Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2010/06446, 2010/006447, 2010/06448

Písomná informácia pre používateľov

Clastinol 8 mg

Clastinol 16 mg

Clastinol 32 mg

Tablety

Kandesartancilexetil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Clastinol a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr ako užijete Clastinol

3. Ako užívať Clastinol

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Clastinol

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Clastinol a na čo sa používa

Patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú antagonisty receptorov pre angiotenzín II. Pracuje tak, že uvoľňuje a rozširuje vaše cievy. To pomáha znížiť váš krvný tlak. Taktiež uľahčuje vášmu srdcu pumpovať krv do všetkých častí vášho tela.

Tento liek sa používa na:

• liečbu vysokého tlaku krvi (hypertenzie) u dospelých pacientov.

• liečbu dospelých pacientov so zlyhaním srdca so zníženou funkciou srdcového svalu, ako doplnok k liečbe ACE inhibítormi (inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu) alebo ak sa ACE inhibítory nemôžu použiť (ACE inhibítory sú skupina liekov používané na liečbu srdcového zlyhania).

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Clastinol

Neužívajte Clastinol

• keď ste alergický (precitlivený) na kandesartancilexetil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Clastinolu (uvedené v časti 6),

• keď ste tehotná dlhšie ako tri mesiace (bude lepšie, ak sa vyhnete užívaniu Clastinolu aj na začiatku tehotenstva – pozri časť Tehotenstvo a dojčenie),

• keď máte závažné ochorenie pečene alebo biliárnu obštrukciu (problém s odvádzaním žlče zo žlčníka).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka niečo z vyššie uvedeného, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Clastinol.

Upozornenia a opatrenia

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clastinolu.

Predtým, ako užijete Clastinol, alebo počas jeho užívania, informujte lekára:

• ak máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami, alebo ak ste na dialýze,

• ak ste v poslednom čase podstúpili transplantáciu obličky,

• ak vraciate, v poslednom čase ste veľa vracali alebo máte hnačku,

• ak máte ochorenie nadobličiek nazývané Connov syndróm (známy tiež ako primárny hyperaldosteronizmus),

• ak máte nízky krvný tlak,

• ak ste v minulosti prekonali mŕtvicu,

• ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli byť tehotná), musíte o tom povedať vášmu lekárovi. Užívanie Clastinolu sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože jeho užívanie v tomto období môže vážne poškodiť vaše dieťa (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).

Ak máte niektorý z vyššie uvedených stavov, možno budete musieť častejšie chodiť na kontroly k svojmu lekárovi, prípadne budete musieť podstúpiť určité vyšetrenia.

Ak máte plánovaný operačný zákrok, povedzte svojmu lekárovi alebo zubnému lekárovi, že užívate Clastinol. Je to kvôli tomu, že Clastinol v kombinácii s niektorými anestetikami (používanými pri narkóze) môže spôsobiť výrazný pokles krvného tlaku.

Deti a dospievajúci

Nie sú žiadne informácie o používaní Clastinolu u detí (mladších ako 18 rokov).

Clastinol sa preto nesmie používať u detí.

Iné lieky a Clastinol

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clastinol môže ovplyvniť účinok niektorých liekov a naopak, niektoré lieky môžu mať vplyv na účinok Clastinolu. Počas užívania určitých liekov bude možno potrebné, aby vám lekár z času na čas urobil krvné testy.

Informujte svojho lekára predovšetkým vtedy, keď užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• iné lieky na zníženie krvného tlaku, vrátane beta-blokátorov, diazoxidu a ACE inhibítorov, ako sú enalapril, kaptopril, lisinopril alebo ramipril,

• nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), ako sú ibuprofén, naproxén alebo diklofenak,

celekoxib alebo etorikoxib (lieky na úľavu od bolesti a zápalu),

• kyselina acetylsalicylová (ak užívate viac ako 3 g denne) (liek na úľavu od bolesti a zápalu),

• doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík (lieky, ktoré zvyšujú množstvo draslíka v krvi),

• heparín (liek na riedenie krvi),

• lieky na odvodňovanie (diuretiká),

• lítium (liek na psychické problémy).

Clastinol a jedlo, nápoje a alkohol

• Clastinol môžete užívať s jedlom alebo bez jedla,

• ak užívate Clastinol, skôr ako začnete požívať alkohol, porozprávajte sa so svojím lekárom. Alkohol môže vyvolať nevoľnosť alebo závraty.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Lekár vám pravdepodobne odporučí, aby ste prestali užívať Clastinol ešte skôr, ako otehotniete, alebo ihneď ako zistíte, že ste tehotná a prevedie vás na inú liečbu. Užívanie Clastinolu sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, keď ste tehotná dlhšie ako tri mesiace, pretože pri užívaní po treťom mesiaci tehotenstva môže spôsobiť závažné poškodenie plodu.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo plánuje začať dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi. Clastinol sa neodporúča matkám, ktoré dojčia, a ak si prajete dojčiť, lekár zvolí inú liečbu, najmä ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas užívania Clastinolu sa niektorí ľudia môžu cítiť unavení alebo môžu mať závraty.

Ak sa to stane vám, neveďte vozidlo, ani nepracujte s rôznymi nástrojmi či strojmi.

Clastinol obsahuje laktózu

Clastinol obsahuje laktózu, ktorá je druhom cukru. Ak vám lekár v minulosti povedal, že máte problém so znášanlivosťou niektorých cukrov, skôr ako začnete užívať tento liek, kontaktujte svojho lekára.

3. Ako užívať Clastinol

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Je veľmi dôležité, aby ste užívali Clastinolkaždý deň. Clastinol môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tablety prehltnite s menším množstvom vody.

Pokúste sa užívať tablety každý deň v rovnakom čase. Toto vám pomôže, aby ste si spomenuli na jej užitie.

Vysoký tlak krvi:

• zvyčajná dávka liečiva je 8 mg (1 tableta Clastinolu 8 mg) jedenkrát denne. Lekár vám môže zvýšiť dávku na 16 mg liečiva (1 tableta Clastinolu 16 mg) jedenkrát denne a ďalej až na 32 mg liečiva (1 tableta Clastinolu 32 mg) jedenkrát denne, v závislosti od odpovede krvného tlaku.

• niektorým pacientom môže lekár predpísať nižšiu úvodnú dávku, a to pacientom s problémami s pečeňou, obličkami alebo pacientom, ktorí nedávno stratili tekutiny, napr. vracaním, hnačkou alebo užívaním liekov na odvodnenie.

• niektorí pacienti čiernej pleti môžu na tento liek reagovať v zníženej miere, keď sa podáva ako jediná liečba, a títo pacienti môžu potrebovať vyššiu dávku.

Srdcové zlyhanie:

• zvyčajná počiatočná dávka liečiva je 4 mg (pol tablety Clastinou 8 mg) jedenkrát denne. Lekár vám môže zvýšiť dávku zdvojnásobením dávky v minimálnych intervaloch 2 týždňov až na 32 mg (1 tableta Clastinolu 32 mg) jedenkrát denne. Clastinol sa môže užívať spolu s inými liekmi na zlyhanie srdca a lekár rozhodne, ktorá liečba je pre vás vhodná.

Ak užijete viac Clastinolu, ako máte

Ak ste užili viac Clastinolu, ako vám predpísal lekár, ihneď kontaktujte vášho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Clastinol

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ďalšiu dávku užite v normálnom čase.

Ak prestanete užívať Clastinol

Ak prestanete užívať Clastinol, môže sa vám znova zvýšiť tlak krvi. Preto neprestávajte užívať Clastinol bez toho, aby ste sa predtým poradili s vaším lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak máte ktorúkoľvek z nasledujúcich alergických reakcií, prestaňte užívať Clastinol a ihneď vyhľadajte lekársku pomoc.

• ťažkosti s dýchaním, s opuchom tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla alebo bez neho,

• opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním,

• silné svrbenie kože (so vyvýšenými hrčkami).

Clastinol môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek. Odolnosť na infekciu sa môže znížiť a môžete si všimnúť únavu, infekciu alebo horúčku. Ak sa vám toto stane, kontaktujte svojho lekára. Lekár vám môže náhodne urobiť krvné testy, aby sa presvedčil, či Clastinol ovplyvňuje vašu krv (agranulocytóza).

Iné možné vedľajšie účinky zahŕňajú:

Časté (ovplyvňujú 1 až 10 užívateľov zo 100)

• pocit na odpadnutie/pocit točenia okolia (závratu),

• bolesť hlavy,

• infekcia dýchacích ciest,

• nízky tlak krvi. Môže vám byť na odpadnutie alebo môžete mať závraty,

• zmeny vo výsledkoch krvných testov:

zvýšenie množstva draslíka v krvi, najmä ak už máte problémy s obličkami alebo zlyhanie srdca. Ak sú tieto závažné, môžete spozorovať únavu, slabosť, nepravidelný tlkot srdca alebo mravčenie,

• účinky na činnosť obličiek, najmä ak už máte problémy s obličkami alebo zlyhanie srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže objaviť zlyhanie obličiek.

Veľmi zriedkavé (ovplyvňujú menej ako 1 užívateľa z 10 000)

• opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla,

• zníženie počtu červených alebo bielych krviniek. Môžete si všimnúť únavu, infekciu alebo horúčku,

• vyrážka na koži, hrudkovitá vyrážka (žihľavka),

• svrbenie,

• bolesť chrbta, bolesť kĺbov a svalov,

• zmena funkcie pečene, vrátane zápalu pečene (hepatitída). Môžete si všimnúť únavu, zožltnutie pokožky a očných bielok a príznaky podobné chrípke,

• nevoľnosť,

• zmeny vo výsledkoch krvných testov:

Znížené množstvo sodíka v krvi. Ak je závažné, môžete zažiť slabosť, nedostatok energie alebo svalové kŕče.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať Clastinol

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Clastinol 8 mg uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Clastinol 16 mg a Clastinol 32 mg nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Clastinol obsahuje

Liečivo je kandesartancilexetil.

Clastinol8 mg: každá tableta obsahuje 8 mg kandesartancilexetilu.

Clastinol16 mg: každá tableta obsahuje 16 mg kandesartancilexetilu.

Clastinol32 mg: každá tableta obsahuje 32 mg kandesartancilexetilu.

Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, predželatinovaný kukuričný škrob, hydroxylpropylcelulóza, vápenatá soľ kroskarmelózy, nátriumdokusát, nátriumlaurylsulfát, magnéziumstearát (E572).

Lieky Clastinol 16 mg a Clastinol 32 mg obsahujú navyše aj červený oxid železa (E172)

Ako vyzerá Clastinola obsah balenia

Clastinol 8 mgsú biele okrúhle obojstranne vypuklé tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, na jednej strane a vytlačeným CC a na druhej strane 08. Tabletu je možné rozdeliť na dve polovice.

Clastinol 16 mgsú svetločervené okrúhle obojstranne vypuklé tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, na jednej strane a vytlačeným CC a na druhej strane 16. Tabletu je možné rozdeliť na dve polovice.

Clastinol 32 mgsú svetločervené oválne obojstranne vypuklé tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, na jednej strane a vytlačeným CC a na tej istej strane 32. Tabletu je možné rozdeliť na dve polovice.

Obal : PVC-PVDC/Alu blister

Veľkosť balenia: 28, 84 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

H-1106 Budapešť

Maďarsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v júni 2012.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2010/06446, 2010/006447, 2010/06448

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Clastinol 8 mg

Clastinol 16 mg

Clastinol 32 mg

Tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Clastinol 8 mg: každá tableta obsahuje 8 mg kandesartancilexetilu.

Clastinol 16 mg: každá tableta obsahuje 16 mg kandesartancilexetilu.

Clastinol 32 mg: každá tableta obsahuje 32 mg kandesartancilexetilu.

Clastinol 8 mg: každá tableta obsahuje 190,1 mg monohydrátu laktózy.

Clastinol 16 mg: každá tableta obsahuje 181,7 mg monohydrátu laktózy.

Clastinol 32 mg: každá tableta obsahuje 363,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Clastinol 8 mg sú biele okrúhle bikonvexné tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, na jednej strane a vytlačeným CC a na druhej strane 08. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Clastinol 16 mg sú svetločervené okrúhle bikonvexné tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, na jednej strane a vytlačeným CC a na druhej strane 16. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Clastinol 32 mg sú svetločervené oválne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, na jednej strane a vytlačeným CC a na tej istej strane 32. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• liečba esenciálnej hypertenzie

• liečba pacientov so zlyhaním srdca a zhoršenou systolickou funkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory ≤40 %) ako doplnok k liečbe ACE inhibítormi alebo v prípadoch intolerancie ACE inhibítorov (pozri časť 5.1)

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie pri hypertenzii

Odporúčaná začiatočná dávka a zvyčajná udržiavacia dávka Clastinolu je 8 mg jedenkrát denne. U niektorých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne pod kontrolou, sa môže dávka zvýšiť na 16 mg jedenkrát denne a až na maximum 32 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1). Ak sa nedosiahne kontrola krvného tlaku touto dávkou, potrebné je uvažovať nad alternatívnymi postupmi.

Liečba sa má upraviť v závislosti od odpovede krvného tlaku. Maximálny antihypertenzný účinok sa dosiahne v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

Clastinol sa môže podávať aj s inými antihypertenzívami. Pri rôznych dávkach kandesartanu sa zistilo, že pridaním hydrochloratiazidu sa dosiahne aditívny antihypertenzný účinok.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je na začiatku liečby potrebná žiadna úprava dávkovania.

Pacienti so zníženým intravaskulárnym objemom

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, ako sú pacienti s možnou objemovou depléciou, sa odporúča zvážiť počiatočnú dávku 4 mg (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pacientom s poškodenou funkciou obličiek, vrátane hemodialyzovaných pacientov, sa podáva počiatočná dávka 4 mg. Dávka sa má upraviť v závislosti od reakcie na liečbu.

Skúsenosti u pacientov s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo so zlyhávaním obličiek (klírens kreatinínu <15 ml/min) sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča počiatočná dávka 4 mg jedenkrát denne. Dávka sa môže upraviť podľa odpovede na liečbu. Clastinol je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a/alebo cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2).

Pacienti čiernej pleti

Antihypertenzný účinok kandesartanu je u pacientov čiernej pleti v porovnaní s ostatnými pacientmi nižší. Preto na dosiahnutie kontroly krvného tlaku u pacientov čiernej pleti sa môže častejšie, ako u iných pacientov, vyžadovať zvýšenie dávky Clastinolu a súbežne podávaných liekov (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri srdcovom zlyhaní

Zvyčajná odporúčaná počiatočná dávka Clastinolu je 4 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie na cieľovú dávku 32 mg jedenkrát denne (maximálna dávka) alebo na najvyššiu tolerovanú dávku sa vykonáva zdvojnásobovaním dávok v najmenej 2-týždňových intervaloch (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

U starších pacientov alebo u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, s poškodením funkcie obličiek alebo ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava počiatočnej dávky.

Kombinovaná liečba

Clastinol sa môže podávať s inou terapiou srdcového zlyhania, vrátane ACE inhibítorov, beta-blokátorov, diuretík a digoxínu alebo s kombináciou týchto liečiv (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kandesartanu sa v liečbe hypertenzie a srdcového zlyhania u detí vo veku od narodenia do 18 rokov nestanovila. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania

Clastinol sa má užívať jedenkrát denne s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na kandesartancilexetil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek

Podobne ako u iných látok, ktoré inhibujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, u vnímavých pacientov, liečených Clastinolom sa dajú očakávať zmeny vo funkcii obličiek.

Ak sa Clastinol podáva hypertenzným pacientom s poškodením funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie sérových hladín draslíka a kreatinínu. Je len málo skúseností upacientov s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek a so zlyhávaním obličiek (klírens kreatinínu <15 ml/min).U týchto pacientov sa má dávka Clastinolu titrovať opatrne, pri starostlivom monitorovaní krvného tlaku.

Sledovanie pacientov so srdcovým zlyhaním má zahŕňať periodické hodnotenie renálnych funkcií, predovšetkým u pacientov vo veku 75 rokov a starších a u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Počas titrácie dávky Clastinolu sa odporúča monitorovať hladiny kreatinínu a draslíka v sére. Klinické skúšania u pacientov so srdcovým zlyhaním nezahŕňali pacientov so sérovým kreatinínom > 265 µmol/l (>3 mg/dl).

Súbežná liečba ACE inhibítorom pri srdcovom zlyhaní

Riziko vzniku nežiaducich účinkov, predovšetkým poškodenia renálnej funkcie a hyperkaliémie, sa môže zvýšiť, ak sa Clastinol užíva v kombinácii s ACE inhibítorom (pozri časť 4.8).

Pacienti s takouto liečbou sa majú pravidelne a starostlivo sledovať.

Hemodialýza

Počas dialýzy môže byť krvný tlak obzvlášť citlivý na blokádu AT₁-receptora, v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému. U hemodialyzovaných pacientov sa má preto dávka Clastinolu titrovať opatrne, pri starostlivom monitorovaní krvného tlaku.

Stenóza renálnej artérie

Lieky, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, t.j. inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), môžu zvyšovať hladinu močoviny v krvi a kreatinínu v sére pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie, alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku. Podobný účinok možno predpokladať u antagonistov receptorov pre angiotenzín II.

Transplantácia obličky

S podávaním kandesartanu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličky nie sú žiadne skúsenosti.

Hypotenzia

Počas liečby Clastinolom sa môže u pacientov so zlyhaním srdca vyskytnúť hypotenzia.

Môže sa tiež vyskytnúť u hypertenzných pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako sú tí, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík. Na začiatku liečby je preto potrebná zvýšená opatrnosť a je potrebné pokúsiť sa o úpravu hypovolémie.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami receptorov pre angiotenzín II sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne ako je tomu aj pri iných vazodilatátoroch, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne, alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom všeobecne nedosahujú pozitívne výsledky s podávaním antihypertenzív, pôsobiacich na renín-angiotenzín-aldosterónový systém.

Preto sa u týchto pacientov podávanie Clastinolu neodporúča.

Hyperkaliémia

Súbežné užívanie Clastinolu s draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami draslíka, náhradami solí obsahujúcimi draslík, alebo s inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť u hypertenzných pacientov k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére. V prípade potreby sa má hladina draslíka monitorovať.

U pacientov so srdcovým zlyhaním liečených Clastinolomsa môže vyskytnúť hyperkaliémia.

Kombinácia ACE inhibítora, draslík šetriaceho diuretika (napr. spironolaktónu) a Clastinolu sa neodporúča a má sa zvážiť iba po dôkladnom zhodnotení potenciálnych prínosov a rizík. Počas liečby kandesartanom sa u pacientov so srdcovým zlyhaním odporúča pravidelné sledovanie hladín draslíka v sére.

Všeobecne

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcia obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním, alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inými liekmi ovplyvňujúcimi tento systém spojená s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou, alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia blokátorov receptorov pre angiotenzín II sa nemôže vylúčiť. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Gravidita

Podávanie antagonistov receptorov pre angiotenzín II sa nemá začať počas gravidity. Ak sa pokračovanie v liečbe antagonistov receptorov pre angiotenzín II nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť sa majú previesť na inú antihypertenznú liečbu so stanoveným bezpečnostným profilom na užívanie počas gravidity.

Ak sa gravidita potvrdí, liečba antagonistov receptorov pre angiotenzín II sa musí ihneď ukončiť, a ak aj je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pomocné látky

Liek obsahuje monohydrát laktózy.Pacienti, ktorí trpia zriedkavými dedičnými problémami neznášanlivosti galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali nasledovné zlúčeniny: warfarín, digoxín, perorálne kontraceptíva (t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), glybenklamid, nifedipín a enalapril.

Clastinol sa vylučuje len v malej miere metabolizáciou v pečeni (CYP2C9). Dostupné štúdie interakcií nenaznačujú účinok na CYP2C9 a CYP3A4, ale účinok na iné izoenzýmy cytochrómu P450 nie je v súčasnosti známy.

Antihypertenzívny účinok Clastinolu môže sa zvýšiť liekmi znižujúcimi krvný tlak, ktoré sú predpísané ako antihypertenzíva alebo na iné indikácie.

Na základe skúseností s liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónového systém, môže súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo iných liekov (napr. heparínu), ktoré môžu zvyšovať koncentráciu draslíka môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Pozorovalo sa reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita počas súbežného podávania lítia a inhibítorov ACE. Podobný účinok sa môže objaviť u antagonistov receptorov pre angiotenzín II. Užívanie kandesartanu s lítiom sa neodporúča. Ak sa takáto kombinácia ukáže ako nevyhnutná, odporúča sa starostlivé sledovanie koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptorov pre angiotenzín II spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (t.j. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych fukcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená jedlom.

4. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Užívanie antagonistov receptorov pre angiotenzín II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie antagonistov receptorov pre angiotenzín II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nebol presvedčivý; napriek tomu sa malé zvýšenie rizika nedá vylúčiť. Napriek tomu, že nie sú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku s AIIRA (antagonistami receptorov pre angiotenzín II), pre túto triedu liekov môže existovať podobné riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, je potrebné pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. V prípade, že sa tehotenstvo potvrdí, liečba AIIRA sa musí ihneď prerušiť a, ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

O expozícii antagonistov receptorov pre angiotenzín II počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môžu vyvolať fetotoxicitu u ľudí (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, spomaliť osifikáciu lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).

Ak došlo k expozícii antagonistov receptorov pre angiotenzín II od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukové vyšetrenie obličiek a lebky. Ak dôjde k expozícii AIIRAs od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Deti matiek, ktoré užívali antagonistov receptorov pre angiotenzín II, sa majú starostlivo sledovať pre hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Pre nedostatok dostupných informácií o užívaní Clastinolu počas dojčenia sa užívanie Clastinolu neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä ak ide o novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch kandesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však potrebné vziať do úvahy, že počas liečby kandesartanom občas dochádza k výskytu závratu a únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Celkový výskyt nežiaducich účinkov nevykazoval žiadnu súvislosť s podanou dávkou, či s vekom pacienta. Výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartancilexetilu (3,1 %) bol podobný ako s placebom (3,2 %).

Súhrnnou analýzou údajov o hypertenzných pacientoch z klinických štúdií sa určili nežiaduce účinky kandesartancilexetilu na základe výskytu nežiaducich účinkov kandesartancilexetilu s výskytom najmenej o 1 % vyššímako pri podávaní placeba.

Frekvencie výskytu použité v tejto tabuľke v časti 4.8 sú: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy	Časté	Respiračné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zrietkavé	Leukopénia, neuropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	Hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty/vertigo, bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Angioedém, vyrážka, žihľavka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Bolesť chrbta, artalgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Poškodenie funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4)

Laboratórne nálezy

Vo všeobecnosti sa počas liečby kandesartanomcilexetilom nezistilo žiadne klinicky významné ovplyvnenie rutinných laboratórnych parametrov.

Podobne ako u iných inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému, sa pozorovalo mierne zníženie koncentrácie hemoglobínu v krvi. Pozorované bolo zvýšenie kreatinínu, urey a draslíka a pokles sodíka. Zvýšenia S-ALT ako nežiaduci účinok boli hlásené častejšie u kandesartanucilexetiluako u placeba (1,3 % oproti 0,5 %).

U pacientov užívajúcich kandesartancilexetil nie je zvyčajne potrebné žiadne rutinné sledovanie laboratórnych parametrov. Avšak pacientom s poškodením funkcie obličiek sa odporúča pravidelné sledovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére.

Liečba srdcového zlyhania

Profil nežiaducich účinkov kandesartanu u pacientov so srdcovým zlyhaním bol konzistentný s farmakológiou lieku a zdravotným stavom pacientov. V klinickom programe CHARM, porovnávajúcom kandesartancilexetil v dávkach do 32 mg (n=3 803) s placebom (n=3 796), 21 % pacientov užívajúcich kandesartancilexetil a 16,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo, prerušilo liečbu kvôli nežiaducim účinkom.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hyperkaliémia, hypotenzia a poškodenie funkcie obličiek. Tieto udalosti boli častejšie u pacientov starších ako 70 rokov, u diabetikov alebo u osôb, ktoré dostávali ďalšie lieky, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, najmä ACE inhibítory a/alebo spirolaktón.

Nasledujúca tabuľka uvádza nežiaduce účinky získané z klinických štúdií.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	hyperkaliémia
Poruchy ciev	Časté	hypotenzia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	poškodenie funkcie obličiek

Laboratórne nálezy

Zvýšenie kreatinínu, urey a draslíka. Odporúča sa pravidelné sledovanie hladín kreatinínu a draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Nasledujúca tabuľka uvádza nežiaduce účinky získané z post-marketingových skúseností.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Veľmi zriedkavé	závrat, bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	zvýšenie pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	angioneurotický edém, vyrážka, urtikária, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	poškodenie funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u citlivých pacientov (pozri časť 4.4)

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania môžu byť symptomatická hypotenzia a závrat. V individuálnych hláseniach o predávkovaní (až do 672 mg kandesartanucilexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.

Liečba

V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne prejavy. Pacienta je treba uložiť do ležiacej polohy so zdvihnutými dolnými končatinami. Ak to nepostačuje, je nutné infúziou doplniť objem plazmy napr. izotonickým fyziologickým roztokom. Keď sa uvedenými opatreniami hypotenziu nepodarí zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické látky.

Kandesartan sa z cirkulácie nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II

ATC kód: C09CA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia koncových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT₁).

Kandesartancilexetil je prekurzorom lieku, vhodným na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte sa rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín II. Vykazuje vysokú selektivitu voči AT₁receptoru, na ktorý sa viaže pevne, a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE, ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s ACE inhibítormi, bol výskyt kašľa nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartancilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT₁receptory angiotenzínu II je zvýšenie plazmatickej aktivity renínu, koncentrácie angiotenzínu I a II závislé na dávke, a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Hypertenzia

U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan dlhodobé, na dávke závislé zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nepozorujú sa žiadne známky závažnej, alebo zvýraznenej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani tzv. rebound účinok po vysadení liečby.

Antihypertenzný účinok obyčajne nastupuje do 2 hodín od podania jednorazovej dávky kandesartancilexetilu.

Pri kontinuálnej liečbe v ľubovoľnej dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne

v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby.

Výsledky meta-analýzy poukázali na skutočnosť, že priemerný prídavný účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg raz denne bol nízky. Berúc do úvahy inter-individuálnu variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný účinok.

Podaním kandesartancilexetilu raz denne sa účinné a plynulé zníženie tlaku krvi udržiava počas 24 hodín, s malými rozdielmi medzi maximálnymi hodnotami TK a hodnotami TK na konci dávkovacieho intervalu nameranými medzi podaním jednotlivých dávok. Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaniach u 1268 pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou. Redukcia krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systola/diastola) bola 13,1/10,5 mmHg pre kandesartancilexetil 32 mg podaný raz denne a 10,0/8,7 mmHg pre draselnú soľ losartanu 100 mg podanú raz denne (rozdiel v redukcii krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli respiračné infekcie (kandesartan 6,6 %, losartan 8,9 %), bolesť hlavy (kandesartan 5,8 %, losartan 5,6 %) a závrate (kandesartan 4,4 %, losartan 1,9 %).

Súbežne podávaný kandesartancilexetilu s amlodipínom bol dobre tolerovaný.

Kombinácia kandesartancilexetilu s hydrochlorotiazidom má aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. Zvýšený antihypertenzný účinok sa taktiež pozoroval pri kombinácii kandesartanu s amlodipínom alebo felodipínom.

Lieky blokujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém majú menej výrazný antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti (zvyčajne ide o „nízko-renínovú“ populáciu) ako u ostatných pacientov. Týka sa to aj kandesartanu. V otvorenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5 156 pacientov s diastolickou hypertenziou, bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanom významne nižšie u pacientov čiernej pleti ako u ostatných pacientov (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/ p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami a ani nemení ani nezvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo renálna cievna rezistencia a filtračná frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertonikov s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminúriou zredukovala antihypertenzná medikácia kandesartancilexetilom vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín : priemerne 30 %, 95 %-ný konfidenčný interval:15 až 42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartanu na progresiu diabetickej nefropatie. U hypertonikov s diabetes mellitus 2. typu nemala 12 týždenná liečba kandesartancilexetilom v dávke 8 -16 mg žiadne nežiaduce účinnky na glukózu v krvi ani na lipidemický profil.

Účinok kandesartancilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8 -16 mg (priemerná dávka 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu, sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4 937 starších pacientov (vo veku 70-89 rokov; z toho 21 % 80-ročných a starších) s miernou až stredne závažnou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartancilexetil alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, krvný tlak klesol zo 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mmHg.

V primárnych koncových ukazovateľoch, pri závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod na 1 000 pacientorokovv skupine pacientov liečených kandesartanom, v porovnaní s 30 prípadmi na 1 000 pacientorokovv kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 %CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Srdcové zlyhanie

Ako sa ukázalo v programe CHARM – Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, liečba kandesartancilexetilom znižuje mortalitu, znižuje hospitalizáciu z dôvodu srdcového zlyhania a zlepšuje symptómy u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.

Tento placebom kontrolovaný, dvojito zaslepený študijný program u pacientov s chronickým zlyhaním srdca s funkčným stupňom NYHA II-IV pozostával z troch samostatných štúdií: CHARM-Alternative (n=2 028) u pacientov s LVEF 40 % neliečených ACE inhibítorom pre intoleranciu (hlavne kvôli kašľu, 72 %); CHARM-Added (n=2 548) u pacientov s LVEF 40 % liečených ACE inhibítorom a CHARM-Preserved (n=3 023) u pacientov s LVEF 40 %. Pacienti s optimálnou základnou terapiou boli randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo alebo do skupiny užívajúcej kandesartancilexetil (v dávke od 4 mg alebo 8 mg raz denne do 32 mg raz denne alebo v najvyššej tolerovanej dávke, s priemernou dávkou 24 mg) s mediánom sledovania 37,7 mesiacov.

Po šiestich mesiacoch liečby 63% pacientov užívajúcich kandesartancilexetil (89 %) bolo na cieľovej dávke 32 mg.

V štúdii CHARM-Alternative bol združený koncový ukazovateľkardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu významne znížený pri kandesartane v porovnaní s placebom (hazard ratio (HR) 0,77 (95 %CI: 0,67 až 0,89, p0,001). Toto zodpovedá 23 % relatívnemu zníženiu rizika.Tento koncový parameter zažili pacienti s kandesartanom 33,0 % (95 %CI: 30,1 až 36,0) a pacienti s placebom 40,0 % (95 %CI: 37,0 až 43,1), absolútny rozdiel 7,0 % (95 %CI: 11,2 až 2,8). Na predchádzanie úmrtiu jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácie kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas trvania štúdie liečiť 14pacientov.

Združený koncový ukazovateľmortality zo všetkých príčin alebo prváhospitalizáciakvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež významne znížený pri kandesartane HR 0,80 (95 %CI: 0,70 až 0,92, p=0,001). Tento koncový ukazovateľ sa zaznamenal u 36,6 % pacientov s kandesartanom (95 %CI: 33,7 až 39,7) a u 42,7 % pacientov s placebom (95 %CI: 39,6 až 45,8), absolútny rozdiel 6,0 % (95 %CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i morbidita (hospitalizácia kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu), ako zložky tohto združeného koncového ukazovateľaprispeli k priaznivým účinkom kandesartanu.

Liečba kandesartancilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii funkčného stavu podľa NYHA (p=0,008).

V štúdii CHARM-Added bol združený koncový ukazovateľkardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu významne znížený pri kandesartane v porovnaní s placebom HR 0,85 (95 %CI: 0,75 až 0,96, p=0,011). Toto zodpovedá relatívnemu zníženiu rizika o 15 %. Tento koncový ukazovateľ sa zaznamenal u 37,9 % pacientov s kandesartanom (95 %CI: 35,2 až 40,6) a u 42,3 % pacientov s placebom (95 %CI: 39,6 až 45,1), absolútny rozdiel 4,4 % (95 %CI: 8,2 až 0,6).

Na zabránenie úmrtia jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácie kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas trvania štúdie liečiť 23pacientov.

Združený koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvejhospitalizáciekvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane HR 0,87 (95 %CI: 0,78 až 0,98, p=0,021). Tento koncový ukazovateľ sa zaznamenal u 42,2 % pacientov s kandesartanom (95 %CI: 39,5 až 45,0) a u 46,1 % pacientov s placebom (95 %CI: 43,4 až 48,9), absolútny rozdiel 3,9 % (95 %CI: 7,8 až 0,1).

Mortalita i morbidita ako zložky týchto združených koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartancilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii funkčného stavu podľa NYHA (p=0,020).

V štúdii CHARM-Preserved sa nedosiahla štatisticky významná redukcia v združenom koncovom ukazovateli kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu HR 0,89 (95%CI: 0,77 až 1,03, p=0,118).

Mortalita zo všetkých príčin nebola štatisticky významná pri hodnotení samostatne v každej z troch CHARM štúdií. Mortalita zo všetkých príčin sa však posudzovala tiež v súbornej populácii CHARM-Alternative a CHARM-Added HR 0,88 (95 %CI: 0,79 až 0,98, p=0,018) ako aj všetkých troch štúdiách HR 0,91 (95 %CI: 0,83 až 1,00, p=0,055).

Priaznivý účinok kandesartanu na kardiovaskulárnu mortalitu a hospitalizáciu kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol podobnýbez ohľadu na vek, pohlavie a súbežnú liečbu. Kandesartan bol účinný aj u pacientov, súbežne užívajúcich beta-blokátory a ACE-inhibítory a prínos sa dosiahol bez ohľadu na to, či pacienti užívali alebo neužívali ACE-inhibítory v cieľových dávkach odporúčaných liečebnými smernicami.

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a zníženou systolickou funkciou ľavej komory (LVEF ≤40 %) kandesartan znižuje systémovú cievnu rezistenciu a pľúcny kapilárny tlak v zaklínení, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu a koncentráciu angiotenzínu II a znižuje hladiny aldosterónu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po perorálnom podaní sa kandesartancilexetil konvertuje na účinné liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartancilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť liekovej formy tablety v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malým rozptylom. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 14 %.Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne o 3-4 hodiny po užití tablety.

Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Biotransformácia a eliminácia

Kandesartan sa prevažne vylučuje v nezmenenej forme močom a žlčou, a iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú žiadny účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov z in vitro štúdií sa in vivos liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 cytochrómu P450, neočakávajú žiadne interakcie. Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota renálnehoklírensu je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia kandesartanu prebieha mechanizmom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie.

Po perorálnom podaní kandesartancilexetilu značeného ¹⁴C, približne26 % podanej dávky sa vylúči močomako kandesartan, 7 % ako inaktívny metabolit, pričom približne 56 %dávky sa vylúči stolicouako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_maxa AUC kandesartanu zvýšené približne o 50%, resp. 80% v porovnaní s mladšími jedincami. Avšak, odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní dávky kandesartanu mladým a starším jednotlivcom sú podobné (pozri časť 4.2).

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernym až stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_maxa AUC kandesartanu o približne 50 % a 70 % v uvedenom poradí; avšak t_1/2 nebol zmenený. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek boli tieto parametre zvýšené o približne 50 % a 110 % v uvedenom poradí. Terminálny t_1/2bol u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek približne dvojnásobný. AUC kandesartanu u pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze, je podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval približne 23 % nárast AUC kandesartanu (pozri časť 4.2). V dvoch štúdiách u pacientov a ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2).

U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri klinicky relevantných dávkach neexistuje žiadny dôkaz o abnormálnej systémovej či cielenej orgánovej toxicite. V predklinických bezpečnostných štúdiách vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval redukciu parametrov červeného krvného obrazu (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu). Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom môžu byť sekundárne k hypotenznému účinku vedúcemu k alteráciám renálnej perfúzie.

Kandesartan môže tiež vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sa považujú za dôsledok farmakologického účinku kandesartanu. U ľudí sa nepredpokladá, že by hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek bola klinicky relevantná pri použití terapeutických dávok kandesartanu.

V pokročilých štádiách tehotenstva sa zaznamenala fetotoxicita (pozri časť 4.6).

Na základe in vitro a in vivo testov mutagenity je nepravdepodobné, že by kandesartan pri klinickom použití vykazoval mutagénnu či klastogénnu aktivitu.

Karcinogenita sa nedokázala.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

nátriumdokusát

nátriumlaurylsulfát

vápenatá soľ karmelózy

predželatinovaný kukuričný škrob

hydroxypropylcelulóza

monohydrát laktózy

magnéziumstearát (E572)

Clastinol 16 mg a Clastinol 32 mg obsahujú navyše červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Clastinol 8 mg

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Clastinol 16 mg a Clastinol 32 mg

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/Alu blister.

Veľkosť balenia: 28, 84 tabliet.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

H-1106 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Clastinol 8 mg: 58/0311/12-S

Clastinol 16 mg: 58/0312/12-S

Clastinol 32 mg: 58/0313/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2012