PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clarzole

2,5 mg filmom obalené tablety

Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Clarzole a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Clarzole

3. Ako užívať Clarzole

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Clarzole

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Clarzole a na čo sa používa

Clarzole obsahuje liečivo nazývané letrozol. Patrí do skupiny liekov označovaných ako inhibítory aromatázy. Ide o hormonálnu (alebo „endokrinnú”) liečbu rakoviny prsníka.

Clarzole sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. Môže sa použiť ako prvá liečba po operácii prsníka alebo po 5-ročnej liečbe tamoxifénom. Clarzole sa používa aj na zabránenie šíreniu nádorov prsníka do iných častí tela u pacientok v pokročilom štádiu ochorenia.

Clarzole sa má používať:

• len na liečbu rakoviny prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi a

• len u žien po menopauze (po prechode), t..j. ktoré už nemávajú menštruáciu.

Ako Clarzole účinkuje

Rastnádoru prsníka je často stimulovaný (podnecovaný) estrogénmi, čo sú ženské pohlavné hormóny. Clarzole znižuje množstvo estrogénu blokovaním enzýmu (aromatázy) zúčastňujúceho sa produkcie estrogénov. Toto môže viesť k spomaleniu či zastaveniu rastu nádorových buniek a ich rozširovaniu do iných častí tela.

Sledovanie liečby liekom Clarzole

Clarzole sa má užívať len pod dôsledným dohľadom lekára. Váš lekár bude pravidelne kontrolovať Váš zdravotný stav, aby si overil, či liečba má správny účinok. Clarzole môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporózu), čo je dôsledkom znižovania estrogénov vo Vašom tele. Váš lekár sa preto môže rozhodnúť merať hustotu Vašich kostí pred liečbou, počas liečby a po jej skončení.

Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako Clarzole účinkuje alebo dôvodoch, pre ktoré Vám predpísali tento liek, opýtajte sa svojho lekára.

2. Skôr ako užijete Clarzole

Neužívajte Clarzole

• keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Clarzole uvedených v časti 6 tejto písomnej informácie pre používateľov

• keď ešte mávate menštruáciu, t.j. zatiaľ ste neprešli menopauzou.

• keď ste tehotná.

• keď dojčíte.

Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, neužívajte tento liek a povedzte o tom svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrná pri užívanílieku Clarzole

• ak máte závažné ochorenie obličiek,

• ak máte závažné ochorenie pečene,

• ak máte/ste mali osteoporózu alebo zlomeniny kostí (pozri časť 1 tejto písomnej informácie pre používateľov).

Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi.Váš lekár to zohľadní počas Vašej liečby liekom Clarzole.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Clarzole môže ovplyvniť účinok iných liekov, tak ako iné lieky môžu ovplyvniť účinok lieku Clarzole.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)

Deti a dospievajúci nemajú užívať tento liek.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, nesmiete užívať Clarzole, pretože môže poškodiť Vaše dieťa.

Kedže sa Clarzole odporúča iba u žien po menopauze, zákaz užívania počas tehotenstva a dojčenia sa na Vás veľmi pravdepodobne nebude vzťahovať.

Ak ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste v období okolo menopauzy, Váš lekár sa má s Vami porozprávať o potrebe tehotenského testu pred začatím užívania lieku Clarzole a o potrebe antikoncepcie, pretože ešte môžete otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť alebo máte celkový pocit nepohody, neveďte vozidlo, nepoužívajte nástroje ani neobsluhujte stroje, pokým sa znovu nebudete cítiť normálne.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Clarzole

Clarzole obsahujelaktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Clarzole

Vždy užívajte Clarzole presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko lieku Clarzole sa užíva

Zvyčajná dávka pre dospelé pacientky, vrátane starších pacientiek (vo veku 65 rokov a viac) je jedna tableta lieku Clarzole jedenkrát denne. Užívajte Clarzole v rovnakom čase každý deň, čo Vám pomôže zapamätať si, kedy tabletu užiť.

Ako sa Clarzole užíva

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ako dlho sa Clarzole užíva

Pokračujte v užívaní lieku Clarzole každý deň tak dlho, ako Vám to odporúča Váš lekár. Možno bude potrebné, aby ste liek užívali mesiace alebo roky. Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako dlho užívať Clarzole, porozprávajte sa so svojím lekárom.

Ak užijete viac lieku Clarzole ako máte

Ak ste užili príliš veľa lieku Clarzole alebo ak niekto iný omylom užil Vaše tablety, okamžite kontaktujte svojho lekára alebo nemocnicu pre radu. Ukážte im balenie tabliet. Môže byť potrebné lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Clarzole

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

• Ak je už takmer čas na Vašu ďalšiu dávku (napr. za 2 alebo 3 hodiny), neužite vynechanú dávku a ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase.

• Inak užite vynechanú dávku hneď, keď si na to spomeniete a ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívaťClarzole

Neprestaňte užívať Clarzole , pokiaľ Vám to nepovedal Váš lekár. Pozri tiež časť hore “Ako dlho sa Clarzole užíva”.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clarzole môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina z vedľajších účinkov sú mierne až stredne závažné a spravidla vymiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich, napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele.

Tento zoznam možných vedľajších účinkov Vás nemusí znepokojovať. Možno sa u Vás žiadny z nich neobjaví.

Vedľajšie účinky môžu byť:

Veľmi časté: môžu postihnúť 1 alebo viac z 10 liečených pacientok

Časté: môžu postihnúť 1 alebo viac zo 100 liečených pacientok, ale zároveň menej ako 1 z 10 pacientok

Menej časté: môžu postihnúť 1 alebo viac z 1 000 liečených pacientok, ale zároveň menej ako 1 zo 100 pacientok

Zriedkavé: môžu postihnúť 1 alebo viac z 10 000 liečených pacientok, ale zároveň menej ako 1 z 1 000 pacientok

Niektoré zriedkavé alebo menej časté vedľajšie účinky môžu byť závažné. V prípade, že sa u Vás vyskytne čokoľvek z nasledujúceho, ihneď kontaktujte lekára:

- Ak pocítite slabosť, ochrnutie alebo stratu citlivosti v ruke alebo nohe alebo iných častiach tela, stratu koordinácie (zosúladenia pohybov), nauzeu (pocit na vracanie), ťažkosti s rozprávaním alebo dýchaním (príznak mozgovej poruchy, napr. porážky).

- Ak pocítite náhlu ťaživú bolesť na hrudi (príznak poruchy srdca).

- Ak sa u Vás objavia ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudníku, pocit na omdletie, rýchly tep srdca, zmodranie kože alebo náhla bolesť ruky alebo nohy (chodidla) (príznaky krvnej zrazeniny, ktorá sa mohla vytvoriť).

- Keď sa u Vás objaví opuch a sčervenanie pozdĺž žily, ktorá je nadmerne citlivá a bolestivá na dotyk.

- Ak máte závažnú horúčku, triašku alebo vredy v ústach spôsobené infekciou (nedostatok bielych krviniek).

- Ak máte závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

Niektoré pacientky spozorovali počas liečby letrozolom opuch hlavne v oblasti tváre a hrdla (príznaky alergickej reakcie).

Veľmi časté vedľajšie účinky

- návaly tepla

- únava

- zvýšené potenie

- bolesť kĺbov (artralgia)

Časté vedľajšie účinky

- celkový pocit nepohody

- kožná vyrážka

- bolesť hlavy

- závraty

- poruchy tráviaceho traktu ako je nauzea (pocit na vracanie), vracanie, tráviace ťažkosti, zápcha, hnačka

- zvýšenie alebo strata chuti do jedenia

- bolesť svalov alebo kostí

- rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), vedúce v niektorých prípadoch ku zlomeninám

- opuch rúk, nôh, chodidiel, členkov (periférny edém)

- smutná nálada (depresia)

- zvýšenie hmotnosti

- vypadávanie vlasov

Menej časté vedľajšie účinky

- nervové poruchy ako je úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť, problémy s pamäťou

- problémy so spánkom (ospalosť alebo problém so spaním)

- porucha citlivosti, hlavne hmatu

- poruchy zraku, ako je rozmazané videnie, podráždenie oka, katarakta (strata priehľadnosti očnej šošovky)

- zvýšený krvný tlak (hypertenzia)

- palpitácie (búšenie srdca), rýchly srdcový tep, angína a srdcová príhoda

- mŕtvica (blokáda alebo krvácanie z krvnej cievy, ktorá vedie do mozgu)

- zápal krvných ciev

- poruchy kože, ako je svrbenie (žihľavka), suchá koža

- poruchy pošvy, ako je krvácanie, výtok alebo suchosť

- stuhnutosť kĺbov

- bolesť brucha

- bolesť prsníka

- nádorová bolesť

- horúčka

- smäd, poruchy chuti, zápal ústnej sliznice, sucho v ústach

- suchosť slizníc

- celkový opuch v dôsledku zadržiavania vody

- úbytok telesnej hmotnosti

- infekcie močového traktu, častejšie močenie

- zníženie počtu bielych krviniek, ktoré môže viesť k infekciám (leukopénia)

- dýchavičnosť, kašeľ

Zriedkavévedľajšie účinky

- zrazenina v krvných cievach, napr. nôh (trombóza)

- krvné zrazeniny v pľúcach (pľúcna embólia)

Počas užívania lieku Clarzole sa môžu vyskytnúť poruchy krvných testov, t.j. vysoká hladina

cholesterolu (časté) alebo vysoká hladina pečeňových enzýmov (menej časté).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Clarzole

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Clarzole po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clarzole obsahuje

Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Ďalšie zložky sú:Jadro tablety: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát.Obal tablety: polyvinylalkohol, mastenec, makrogol 3350, oxid titaničitý (E 171), žltý oxidželezitý (E 172).

Ako vyzerá Clarzole a obsah balenia

Clarzole sú žlté, okrúhle filmom obalené tablety šošovkovitého tvaru.

Veľkosti balenia:

Blistre:10, 20, 30, 50, 60, 100 alebo 120 filmom obalených tabliet.

Fľaše s uzáverom s detskou poistkou: 30 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76 – 78, 220 Hafnarfjordur, Island

Výrobca:

S.C. Sindan- Pharma S.R.L,11 Ion Mihalache Blvd, 011171 Bukurešť, Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Clarzole

Bulharsko Clarzole

Cyprus Letrozole Actavis

Česká republika Lexoprel

Estónsko Letrozole Actavis

Maďarsko Clarzole

Island Letrozol Actavis

Litva Letrozol Actavis 2,5 mg pléve dengtos tabletés

Lotyšsko Letrozole Actavis

Malta Letrozole Actavis

Poľsko Clarzole

Rumunsko Trozara 2,5 mg comprimate filmate

Slovinsko Clarzole 2,5 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika Clarzole

Veľká Británia Letrozole 2,5 mg Film coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli 2010.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Clarzole

2,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje58,4 mg laktózy vo forme monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Clarzole sú: žlté, okrúhle filmom obalené tablety šošovkovitého tvaru.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov.

• Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5 - ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.

• Liečba prvej línie pokročilého hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.

• Pokročilý karcinóm prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo vyvolanej menopauzy, u ktorých po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi došlo k recidíve alebo progresii ochorenia.

U pacientok s karcinómom prsníka s negativitou hormonálnych receptorov sa účinnosť nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou liečbou trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti

Neaplikovateľné.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad 30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod 30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Premenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2- až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2).

Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián dĺžky sledovania 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 49 mesiacov pri predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie rizika zlomenín spojených s dlhodobým užívaním letrozolu. U žien s osteoporózou v anamnéze a/alebo zlomeninami alebo u žien vystavených zvýšenému riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej adjuvantnej liečby formálne vyšetriť minerálna hustota kostí pomocou denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom a po jej ukončení majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade potreby sa má začať liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným monitorovaním (pozri časť 4.8).

Keďže tieto tablety obsahujúlaktózu, pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným liekovým interakciám.

Pri posúdení údajov z databázy klinických štúdií sa okrem toho nepreukázali klinicky významné interakcie ani s inými bežne predpisovanými liečivami.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. Preto sa vyžaduje opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku

So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby letrozolom a používania vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich postmenopazálny stav úplne nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita

Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3 a 5.3).

Laktácia

Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže pri používaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty a menej často sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov sa odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa používal v liečba prvej alebo druhej línie pokročilého karcinómu prsníka a v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom, približne u 70 – 75 % pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s tamoxifénom) a približne u 40 % pacientok podstupujúcich predĺženú adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s placebom). Pozorované nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierneho alebo stredne závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla), ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a pošvové krvácanie), ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia liečiva.

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom na základe sledovania s mediánom 28 mesiacov, boli v skupine s letrozolom oproti skupine s placebom významne častejšie hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť – návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich letrozol sa oproti pacientkám užívajúcim placebo zistil vyšší, ale nie významný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %) a zlomenín kostí (6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby, vykonanej pri mediáne dĺžky liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo, boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky štatisticky významne častejšie v letrozolovej skupine ako v placebovej skupine a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť: návaly tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich reakcií sa pozorovala počas prvého roka liečby. U pacientok zo skupiny s placebom, ktorým bola liečba zmenená na letrozol sa pozoroval podobný výskyt nežiaducich účinkov. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bola vyššia incidencia osteoporózy (12,3 % oproti 7,4 %) a zlomenín kostí (10,9 % oproti 7,2 %) než u pacientok, ktoré užívali placebo, a to kedykoľvek po randomizácii. U pacientok, ktorým bola zmenená liečba na letrozol, bola novo diagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 % pacientok a zlomenina kosti u 5,1 % pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul od zmeny liečby.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po randozmizácii vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť: tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, p < 0,001), angína pektoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, p = 0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 1 boli hlásené v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúceho pravidla:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane jednotlivých hlásení.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy
Menej časté	Infekcia močovej sústavy
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté	Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej a predĺženej adjuvantnej liečbe)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté	Leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	Anorexia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia
Menej časté	Generalizovaný edém
Psychické poruchy
Časté	Depresia
Menej časté	Úzkosť vrátane nervozity, podráždenosť
Poruchy nervového systému
Časté	Bolesť hlavy, závraty
Menej časté	Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia vrátane parestézie, hypestézia, poruchy vnímania chuti, cerebrovaskulárna príhoda
Poruchy oka
Menej časté	Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	Palpitácie, tachykardia
Poruchy ciev
Menej časté	Tromboflebitída vrátane povrchovej a hlbokej tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické srdcové príhody
Zriedkavé	Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka
Menej časté	Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Zvýšené potenie
Časté	Alopécia, vyrážka vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky
Menej časté	Pruritus, suchosť kože, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	Artralgia
Časté	Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí
Menej časté	Artritída
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté	Zvýšená frekvencia močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	Pošvové krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Návaly tepla, únava vrátane asténie
Časté	Malátnosť, periférny edém
Menej časté	Pyrexia, suchosť slizníc, smäd
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	Zvýšenie telesnej hmotnosti
Menej časté	Úbytok telesnej hmotnosti

4.9 Predávkovanie

Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmov. Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor syntézy estrogénov); antineoplastická látka.

ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Aromatázu inhibuje kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sa aromatáza nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75 – 78 % a estradiolu o 78 % oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 ‑ 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo svedčí o tom, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 – 5 mg letrozolu sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11‑deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačili zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 – 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T₄a T₃.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo‑pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu randomizovaných k jednému z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:

A. 5‑ročná liečba tamoxifénom

B. 5‑ročná liečba letrozolom

C. 2‑ročná liečba tamoxifénom a následná 3‑ročná liečba letrozolom

D. 2‑ročná liečba letrozolom a následná 3‑ročná liečba tamoxifénom

Variant 2:

A. 5‑ročná liečba tamoxifénom

B. 5‑ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby, a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov ochorenia („disease‑free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od randomizácie do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom. Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio 0,81; p = 0,003). Miera 5‑ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS je pri liečbe letrozolom pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko recidívy, a to bez ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná (hazard ratio 0,72; p = 0,018), alebo či podaná nebola (hazard ratio 0,84; p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri liečbe tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami významný (hazard ratio 0,86; p = 0,15).

Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialených metastáz), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo ako v celej populácii pacientok (hazard ratio 0,73; p = 0,001), tak aj vo vopred určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio 0,83; p = 0,02).

Hoci letrozol znížil riziko vzniku karcinómu v kontralaterálnom prsníku, rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (hazard ratio 0,61; p = 0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol štatisticky významne účinnejší ako tamoxifén v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (hazard ratio (HR) 0,71; 95 % interval spoľahlivosti (IS) 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol medzi liečbami štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95 % IS 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený prínos pre pacientky s negatívnymi uzlinami potvrdila exploračná analýza interakcií (p = 0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkam liečeným tamoxifénom menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe letrozolom oproti liečbe tamoxifénom bol nižší najmä výskyt karcinómu endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou, pochádzajúcich z randomizovaného variantu1, t.j. zohľadňujú iba skupiny liečené monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT populácia)

¹ Log‑rank test stratifikovaný podľa variantu randomizácie a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

¹ Coxov model hladiny významnosti

Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti v skupinách liečených monoterapiou podľa randomizovaných variantov (ITT populácia)

DSF = Prežívanie bez príznakov ochorenia

p = Daná p-hodnota vychádza z log‑rank testu stratifikovaného podľa adjuvantnej chemoterapie pre každý variant randomizácie a podľa variantu randomizácie a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu.

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov, pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po randomizácii bol u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich boli tromboembolické príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) p < 0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhávanie bolo hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4 %) (p = 0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad 1,5‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Predĺžená adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom receptorov, bola pacientkam bez príznakov ochorenia po dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď liečba letrozolom, alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne dĺžky sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znižoval riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,58; p = 0,00003). Štatisticky významná prospešnosť vzhľadom na DFS sa pozorovala pri letrozole bez ohľadu na stav lymfatických uzlín – pri negatívnych uzlinách bol pomer rizika 0,48, p = 0,002; pri pozitívnych uzlinách bol pomer rizika 0,61, p = 0,002.

V rámci sekundárneho ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie (overall survival, OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51, placebo 62). Všeobecne nebol významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom na OS (pomer rizika 0,82; p = 0,29).

Štúdia potom pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky zo skupiny s placebom, ak si to želali, mohli zmeniť liečbu na letrozol. Po odslepení štúdie, viac ako 60 % pacientok zo skupiny s placebom, vhodných na zmenu liečby na letrozol, sa rozhodlo pre letrozol (t.j. neskoršia populácia predĺženej adjuvantnej liečby). Pacientky, ktoré zmenili liečbu z placeba na letrozol, už neužívali adjuvantný tamoxifén počas obdobia s mediánom 31 mesiacov (rozpätie od 14 do 79 mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy (ITT, intent-to-treat, so zámerom liečiť sa) sa vykonali pri mediáne dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom najmenej 30 % pacientok dokončilo 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky sledovania.

Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68 %; 95 % IS 0,55, 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % IS 0,36, 0,96; p = 0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol štatisticky významný.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých bolo 226 pacientok) ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou hodnotou výraznejšie znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok užívajúcich letrozol (medián poklesu 3,8 %) v porovnaní so skupinou s placebom (medián poklesu 2,0 %) (p = 0,012, upravené vzhľadom na užívanie bisfosfonátu, p = 0,018). Pacientky, ktoré užívali letrozol mali výraznejší pokles BMD lumbálnej chrbtice, tento však nebol štatisticky významný.

V čiastkovej štúdii bolo povinná súbežná suplementácia kalcia a vitamínu D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol približne 50 mesiacov) čiastkovej štúdie lipidov (zahrnutých bolo 347 pacientok) neukázali významný rozdiel medzi skupinami užívajúcimi letrozol alebo placebo v hodnotách celkového cholesterolu alebo inej lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej klinickej štúdie ukázala, že nežiaduce kardiovaskulárne účinky sa vyskytli u 11,1 % pacientok liečených letrozolom a u 8,6 % pacientok užívajúcich placebo. K týmto nežiaducim účinkom patril infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angína pektoris vyžadujúca chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %); nová alebo zhoršená angina pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), trombembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %), cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite, sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prvej línie

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v liečbe prvej línie postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

Ukazovateľ	Štatistické hľadisko	Letrozol n = 453	Tamoxifén n= 454
Čas do progresie ochorenia	Medián	9,4 mesiaca	6,0 mesiacov
	(95 % IS pre medián)	(8,9; 11,6 mesiaca)	(5,4; 6,3 mesiaca)
	Pomer rizika (PR)	0,72
	(95 % IS pre PR)	(0,62; 0,83)
	p	< 0,0001
Miera objektívnej odpovede na liečbu („objective rate response“, ORR)	CR+PR	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 % IS pre mieru odpovede na liečbu)	(28, 36 %)	(17, 25 %)
	Pomer šancí	1,78
	(95 % IS pre pomer šancí)	(1,32; 2,40)
	p	0,0002
Celková miera klinického prínosu	CR+PR+NC > 24 týždňov	226 (50 %)	173 (38 %)
	Pomer šancí	1,62
	(95 % IS pre pomer šancí)	(1,24; 2,11)
	p	0,0004
Čas do zlyhania liečby	Medián	9,1 mesiaca	5,7 mesiaca
	(95 % IS pre medián)	(8,6; 9,7 mesiaca)	(3,7; 6,1 mesiaca)
	Hazard ratio	0,73
	(95 % IS pre PR)	(0,64; 0,84)
	p	< 0,0001

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne dlhšia/vyššia pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom, a to tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti 34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 % pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v liečbe prvej línie pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (log‑rank test, p = 0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Celková dĺžka endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo významne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15 až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8 až 12 mesiacov) (log‑rank test, p = 0,0047).

Liečba druhej línie.

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (p = 0,07). Štatisticky významné rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 % oproti 16 %, p = 0,04) a v čase do zlyhania liečby (p = 0,04). Celkové prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (p = 0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (p = 0,06). Letrozol v 2,5 mg dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie ochorenia (p = 0,008), v čase do zlyhania liečby (p = 0,003) a v celkovom prežívaní (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián t_max1 hodina po podaní nalačno oproti 2 hodinám po jedle; a priemerná C_max 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg ¹⁴C‑značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (Cl_m = 2,1 l/h), ale v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý. Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit.

Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba malý význam pre celkovú elimináciu letrozolu. Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg ¹⁴C-značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky. Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

.

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej‑Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene.

V štúdii, ktorá porovnávala farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (n = 8), sa hodnota AUC zvýšila o 95 % a hodnota t_1/2o 187 %. Letrozol sa preto má takýmto pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky stredne závažnej toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až 12 mesiacov možno hlavné nálezy pripísať farmakologickému účinku látky. U oboch živošíčnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie in vitroaj in vivooverujúce mutagénny potenciál letrozolu nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri časti 4.3 a 4.6).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Kukuričný škrob

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Magnéziumstearát

Koloidný oxid kremičitý

Obal tablety:

Makrogol 3350

Mastenec

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Obal

PVC/Al blistre.

HDPE fľaše s uzáverom s detskou poistkou (HDPE/PP/LDPE)

Veľkosti balenia

Blistre: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 filmom obalených tabliet.

Fľaše: 30 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetky nepoužíté lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.,Reykjavikurvegur 76 – 78, 220 Hafnarfjordur, Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0742/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2010