä kože. Takisto môže s vyššou pravdepodobnosťou vyvolať vznik infekcie, ktorá môže byť závažná. Ak sa u Vás vyskytnú zmeny videnia, strata koordinácie, nemotornosť, strata pamäti, ťažkosti pri hovorení alebo porozumení toho, čo hovoria iní, a svalová slabosť, môžu to byť prejavy a príznaky infekcie mozgu, ktorá sa nazýva progresívna multifokálna leukoencefalopatia.

U zopár ľudí došlo k závažnej poruche funkcie pečene, ktorá sa vyskytla spolu so zožltnutím očných bielok a kože, rovnako ako aj bez zožltnutia.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Ciclosporin Mylan

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Ciclosporin Mylan nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

Nepoužívajte Ciclosporin Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Ciclosporin Mylan obsahuje

• Liečivo je cyklosporín 25 mg, 50 mg alebo 100 mg.

• Ďalšie zložky sú etanol, tokoferolacetát, dietylénglykolmonoetyléter, oleoylmakrogol-glyceroly, hydroxystearoylmakrogol-glycerol, želatína, glycerol, propylénglykol, oxid titaničitý (E 171), čierny oxid železitý (E 172) (Ciclosporin Mylan 25 mg a 100 mg), čistená voda.

Ako vyzerá Ciclosporin Mylan a obsah balenia

Ciclosporin Mylan je dostupný v 3 silách:

Ciclosporin Mylan 25 mg, čo sú kapsuly šedej farby; Ciclosporin Mylan 50 mg, čo sú kapsuly bielej farby a Ciclosporin Mylan 100 mg, čo sú kapsuly šedej farby.

Veľkosť balenia: Ciclosporin Mylan, mäkké kapsuly sú dostupné v hliník-hliník blistroch po:

10, 20, 30, 50, 60 a 100 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Monteresearch S.R.L.

Via IV Novembre No 92, 20021 Bollate (MI), Taliansko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Web: www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Ciclosporin Mylan

Grécko: Sporilen

Nemecko: Ciclosporin dura

Slovenská republika: Ciclosporin Mylan

Veľká Británia: Capimune

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 11/2012.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/06853-Z1A

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/06854-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ciclosporin Mylan 25 mg

Ciclosporin Mylan 50 mg

Ciclosporin Mylan 100 mg

Mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ciclosporin Mylan 25 mg:

Každá mäkká kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu.

Ciclosporin Mylan 50 mg:

Každá mäkká kapsula obsahuje 50 mg cyklosporínu.

Ciclosporin Mylan 100 mg:

Každá mäkká kapsula obsahuje 100 mg cyklosporínu.

Každá mäkká kapsula Ciclosporin Mylan 25 mg obsahuje 25,00 mg etanolu a 95,00 mg hydroxystearoylmakrogol-glycerolu.

Každá mäkká kapsula Ciclosporin Mylan 50 mg obsahuje 50,00 mg etanolu a 190,00 mg hydroxystearoylmakrogol-glycerolu.

Každá mäkká kapsula Ciclosporin Mylan 100 mg obsahuje 100,00 mg etanolu a 380,00 mg hydroxystearoylmakrogol-glycerolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Ciclosporin Mylan 25 mg:šedé želatínové kapsuly

Ciclosporin Mylan 50 mg:biele želatínové kapsuly

Ciclosporin Mylan 100 mg:šedé želatínové kapsuly

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia akútneho a chronického odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii obličiek, pečene, srdca, kombinácie srdca a pľúc, pľúc alebo pankreasu v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami.

Liečba odvrhnutia transplantátov u pacientov, ktorí predtým užívali iné imunosupresíva.

Prevencia a liečba reakcie štepu proti príjemcovi (GVHD: graft-versus-host disease) po alogénnej transplantácii kostnej drene.

Liečba ťažkých foriem psoriázy, obzvlášť pri výskyte psoriatických plakov, ktoré nie sú dostatočne liečiteľné konvenčnou systémovou liečbou.

Liečba závažnej atopickej dermatitídy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba nevhodná alebo neúčinná.

Liečba nefrotického syndrómu závislého od steroidov alebo rezistentného na steroidy, ktorý vznikol následkom glomerulárnych porúch, ako sú nefropatia s minimálnymi glomerulárnymi zmenami, fokálna segmentálna glomeruloskleróza alebo membranózna glomerulonefritída u dospelých a detí, u ktorých sú glukokortikoidy alebo alkylačné látky buď nedostatočne účinné alebo predstavujú neakceptovateľné riziká.

Ciclosporin Mylan sa môže podávať na dosiahnutie remisie alebo udržanie tohto stavu. Možno ho tiež použiť na udržanie steroidmi navodenej remisie, a tak umožniť zníženie dávky kortikosteroidov.

Liečba závažnej, aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých, u ktorých sa konvenčná liečba zahŕňajúca aspoň jedno vysoko účinné ochorenie modifikujúce antireumatikum (DMARD) (napr. nízko-dávkový metotrexát) preukázala ako nedostatočná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne podávanie

Denná dávka Ciclosporinu Mylan má byť vždy rozdelená na 2 čiastkové dávky.

Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

U pacientov po transplantácii je potrebné vykonávať pravidelné kontroly hladiny cyklosporínu v krvi, aby sa predišlo riziku nežiaducich účinkov (ak sú hladiny v krvi príliš vysoké) a odvrhnutia orgánu (ak sú hladiny v krvi príliš nízke).

Kvôlimožným odlišnostiam v biologickej dostupnosti by sa pacienti nemali prestavovať na inú alebo z inej perorálnej liekovej formy cyklosporínu bez primeraného dôkladného monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi, hladiny kreatinínu v sére a krvného tlaku. Z tohto dôvodu môže byť vhodné predpisovať liek na základe označenia.

Z hľadiska monitorovania hladiny lieku sa uprednostňuje nezmiešaná krv, pričom na meranie sa používajú špecifické analytické metódy. Na stanovenie hladiny cyklosporínu bolo vyvinutých niekoľko metód, ktoré merajú nezmenený cyklosporín (HPLC, špecifická rádioimunoanalýza s použitím špecifických monoklonálnych protilátok) rovnako ako aj nešpecifické metódy, ktoré merajú i niektoré z metabolitov: Výsledky rôznych metód na stanovenie nie sú vzájomne zameniteľné. Uprednostňuje sa stanovenie hladiny cyklosporínu spôsobom využívajúcim špecifické monoklonálne protilátky alebo HPLC. Rozpätie cieľovej koncentrácie závisí na druhu orgánu, čase, ktorý uplynul od transplantácie a režime imunosupresívnej liečby.

Je potrebné si uvedomiť, že aj iné faktory okrem hladiny cyklosporínu v krvi môžu mať vplyv na klinický stav pacienta. Výsledky preto slúžia len ako návod pri určení dávkovania a majú sa používať spolu s ostatnými klinickými a laboratórnymi parametrami.

V prípade zníženej absorpcie v dôsledku porúch gastrointestinálneho traktu môžu byť potrebné vyššie perorálne dávky cyklosporínu alebo intravenózne podanie.

Transplantácia orgánov

Liečba Ciclosporinom Mylan sa začína 12 hodín pred zákrokom s dávkou 10-15 mg/kg, podanou v dvoch čiastkových dávkach. S touto dennou dávkou sa pokračuje počas 1-2 týždňov po operácii, a potom sa denná dávka postupne znižuje podľa koncentrácie v krvi až po dosiahnutie udržiavacej dávky približne 2-6 mg/kg, podávanej v dvoch čiastkových dávkach.

Ak sa Ciclosporin Mylan užíva s inými imunosupresívami (napr. s kortikosteroidmi alebo v kombinácii s viacerými liekmi), podávajú sa nižšie dávky (napr. zo začiatku 3-6 mg/kg, podaných v dvoch čiastkových dávkach).

Transplantácia kostnej drene

Na prevenciu reakcie štepu proti príjemcovi (GVHD) sa cyklosporín často používa na začiatku, krátkodobo, v kombinácii s metotrexátom. Optimálna dávka sa má upraviť individuálne. Liečba sa obyčajne začína intravenóznym cyklosporínom (v dávke 2,5 až 5 mg/kg denne) 1 až 2 dni pred transplantáciou kostnej drene. Z intravenóznej liečby sa na perorálne podávanie prechádza hneď, ako sú pacienti schopní tolerovať perorálne podávané lieky (spravidla v dávke 12,5 mg/kg denne). Perorálna liečba má pokračovať najmenej po dobu 3-6 mesiacov pred postupným znižovaním dávky a konečným prerušením.

Alternatívne liečebné režimy sú monoterapia intravenózne podávaným cyklosporínom v dávke 5 mg/kg denne (deň -1 až deň 3) a 3 mg/kg denne (deň 4 až deň 14) alebo kombinovaná liečba intravenóznym cyklosporínom v dávke 3-5 mg/kg denne s kortikosteroidmi. Aj v týchto prípadoch sa má liečba zmeniť na perorálny spôsob podania akonáhle je to možné a pokračovať počas dlhšieho obdobia.

Ak sa na začatie liečby používa Ciclosporin Mylan, odporúčaná dávka, s ktorou sa začína deň pred transplantáciou, je 12,5 až 15 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových dávkach.

U niektorých pacientov sa po prerušení liečby cyklosporínom môže vyvinúť GVHD, ale zvyčajne odpovedajú pozitívne na opätovné začatie liečby. Pri miernej, chronickej GVHD je možné použiť nízke dávky Ciclosporinu Mylan.

Nefrotický syndróm

Na dosiahnutie remisieje odporúčaná denná dávka u dospelých 5 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových dávkach, a 6 mg/kg denne u detí v prípade normálnej funkcie obličiek. U pacientov so zníženou funkciou obličiek začiatočná dávka nemá prekročiť 2,5 mg/kg denne.

Aby sa predišlo predávkovaniu u detí, odporúča sa primerané monitorovanie hladiny cyklosporínu pred podaním dávky.

Pri fokálnej segmentálnej glomeruloskleróze sa môže osvedčiť kombinácia cyklosporínu s kortikosteroidmi.

V prípade nedostatočnej účinnosti po 3-mesačnej liečbe nefropatie s minimálnymi zmenami a fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy alebo po 6-mesačnej liečbe membranóznej glomerulonefritídy je potrebné ukončiť liečbu cyklosporínom.

Dávka sa má upraviť individuálne podľa účinku (proteinúrie) a bezpečnosti (hlavne podľa hladiny kreatinínu v sére), ale nemá presiahnuť 5 mg/kg denne u dospelých a 6 mg/kg denne u detí.

V udržiavacej liečbesa dávka pomaly znižuje na najnižšiu terapeuticky účinnú hladinu.

Reumatoidná artritída

Počas prvých šesť týždňov liečby je odporúčaná dávka 2,5 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových dávkach. Dávku je možné znížiť v závislosti na tolerancii. Denná dávka sa môže postupne zvyšovať v prípade, ak sa klinický účinok považuje za nedostatočný. Normálne denná dávka nemá presiahnuť 4 mg/kg denne. V individuálnych prípadoch je možné dávku zvýšiť až do 5 mg/kg denne. Ak sa dávka zvýši príliš skoro, hrozí riziko predávkovania.

U pacientov s hmotnosťou nižšou ako 80 kg nemusia byť kapsuly o sile 100 mg vhodné na presnú titráciu dávky.

Pri udržiavacej liečbe sa má dávka upraviť individuálne na najnižšiu účinnú dávku.

Nízke dávky kortikosteroidov a/alebo NSAID (nesteroidné antiflogistiká) sa môžu používať v kombinácii s Ciclosporinom Mylan (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Psoriáza

Vzhľadom na značnú variabilitu tohto ochorenia sa liečba tohto stavu nastavuje individuálne. Na dosiahnutie remisie sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg denne podávaná perorálne v dvoch čiastkových dávkach. Ak sa po 1 mesiaci nepozoruje žiadne zlepšenie, dennú dávku je možné postupne zvyšovať až na maximálnu dávku 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov s psoriatickými léziami, u ktorých sa nepreukáže dostatočná odpoveď počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg denne alebo ak klinicky účinná dávka nie je kompatibilná s ustanovenými bezpečnostnými smernicami.

Začiatočná dávka 5 mg/kg denne je opodstatnená u pacientov, ktorých stav si vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede je možné liečbu Ciclosporinom Mylan vysadiť a prípadný relaps sa môže liečiť Ciclosporinom Mylan v dávke, ktorá bola predtým klinicky účinná. U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.

V udržiavacej liečbesa dávka titruje individuálne na najnižšiu účinnú hladinu a dávka nemá presiahnuť 5 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových dávkach.

Atopická dermatitída

Vzhľadom na značnú variabilitu tohto ochorenia sa liečba tohto stavu nastavuje individuálne. Odporúčaná dávka je 2,5-5 mg/kg denne podávaná perorálne v dvoch čiastkových dávkach, maximálne po dobu 8 týždňov. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg denne neprinesie uspokojivé výsledky v priebehu 2 týždňov liečby, dennú dávku je možné zvýšiť na maximálnu dávku 5 mg/kg. Vo veľmi závažných prípadoch je možné ochorenie kontrolovať so začiatočnou dávkou 5 mg/kg denne. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede sa dávka môže postupne znižovať a liečba vysadiť.

Spôsob podávania

Rozmedzie dávok má slúžiť len ako usmernenie. Dosiahnutie optimálnych terapeutických koncentrácií u každého pacienta individuálne si vyžaduje pravidelné monitorovanie hladiny cyklosporínu v krvi. Monitorovanie sa môže uskutočňovať metódou RIA (rádioimunologická analýza) založenej na použití monoklonálnych protilátok.

Celková denná dávka sa má vždy podávať v dvoch čiastkových dávkach. Čiastkové dávky sa majú podávať vždy v rovnakom čase dňa a medzi jednotlivými dávkami sa má dodržiavať približne rovnaký časový interval. Z tohto dôvodu sa odporúča užívať dve čiastkové dávky ráno a večer.

Ciclosporin Mylan sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Ciclosporin Mylan sa má zapiť tekutinou a prehltnúť vcelku.

Prechod z iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu na Ciclosporin Mylan

Pri prestavovaní pacientov z iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu na Ciclosporin Mylan je potrebné ešte pred prechodom (t.j. ešte počas užívania iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu) skontrolovať hladinu cyklosporínu v krvi, hladinu kreatinínu v sére a krvný tlak. Pacient má byť prestavený na rovnakú dennú dávku Ciclosporinu Mylan, ktorá bola použitá pri predošlej liečbe cyklosporínom (prechod mg na mg). Odporúča sa kontrola hladiny cyklosporínu v krvi, kreatinínu v sére a krvného tlaku po 4-7 dňoch. V prípade potreby sa má dávka Ciclosporinu Mylan primerane upraviť. Počas prvých dvoch mesiacov po prestavení (napr. v 2., 4., a 8. týždni) môžu byť potrebné dodatočné kontroly a primeraná úprava dávky.

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

Neuskutočnili sa špecifické vyšetrenia farmakokinetiky cyklosporínu u pacientov po transplantácii, ktorí majú poruchu funkcie obličiek. Osobitná opatrnosť je potrebná, ak po začatí liečby Ciclosporinom Mylan dôjde k rýchlemu vzostupu hladiny kreatinínu v sére (aj pokiaľ je ešte v rámci normálneho rozmedzia). Vzostup hladiny kreatinínu v sére alebo pokles klírensu kreatinínu môže byť aj vyjadrením akútnej reakcie odvrhnutia, obzvlášť po transplantácii obličiek. Zahájenie liečby Ciclosporinom Mylan v prípade existujúcej poruchy funkcie obličiek a následná úprava dávky sa má vykonať len po starostlivom zvážení prospechu a rizika liečby, pričom je potrebné vziať do úvahy celkový klinický obraz a hladinu cyklosporínu v krvi.

U pacientov s nefrotoxickým syndrómom a stredne závažným poškodením funkcie obličiek (základné hodnoty kreatinínu v sére u dospelých < 200 µmol/l, u detí < 140 µmol/l) sa nemá prekročiť začiatočná dávka 2,5 mg cyklosporínu/kg telesnej hmotnosti denne. Pacienti musia byť pozorne sledovaní.

Dávkovanie pri poruche funkcie pečene

Poškodená funkcia pečene môže v niektorých prípadoch značne pozmeniť farmakokinetiku cyklosporínu. U pacientov s poruchou funkcie pečene musí byť koncentrácia cyklosporínu v krvi (c_min) pozorne monitorovaná a dávka primerane upravená.

U pacientov so psoriázou sa má podávanie Ciclosporinu Mylan ukončiť v prípade, ak pečeňové enzýmy a hladiny bilirubínu sú dvojnásobné oproti východiskovým hodnotám.

U pacientov s nefrotickým syndrómom so závažnými poruchami funkcie pečene sa má začiatočná dávka znížiť o 25% až 50%.

Starší pacienti

Skúsenosť s použitím cyklosporínu u starších pacientov je obmedzená, ale pri podávaní odporúčaných dávok neboli pozorované žiadne zvláštne ťažkosti. Avšak faktory spojené so starnutím, ako je porucha funkcie obličiek, si vyžadujú starostlivú kontrolu a možnú úpravu dávky.

Deti

Skúsenosť u detí je obmedzená. Avšak cyklosporín sa používa v odporúčanej dávke u detí od 1 roka bez spozorovania zvláštnych ťažkostí. V niektorých štúdiách bolo u detí potrebné podanie vyššej dávky cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti ako u dospelých a deti vyššiu dávku tolerovali, hoci pri dávkach vyšších, ako je horná hranica odporúčaného rozmedzia, sa deti javia byť náchylnejšie na retenciu tekutín, kŕče a hypertenziu. Tieto prejavy ustúpia po znížení dávky.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku.

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov so psoriázou a atopickou dermatitídou s abnormálnou funkciou obličiek, nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo akýmkoľvek druhom malignity okrem kožnej (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov s reumatoidnou artritídou s abnormálnou funkciou obličiek, nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo akýmkoľvek druhom malignity.

• Poruchy funkcie obličiek okrem pacientov s nefrotickým syndrómom a pacientov s miernou –stredne závažnou renálnou insuficienciou.

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov so psoriázou, ktorým sa podáva PUVA (liečba psoralénom a UV svetlom), UVB, uhoľný decht, radiačná terapia a iné imunosupresíva.

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov s nefrotickým syndrómom s nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo akýmkoľvek druhom malignity.

• Cyklosporín sa nemá používať na liečbu reumatoidnej artritídy u detí a dospievajúcich z dôvodu nedostatku skúseností v tejto populácii.

• Súbežné použitie takrolimusu je výslovne kontraindikované.

• Súbežné použitie Hypericum perforatum (Ľubovníka bodkovaného) radikálne znižuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu. To môže viesť k strate terapeutického účinku (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ciclosporin Mylan majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a môžu zaistiť primerané ďalšie sledovanie pacienta vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych bezpečnostných parametrov. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú liek, je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta.

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imnosupresie ako s použitím jednotlivých látok.

Liečebný režim, ak zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má používať s opatrnosťou, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory solídnych orgánov, pričom pri niektorých bolo hlásené úmrtie.

Vzhľadom na možné riziko malignity kože je pacientov užívajúcich Ciclosporin Mylan, obzvlášť tých, ktorí sa liečia na psoriázu alebo atopickú dermatitídu, potrebné upozorniť, aby sa vyvarovali nadmernému nechránenému vystavovaniu sa slnečnému žiareniu a aby sa nevystavovali súbežnému ultrafialovému UVB žiareniu alebo PUVA fotochemoterapii.

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií, často vyvolaných oportúnnymi patogénmi.

U pacientov liečených cyklosporínom sa pozorovala aktivácia latentných infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k BK vírusovej nefropatii (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto stavy často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné vziať ich do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami. Zaznamenali sa závažné a/alebo fatálne následky. Účinné preventívne a terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu.

Ako častá a potenciálne závažná komplikácia v priebehu prvých týždňov liečby Ciclosporinom Mylan sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky, sú reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štrukturálne zmeny (napr. intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné u pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Ciclosporin Mylan môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu a príležitostne pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). U pacientov liečených cyklosporínom sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Je potrebné dôsledne sledovať parametre, ktorými sa hodnotí funkcia obličiek a pečene. Abnormálne hodnoty si môžu vyžiadať zníženie dávky.

Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať mimoriadna pozornosť.

Pri monitorovaní hladín cyklosporínu v celkovej krvi sa dáva prednosť metódam používajúcim špecifické monoklonálne protilátky (stanovenie nezmeneného liečiva); dá sa použiť aj metóda HPLC, ktorou sa tiež stanovuje nezmenené liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa majú použiť buď špecifické monoklonálne protilátky, alebo sa majú vykonať paralelné merania s použitím špecifických aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu.

Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom.

Počas liečby Ciclosporinom Mylan sa vyžaduje pravidelné sledovanie krvného tlaku; ak sa vyvinie hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba.

Pretože v zriedkavých prípadoch sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie krvných lipidov vyvolané cyklosporínom, odporúča sa stanoviť lipidy pred liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, majú sa obmedziť tuky v potrave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky.

Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní cyklosporínu s liekmi šetriacimi draslík (napr. draslík šetriacimi diuretikami, inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, antagonistami receptorov pre angiotenzín II) a liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov s diétou bohatou na. V takýchto situáciách sa odporúča kontrolovať hladiny draslíka.

Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú hypomagneziémiu, obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v peritransplantačnom období odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére, hlavne ak sú prítomné neurologické príznaky/prejavy. Ak sa to považuje za potrebné, majú sa podať doplnky horčíka.

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou.

Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná; je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín.

Pri súčasnom podávaní lercanidipínu s cyklosporínom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Cyklosporín môže zvyšovať v krvi hladiny súbežne podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi glykoproteínu P (Pgp), napr. aliskirénu (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri netransplantačných indikáciách

Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek (okrem pacientov s nefrotickým syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poškodenia obličiek), nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanými infekciami alebo akýmkoľvek druhom malignity sa cyklosporín nemá podávať.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri endogénnej uveitíde

Pretože Ciclosporin Mylan môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, je potrebné znížiť dávkovanie Ciclosporinu Mylan o 25 – 50 %. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratórnych hodnôt.

S použitím Ciclosporinu Mylan u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené skúsenosti.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri nefrotickom syndróme

Pretože Ciclosporin Mylan môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, je potrebné znížiť dávkovanie Ciclosporinu Mylan o 25 – 50 %.

Pacienti s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek sa majú na začiatku liečiť dávkami 2,5 mg/kg denne a musia byť veľmi starostlivo sledovaní.

U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek vyvolanú cyklosporínom vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace s cyklosporínom bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s nefropatiou s minimálnymi zmenami závislou od steroidov, u ktorých liečba Ciclosporinom Mylan trvá dlhšie ako 1 rok, sa má zvážiť biopsia obličky.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu).

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri reumatoidnej artritíde

Pretože Ciclosporin Mylan môže zhoršiť funkciu obličiek, pred liečbou sa má aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v sére a monitorovať sérový kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby a potom raz za mesiac. Po 6 mesiacoch liečby sa má kreatinín v sére stanovovať každých 4 - 8 týždňov v závislosti od stabilizácie ochorenia, ďalšej súčasnej liečby a sprievodných ochorení. Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka Ciclosporinu Mylan, začína sa súčasná liečba nesteroidným protizápalovým liečivom alebo sa zvyšuje jeho dávka.

Ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Ciclosporinu Mylan sa má znížiť. Ak sa kreatinín v sére zvýši o viac ako 50 %, musí sa dávkovanie znížiť o 50 %. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratórnych hodnôt. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, liečba Ciclosporinom Mylan sa má ukončiť.

Vysadenie lieku môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou antihypertenzívnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Ciclosporinom Mylan.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami (vrátane cyklosporínu), je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa Ciclosporin Mylan používa v kombinácii s metotrexátom.

Pri liečbe reumatoidnej artritídy, berúc do úvahy bezpečnosť pre pacienta, je potrebné vykonať dodatočné kontroly v súlade s nasledovným časovým rozvrhom:

• hematologický profil (počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov): na začiatku liečby a potom každé 4 týždne

• hepatálne enzýmy: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne

• vyšetrenie moču: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne

• krvný tlak: na začiatku liečby a potom každé 2 týždne počas 3 mesiacov. Následne každé 4 týždne.

• draslík, lipidy: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne.

Skúsenosti sú dostupné z klinických štúdií s trvaním do 12 mesiacov. V súčasnosti nie sú dostatočné skúsenosti s dlhšie trvajúcou liečbou. Ak sa zreteľný účinok liečby nedostaví po 3 mesiacoch jej trvania, podávanie Ciclosporinu Mylan sa má ukončiť.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri psoriáze

Pretože Ciclosporin Mylan môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v sére a monitorovať sérový kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby.

Neskôr, ak hladina kreatinínu zostáva stabilná, majú sa merania vykonávať v mesačných intervaloch. Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Ciclosporinu Mylan sa musí znížiť o 25 – 50 %. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratórnych hodnôt. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, liečba Ciclosporinom Mylan sa má ukončiť.

Ukončenie liečby Ciclosporinom Mylan sa odporúča aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Ciclosporinom Mylan.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

S použitím Ciclosporinu Mylan u detí s psoriázou sú len obmedzené skúsenosti.

U pacientov s psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kožných). Pri kožných léziách, ktoré nie sú pre psoriázu typické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, sa pred začatím liečby Ciclosporinom Mylan má vykonať biopsia. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť Ciclosporinom Mylan len po náležitej liečbe týchto lézií a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy.

U niekoľkých pacientov s psoriázou liečených cyklosporínom sa vyskytli lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali však priaznivo na okamžité vysadenie lieku.

Pacienti liečení Ciclosporinom Mylan sa nemajú súčasne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri atopickej dermatitíde

Pretože Ciclosporin Mylan môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v sére a monitorovať sérový kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby.

Neskôr, ak hladina kreatinínu zostáva stabilná, majú sa merania vykonávať v mesačných intervaloch. Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Ciclosporinu Mylan sa musí znížiť o 25 – 50 %. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratórnych hodnôt. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, liečba Ciclosporinom Mylan sa má ukončiť.

Ukončenie liečby Ciclosporinom Mylan sa odporúča aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Ciclosporinom Mylan.

S použitím Ciclosporinu Mylan u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené skúsenosti.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia, ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia.

Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom, sa má pravidelne sledovať.

Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu ochorenia, sa ako bezpečnostné opatrenie má vykonať biopsia, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu.

Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vyhojiť pred začatím liečby Ciclosporinom Mylan, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie lieku, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná.

Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby Ciclosporinom Mylan, majú sa však liečiť vhodným antibakteriálnym liekom. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom sa vie, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie) alebo, ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky cyklosporínu.

Pacienti liečení Ciclosporinom Mylan sa nemajú súčasne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

Použitie u detí a dospievajúcich v netransplantačných indikáciách

S výnimkou liečby nefrotického syndrómu, skúsenosti s liečbou Ciclosporinom Mylan nie sú dostatočné; jeho použitie u detí mladších ako 16 rokov pri netransplantačných indikáciách iných ako nefrotický syndróm nie je možné odporučiť.

Pomocné látky Ciclosporinu Mylan

Tento liek obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

Tento liek obsahuje etanol:

Ciclosporin Mylan 25 mg mäkká kapsula obsahuje 25,00 mg čistého etanolu.

Ciclosporin Mylan 50 mg mäkká kapsula obsahuje 50,00 mg čistého etanolu.

Ciclosporin Mylan 100 mg mäkká kapsula obsahuje 100,00 mg čistého etanolu.

Tento liek obsahuje 12,7 objemových % etanolu (alkoholu), t.j. do 525 mg v 1 dávke, čo zodpovedá 13 ml piva, 6 ml vína na jednu dávku. To môže byť škodlivé pre pacientov, ktorí trpia alkoholizmom, a je potrebné to vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u pacientov s ochorením pečene alebo s epilepsiou, alebo v prípade, ak sa liek podáva dieťaťu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s potravou

Pri súbežnom požití grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej dostupnosti cyklosporínu.

Liekové interakcie

Z mnohých liečiv, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane doložené a považujú sa za klinicky významné.

O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú hladiny cyklosporínu v plazme alebo celkovej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP 3A4. Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP 3A4 a glykoproteínu P, efluxného transportéra mnohých liečiv, a môže zvyšovať plazmatické hladiny súbežne podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.

Liek obsahuje etanol (pozri časť 4.4). Etanol sa môže vzájomne ovplyvňovať s inými liekmi.

Liečivá, ktoré znižujú koncentráciu cyklosporínu:

Barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín; nafcilín; sulfadimidín i.v.; rifampicín; oktreotid; probukol; orlistat; Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný); tiklopidín; sulfinpyrazón, terbinafín, bosentan.

Liečivá, ktoré zvyšujú koncentráciu cyklosporínu:

Makrolidové antibiotiká (najmä erytromycín, azitromycín, klaritromycín); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; diltiazem, nikardipín, verapamil; metoklopramid; perorálne kontraceptíva; danazol; metylprednizolón (vo vysokých dávkach); alopurinol; amiodarón; kyselina cholová a jej deriváty; inhibítory proteáz; imatinib; kolchicíny; a nefazodón.

Iné významné formy liekových interakcií:

Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, ako sú: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+sulfametoxazol); nesteroidné protizápalové liečivá (vrátane diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisty histamínových receptorov H₂(napr. cimetidín, ranitidín) a metotrexát (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému použitiu s takrolimom vzhľadom na zvýšený potenciál pre nefrotoxicitu.

Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže v porovnaní s podávaním samotného cyklosporínu viesť k zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien.

Po súčasnom podaní cyklosporínu a lercanidipínu sa AUC lercanidipínu zvýšilo trojnásobne a AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 21 %. Preto sa pri súčasnom podávaní cyklosporínu a lercanidipínu odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Cyklosporín je veľmi účinný inhibítor Pgp a môže zvyšovať v krvi hladiny súbežne podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi Pgp, napr. aliskirénu. Po súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirénu sa C_maxaliskirénu zvýšila približne 2,5-násobne a AUC asi 5-násobne. Farmakokinetický profil cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Pri súčasnom podávaní cyklosporínu s aliskirénom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové liečivá s nízkym metabolizmom pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti.

Cyklosporín môže znížiť klírens digoxínu, kolchicínu, prednizolónu, inhibítorov HMG-CoA reduktázy (statínov) a etopozidu.

Závažné príznaky digitálisovej toxicity sa pozorovali v priebehu niekoľkých dní po začatí liečby cyklosporínom u niekoľkých pacientov užívajúcich digoxín. Sú aj správy o schopnosti cyklosporínu zvýšiť toxické účinky kolchicínu, napr. myopatiu a neuropatiu, hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Ak sa súčasne s cyklosporínom používa digoxín alebo kolchicín, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, ktoré umožní včasné zistenie toxických prejavov digoxínu alebo kolchicínu, po ktorom nasleduje zníženie dávky alebo vysadenie.

V literatúre a po uvedení na trh sa zaznamenali prípady myotoxicity, vrátane bolesti svalov, svalovej slabosti, myozitídy a rabdomyolýzy, pri súčasnom podávaní cyklosporínu s lovastatínom, simvastatínom, atorvastatínom, pravastatínom a zriedkavo fluvastatínom. Pri súčasnom podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie týchto statínov znížiť podľa odporúčaní v ich súhrne charakteristických vlastností. Liečba statínmi sa má dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s príznakmi a prejavmi myopatie alebo u pacientov s rizikovými faktormi predisponujúcimi k ťažkému sekundárnemu poškodeniu obličiek, vrátane zlyhania obličiek, pri rabdomyolýze.

Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu. Súčasné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom používaní liekov šetriacich draslík (napr. draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a tak zvýšiť riziko hypoglykémie.

Odporúčania

Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podaniu liečiv, u ktorých sú známe s cyklosporínom, treba dodržať nasledovné základné odporúčania:

Počas súčasného podávania liečiva, ktoré môže mať synergický nefrotoxický účinok, je potrebné dôsledne monitorovať funkciu obličiek (najmä kreatinín v sére). Ak dôjde k významnému zhoršeniu funkcie obličiek, má sa znížiť dávkovanie súčasne podávaného liečiva alebo uvážiť alternatívna liečba.

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia o značnom, ale reverzibilnom zhoršení funkcie obličiek (so zodpovedajúcim zvýšením kreatinínu v sére) po súčasnom podávaní fibrátov (napr. bezafibrátu a fenofibrátu) u príjemcov štepu.

Preto je u týchto pacientov potrebné dôsledne monitorovať funkciu obličiek. V prípade významného zhoršenia funkcie obličiek sa majú vysadiť súčasne podávané lieky.

Liečivá, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosťcyklosporínu: u pacientov po transplantáciisa vyžaduje časté stanovovanie hladín cyklosporínu a pokiaľ to je potrebné, úprava dávkovania cyklosporínu, hlavne počas začatia alebo ukončenia liečby súčasne podávaným liečivom. U pacientov s netransplantačnýmiindikáciami je hodnota monitorovania hladiny cyklosporínu v krvi otázna, pretože u týchto pacientov sa vzťah medzi hladinou v krvi a klinickými účinkami natoľko jednoznačne nestanovil. Ak sa súčasne podávajú liečivá, o ktorých je známe, že zvyšujú hladiny cyklosporínu, časté hodnotenie funkcie obličiek a starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s cyklosporínom môže byť vhodnejšie ako stanovovanie hladín v krvi.

Súčasnému používaniu nifedipínuje potrebné sa vyhnúť u pacientov, u ktorých ako nežiaduci účinok cyklosporínu vznikne hyperplázia ďasien.

Nesteroidné protizápalové liečivá, o ktorých sa vie, že podliehajú intenzívnemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou (napr. diklofenak), sa majú podávať v nižších dávkach, než v akých by sa používali u pacientov, ktorí nedostávajú cyklosporín.

Ak sa súčasne s cyklosporínom podáva digoxín, kolchicín alebo inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, aby sa umožnilo včasné rozpoznanie toxických prejavov liečiv, po ktorom nasleduje zníženie jeho dávkovania alebo ukončenie jeho podávania.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov.

Skúsenosti s cyklosporínom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je riziko predčasného pôrodu (< 37 týždňov).

Je dostupný obmedzený počet pozorovaní detí až do veku približne 7 rokov, ktoré boli intrauterinne vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a tlak krvi u týchto detí boli normálne.

Nevykonali sa však žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami, preto sa Ciclosporin Mylan nemá použiť v gravidite, ak možný prínos liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod.

Laktácia

Cyklosporín prechádza do materského mlieka. Matky liečené Ciclosporinom Mylan nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú údaje o vplyve cyklosporínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Liek obsahuje etanol (pozri časť 4.4). Etanol môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom sú závislé od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách je v podstate rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených kvôli iným indikáciám.

Infekcie a nákazy

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC. Zaznamenali sa závažné a/alebo fatálne následky.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych ochorení a iných malignít, najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu.

Nežiaduce reakcie (Tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), zahŕňajúce ojedinelé hlásenia.

Tabuľka 1

Ochorenia krvi a lymfatického systému

Menej časté: anémia, trombocytopénia

Zriedkavé: mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolyticko-uremický syndróm

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: hyperlipidémia

Časté: anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: hyperglykémia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: tremor, bolesti hlavy vrátane migrény

Časté: parestézia

Menej časté: príznaky encefalopatie, napríklad kŕče, zmätenosť, dezorientácia, znížená reaktivita, agitácia, insomnia, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza a cerebelárna ataxia

Zriedkavé: motorická polyneuropatia

Veľmi zriedkavé: edém terča zrakového nervu vrátane papiloedému s možným zhoršením zraku sekundárnom v dôsledku benígnej intrakraniálnej hypertenzie

Cievne poruchy

Veľmi časté: hypertenzia

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, hnačka, hyperplázia ďasna

Zriedkavé: pankreatitída

Ochorenia pečene a žlčových ciest

Časté: abnormálna funkcia pečene (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: hypertrichóza

Menej časté: alergický exantém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalové kŕče, bolesť svalov

Zriedkavé: svalová slabosť, myopatia

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Veľmi časté: porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: poruchy menštruácie, gynekomastia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté: únava

Menej časté: edém, prírastok na váhe

Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8).

4.9 Predávkovanie

LD₅₀cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanov a > 1 000 mg/kg u králikov. LD₅₀pri i.v. podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov.

Symptómy

Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne závažné reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínu u predčasne narodených detí.

Liečba

Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami a má sa podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po perorálnom požití. Cyklosporín nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu

ATC kód: L04AD01

Cyklosporín (nazývaný aj cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je to silná imunosupresívna látka, ktorá u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami, vrátane imunity voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, Freundovu adjuvantnú artritídu, reakciu štepu proti príjemcovi (GVHD) a tvorbu protilátok závislých od T-lymfocytov. Na bunkovej úrovni cyklosporín tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov, vrátane interleukínu 2 (rastový faktor T‑lymfocytov, TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G₀alebo G₁bunkového cyklu a tlmí antigénom vyvolané uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T-lymfocytov.

Dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík, cyklosporín netlmí hemopoézu a nemá vplyv na funkciu fagocytov. Pacienti liečení cyklosporínom sú menej náchylní na infekciu oproti pacientom, ktorí sú liečení inými imunosupresívami.

U ľudí sa uskutočnili úspešné transplantácie orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD.

Liečba cyklosporínom sa preukázala prospešnou aj v skupine iných ochorení, o ktorých je známe alebo sa predpokladá, že sú autoimúnneho pôvodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximálna koncentrácia v krvi (C_max) sa dosahuje počas 1-2 hodín (T_max). Absolútna biologická dostupnosť je 30-60%.Inter- a intraindividuálna farmakokinetická variabilita je 10-20% pre hodnoty AUC a C_maxu zdravých dobrovoľníkov. Ciclosporin Mylan sa môže podávať spolu s jedlom alebo bez jedla.

Výsledky niektorých štúdií ukázali, že sledovanie plochy cyklosporínu pod krivkou čas-koncentrácia počas prvých 4 hodín po podaní dávky (AUC_0-4) umožňuje presnejšie predpovedať expozíciu cyklosporínu než pri sledovaní na začiatku (C₀).

Výsledky z ďalších štúdií naznačujú, že jednoduchý testovací bod 2 hodiny po podaní dávky (C₂) dobre koreluje s hodnotou AUC_0-4 u pacientov po transplantácii.

V lekárskej praxi sa v rámci farmakoterapeutického dohľadu môže použiť buď monitorovanie hladiny cyklosporínu alebo sledovanie C₂.

Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu. V krvi je 33-47% cyklosporínu prítomného v plazme, 4-9% v lymfocytoch, 5-12% v granulocytoch a 41-58% v erytrocytoch. Približne 90% cyklosporínu v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou na lipoproteíny.

Cyklosporín sa biotransformuje viacerými metabolickými cestami na približne 15 metabolitov. Eliminuje sa prevažne žlčou, pričom iba 6% perorálne podanej dávky sa vylučuje močom. Iba 0,1% sa vylučuje močom v nezmenenej podobe.

Existuje značná odlišnosť v dostupných údajoch o terminálnom polčase cyklosporínu v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Terminálny polčas sa pohybuje v rozmedzí od 6,3 hodín u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodín u pacientov s závažným ochorením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cyklosporín nepreukázal žiadne mutagénne alebo teratogénne účinky na vhodných testovacích systémoch. V reprodukčných štúdiách na potkanoch sa zistili nežiaduce účinky iba pri dávkach, ktoré boli toxické pre samice. Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg a králiky pri 100 mg/kg denne podávaných perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo sa preukázalo zvýšenou prenatálnou a postnatálnou mortalitou, zníženou hmotnosťou plodu a spomalenou tvorbou kostí.

V rozsahu dávok, ktoré boli dobre tolerované (perorálne dávky u potkanov do 17 mg/kg/deň a u králikov do 30 mg/kg/deň), cyklosporín nepreukázal žiadne embryoletálne alebo teratogénne účinky.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na samcoch a samiciach potkanov a myší. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa v porovnaní s kontrolnými zvieratami pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg denne zaznamenala štatisticky signifikantne vyššia incidencia lymfocytových lymfómov u samíc a značne vyšší výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, v ktorej sa podávali dávky 0,5; 2 a 8 mg/kg denne, incidencia adenómov Langerhansových ostrovčekov pankreasu významne prekročila kontrolné hodnoty pri nízkych dávkach. Výskyt hepatocelulárnych karcinómov a adenómov Langerhansových ostrovčekov pankreasu nebol závislý od dávky.

V štúdiách na samcoch a samiciach potkana sa nepreukázalo zhoršenie fertility.

Mutagenita / genotoxicita cyklosporínu sa nedokázala v Amesovom teste, teste v79-hgprt a mikronukleovom teste na myšiach a čínskych škrečkoch, alebo v testoch chromozómových aberácií v kostnej dreni čínskych škrečkov, stanovení dominantnej mortality na myšiach a v teste reparácie DNA v spermiách liečených myší. In vitro analýza výmeny sesterských chromatidov (SCE) v ľudských lymfocytoch preukázala v tomto systéme pozitívny účinok cyklosporínu vo vysokých dávkach.

Zvýšený výskyt malignít je známou komplikáciou spojenou s imunosupresiou u príjemcov orgánových transplantátov. Najčastejšími druhmi nádorov sú non-Hodgkinove lymfómy a kožné karcinómy. Riziko výskytu malignít počas liečby cyklosporínom je vyššie ako v normálnej, zdravej populácii, ale je podobné ako riziko u pacientov, ktorí sú liečení inými imunosupresívami. K dispozícii sú záznamy o tom, že zníženie dávky alebo ukončenie liečby imunosupresívami môže spôsobiť regresiu lézií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah mäkkých kapsúl

Etanol, tokoferolacetát, dietylénglykolmonoetyléter, oleoylmakrogol-glyceroly, hydroxystearoylmakrogol-glycerol

Obal kapsuly

Želatína, glycerol, propylénglykol, oxid titaničitý (E 171), čierny oxid železitý (E 172) (Ciclosporin Mylan 25 mg a 100 mg), čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ciclosporin Mylan, mäkké kapsuly sú dostupné v Al-Al blistroch po:

10, 20, 30, 50, 60 a 100 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK]Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO:

Ciclosporin Mylan 25 mg: 59/0169/08-S

Ciclosporin Mylan 50 mg: 59/0171/08-S

Ciclosporin Mylan 100 mg: 59/0170/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

09.05.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2012