Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00134-Z1B

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/05021-Z1A

Písomná informáciapre používateľa

Ciqorin 10 mg mäkké kapsuly

Ciqorin 25 mg mäkké kapsuly

Ciqorin 50 mg mäkké kapsuly

Ciqorin 100 mg mäkké kapsuly

cyklosporín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Ciqorin a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijeteCiqorin

3. Ako užívať Ciqorin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ciqorin

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Ciqorin a na čo sa používa

ČojeCiqorin

NázovvášholiekujeCiqorin.Obsahujeliečivocyklosporín.Patrídoskupinyliečivoznačovanýchakoimunosupresíva.Tietoliekysapoužívajúnapotlačenieobrannýchreakciíorganizmu.

Na čo sa Ciqorin používa a ako účinkuje

• Ak vám transplantovali orgán, kostnú dreň alebo kmeňové bunky, úlohou Ciqorinu je tlmenie vášho imunitného systému. Ciqorin bráni odvrhnutiu transplantovaných orgánov tým, že potláča vznik určitých buniek, ktoré by normálne napádali transplantované tkanivo.

• Ak máte autoimunitnú chorobu, pri ktorej imunitný systém vášho tela napáda vaše vlastné bunky, Ciqorin zastavuje takúto imunitnú reakciu. K takýmto chorobám patria aj ťažkosti s očami ohrozujúce váš zrak (endogénna uveitída vrátane Behcetovej uveitídy), ťažké prípady niektorých kožných chorôb (atopická dermatitída alebo ekzém a psoriáza), ťažká reumatoidná artritída a choroba obličiek, ktorá sa označuje ako nefrotický syndróm.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ciqorin

AkužívateCiqorinpotransplantácii,predpíševámholenlekár,ktorýmáskúsenostistransplantáciamia/aleboautoimunitnýmichorobami.

Pokynyvtejtopísomnejinformáciiprepoužívateľasamôžulíšiťpodľatoho,čiužívatetentoliekpotransplantáciialeboprotiautoimunitnejchorobe.

Dôslednedodržujtevšetkypokynysvojholekára.Môžusalíšiťodvšeobecnýchúdajovuvedenýchvtejtopísomnejinformáciiprepoužívateľa.

Neužívajte Ciqorin

- ak ste alergický na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- sliekmiobsahujúcimiHypericum perforatum (ľubovník bodkovaný).

- s liekmi obsahujúcimi dabigatranetexilát (používajú sa na zabránenie vzniku krvných zrazenín po operáciách) alebo bosentan a aliskiren (používajúsa nazníženievysokéhokrvného tlaku).

Aksavástotýka,neužívajte Ciqorinapovedzte o tom svojmu lekárovi.Aksiniesteniečím istý,povedzte tosvojmulekárovipredtým,akozačneteužívaťCiqorin.

Upozornenia a opatrenia

Pred začiatkomliečbyapočasliečbyCiqorinomokamžitepovedztesvojmulekárovi:

- ak máte akékoľvek príznakyinfekcie,ako jehorúčkaalebobolesťhrdla.Ciqorinpotláčaimunitnýsystémamôžetiežovplyvniťschopnosťvášhotelabojovaťprotiinfekcii.

- akmáteťažkostispečeňou.

- akmáteťažkostisobličkami.Lekárvámbuderobiťpravidelnékrvnétestyamôžepodľapotrebyzmeniťdávkovanie.

- akzačnetemaťvysokýkrvnýtlak.Lekárvámbudepravidelnekontrolovaťtlakkrviapodľapotrebyvámmôžepredpísaťlieknazníženietlakukrvi.

- akmátenízkehladinyhorčíkavtele.Lekárvámmôžepredpísaťvýživovédoplnkyshorčíkom,najmä bezprostrednepooperácii,akstepotransplantácii.

- akmátevysokéhladinydraslíkavkrvi.

- ak máte dnu.

- akpotrebujeteochrannéočkovanie.

AksavásniečozuvedenéhotýkapredliečbouCiqorinomalebopočasnej,okamžitetopovedztesvojmulekárovi.

Slnečnésvetloaochranapredslnkom

Ciqorintlmíimunitnýsystém.Tozvyšujerizikovznikurakoviny,najmärakovinykožealymfatickéhosystému.Obmedzujtevystaveniesaslnečnémusvetluaultrafialovémužiareniu:

• Nosením vhodného ochranného odevu.

• Častým nanášaním ochranného krému s vysokým ochranným faktorom.

Poraďte sa so svojim lekárom predtým, ako začnete užívať Ciqorin:

• ak máte alebo ste mali ťažkosti súvisiace s alkoholom.

• ak máte epilepsiu.

• ak máte akékoľvek ťažkosti s pečeňou.

• ak ste tehotná.

• ak dojčíte.

• ak bol tento liek predpísaný dieťaťu.

Aksavásčokoľvekzuvedenéhotýka(alebosiniesteniečím istý),porozprávajtesasosvojimlekáromskôr,akozačneteužívať Ciqorin.Dôvodomje,žetentoliekobsahujealkohol(pozrinižšiečasť„Ciqorinobsahujeetanol“).

Vyšetrenia počas liečby Ciqorinom

Vášlekárbudekontrolovať:

• hladiny cyklosporínu v krvi, najmä ak ste po transplantácii,

• váš krvný tlak pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby,

• funkciu vašej pečene a obličiek,

• hladiny lipidov (tukov) v krvi.

Akmáteakékoľvekotázkyotom,akoCiqorinúčinkujealeboprečovámpredpísalitentoliek,obráťtesanasvojholekára.

Navyše, akužívateCiqorinprotichorobenesúvisiacejstransplantáciou(strednáalebo zadnáuveitída aBehcetovauveitída,atopickádermatitída,ťažkáreumatoidnáartritída alebonefrotickýsyndróm),neužívajteCiqorin:

• ak máte ťažkosti s obličkami (okrem nefrotického syndrómu).

• ak máte infekciu, ktorá nie je zvládaná liekmi.

• ak máte akýkoľvek druh rakoviny.

• ak máte vysoký krvný tlak (hypertenziu), ktorý neznížili lieky. Ak sa vám počas liečby zvýši krvný tlak a nemožno ho znížiť liečbou, lekár má ukončiť vašu liečbu Ciqorinom.

Aksavásčokoľvekzuvedenéhotýka,neužívajteCiqorin.Aksiniesteistý,poraďtesasosvojimlekáromalebolekárnikompredužitímCiqorinu.

AksaliečitepreBehcetovuuveitídu,lekárvásbudezvlášťpozornesledovať,akmáteneurologicképríznaky(napr.zvýšenúzábudlivosť,zmenyosobnostipozorovanédlhšíčas,psychicképoruchyaleboporuchynálady,pocitpáleniavkončatinách,zníženúcitlivosťvkončatinách,pocitmravčeniavkončatinách,slabosťkončatín,poruchychôdze,bolesťhlavysnevoľnosťouavracanímalebobeznich,poruchyvideniavrátaneobmedzenéhopohybuočnejgule).

Lekárvásbudepozornesledovať,akstestaršíaliečitesanapsoriázualeboatopickúdermatitídu.AkvámpredpísaliCiqorinnaliečbupsoriázyaleboatopickejdermatitídy,nesmietesapočasliečbyvystaviťultrafialovémužiareniuB,anifototerapii(liečbesvetlom).

Deti a dospievajúci

Ciqorinsanesmiepodávaťdeťomna liečbu proti inejchorobe,akostavpotransplantácii,okremliečbynefrotickéhosyndrómu.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

SkúsenostispodávanímCiqorinustaršímpacientomsúobmedzené.Lekármákontrolovaťfunkciuvašichobličiek.Akmáteviacako65rokovamátepsoriázualeboatopickúdermatitídu,mátesaliečiťCiqorinomlenvmimoriadnezávažnýchprípadoch.

Iné lieky a Ciqorin

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Povedztesvojmulekárovialebolekárnikovi,najmäaksteužívalialeboužívateniektorýznasledujúcichliekovpredliečboualebopočasliečbyCiqorinom:

• Lieky, ktoré by mohli ovplyvniť hladiny draslíka. Tieto zahŕňajú lieky obsahujúce draslík, výživové doplnky s obsahom draslíka, lieky na odvodnenie (diuretiká) nazývané diuretiká šetriace draslík a niektoré lieky na zníženie krvného tlaku.

• Metotrexát. Používa sa na liečbu nádorov, ťažkej psoriázy a ťažkej reumatoidnej artritídy.

• Lieky, ktoré môžu zvýšiť alebo znížiť hladinu cyklosporínu (liečivo v Ciqorine) v krvi. Lekár vám môže skontrolovať hladinu cyklosporínu v krvi pri začatí alebo ukončení liečby inými liekmi.

  • K liekom, ktoré môžu zvýšiť hladinu cyklosporínu v krvi, patria: antibiotiká (napr. erytromycín alebo azitromycín), lieky proti hubovým infekciám (vorikonazol, itrakonazol), lieky proti chorobám srdca alebo proti vysokému krvnému tlaku (diltiazem, nikardipín, verapamil, amiodarón), metoklopramid (proti nevoľnosti), perorálna antikoncepcia, danazol (na liečbu menštruačných porúch), lieky proti dne (alopurinol), kyselina cholová a jej deriváty (na liečbu žlčových kameňov), inhibítory proteázy používané pri liečbe HIV, imatinib (na liečbu leukémie alebo nádorov), kolchicín, telaprevir (používa sa liečbu hepatitídy typu C).

  • K liekom, ktoré môžu znížiť hladinu cyklosporínu v krvi, patria: barbituráty (používajú sa na liečbu nespavosti), niektoré antiepileptiká (napr. karbamazepín alebo fenytoín), oktreotid (používa sa na liečbu akromegálie alebo neuroendokrinných nádorov v čreve), antibakteriálne lieky požívané na liečbu tuberkulózy, orlistat (používa sa na podporu zníženia hmotnosti), lieky rastlinného pôvodu obsahujúce ľubovník bodkovaný, tiklopidín (používa sa po cievnej mozgovej príhode), niektoré lieky, ktoré znižujú tlak krvi (bosentan) a terbinafín (liek proti hubovým infekciám, ktorý sa používa pri liečbe infekcií prstov a nechtov na nohách).

• Lieky, ktoré môžu ovplyvniť obličky. Patria k nim: antibakteriálne lieky (gentamycín, tobramycín, ciprofloxacín), lieky proti hubovým infekciám, ktoré obsahujú amfotericín B, lieky používané pri infekciách močových ciest, ktoré obsahujú trimetoprim, lieky proti rakovine, ktoré obsahujú melfalan, lieky používané na zníženie množstva kyseliny v žalúdku (inhibítory vylučovania kyseliny typu antagonistov receptora H₂ ), takrolimus, lieky proti bolesti (nesteroidné protizápalové lieky, napr. diklofenak), lieky s kyselinou fibrovou (používajú sa na zníženie množstva tuku v krvi).

• Nifedipín. Používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku a bolesti srdca. Pri užívaní nifedipínu počas liečby cyklosporínom sa vám môžu opuchnúť ďasná, ktoré môžu až prekryť zuby.

• Digoxín (používa sa na liečbu ťažkostí so srdcom), lieky znižujúce hladinu cholesterolu (inhibítory HMG-CoA-reduktázy, nazývané aj statíny), prednizolón, etopozid (používa sa na liečbu rakoviny), repaglinid (liek proti cukrovke), imunosupresíva (everolimus, sirolimus), ambrisentan a špecifické lieky proti rakovine nazývané antracyklíny (napr. doxorubicín).

Aksavásčokoľvekzuvedenéhotýka(alebosiniesteistý),porozprávajtesasosvojimlekáromalebolekárnikompredtým,akoužijeteCiqorin.

Ciqorin a jedlo a nápoje

NeužívajteCiqorinsgrapefruitomalebograpefruitovoušťavou.MôžuovplyvniťúčinokCiqorinu.

Tehotenstvo a dojčenie

Poraďtesasosvojimlekáromalebolekárnikompredtým,akoužijetetentoliek.LekársasvamiporozprávaomožnýchrizikáchužívaniaCiqorinupočastehotenstva.

• Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Skúsenosti

spodávanímCiqorinupočastehotenstvasúobmedzené.Ciqorinsavzásadenemáužívaťpočastehotenstva.Akjepotrebné,abysteužívalitentoliek,vášlekársasvamiporozprávaoprínoseamožnýchrizikáchliečbypočastehotenstva.

• Povedzte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Dojčenie sa neodporúča počas liečby Ciqorinom. Liečivo cyklosporín prestupuje do materského mlieka. Môže to mať účinok na vaše dieťa.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ciqorin obsahuje alkohol. Môže to ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

Ciqorin obsahuje etanol

Ciqorin obsahujepribližne14,7 %obj etanolu(alkoholu), čopredstavuje až 797,5 mg vjednej dávkepoužívanej upacientov potransplantácii.To zodpovedá približne 20 ml piva alebo 8 ml vína v jednej dávke.

Alkohol môže škodiť, ak máte problémy s alkoholom (alkoholizmus), epilepsiu, poranenie mozgu, ťažkosti s pečeňou, alebo ak ste tehotná alebo dojčíte. Môže byť škodlivý, aj ak sa liek podáva deťom.

Ciqorin obsahujehydroxystearoylmakrogol-glycerol

Ciqorin obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolať nepríjemné pocity v žalúdku a hnačku.

Ciqorin obsahuje sorbitol.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, skontaktujte sa so svojím lekárom pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívaťCiqorin

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Neprekračujte odporúčanú dávku.

Dávkovanie tohtolieku lekárstarostlivoprispôsobívašimindividuálnympotrebám.Príliš vysokádávka môžeovplyvniťvaše obličky.Pravidelne budetechodiťna krvnétesty avyšetreniado nemocnice,najmäak stepotransplantácii.Budete takmaťmožnosťporozprávaťsa slekárom ovašej liečbea oakýchkoľvekproblémoch,ktoré sau vásmôžuvyskytnúť.

Koľko Ciqorinu užívať

VášlekárprevásurčísprávnudávkuCiqorinu.Budezávisieťodvašejtelesnejhmotnostiaoddôvodu,prektorýliekužívate.Vášlekárvámpovieajto,akočastomáteliekužívať.

• U dospelých:

Po transplantácii orgánu, kostnejdrenealebokmeňovýchbuniek

Endogénnauveitída

Nefrotický syndróm

Ťažká reumatoidná artritída

Psoriáza a atopická dermatitída

• • Celková denná dávka je zvyčajne medzi 2,5 mg a 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky.

• U detí:

Nefrotickýsyndróm

Užívajteliekpresnepodľapokynovvášholekáraanikdysisvojvoľnenemeňtedávkovanie,ajkeďsabudetecítiťdobre.

Zmenaliečbyz iného perorálneho cyklosporínunacyklosporín v mikroemulzii

Užstemožnoužívaliinýperorálny cyklosporín.Vášlekármôžerozhodnúť,žehonahradítýmtoliekom,Ciqorinom.

• Všetky tieto lieky obsahujú liečivo cyklosporín.

• Ciqorin je iná, vylepšená lieková forma cyklosporínu. Cyklosporín sa z Ciqorinu lepšie vstrebáva do krvi a je menej pravdepodobné, že jeho vstrebávanie ovplyvní užívanie lieku spolu s jedlom. To znamená, že hladiny cyklosporínu vo vašej krvi budú stálejšie pri Ciqorine.

Akvámlekárzmeníliečbuz iného perorálneho cyklosporínu na Ciqorin:

• Nezačnite opäť užívať predchádzajúci liek, pokiaľ vám to neodporučí lekár.

• Po zmene liečby vás bude lekár počas krátkeho obdobia dôslednejšie sledovať. Dôvodom je zmena vstrebávania cyklosporínu do krvi. Lekár sa ubezpečí, že dostávate správnu dávku vzhľadom na vaše individuálne potreby.

• Môžu sa u vás vyskytnúť vedľajšie účinky. Ak sa to stane, povedzte o tom svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Možno bude potrebné znížiť vašu dávku. Nikdy si dávku neznižujte svojvoľne, pokiaľ vám to neodporučí lekár.

Akvámlekárzmeníliečbuzjednejperorálnej liekovej formycyklosporínunainú

Pozmenez jednejperorálnej liekovej formycyklosporínunadruhú:

• Lekár vás bude počas krátkeho obdobia dôslednejšie sledovať.

• Môžu sa u vás vyskytnúť vedľajšie účinky. Ak sa to stane, povedzte o tom svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Možno bude potrebné zmeniť vašu dávku. Nikdy si dávku nemeňte svojvoľne, pokiaľ vám to neodporučí lekár.

KedyužívaťCiqorin

Užívajte Ciqorinkaždýdeň vrovnakom čase.Je toveľmidôležité, akste potransplantácii.

Ako užívaťCiqorin

Vašu dennú dávku užite vždy rozdelenú na dve dávky.

Vyberte kapsuly z blistrového balenia. Kapsuly prehltnite celé a zapite ich vodou.

Ako dlho užívať Ciqorin

Vášlekárvámpovie,akodlhobudetepotrebovaťliečbuCiqorinom.Závisítoodtoho, či ho užívatepotransplantácii,alebonaliečbuzávažnejkožnejchoroby,reumatoidnejartritídy,uveitídyalebonefrotickéhosyndrómu.Liečbaťažkéhoekzémuobvykletrvá8týždňov.

UžívajteCiqorintakdlho,akovámpovievášlekár.

Akmáteotázkyotom,akodlhoužívaťCiqorin,poraďtesasosvojimlekáromalebolekárnikom.

Ak užijete viac Ciqorinu, ako máte

Ak omylom užijete priveľa lieku, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi alebo choďte na oddelenie centrálneho príjmu najbližšej nemocnice. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Ciqorin

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na vašu ďalšiu dávku, neužite vynechanú dávku. Ďalej pokračujte v obvyklom užívaní.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Ciqorin

NeprerušteužívanieCiqorinu,pokiaľvámtoneodporučívášlekár.

PokračujtevužívaníCiqorinu,ajkeďsabudetecítiťdobre.PrerušenieliečbyCiqorinommôžezvýšiťrizikoodvrhnutiatransplantovanéhoorgánu.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektorévedľajšieúčinkymôžubyťzávažné

Ihneď povedzte svojmu lekárovi,ak sivšimnetektorýkoľvekz nasledujúcichzávažnýchvedľajšíchúčinkov:

• Tak ako iné lieky, ktoré pôsobia na imunitný systém, cyklosporín môže ovplyvniť schopnosť vášho tela bojovať proti infekciám a môže spôsobiť vznik nádorov alebo iných druhov rakoviny, najmä kože. Príznakom infekcie môže byť horúčka alebo bolesť hrdla.

• Zmeny videnia, strata koordinácie, nemotornosť, strata pamäti, ťažkosti pri hovorení alebo porozumení tomu, čo hovoria iní, a svalová slabosť. Môžu to byť príznaky infekcie mozgu, ktorá sa nazýva progresívna multifokálna leukoencefalopatia.

• Poruchy mozgu s príznakmi ako záchvaty kŕčov, zmätenosť, pocit dezorientácie, znížená schopnosť reagovať, zmeny osobnosti, rozrušenosť, nespavosť, zmeny videnia, slepota, bezvedomie, ochrnutie časti tela alebo celého tela, stuhnutosť šije, strata koordinácie s neobvyklým rečovým prejavom a pohybmi očí alebo bez nich.

• Opuch v zadnej časti oka. Môže byť spojený s neostrým videním. Váš zrak môže tiež ovplyvniť zvýšený tlak v hlave (benígna intrakraniálna hypertenzia).

• Ťažkosti s pečeňou a jej poškodenie so zožltnutím kože a očí alebo bez neho, nevoľnosť, strata chuti do jedenia a tmavý moč.

• Ťažkosti s obličkami, ktoré môžu významne znížiť množstvo vytvoreného moču.

• Nízky počet červených krviniek alebo krvných doštičiek. Príznaky zahŕňajú bledú kožu, pocit únavy, dýchavičnosť, tmavý moč (príznak rozpadu červených krviniek), tvorbu podliatin alebo krvácanie bez zjavnej príčiny, pocit zmätenosti, pocit dezorientácie, zníženú pozornosť a ťažkosti s obličkami.

Ďalšie vedľajšie účinky:

Veľmi časté vedľajšie účinky: Tietovedľajšieúčinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí.

• Ťažkosti s obličkami.

• Vysoký tlak krvi.

• Bolesť hlavy.

• Nekontrolovateľné chvenie tela.

• Nadmerný rast ochlpenia na tele a tvári.

• Vysoké hladiny tukov (lipidov) v krvi.

Ak jektorýkoľvekz týchtoúčinkovzávažný,povedzteto svojmulekárovi.

Časté vedľajšie účinky: Tietovedľajšieúčinky môžu postihnúť 1 až 10 zo 100 ľudí.

• Kŕče (záchvaty kŕčov).

• Ťažkosti s pečeňou.

• Vysoká hladina cukru v krvi.

• Únava.

• Strata chuti do jedenia.

• Nevoľnosť (nutkanie na vracanie), vracanie, bolesť brucha, zápcha, hnačka.

• Nadmerný rast vlasov.

• Akné, návaly horúčavy.

• Horúčka.

• Nízky počet bielych krviniek.

• Strata citlivosti alebo mravčenie.

• Bolesť svalov, svalové kŕče.

• Vred žalúdka.

• Zdurenie až prerastanie ďasien a prekrývanie zubov ďasnami.

• Vysoká hladina kyseliny močovej alebo draslíka v krvi, nízka hladina horčíka v krvi.

Akjektorýkoľvekztýchtoúčinkovzávažný,povedztetosvojmulekárovi.

Menej časté vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z 1 000 ľudí.

• Príznaky mozgových porúch vrátane náhlych záchvatov, duševná zmätenosť, nespavosť, dezorientácia, poruchy videnia, bezvedomie, pocit slabosti v končatinách, poruchy pohybov.

• Vyrážky.

• Celkový opuch.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

• Nízky počet červených krviniek, nízky počet krvných doštičiek v krvi, čo môže zvýšiť riziko krvácania.

Akjektorýkoľvekztýchtoúčinkovzávažný,povedztetosvojmulekárovi.

Zriedkavé vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z 10 000 ľudí.

• Nervové poruchy so stratou citlivosti alebo mravčením v prstoch rúk a nôh.

• Zápal podžalúdkovej žľazy (pankreasu) so silnou bolesťou v hornej časti brucha.

• Svalová slabosť, strata svalovej sily, bolesť svalov v nohách alebo rukách alebo kdekoľvek v tele.

• Rozpad červených krviniek, vrátane problémov s obličkami, a s príznakmi ako je opuch tváre, brucha, rúk a/alebo nôh, znížené močenie, ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudi, kŕče, bezvedomie.

• Zmeny menštruačného cyklu, zväčšenie prsníkov u mužov.

Ak jektorýkoľvekz týchtoúčinkovzávažný,povedzteto svojmulekárovi.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 zo 100 000 ľudí.

• Opuch v zadnej časti oka, ktorý môže byť spojený so zvýšeným tlakom v hlave a poruchami zraku.

Akjetentoúčinokzávažný,povedztetosvojmulekárovi.

Iné vedľajšie účinky s neznámou častosťou: Častosťsa nedáodhadnúť zdostupnýchúdajov.

• Závažné ťažkosti s pečeňou spojené so zožltnutím očí alebo kože alebo bez neho, nevoľnosť (nutkanie na vracanie), strata chuti do jedenia, tmavo sfarbený moč, opuch tváre, nôh, rúk a/alebo celého tela.

• Krvácanie do kože alebo fialové škvrny na koži, náhle krvácanie bez zjavnej príčiny.

• Migréna alebo silná bolesť hlavy, často sprevádzaná nevoľnosťou a vracaním a citlivosťou na svetlo.

Ak jektorýkoľvekz týchtoúčinkovzávažný,povedzteto svojmulekárovi.

Ďalšievedľajšieúčinkyudetíadospievajúcich

Udetíadospievajúcichsavporovnanísdospelýmineočakávajúžiadneďalšievedľajšieúčinky.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Ciqorin

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Ciqorin obsahuje

- Liečivo je cyklosporín.

Ciqorin 10 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 10 mg cyklosporínu.

Ciqorin 25 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu.

Ciqorin 50 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 50 mg cyklosporínu.

Ciqorin 100 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 100 mg cyklosporínu

- Ďalšie zložky v náplni kapsuly sú hydroxystearoylmakrogol-glycerol, glycerol‑monolinolát, dietylénglykolmonoetyléter, bezvodý etanol a tokoferol alfa.

- Ďalšie zložky v obale kapsuly sú (10 mg)želatína, glycerol 85 %, nekryštalizujúci sorbitol 70 % (E420), glycín, oxid titaničitý (E171) a ľahký tekutý parafín.

(25 mg a 50 mg)želatína, glycerol 85 %, nekryštalizujúci sorbitol 70 % (E420), glycín, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172) a ľahký tekutý parafín.

(100 mg)želatína, glycerol 85 %, nekryštalizujúci sorbitol 70 % (E420), glycín, oxid titaničitý (E171), hnedý oxid železitý (E172) a ľahký tekutý parafín.

- Ďalšie zložky v potlači kapsuly sú šelak (E904), propylénglykol, koncentrovaný roztok amoniaku a indigokarmín (E132).

Ako vyzerá Ciqorin a obsah balenia

Ciqorin 10 mg mäkké kapsuly sú nepriehľadné biele až šedobiele mäkké želatínové kapsuly obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu. Ich približná veľkosť je 9,0 x 5,5 mm.

Ciqorin 25 mg mäkké kapsuly sú nepriehľadné žlté mäkké želatínové kapsuly obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu a označené logom IVAXu „presýpacími hodinami“ a „25 mg“. Ich približná veľkosť je 12,2 x 7,6 mm.

Ciqorin 50 mg mäkké kapsuly sú nepriehľadné okrovožlté mäkké želatínové kapsuly obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu a označené logom IVAXu „presýpacími hodinami“ a „50 mg“. Ich približná veľkosť je 20,7 x 7,8 mm.

Ciqorin 100 mg mäkké kapsuly sú nepriehľadné hnedé mäkké želatínové kapsuly obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu a označené logom IVAXu „presýpacími hodinami“ a „100 mg“. Ich približná veľkosť je 24,7 x 9,9 mm.

Kapsuly sú dostupné vo veľkostiach balenia obsahujúcich 20, 30, 50, 50x1, 60, 90 a 100 mäkkých kapsúl v OPA/Al/PVC ‑ hliníkových blistroch.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26, 821 02 Bratislava

Slovenská republika

Výrobca

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravská 29, c.p. 305, 74770 Opava-Komárov

Česká republika

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13, 4042 Debrecen

Maďarsko

TEVA UK Ltd

Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG

Spojené kráľovstvo

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Holandsko

TEVA Santé

Rue Bellocier, 89100 Sens

Francúzsko

Teva Operations Poland Sp. z.o.o

ul. Mogilska 80. 31-546, Krakow

Poľsko

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, 89143 Blaubeuren

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: Ciqorin 25 mg, 50 mg, 100 mg capsules, soft

Grécko: Ciqorin 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg καψάκια, μαλακά

Česká republika: Ciqorin 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg měkké tobolky

Nemecko: Ciqorin 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Weichkapseln

Poľsko, Taliansko, Švédsko: Ciqorin

Portugalsko: Vanquoral

Slovinsko: Ciqorin 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg mehke kapsule

Spojené kráľovstvo: Vanquoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Capsules, soft

Španielsko: Ciqorin 25 mg, 50 mg, 100 mg cápsulas blandas EFG

Taliansko: Ciqorin

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2015 .

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00134-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/05021-Z1A

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Ciqorin 10 mg mäkké kapsuly

Ciqorin 25 mg mäkké kapsuly

Ciqorin 50 mg mäkké kapsuly

Ciqorin 100 mg mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ciqorin 10 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 10 mg cyklosporínu.

Ciqorin 25 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu.

Ciqorin 50 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 50 mg cyklosporínu.

Ciqorin 100 mg mäkké kapsuly

Každá mäkká kapsula obsahuje 100 mg cyklosporínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 10 mg mäkká kapsula obsahuje približne 16 mg bezvodého etanolu, 4,43 mg 70 % sorbitolu a 43,40 mg hydroxystearoylmakrogol–glycerolu.

Každá 25 mg mäkká kapsula obsahuje približne 40 mg bezvodého etanolu, 7,42 mg 70 % sorbitolu a 108,50 mg hydroxystearoylmakrogol–glycerolu.

Každá 50 mg mäkká kapsula obsahuje približne 80 mg bezvodého etanolu, 16,67 mg 70 % sorbitolu a 217,00 mg hydroxystearoylmakrogol–glycerolu.

Každá 100 mg mäkká kapsula obsahuje približne 160 mg bezvodého etanolu, 28,83 mg 70 % sorbitolu a 434,00 mg hydroxystearoylmakrogol–glycerolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Ciqorin 10 mg mäkké kapsuly

Nepriehľadné biele až šedobiele mäkké želatínové kapsuly (oválne, veľkosti 2, približne 9,0 x 5,5 mm) obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu.

Ciqorin 25 mg mäkké kapsuly

Nepriehľadné žlté mäkké želatínové kapsuly (oválne, veľkosti 5, približne 12,2 x 7,6 mm) obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu a označené logom IVAXu „presýpacími hodinami“ a „25 mg“.

Ciqorin 50 mg mäkké kapsuly

Nepriehľadné okrovožlté mäkké želatínové kapsuly (podlhovasté, veľkosti 11, približne 20,7 x 7,8 mm) obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu a označené logom IVAXu „presýpacími hodinami“ a „50 mg“.

Ciqorin 100 mg mäkké kapsuly

Nepriehľadné hnedé mäkké želatínové kapsuly (podlhovasté, veľkosti 20, približne 24,7 x 9,9 mm) obsahujúce bezfarebnú až svetložltú olejovitú tekutinu a označené logom IVAXu „presýpacími hodinami“ a „100 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Transplantačné indikácie

Transplantácia solídnych orgánov

Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii solídneho orgánu.

Liečba celulárneho odvrhnutiatransplantátu u pacientov, ktorí predtým dostávali iné imunosupresíva.

Transplantácia kostnej drene

Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii kostnej drene a kmeňových buniek.

Prevencia alebo liečba choroby štep-proti-hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD).

Netransplantačné indikácie

Endogénna uveitída

Liečbastrednejalebozadnejuveitídyneinfekčnejetiológieohrozujúcejzrakupacientov,uktorýchkonvenčnáliečbazlyhalaalebospôsobilaneprijateľnévedľajšieúčinky.

LiečbaBehcetovejuveitídysopakovanýmizápalmipostihujúcimisietnicuupacientovbezneurologickýchprejavov.

Nefrotický syndróm

Nefrotický syndróm závislý od steroidov a rezistentný voči steroidom, ktorý vznikol následkom primárneho ochorenia glomerulov, napr. minimálnych zmien glomerulov (MCD), fokálnej a segmentálnej glomerulosklerózy alebo membránovej glomerulonefrititídy.

Ciqorin sa môže použiť na dosiahnutie a udržanie remisií. Možno ho tiež použiť na udržanie remisie navodenej steroidmi, čo umožňuje ich vysadenie.

Reumatoidná artritída

Liečba ťažkej, aktívnej reumatoidnej artritídy.

Psoriáza

Liečba ťažkej psoriázy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba nevhodná alebo neúčinná.

Atopická dermatitída

Ciqorin je indikovaný u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou, keď sa vyžaduje systémová liečba.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Udávanérozmedziadávoknaperorálnepodaniemajúslúžiťibaakousmernenie.

Denné dávky cyklosporínu sa majú podávať rozdelené na dve dávky rovnomerne rozložené počas dňa. Odporúča sa, aby sa cyklosporín podával podľa pravidelného plánu vzhľadom na dennú dobu a jedlá.

Ciqorin má predpisovať iba lekár so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a/alebo transplantáciou orgánov, alebo lekár, ktorý úzko spolupracuje s týmto špecialistom.

Transplantácia

Transplantácia solídnych orgánov

Liečba cyklosporínom sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 až 15 mg/kg podanou v dvoch dávkach. Táto dávka sa ponechá ako denná dávka počas 1 až 2 týždňov po operácii a potom sa postupne znižuje podľa koncentrácií v krvi v súlade s národnými protokolmi imunosupresívnej liečby až do dosiahnutia odporúčanej udržiavacej dávky 2 až 6 mg/kg, ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky.

Ak sa cyklosporín podáva s inými imunosupresívami (napr. s kortikosteroidmi alebo ako súčasť liečby troj- alebo štvorkombináciou liekov), môžu sa použiť nižšie dávky (napr. 3 až 6 mg/kg rozdelené na dve dávky ako začiatočná liečba).

Transplantácia kostnej drene

Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov sa na tento účel zvolí cyklosporín koncentrát na infúzny roztok. Odporúčaná intravenózna dávka je 3 až 5 mg/kg/deň. V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje v období do 2 týždňov bezprostredne po transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu cyklosporínom v denných dávkach približne 12,5 mg/kg, ktoré sa podávajú rozdelené na dve dávky.

V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie 6 mesiacov), kým sa dávka postupne zníži na nulu do 1 roka po transplantácii.

Ak sa na začatie liečby použije cyklosporín, odporúčaná denná dávka je 12,5 až 15 mg/kg, ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky, a začína sa ňou deň pred transplantáciou.

Pri gastrointestinálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť absorpciu, môžu byť potrebné vyššie dávky cyklosporínu alebo podanie cyklosporínu venóznou cestou.

Po skončení liečby cyklosporínom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. V týchto prípadoch sa má podať začiatočná perorálna saturačná dávka 10 až 12,5 mg/kg, nasledovaná každodenným perorálnym podávaním udržiavacej dávky, ktorá predtým postačovala. Na liečbu miernej, chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky cyklosporínu.

Netransplantačnéindikácie

Aksacyklosporínpoužívavktorejkoľvekzozavedenýchnetrasplantačnýchindikácií,jepotrebnédodržiavaťnasledujúcevšeobecnépravidlá:

Predzačiatkomliečbysamáaspoňdvomimeraniamispoľahlivostanoviťvýchodiskovýstavfunkcieobličiek.Odhadovanárýchlosťglomerulárnejfiltrácie(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)podľavzorcaMDRDsamôžepoužiťnaodhadfunkcieobličiekudospelýchavhodnývzorecsamápoužiťnastanovenieeGFRupediatrickýchpacientov.Vzhľadomnato,žecyklosporínmôžespôsobiťzhoršeniefunkcieobličiek,jenevyhnutnéčastokontrolovaťfunkciuobličiek.AkeGFRklesneoviacako25%podvýchodiskovúhodnotupriviacakojednommeraní,másadávkovaniecyklosporínuznížiťo25%až50%AkpokleseGFRoprotivýchodiskovejhodnoteprekročí35%,trebazvážiťďalšiezníženiedávkycyklosporínu.Tietoodporúčaniaplatiaajvprípade,žesúhodnotypacientastálevnormálnomrozmedzílaboratória.AkzníženiedávkynepostačujenazlepšenieeGFRdojednéhomesiaca,liečbacyklosporínomsamusíukončiť(pozričasť4.4).

Vyžadujesapravidelnákontrolakrvnéhotlaku.

Predzačiatkomliečbyjepotrebnéstanoviťbilirubínaparametrenavyhodnoteniefunkciepečeneaodporúčasadôkladnésledovaniepočasliečby.Stanoveniesérovýchlipidov,draslíka,horčíka akyselinymočovejsaodporúčapredzačiatkomliečbyapravidelnepočasliečby.

Občasnésledovaniekoncentráciícyklosporínuvkrvimôžemaťvýznamprinetransplantačnýchindikáciách,napr.aksapodávacyklosporínspolusinýmilátkami,ktorémôžuovplyvňovaťfarmakokinetikucyklosporínualebovprípadenezvyčajnejklinickejodpovede(napr.nedostatočnáúčinnosťalebozvýšenáliekováintolerancia,akojedysfunkciaobličiek).

Normálnajeperorálnacestapodania.Aksapoužijecyklosporín vo forme koncentrátu na infúzny roztok,másastarostlivozvážiťpodanieprimeranejintravenóznejdávky,ktorázodpovedáperorálnejdávke.Odporúčasakonzultovaťlekára,ktorýmáskúsenostispoužitímcyklosporínu.

Okrempacientovsendogénnouuveitídouohrozujúcouzrakadetísnefrotickýmsyndrómom,celkovádennádávkanikdynesmieprekročiť5mg/kg.

Naudržiavaciuliečbusamánajnižšiaúčinnáadobretolerovanádávkastanoviťindividuálne.

Liečbucyklosporínomjepotrebnéukončiťupacientov,uktorýchsavdanomčase(podrobnéinformáciepozrinižšie)nepodarídosiahnuťadekvátnuodpoveďaleboúčinnádávkanezodpovedázavedenýmbezpečnostnýmpostupom.

Endogénna uveitída

Na dosiahnutie remisie sa odporúča začať dávkou 5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na dve dávky, kým sa dosiahne remisia aktívneho uveálneho zápalu a zlepšenie zrakovej ostrosti. V refraktérnych prípadoch možno na obmedzený čas zvýšiť dávku na 7 mg/kg/deň.

Na dosiahnutie počiatočnej remisie alebo na potlačenie atakov očných zápalov možno pridať systémovú liečbu kortikosteroidmi v denných dávkach 0,2 až 0,6 mg/kg prednizónu, alebo ekvivalent tejto dávky, ak situáciu nemožno dostatočne zvládnuť samotným cyklosporínom. Dávku kortikosteroidov možno po 3 mesiacoch znížiť na najnižšiu účinnú dávku.

Na udržiavaciu liečbu sa má dávkovanie pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu. Počas fáz remisie nemá prekročiť 5 mg/kg/deň.

Infekcia ako príčina uveitídy sa má vylúčiť predtým, ako sa môžu použiť imunosupresíva.

Nefrotický syndróm

Na dosiahnutie remisie sa odporúčaná denná dávka podáva rozdelená na 2 perorálne dávky.

Ak je funkcia obličiek (okrem proteinúrie) normálna, odporúčaná denná dávka je nasledujúca:

• dospelí: 5 mg/kg

• deti: 6 mg/kg.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nesmie začiatočná dávka prekročiť 2,5 mg/kg/deň.

Kombinácia cyklosporínu s nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov saodporúča,ak

účinoksamotnéhocyklosporínuniejeuspokojivý,zvlášťupacientovrezistentnýchvočisteroidom.

Časnazlepšeniejevzávislostiodtypuglomerulopatieod3do6mesiacov.Aksanepozorujezlepšeniepotomtoobdobí,liečbacyklosporínomsamáukončiť.

Dávky sa majú individuálne upraviť podľa účinnosti (proteinúria) a bezpečnosti, ale nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň u dospelých a 6 mg/kg/deň u detí.

Na udržiavaciu liečbu sa má dávka pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu.

Reumatoidná artritída

Počas prvých 6 týždňov liečby je odporúčaná dávka 3 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak je účinok nedostatočný, možno dennú dávku potom postupne zvyšovať podľa znášanlivosti, nemá však prekročiť 5 mg/kg. Nadosiahnutieplnejúčinnostimôžebyťpotrebnýchaž12týždňovliečbycyklosporínom.

Na udržiavaciu liečbu sa dávka musí titrovať individuálne podľa znášanlivosti na najnižšiu účinnú hladinu.

Cyklosporín možno podávať v kombinácii s nízkymi dávkami kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) (pozri aj časť 4.4). Cyklosporínmožnotiežkombinovaťsnízkymidávkamimetotrexátupodávanýmitýždennepacientom,uktorýchsamotnýmetotrexátnevyvolávadostatočnúodpoveď,nazačiatkupodávaním2,5mg/kgcyklosporínudennerozdelenýchna2dávky,smožnosťouzvýšeniadávkypodľaznášanlivosti.

Psoriáza

Liečbu cyklosporínom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou psoriázy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne.

Na navodenie remisie sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak po 1 mesiaci nedôjde k zlepšeniu, denná dávka sa môže postupne zvyšovať ale nemá prekročiť 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých nemožno dosiahnuť dostatočné zlepšenie stavu psoriatických lézií počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg/deň, alebo u ktorých účinná dávka nie je v súlade so zavedenými bezpečnostnými postupmi (pozri časť 4.4).

Začiatočné dávky 5 mg/kg/deň sú opodstatnené u pacientov, ktorých stav si vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno cyklosporín vysadiť a následný relaps zvládnuť opätovným podávaním cyklosporínu v dávke, ktorá bola predtým účinná. U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.

Na udržiavaciu liečbu sa musia dávky individuálne titrovať na najnižšiu účinnú hladinu a nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň.

Atopická dermatitída

Liečbu cyklosporínom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou atopickej dermatitídy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne.

Odporúčaná dávka je v rozmedzí 2,5 až 5 mg/kg/deň a podáva sa perorálne, rozdelená na 2 dávky. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň v priebehu dvoch týždňov nevyvolá uspokojivú odpoveď, denná dávka sa môže rýchlo zvýšiť najviac na 5 mg/kg. Vo veľmi ťažkých prípadoch je rýchle a primerané zvládnutie choroby pravdepodobnejšie pri začiatočnej dávke 5 mg/kg deň. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno dávku postupne znižovať a ak je to možné, cyklosporín sa má vysadiť. Následný relaps možno zvládnuť ďalším liečebným cyklom cyklosporínom.

Hociliečebnýcyklustrvajúci8 týždňov môže postačovať navymiznutieochorenia,preukázalosa,želiečbatrvajúcaaž1rokbolaúčinnáadobretolerovaná,zapredpokladu,žesadodržujúpostupymonitorovania.

Zmena z perorálnej formy cyklosporínu na cyklosporín v mikroemulzii

Dostupnéúdajenaznačujú,žepozmene1:1z cyklosporínuna cyklosporín v mikroemulzii súminimálnekoncentráciecyklosporínuvplnejkrviporovnateľné.Umnohýchpacientovsavšakmôžuobjaviťvyššiemaximálnekoncentrácie(C_max)azvýšenáexpozícialiečivu(AUC).Umaléhopercentuálnehopodielupacientovsútietozmenyvýraznejšieamôžubyťklinickyvýznamné.Okremtohojeabsorpciacyklosporínuz cyklosporínu v mikroemulziimenejvariabilnáakoreláciamedziminimálnymikoncentráciamiaexpozícioucyklosporínu(akoAUC)jesilnejšiaakou cyklosporínu.

Keďžezmenaz cyklosporínuna cyklosporín v mikroemulziimôževiesťkuzvýšenejexpozíciicyklosporínu,musiasadodržiavaťnasledujúcepravidlá:

Upacientovpotransplantáciisamázačaťsrovnakoudennoudávkou cyklosporínu v mikroemulzii,akásapredtýmpoužívalapricyklosporíne.Minimálnakoncentráciacyklosporínuvplnejkrvisamánazačiatkumonitorovaťpočas4až7dnípozmenenacyklosporín v mikroemulzii.Počasprvých2mesiacovpozmenesamusianaviacmonitorovaťukazovateleklinickej bezpečnosti,akojefunkciaobličiekakrvnýtlak.Aksúminimálnekoncentráciecyklosporínuvkrvimimoterapeutickéhorozmedziaa/alebosazhoršujúukazovateleklinickejbezpečnosti,dávkasamusíprimeraneupraviť.

Upacientovsnetransplantačnýmiindikáciamisamázačaťsrovnakoudennoudávkoucyklosporínu v mikroemulzii,akásapredtýmpoužívalapricyklosporíne.Funkciaobličiekakrvnýtlaksamajúmonitorovať2,4a8týždňovpozmene.AkkrvnýtlakvýrazneprekročíhodnotupredzmenoualeboeGFRklesneoviacako25%podhodnotustanovenúpredliečboucyklosporínompriviacakojednommeraní,dávkasamáznížiť(pozriaj„Ďalšieopatrenia“včasti4.4).Vprípadeneočakávanýchtoxickýchúčinkovaleboneúčinnosticyklosporínusamajútiežmonitorovaťminimálnekoncentrácievkrvi.

Zmena perorálnych liekových foriem cyklosporínu

Prechod z jednej perorálnej formy cyklosporínu na inú je potrebné vykonať pod dohľadom lekára, vrátane monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi pacientov po transplantácii.

Osobitné skupiny

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Všetkyindikácie

Cyklosporínsaibaminimálneeliminujeobličkamiajehofarmakokinetikaniejevýrazneovplyvnenáporuchoufunkcieobličiek(pozričasť5.2).Vzhľadomnajehomožnénefrotoxickéúčinky(pozričasť4.8)savšakodporúčastarostlivomonitorovaťfunkciuobličiek(pozričasť4.4).

Netransplantačnéindikácie

Okrempacientovliečenýchprenefrotickýsyndrómnemajúcyklosporíndostávaťpacientisporuchoufunkcieobličiek(pozriodsekoďalšíchbezpečnostnýchopatreniachprinetransplantačnýchindikáciáchvčasti4.4).Začiatočnádávkaupacientovsnefrotickýmsyndrómomsozhoršenoufunkciouobličieknesmieprekročiť2,5mg/kg/deň.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje pečeňou. U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať približne 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. Na udržanie koncentrácií v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí (pozri časti 4.4 a 5.2) môže byť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene potrebné znížiť dávku a odporúča sa monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi až do dosiahnutia stabilných koncentrácií.

Pediatrická populácia

Doklinickýchštúdiíbolizaradenédetistaršieako1rok.Vniekoľkýchštúdiáchpediatrickípacientipotrebovaliatolerovalivyššiedávkycyklosporínunakgtelesnejhmotnosti,akobolidávkypoužívanéudospelých.

Použitiecyklosporínu udetísnetransplantačnýmiindikáciamiinýmiakonefrotickýsyndrómnemožnoodporučiť(pozričasť4.4).

Starší ľudia(voveku65rokovaviac)

Skúsenostis cyklosporínomustaršíchľudísúobmedzené.

Vklinickýchštúdiách s cyklosporínomprireumatoidnejartritídebola upacientovvoveku65rokovalebostarších väčšia pravdepodobnosťvzniknusystolickejhypertenziepočasliečbyazvýšeniakreatinínuvsére≥ 50 %nadvýchodiskovúhodnotupo3až4mesiacochliečby.

Priurčovanídávkyustaršiehopacientasamápostupovaťopatrne,zvyčajnesamázačaťnadolnejhranicirozmedziadávokvzhľadomnavyššiufrekvenciuzhoršenejfunkciepečene,obličiekalebosrdca,sprievodnéochoreniaalebosúbežnúliečbuazvýšenúnáchylnosťnainfekcie.

Spôsob podávania

Perorálnepoužitie

Kapsuly cyklosporínu sa majú prehltnúť celé.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Kombináciasliekmi,ktoréobsahujúHypericumperforatum(ľubovníkbodkovaný)(pozričasť4.5).

Kombináciasliekmi,napr.bosentanom,dabigatranetexilátomaaliskirenom,ktorésúsubstrátmi glykoproteínuP,efluxnéhotransportéramnohýchliečiv,alebobielkovinovýchtransportérov organickýchaniónov(OATP)aktorýchzvýšenékoncentrácievplazmesaspájajúsozávažnýmia/aleboživotohrozujúcimiudalosťami(pozričasť4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekárskydohľad

Cyklosporín majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a ktorí môžu zaistiť primerané následné monitorovanie pacienta, vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych parametrov klinickej bezpečnosti. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú tento liek je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta.

Lymfómyainémalignity

Takakoinéimunosupresíva,ajcyklosporínzvyšujerizikovznikulymfómovainýchmalignít,najmäkože.Zvýšenérizikozrejmesúvisískôrsostupňomatrvanímimunosupresieakospoužitímjednotlivýchlátok.

Liečebnýrežim,akzahŕňaniekoľkoimunosupresív(vrátanecyklosporínu),samápoužívaťopatrne,pretožemôžemaťzanásledoklymfoproliferatívneporuchyanádorysolídnychorgánov,niektoré shlásenýmiúmrtiami.

Vzhľadomnamožnérizikomalignitykožejepotrebnéupozorniťpacientovliečenýchcyklosporínom,obzvlášťtých,ktorísúliečeníprepsoriázualeboatopickúdermatitídu,žesamajúvyhýbaťnadmernejnechránenejexpozíciislnečnémužiareniuanemajúsúčasnedostaťožarovanieultrafialovýmžiarenímBalebofotochemoterapiuPUVA.

Infekcie

Takakoinéimunosupresíva,ajcyklosporínzvyšujenáchylnosťpacientovnavznikrôznychbakteriálnych,hubových,parazitárnychavírusovýchinfekcií,častovyvolanýchoportúnnymipatogénmi.Upacientovliečenýchcyklosporínomsapozorovaliaktivácielatentnýchinfekciípolyomavírusmi,ktorémôžuviesťknefropatiiasociovanejspolyomavírusmi(PVAN),najmäkvírusovejnefropatiiBK(BKVN)alebokprogresívnejmultifokálnejleukoencefalopatii(PML)asociovanejsvírusomJC.Tietoochoreniačastosúvisiasvysokoucelkovouimunosupresívnouzáťažouajepotrebnéichvziaťdoúvahypridiferenciálnejdiagnostikeuimunosuprimovanýchpacientovsozhoršujúcousafunkciouobličiekalebosneurologickýmisymptómami.Zaznamenalisazávažné a/alebo fatálnenásledky.Účinnépreventívneaterapeuticképostupysamajúpoužiťhlavneupacientov,ktorídostávajúkombinovanúdlhodobúimunosupresívnuliečbu.

Nefrotoxicita

Ako častá a potenciálne závažná komplikácia liečby cyklosporínom sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky a sú spočiatku reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov vzniknúť štrukturálne zmeny v obličkách (napr. intersticiálna fibróza), ktoréjepotrebnéu pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Častémonitorovaniefunkcieobličieksapretovyžadujepodľanárodnýchsmernícpredanúindikáciu(pozričasti4.2a4.8).

Hepatotoxicita

Cyklosporín môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Vyskytli sa vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s možnými hepatotoxickými účinkami. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8). Vyžaduje sa dôsledné monitorovanie parametrov, ktorými sa hodnotí funkcia pečene, a pri abnormálnych hodnotách môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Staršípacienti(voveku65rokovaviac)

Monitorovaniufunkcieobličiekustaršíchpacientovsamávenovaťmimoriadnapozornosť.

Monitorovaniekoncentráciícyklosporínu(pozričasť4.2)

Keď sa u pacientov po transplantácii používa cyklosporín, rutinné monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi je dôležitým bezpečnostným opatrením. Pri monitorovaní koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifickej monoklonálnej protilátky (stanovenienezmeneného liečiva); dá sa použiť aj metóda vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), ktorou sa tiež stanovuje nezmenené liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa má použiť buď špecifická monoklonálna protilátka, alebo sa majú vykonať paralelné merania s použitím špecifickej aj nešpecifickej monoklonálnej protilátky, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu.

U pacientov, ktorí nie sú po transplantácii, sa odporúča občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi, napr. keď sa cyklosporín podáva súbežne s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu, alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek).

Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom.

Hypertenzia

Počas liečby cyklosporínom sa vyžaduje pravidelné kontrolovanie krvného tlaku. Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba. Treba uprednostniť antihypertenzívum, ktoré neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu, napr. isradipín (pozri časť 4.5).

Zvýšeniekrvnýchlipidov

Pretože sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie krvných lipidov vyvolané cyklosporínom, odporúča sa stanoviť lipidy pred liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, majú sa obmedziť tuky v strave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky.

Hyperkaliémia

Cyklosporínzvyšujerizikohyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosťjepotrebnáajprisúbežnompodávanícyklosporínus liekmi šetriacimi draslík (napr. diuretikami šetriacimi draslík, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonistami receptorov angiotenzínu II) aleboliekmiobsahujúcimidraslík,akoajupacientovsostravoubohatounadraslík. Vtakýchtosituáciáchsaodporúčakontrolovaťkoncentráciedraslíka.

Hypomagneziémia

Cyklosporínzvyšujeklírenshorčíka.Môžetomaťzanásledoksymptomatickúhypomagneziémiu,obzvlášťvobdobíokolotransplantácie.Pretosavobdobíokolotransplantácieodporúčakontrolovaťkoncentráciehorčíkavsére,hlavneaksúprítomnéneurologicképríznaky/prejavy.Aksatopovažujezapotrebné,majúsapodaťdoplnkyhorčíka.

Hyperurikémia

Opatrnosťjepotrebnápriliečbepacientovshyperurikémiou.

Živéoslabenévakcíny

Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5).

Interakcie

Opatrnosťjepotrebnáprisúbežnompodávanícyklosporínusliekmi,ktorépodstatnezvyšujúaleboznižujúplazmatickékoncentráciecyklosporínuprostredníctvominhibíciealeboindukcieCYP3A4a/aleboglykoproteínuP(pozričasť4.5).

Nefrotoxicitasamámonitorovať,keďsazačínapoužívaťcyklosporínspolusliečivami,ktorézvyšujúkoncentráciecyklosporínu,alebosliečivami,ktorévykazujúnefrotoxickúsúčinnosť(pozričasť4.5).

Súbežnémupoužitiucyklosporínuatakrolimujepotrebnésavyhnúť(pozričasť4.5).

CyklosporínjeinhibítorCYP3A4,glykoproteínuP,ktorýjeefluxnýmtransportérommnohýchliečiv,abielkovinovýchtransportérovorganickýchaniónov(OATP)amôžezvyšovaťplazmatickékoncentráciesúbežneužívanýchliekov,ktorésúsubstrátmitohtoenzýmua/alebotransportéra.Prisúbežnompodávanícyklosporínustakýmiliekmijepotrebnáopatrnosťalebojepotrebnésaichsúbežnémupodávaniuvyhnúť(pozričasť4.5).CyklosporínzvyšujeexpozíciuinhibítoromHMG-CoA-reduktázy(statíny).Prisúbežnompodávaníscyklosporínomsamádávkovaniestatínovznížiťasúbežnémupoužívaniusniektorýmistatínmijepotrebnésavyhnúťvsúladesodporúčaniamivichsúhrnochcharakteristickýchvlastnostílieku.Liečbastatínmisamusídočasneprerušiťaleboukončiť

upacientovsprejavmiapríznakmimyopatiealebouktorýchrizikovéfaktorypredisponujúkťažkémupoškodeniuobličiek,vrátanesekundárnehozlyhaniaobličiekprirabdomyolýze(pozričasť4.5).

Po súbežnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínusa hodnota AUC lerkanidipínu zvýšila na trojnásobok a AUC cyklosporínu sa zvýšila o 21 %. Preto je potrebné vyhnúť sa simultánnej kombinácii cyklosporínu a lerkanidipínu. Podanie cyklosporínu 3 hodiny po lerkanidipíne nevyvolalo zmenu AUC lerkanidipínu, ale AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 27 %. Táto kombinácia sa má preto podávať opatrne, s odstupom najmenej 3 hodín.

Špeciálne pomocné látky: hydroxystearoylmakrogol–glycerol

Ciqorinobsahujehydroxystearoylmakrogol–glycerol,ktorýmôževyvolávaťžalúdočnúnevoľnosťahnačku.

Špeciálnepomocnélátky:etanol

Ciqorin obsahuje približne 14,7 % etanolu. 500 mg dávka obsahuje 797,5 mg etanolu, čo zodpovedá 20 ml piva alebo približne 8 ml vína. Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientovzávislýchodalkoholuamásavziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou, aleboakjepacientom dieťa.

Špeciálne pomocné látky: sorbitol

Ak máte intoleranciu fruktózy, informujte vášho lekára pred užitím tohto lieku, lebo obsahuje sorbitol.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri netransplantačných indikáciách

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (okrem pacientov s nefrotickým syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poruchy funkcie obličiek), neliečenou hypertenziou, neliečenými infekciami alebo akýmkoľvek druhom malignity nesmú dostať cyklosporín.

Pred začiatkom liečby sa má spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek aspoň dvomi meraniami eGFR. Funkcia obličiek sa musí vyšetrovať často počas liečby, aby sa mohlo upravovať dávkovanie (pozri časť 4.2).

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri endogénnej uveitíde

Cyklosporín sa musí opatrne podávať pacientomsneurologickýmBehcetovýmsyndrómom.Neurologickýstavtýchtopacientovjepotrebnépozornesledovať.

S použitím cyklosporínu u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené skúsenosti.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri nefrotickom syndróme

Pacienti s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek majú začať liečbu dávkou 2,5 mg/kg/deň a musia byť veľmi starostlivo sledovaní.

U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek vyvolanú cyklosporínom vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace s cyklosporínom bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s malými abnormalitami glomerulov závislými od steroidov, ktorí sa liečia cyklosporínom dlhšie ako 1 rok, sa má zvážiť biopsia obličky.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu).

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri reumatoidnej artritíde

Po 6 mesiacoch liečby sa má funkcia obličiek vyšetriť každých 4 až 8 týždňov v závislosti od stabilizácie ochorenia, ďalšej súbežnej liečby a sprievodných ochorení. Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka cyklosporínu, alebo sa začína súbežná liečba NSAID alebo sa zvyšuje jeho dávka.

Ukončenie liečby cyklosporínom môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami, je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa cyklosporín používa v kombinácii s metotrexátom pre ich synergické nefrotoxické pôsobenie.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri psoriáze

Ukončenie liečby cyklosporínom sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

S použitím cyklosporínu u detí so psoriázou sú len obmedzené skúsenosti.

U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kože). Pri kožných léziách, ktoré sú pre psoriázu netypické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, sa má pred začatím liečby cyklosporínom vykonať biopsia. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť cyklosporínom len po primeranej liečbe týchto lézií a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy.

U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom sa vyskytli lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali však priaznivo na okamžité vysadenie lieku.

Pacienti liečení cyklosporínom nemajú súbežne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri atopickej dermatitíde

Ukončenie liečby Equoralom sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

S použitím cyklosporínu u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené skúsenosti.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia, ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom zmiernení ochorenia.

Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom sa má pravidelne sledovať.

Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu aktivity ochorenia, sa má ako bezpečnostné opatrenie vykonať biopsia, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu.

Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vymiznúť pred začatím liečby cyklosporínom, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie lieku, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná.

Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby cyklosporínom, majú sa však liečiť vhodným antibakteriálnym liekom. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom je známe, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri časť 4.5). Ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky cyklosporínu.

Pacienti liečení cyklosporínom nemajú súbežne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA.

Použitie v pediatrickej populácii pri netransplantačných indikáciách

Okrem liečby nefrotického syndrómu nie sú dostatočné skúsenosti s cyklosporínom. Jeho použitie u detí vo veku do 16 rokov nemožno odporučiť v netransplantačných indikáciách s výnimkou nefrotického syndrómu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie

Z mnohých liekov, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom sa ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane preukázané a považujú sa za klinicky významné:

O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú koncentrácie cyklosporínu v plazme alebo plnej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP3A4.

Cyklosporín je tiež inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.

Lieky,oktorýchjeznáme,žeznižujúalebozvyšujúbiologickúdostupnosťcyklosporínu:U pacientovpotransplantáciisúpotrebnéčastémeraniakoncentráciícyklosporínuavprípadepotrebysavyžadujeúpravadávkovania,najmänazačiatkualeboprivysadenísúbežneužívanéholieku.Upacientov snetransplantačnýmiindikáciamijevzťahmedzikoncentráciouvkrviaklinickýmiúčinkamimenejjednoznačný.Aksasúbežnepodajúlieky,oktorýchjeznáme,žezvyšujúkoncentráciucyklosporínu,môžebyťčastévyšetreniefunkcieobličiekadôslednémonitorovanievedľajšíchúčinkovsúvisiacichscyklosporínomvhodnejšie,akomeraniekoncentrácievkrvi.

Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu

Predpokladá sa, že všetky induktory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P znižujú koncentrácie cyklosporínu. Príklady liečiv, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu, sú:

Barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín; nafcilín; sulfadimidín i.v., probukol; orlistat; Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný); tiklopidín, sulfinpyrazón, terbinafín, bosentan.

Lieky, ktoré obsahujú Hypericum perforatum, (ľubovník bodkovaný), sa nesmú používať súbežne s cyklosporínom pre riziko zníženia koncentrácie cyklosporínu v krvi a tým zníženia účinku (pozri časť 4.3).

Rifampicín indukuje metabolizmus cyklosporínu v čreve a pečeni. Počas súbežného podania môže byť potrebné dávky cyklosporínu zvýšiť na 3- až 5-násobok.

Oktreotid znižuje perorálnu absorpciu cyklosporínu a môže byť potrebné zvýšenie dávky cyklosporínu o 50 % alebo prechod na intravenózne podanie.

Lieky, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu

Všetky inhibítory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P môžu viesť ku zvýšeniu koncentrácií cyklosporínu. Príklady sú:

Nikardipín, metoklopramid, perorálne kontraceptíva, metylpredniozolón (vysoké dávky), alopurinol, kyselina cholová a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín, nefazodon.

Makrolidové antibiotiká: Erytromycín môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu 4- až 7-násobne, čo má niekedy za následok nefrotoxicitu. Pri klaritromycíne bolo hlásené zdvojnásobenie expozície cyklosporínu. Azitromycín zvyšuje koncentrácie cyklosporínu asi o 20 %.

Azolové antibiotiká: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol by mohli viac ako zdvojnásobiť expozíciu cyklosporínu.

Verapamil zvyšuje koncentrácie cyklosporínu v krvi 2- až 3-násobne.

Súbežné podanie s telaprevirom viedlo ku približne 4,64-násobnému zvýšeniu expozície cyklosporínu normalizovanej na dávku (AUC).

Amiodarón podstatne zvyšuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu súbežne so zvýšením sérového kreatinínu. Táto interakcia sa môže objaviť aj dlho po vysadení amiodarónu vzhľadom na jeho veľmi dlhý polčas (približne 50 dní).

Pri danazole bolo hlásené zvýšenie koncentrácií cyklosporínu v krvi približne o 50 %.

Diltiazem (v dávkach 90 mg/deň) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie cyklosporínu až o 50 %.

Imatinib by mohol zvýšiť expozíciu cyklosporínu a Cmax približne o 20 %.

Interakciesjedlom

Prisúbežnompožitígrapefruituagrapefruitovejšťavysazaznamenalozvýšeniebiologickejdostupnosticyklosporínu.

Kombináciesozvýšenýmrizikom nefrotoxicity

Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súbežne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, ako sú: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+ sulfametoxazol), deriváty kyseliny fibrovej (napr. bezafibrát, fenofibrát), NSAID (vrátane diklofenaku, naproxénu, sulindaku), melfalan, antagonisty histamínových receptorov H2 (napr. cimetidín, ranitidín), metotrexát (pozri časť 4.4).

Prisúbežnomužívanílieku,ktorýmôževykazovaťnefrotoxickýsynergickýúčinok,samádôslednemonitorovaťfunkciaobličiek.Privýznamnomzhoršenífunkcieobličieksamáznížiťdávkovaniesúbežnepodávanéholiekualebosamázvážiťalternatívnaliečba.

Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť pre riziko nefrotoxicity a farmakokinetickú interakciu sprostredkovanú CYP3A4 a/alebo P-gp (pozri časť 4.4).

Účinky cyklosporínu nainé lieky

CyklosporínjeinhibítorCYP3A4,glykoproteínuP,ktorýjeefluxnýmtransportérommnohýchliekov(P-gp),atransportných proteínovorganickýchaniónov(OATP).Súbežnépodaniecyklosporínualiekov,ktorésúsubstrátmiCYP3A4,P-gpaOATP,môžezvýšiťplazmatickékoncentráciesúbežnepodávanýchliekov,ktorésúsubstrátmitohtoenzýmua/alebotransportéra.

Niektorépríkladysúuvedenénižšie:

Cyklosporín môže znižovať klírens digoxínu, kolchicínu, inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (statínov) a etopozidu. Ak sa ktorýkoľvek z týchto liekov používa súbežne s cyklosporínom, je potrebné dôsledné klinické pozorovanie, aby sa umožnila včasná detekcia toxických prejavov lieku a následná redukcia jeho dávky alebo jeho vysadenie. Pri súbežnom podaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu niektorých statínov v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Zmeny expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu sú zhrnuté v Tabuľke 1. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové

faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze.

Tabuľka1 Súhrnzmienexpozíciebežnepoužívanýmstatínompripodávanícyklosporínu

Statín	Dostupné dávky	Násobok expozície ako zmena pri cyklosporíne
Atorvastatín	10-80 mg	8-10
Simvastatín	10-80 mg	6-8
Fluvastatín	20-80 mg	2-4
Lovastatín	20-40 mg	5-8
Pravastatín	20-80 mg	5-10
Rosuvastatín	5-40 mg	5-10
Pitavastatín	1-4 mg	4-6

Pri súbežnom podávaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Po súbežnom podaní cyklosporínu a aliskirenu, substrátu P-gp, sa C_max aliskirenu zvýšila približne 2,5‑násobne a AUC približne 5‑násobne. Farmakokinetický profil cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Súbežné podávanie cyklosporínu a aliskirenu sa neodporúča (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie dabigatranetexilátu sa neodporúča pre inhibičný účinok cyklosporínu na P-gp (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže viesť ku zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien v porovnaní s cyklosporínom, keď sa podáva samotný.

Zistilo sa, že súbežné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové lieky s nízkou metabolizáciou pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti.

Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu. Súbežné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje koncentrácie everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom používaní liekov šetriacich draslík (napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítoryACE, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu, a zvýšiť tak riziko hypoglykémie.

Súbežné podanie bosentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom niekoľkonásobne zvýšilo

expozíciu bosentanu a expozícia cyklosporínu klesla o 35 %. Súbežné podávanie cyklosporínu

a bosentanu sa neodporúča (pozri vyššie odsek „Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu“ a časť 4.3).

Podanie viacerých dávok ambrisentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom malo za následok približne dvojnásobné zvýšenie koncentrácie ambrisentanu, zatiaľ čo koncentrácia cyklosporínu sa zvýšila minimálne (asi o 10 %).

Výrazne zvýšená expozícia antracyklínovým antibiotikám (napr. doxorubicínu, mitoxantrónu, daunorubicínu) sa pozorovala u onkologických pacientov po intravenóznom podaní antracyklínových antibiotík súčasne s veľmi vysokými dávkami cyklosporínu.

Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej efektívne a použitiu živých oslabených vakcín je potrebné sa vyhnúť.

Pediatrická populácia

Interakčnéštúdiesauskutočnililenudospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov.

Skúsenosti s cyklosporínom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je riziko predčasného pôrodu (< 37 týždňov).

Je dostupný obmedzený počet pozorovaní u detí až do veku približne 7 rokov, ktoré boli in uterovystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a krvný tlak u týchto detí boli normálne.

Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami, preto sa cyklosporín nemá používať v gravidite, ak možný prínos liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v liekovej forme cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Laktácia

Cyklosporín prechádza do materského mlieka. U žien, ktoré dojčia je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v liekovej forme cyklosporínu (pozri časť 4.4). Vzhľadom na možné závažné nežiaduce účinky u dojčených detí, ktoré môže vyvolať cyklosporín, matky liečené cyklosporínom nesmú dojčiť. Rozhodnutie,čiukončiťdojčenie,aleboukončiťliečbutýmtoliekom,samáurobiťpozváženívýznamulieku prematku.

Fertilita

Údajeopôsobenícyklosporínunafertilituľudísúobmedzené(pozričasť5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú údaje o účinkoch cyklosporínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu

Hlavnénežiaduceúčinkypozorovanévklinickýchštúdiáchpočasliečbycyklosporínomzahŕňajúporuchufunkcieobličiek,tremor,hirzutizmus,hypertenziu,hnačku,anorexiu,nauzeuavracanie.

Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách, je v podstate rovnaké, sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti . Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených pre iné indikácie.

Anafylaktoidné reakcie sa pozorovali po i.v. podaní (pozri časť 4.4).

Infekcie a nákazy

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacejj s vírusom JC. Zaznamenali sa závažné až fatálne následky.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakciízklinickýchskúšaní

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní (Tabuľka 1) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej orgánovej triedy sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie sú uvedené ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho usporiadanie podľa kategórií frekvencie pre každý nežiaduci účinok vychádza z konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaducereakcie naliek zklinických skúšaní

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Leukopénia.

Menej časté: Anémia, trombocytopénia.

Zriedkavé: Mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolyticko‑uremický syndróm.

Neznáme*: Trombotickámikroangiopatia,trombotickátrombocytopenickápurpura.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: Hyperlipidémia.

Časté: Hyperglykémia, anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Tremor, bolesť hlavy.

Časté: Kŕče, parestézia.

Menej časté: Encefalopatia, vrátane syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (PRES), prejavy a príznaky ako sú kŕče, zmätenosť, dezorientácia, znížená reaktivita, agitovanosť, nespavosť, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza a cerebelárna ataxia.

Zriedkavé: Motorická polyneuropatia.

Veľmi zriedkavé: Edém optického disku, vrátane edému papily, s možným poškodením zraku sekundárne pri benígnej intrakraniálnej hypertenzii.

Neznáme*: Migréna.

Poruchy ciev

Veľmi časté: Hypertenzia.

Časté: Návaly horúčavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Nauzea, vracanie, nepríjemné pocity/bolesť brucha, hnačka, hyperplázia ďasien, peptický vred.

Zriedkavé: Pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Abnormálna funkcia pečene (pozri časť 4.4).

Neznáme*: Hepatotoxicita a poškodenie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene niekedy s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: Hirzutizmus.

Časté: Akné, hypertrichóza.

Menej časté: Alergický exantémy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Svalové kŕče, myalgia.

Zriedkavé: Svalová slabosť, myopatia.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté: Dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.4).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: Poruchy menštruácie, gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Pyrexia, únava.

Menej časté: Edém, zvýšenie telesnej hmotnosti.

*Nežiaduce udalosti hlásené z postmarketingových sledovaní, kde frekvencia nežiaducich reakcií na liek (ADR) nie je známa pre chýbajúce informácie.

Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúsenostípo uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.4).

Akútnaachronickánefrotoxicita

Upacientovliečenýchinhibítoromkalcineurínu(CNI)vrátanecyklosporínualiečebnýchrežimov,ktorýchsúčasťoujecyklosporín,jezvýšenérizikovznikuakútnejalebochronickejnefrotoxicity.Vklinickýchskúšaniachapostmarketingovýchsledovaniachsavyskytlihláseniasúvisiacespoužívanímcyklosporínu.Vprípadochakútnejnefrotoxicityudávaliporuchyhomeostázyminerálov,napr.hyperkaliémiu,hypomagneziémiuahyperurikémiu.Prípadyschronickýmimorfologickýmizmenamizahŕňaliarteriolárnuhyalinózu,tubulárnuatrofiuaintersticiálnufibrózu(pozričasť4.4).

Pediatrická populácia

Vklinickýchštúdiáchsoštandardnýmdávkovanímcyklosporínubolizaradenédetivovekuod1roku,uktorýchbolbezpečnostnýprofilporovnateľnýsdospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

LD₅₀ cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanov a > 1 000 mg/kg u králikov. LD₅₀ pri intravenóznom podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov.

Symptómy

Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínom sú obmedzené. Perorálne podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niektorých pacientov stredne závažné reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínom u predčasne narodených detí.

Liečba

Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami a následne sa má podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po požití. Cyklosporín nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04A D01.

Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva alebo pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, artritídu z podania Freundovho adjuvans, chorobu štepu-proti-hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD) a tiež tvorbu protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni cyklosporín tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov, vrátane interleukínu‑2 (T-cell growth factor,TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G₀ alebo G₁ bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T buniek, vyvolané antigénom.

Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík cyklosporín netlmí hemopoézu a neovplyvňuje funkciu fagocytov.

U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD. Po trasplantácii pečene sa cyklosporín s úspechom použil u pacientov s pozitivitou aj negativitou na vírus hepatitídy C (HCV).

Prospešné účinky liečby cyklosporínom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach, o ktorých sa vie alebo sa o nich predpokladá, že sú autoimunitného pôvodu.

Pediatrická populácia

Preukázalosa,žecyklosporínjeúčinnýprinefrotickomsyndrómezávislomodsteroidov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Poperorálnompodanícyklosporínusamaximálne koncentrácie cyklosporínu v krvi dosiahli do 1 ‑ 2 hodín. Absolútna perorálna biologická dostupnosť cyklosporínu popodanícyklosporínu je 20 až 50 %. PoklesAUCopribližne13%aC_maxo33%sapozoroval,keďsacyklosporínpodalsjedlomsvysokýmobsahomtuku.Súvislosťmedzipodanoudávkouaexpozíciou(AUC)cyklosporínujelineárnavrozmedzíterapeutickýchdávok.Intersubjektívna a intrasubjektívna variabilita AUC a C_maxje približne 10 ‑ 20 %. Roztokcyklosporínuamäkkéželatínovékapsulysúbioekvivalentné.

Podaniecyklosporínu v mikroemulziimázanásledoko59%vyššiuC_maxapribližne29%vyššiubiologickúdostupnosťakopodaniecyklosporínu.Dostupnéúdajenaznačujú,žepozmenezcyklosporínunacyklosporín v mikroemulziivpomere1:1súminimálnekoncentrácievkrviporovnateľnéazostávajúvpožadovanomterapeutickomrozmedzí.Podaniecyklosporínu v mikroemulziizlepšujelinearituexpozíciecyklosporínu(AUC_B)vzávislostioddávky.Dôsledkomjekonzistentnejšíprofilabsorpciesmenšímvplyvomsúčasnéhopríjmujedlaalebodennéhorytmuakopricyklosporíne.

Distribúcia

Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu, s priemerným zdanlivým distribučným objemom 3,5 l/kg. V krvi je 33 až 47 % cyklosporínu prítomného v plazme, 4 až 9 % v lymfocytoch, 5 až 12 % v granulocytoch a 41 až 58 % v erytrocytoch. Približne 90 % cyklosporínu sa viaže na bielkoviny, väčšinou lipoproteíny.

Biotransformácia

Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje na približne 15 metabolitov. Metabolizmus prebieha najmä v pečeni pôsobením cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavné metabolické dráhy sú mono- a dihydroxylácia a N-demetylácia v rôznych častiach molekuly. Všetky doposiaľ identifikované metabolity obsahujú intaktnú peptidickú štruktúru pôvodnej zlúčeniny, niektoré vykazujú slabú imunosupresívnu aktivitu (až do jednej desatiny nezmeneného liečiva).

Eliminácia

Eliminuje sa predovšetkým žlčou, len 6 % perorálnej dávky sa vylučuje močom, iba 0,1 % sa vylučuje močom ako nezmenené liečivo.

Údaje o terminálnom polčase cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Terminálny polčas je v rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov s ťažkou chorobou pečene (pozri časti 4.2 a 4.4). Eliminačný polčas u pacientov po transplantácii obličky bol približne 11 hodín, v rozmedzí medzi 4 a 25 hodinami.

Osobitnéskupiny

Pacienti s poruchou funkcieobličiek

Vštúdiiupacientovsterminálnymzlyhanímobličiekpredstavovalsystémovýklírenspribližnedvetretinypriemernéhosystémovéhoklírensupacientovsnormálnefungujúcimiobličkami.Menejako1%podanejdávkysaodstránidialýzou.

Pacienti s poruchou funkciepečene

Upacientovsporuchoufunkciepečenemožnopozorovať2-až3-násobnézvýšenieexpozíciecyklosporínu.Vštúdiispacientmisťažkouchoroboupečene,scirhózoupotvrdenoubiopsiou,bolterminálnypolčas20,4hodín(vrozmedzímedzi10,8a48,0hodinami)vporovnaníso7,4až

11,0hodinamiuzdravýchosôb.

Pediatrická populácia

Farmakokinetickéúdajeupediatrickýchpacientov,ktorýmsapodávalcyklosporínsúveľmiobmedzené.U15pacientovpotransplantáciiobličkyvoveku3-16rokovbolklírenscyklosporínuzplnejkrvipointravenóznompodanícyklosporínu10,6±3,7ml/min/kg(stanovenie:Cyclo-tracspecificRIA).Vštúdiiso7pacientmipotransplantáciiobličkyvoveku2-16rokovbolklírenscyklosporínuvrozmedzí9,8-15,5ml/min/kg.U9pacientovpotransplantáciipečenevoveku0,65-6rokovbolklírens9,3±5,4ml/min/kg(stanovenie:HPLC).Vporovnaní sdospelýmipotransplantáciisúrozdielybiologickejdostupnostimedziperorálnymi formami cyklosporínuudetíadospievajúcichporovnateľnésrozdielmi,ktorésapozorujúudospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na štandardných testovacích systémoch pri perorálnom podávaní (potkany do 17 mg/kg/deň a králiky do 30 mg/kg/deň perorálne). Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg/deň a králiky pri 100 mg/kg/deň perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiacim spomalením vývoja kostry.

V dvoch publikovaných výskumných štúdiách sa u králikov intrauterinne vystavených cyklosporínu (10 mg/kg/deň subkutánne) preukázal znížený počet nefrónov, hypertrofia obličiek, systémová hypertenzia a progredujúca insuficiencia obličiek až do veku 35 týždňov. Gravidné potkanie samice, ktoré dostávali cyklosporín intravenózne v dávke 12 mg/kg/deň (dvojnásobok odporúčanej intravenóznej dávky u ľudí), mali plody so zvýšenou incidenciou defektov komorovej priehradky. Tieto nálezy sa nepreukázali u iných živočíšnych druhov a ich významnosť pre ľudí nie je známa. V štúdiách na samcoch a samiciach potkanov sa nepreukázala žiadna porucha fertility.

Genotoxicita cyklosporínu sa testovala v rade testov in vitro a in vivobez preukázania klinicky významného mutagénneho potenciálu.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg/deň dokázal štatisticky významný trend ku vzniku lymfocytových lymfómov u samíc a výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg/deň, bol výskyt adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne vyšší ako kontrolná hodnota. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň kapsuly:

Hydroxystearoylmakrogol-glycerol

Glycerol‑monolinolát

Dietylénglykolmonoetyléter

Bezvodý etanol

Tokoferol alfa

(10 mg)obal kapsuly:

Želatína

Glycerol (85 %)

Tekutý sorbitol (nekryštalizujúci) (E420)

Glycín

Oxid titaničitý (E171)

Ľahký tekutý parafín

(25 mg a 50 mg)obal kapsuly:

Želatína

Glycerol (85 %)

Tekutý sorbitol (nekryštalizujúci) (E420)

Glycín

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Ľahký tekutý parafín

(100 mg)obal kapsuly:

Želatína

Glycerol (85 %)

Tekutý sorbitol (nekryštalizujúci) (E420)

Glycín

Oxid titaničitý (E171)

Hnedý oxid železitý (E172)

Ľahký tekutý parafín

Potlač kapsuly:

Šelak (E904)

Propylénglykol

Koncentrovaný roztok amoniaku

Indigokarmín (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/ALU/PVC ‑ hliníkové blistre.

Veľkosti balenia obsahujúce 20, 30, 50, 50x1,60, 90 a 100 mäkkých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26, 821 02 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ciqorin 10 mg mäkké kapsuly: 59/0281/13-S

Ciqorin 25 mg mäkké kapsuly: 59/0282/13-S

Ciqorin 50 mg mäkké kapsuly:59/0283/13-S

Ciqorin 100 mg mäkké kapsuly59/0284/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.júla 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2015