Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2010/06444, 2010/006445

Písomná informácia pre používateľov

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg

tablety

Kandesartancilexetil, hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Clastinol HCTa na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Clastinol HCT

3. Ako užívať Clastinol HCT

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Clastinol HCT

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Clastinol HCT a na čo sa používa

Candesartancilexetil patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptora angiotenzínu II, ktoré rozširujú krvné cievy a tým môže vaše srdce ľahšie pumpovať krv.

Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liekov nazývaných diuretiká. Jeho účinok napomáha vylučovaniu sodíka, chloridov a vody močom, čo vedie k zníženiu krvného tlaku.

Clastinol HCT tablety sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie), kde liečba samotným kandesartancilexetilom alebo samotným hydrochlorotiazidom nie je dostatočne účinná.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Clastinol HCT

Neužívajte Clastinol HCT

- keď ste alergický (precitlivený) na kandesartancilexetil, hydrochlorotiazid alebo deriváty sulfónamidových liečiv alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku (uvedené v časti 6),

- keď trpíte závažným ochorením pečene alebo obštrukciou žlčových ciest (problém s odtokom žlče zo žlčníka),

- keď trpíte závažným ochorením obličiek,

- keď ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (tiež sa odporúča vyhnúť sa užívaniu Clastinolu HCT na začiatku tehotenstva - pozri časť o tehotenstve),

- keď máte dnu,

- keď máte nízke hladiny draslíka v krvi (hypokaliémia) a vysoké hladiny vápnika v krvi (hyperkalciémia).

Clastinol HCT nemajú užívať deti.

Ak si nie ste istý, či sa vás týka niečo z vyššie uvedeného, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Clastinol HCT.

Upozornenia a opatrenia

Buďte zvlášť opatrný priužívaní Clastinolu HCT

Predtým, ako začnete užívať Clastinol HCT, povedzte lekárovi ak:

• máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami

• vám nedávno transplantovali obličku

• vraciate alebo ste vracali nedávno alebo máte hnačku

• máte ochorenie nadobličkovej žľazy (Connová choroba – hyperaldosteronizmus)

• vás budú operovať, pretože Clastinol HCT môže spôsobiť pokles krvného tlaku, keď sa kombinuje s niektorými anestetikami

• trpíte nerovnováhou telesných tekutín (pozri krvné testy)

• máte cukrovku

• trpíte ochorením, ktoré spôsobuje bolesť kĺbov, kožné vyrážky a horúčku (systémový lupus erythematosus, tiež známy ako lupus alebo SLE)

• máte nízky krvný tlak

• prekonali ste v minulosti cievnu mozgovú príhodu

• ste niekedy mali alergiu alebo bronchiálnu (prieduškovú) astmu

• ste počas liečby mali fotosenzitívnu reakciu (citlivosť pokožky na slnko)

Ak ste športovec, ktorému robia antidopingové testy, povedzte svojmu lekárovi, že užívate tento liek, pretože Clastinol HCT obsahuje liečivo, ktoré môže spôsobiť, že váš antidopingový test bude pozitívny.

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Clastinol HCT sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať od 3. mesiaca tehotenstva, pretože môže vážne poškodiť vaše dieťa (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).

Iné lieky a Clastinol HCT

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšielieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clastinol HCT môže ovplyvňovať účinok niektorých iných liekov a niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clastinolu HCT.

Ak užívate určité lieky, váš lekár vám môže urobiť z času na čas krvné testy.

Ak užívate niektoré z nasledujúcich liekov, povedzte to svojmu lekárovi:

• iné lieky, ktoré pomáhajú znižovať krvný tlak, vrátane inhibítorov ACE (enalapril, kaptopril, lizinopril alebo ramipril) a diazoxid

• antiarytmiká, beta-blokátory (lieky na reguláciu srdcového rytmu)

• digitálisové glykozidy (digoxín – liek na liečbu srdcových chorôb)

• lieky ako ibuprofén, naproxén alebo diklofenak, lieky, ktoré sú známe ako nesteroidové protizápalové lieky (NSAID)

• lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené hladinami draslíka v krvi, tak ako niektoré antipsychotické lieky

• lieky ako celekoxib alebo etorikoxib, lieky známe ako inhibítory COX-2

• deriváty kyseliny acetylsalicylovej, kyselina acetylsalicylová (Aspirin), ak užívate viac ako 3 g denne

• doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík

• heparín (liek, ktorý riedi krv)

• tablety na odvodnenie (diuretiká)

• lítium (liek na liečbu mánie alebo depresie)

• kolestipol alebo cholestyramín (lieky znižujúce hladinu tukov typu živíc)

• kostrovosvalové relaxanciá (tubokurarín) – liek, ktorý uvoľňuje kostrové svaly

• doplnky vápnika alebo vitamín D

• anticholínergné látky (atropín, biperidén, lieky na liečbu Parkinsonovej choroby)

• amantadín (liek na liečbu Parkinsonovej choroby)

• barbituráty (druh sedatív tiež používaných na liečbu epilepsie)

• cytotoxické lieky (cyklofosfamid, metotrexát) – lieky na liečbu rakoviny

• steroidy alebo adrenokortikotrópny hormón (ACTH)

• cyklosporín, lieky používané pri transplantáciách orgánov na zabránenie rejekcie (odmietnutia orgánov)

• antidiabetiká, inzulín (lieky na cukrovku)

• laxatíva (preháňadlá)

• amfotericín B (liek na liečbu hubových infekcií)

• karbenoxolón (liek na liečbu dvanástnikových vredov a gastro-ezofageálnej refluxnej choroby)

• sodná soľ penicilínu G (liek na liečbu infekcií)

• presorické amíny (adrenalín)

• jódované kontrastné látky (látky, ktoré umožňujú, aby boli orgány, ako obličky alebo žalúdok, vidieť na RTG)

• ďalšie lieky, ktoré môžu viesť k zvýšeniu účinku na zníženie krvného tlaku ako sú baklofén (liek na uvoľnenie kŕčov), amifostín (používaný v liečbe rakoviny) a nejaké antipsychotické lieky

Ak si nie ste istý, ktorých liekov sa to týka, opýtajte sa na to svojho lekára.

Clastinol HCT a jedlo, nápoje a alkohol

Odporúča sa, aby ste počas užívania tohto lieku nepili alkoholické nápoje: alkohol v kombinácii s Clastinolom HCT si môžu navzájom zosilniť účinky.

Clastinol HCT sa môže užívať s jedlom alebo medzi jedlami.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Clastinol HCT sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať od 3. mesiaca tehotenstva, pretože môže vážne poškodiť vaše dieťa po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Ak sa chystáte dojčiť alebo dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi. Clastinol HCT sa neodporúča užívať matkám, ktoré dojčia, a váš lekár vám môže zmeniť liečbu v prípade, že si želáte dojčiť, najmä ak dojčíte novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nie je pravdepodobné, že by Clastinol HCT ovplyvňoval vašu ostražitosť, avšak vplyvom zníženia krvného tlaku niektorí pacienti môžu pociťovať závrat alebo slabosť, najmä na začiatku liečby alebo pri zvyšovaní dávky. Ak sa tak stane, vaša schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje môže byť ovplyvnená.

Clastinol HCT obsahuje laktózu

Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára predtým, ako užijete tento liek.

3. Ako užívať Clastinol HCT

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tabletu (tablety) zapite pohárom vody, najlepšie každý deň v tom istom čase, pred jedlom alebo s jedlom.

Zvyčajné dávkovanie Clastinolu HCT je nasledujúce:

Dospelí

Odporúčaná dávka je 1 tableta raz denne.

Odporúča sa stanoviť dávku kandesartancilexetilu pred zmenou liečby na tieto tablety. Ak je to vhodné, váš lekár môže zvážiť priamu zmena z monoterapie na podávanie tohto lieku.

Maximálny účinok na zníženie krvného tlaku sa spravidla dosiahne v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je na začiatku liečby potrebná žiadna úprava dávkovania.

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom nízkeho krvného tlaku, najmä ak sú dehydrovaní, dávku stanoví lekár. U týchto pacientov sa odporúča zvážiť začiatočnú dávku kandesartanu 4 mg (pol tablety Clastinolu HCT 8 mg/12,5 mg).

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek

Pacientov s poškodením funkcie obličiek je potrebné otestovať pred začatím liečby Clastinolom HCT a stanoviť správnu dávku. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek je odporúčaná začiatočná dávka kandesartanu 4 mg (pol tablety Clastinolu HCT 8 mg/12,5 mg) .

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene

Pacientov s miernym alebo so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene je potrebné otestovať pred začatím liečby Clastinolom HCT. Odporúča sa začiatočná dávka kandesartanu 4 mg (pol tablety Clastinolu HCT 8 mg/12,5 mg) u týchto pacientov. Clastinol HCT sa nemá podávať pacientom s ťažkým poškodením pečene a/alebo cholestázou.

Použitie u detí a dospievajúcich

Clastinol HCT nie je vhodný pre deti (mladšie ako 18 rokov).

Pacienti pred operáciou

Užívanie týchto tabliet môže spôsobiť pokles krvného tlaku, keď sa užíva s niektorými anestetikami a preto pred operáciou povedzte svojmu lekárovi, že užívate tento liek.

Ak užijete viac Clastinolu HCT, ako máte

Ak ste užili viac tabliet, okamžite choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice alebo kontaktujte svojho lekára. Najčastejším účinkom v prípade predávkovania je zníženie krvného tlaku. Ak vám prudko poklesne krvný tlak (môžete pociťovať závrat alebo mdloby), v takom prípade vám môže pomôcť, ak si ľahnete a nohy položíte vyššie.

Ak zabudnete užiť Clastinol HCT

Je dôležité, aby ste liek užívali každý deň. Ak však zabudnete užiť jednu alebo viac dávok, vezmite si ju hneď, ako si na to spomeniete, a potom pokračujte v predpísanom dávkovaní. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Clastinol HCT

Ak si želáte prestať užívať tento liek, poraďte sa so svojim lekárom. Dokonca, aj keď sa cítite dobre, môže byť potrebné, aby ste liek užívali ďalej.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak spozorujete niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov, okamžite kontaktujte svojho lekára:

• opuch tváre, pier, úst, jazyka, očí alebo hrdla (angioedém)

• problémy s dýchaním, závrat (ťažká precitlivenosť)

Sú to prejavy vážnej alergickej reakcie, ktoré sa musia liečiť okamžite, zvyčajne v nemocnici.

Okamžite kontaktujte svojho lekára aj v nasledujúcom prípade:

• žltačka (žltá koža a/alebo oči)

Ďalšie vedľajšie účinky:

Časté (prejavia sa u 1 až 10 zo 100 ľudí):

• závrat/ točenie hlavy

• bolesť hlavy

• nerovnováha elektrolytov

• poruchy spánku

• depresia

• nepokoj

• cukor v moči

• slabosť

• zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov v krvi

• infekcie dýchacích ciest

Menej časté(prejavia sa u 1 až 10 z 1000 ľudí):

• náhly pokles krvného tlaku pri vstávanístrata chuti do jedla, anorexia

• podráždenie žalúdka

• hnačka

• zápcha

• kožná vyrážka, žihľavka, svrbenie

Zriedkavé (prejavia sa u 1 až 10 z 10 000 ľudí):

• reakcie z precitlivenosti

• brnenie alebo mravčenie v rukách a nohách

• prechodné rozmazané videnie

• nepravidelný tlkot srdca

• zápal krvných ciev

• zápal pľúc, pľúcny edém

• zápal podžalúdkovej žľazy

• toxická epidermálna nekrolýza (vyrážka, začervenanie kože, pľuzgiere na perách, očiach alebo ústach, olupovanie kože, horúčka)

• lupus erythematosus

• svalové kŕče

• horúčka

• zvýšenie hladín dusíka močoviny v krvi a kreatinínu

Ak trpíte niečim z nasledujúceho:

• únava

• infekcia

• horúčka

• ľahká tvorba modrín

Váš lekár vám môže občas robiť krvné testy, aby skontroloval, aký účinok majú tieto tablety na vašu krv.

Nasledujúce vedľajšie účinky boli hlásené po uvedení lieku na trh:

Veľmi zriedkavé(prejavia sa u menej ako 1 z 10 000 ľudí):

• nutkanie na vracanie

• kašeľ

• bolesť chrbta, bolesť svalov a kĺbov

• znížená hladina sodíka v krvi

• zvýšená hladina draslíka v krvi, najmä v prípade, že ste už niekedy mali problémy s obličkami alebo srdcové zlyhanie

• zvýšená hladina pečeňových enzýmov, zmenená funkcia pečene alebo hepatitída (zápal pečene)

• ovplyvnenie práce obličiek, najmä ak ste už v minulosti mali problémy s obličkami alebo srdcové zlyhanie.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať Clastinol HCT

Teto liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Clastinol HCT obsahuje

- Liečivá sú kandesartancilexetil a hydrochlorotiazid.

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg: každá tableta obsahuje 8 mg kandesartancilexetilu a 12,5 mg

hydrochlorotiazidu.

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg: každá tableta obsahuje 16 mg kandesartancilexetilu a 12,5 mg

hydrochlorotiazidu.

Ďalšie zložky sú nátriumdokusát, nátriumlaurylsulfát, vápenatá soľ karmelózy, predželatinovaný kukuričný škrob, hydroxylpropylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát (E572).

Ako vyzerá Clastinol HCT a obsah balenia

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg sú biele oválne obojstranne vypuklé tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, označené CH a 08 na tej istej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg sú biele oválne obojstranne vypuklé tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, označené CH a 16 na tej istej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Obal : PVC-PVDC/Alu blister.

Veľkosť balenia: 28, 84 tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

H-1106 Budapešť

Maďarsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v júni 2012.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2010/06444, 2010/006445

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg: každá tableta obsahuje 8 mg kandesartancilexetilu

a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg: každá tableta obsahuje 16 mg kandesartancilexetilu

a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg: každá tableta obsahuje 91,1 mg monohydrátu laktózy.

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg: každá tableta obsahuje 182,1 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg sú biele oválne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, označené CH a 08 na tej istej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg sú biele oválne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na oboch stranách, označené CH a 16 na tej istej stane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie, ak monoterapia kandesartancilexetilom alebo hydrochlorotiazidom nie je dostatočne účinná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne použitie

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Clastinolu HCT je jedna tableta raz denne.

Odporúča sa vytitrovať dávku jednotlivých zložiek (kandesartancilexetilu a hydrochlorotiazidu). V klinicky vhodných prípadoch sa môže zvážiť priama zmena z monoterapie na podávanie Clastinolu HCT. Odporúča sa vytitrovať dávku kandesartancilexetilu pred zmenou liečby z monoterapie hydrochlorotiazidom. Clastinol HCT sa má používať u pacientov, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný kandesartancilexetilom alebo monoterapiou hydrochlorotiazidom alebo Clastinolom HCT v nižších dávkach. Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne počas 4 týždňov od začiatku liečby.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je potrebná úprava počiatočného dávkovania.

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, akými sú pacienti s možnou depléciou cirkulujúceho objemu, sa odporúča titrácia dávky kandesartancilexetilu (odporúčaná iniciálna dávka kandesartancilexetilu je 4 mg).

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek

Pri liečbe týchto pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. Pacientom s poškodením funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu ≥30 ml/min/1,73 m² plochy tela, sa odporúča pred liečbou Clastinolom HCT vytitrovať dávku kandesartancilexetilu (u pacientov s ľahkým až stredným stupňom poškodenia obličiek je odporúčaná počiatočná dávka kandesartancilexetilu 4 mg).

Clastinol HCT sa nemá podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m² plochy tela).

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene

U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča pred liečbou Clastinolom HCT vytitrovať dávku kandesartancilexetilu (odporúčaná počiatočná dávka kandesartancilexetilu u týchto pacientov je 4 mg).

Clastinol HCT sa nemá podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene a/alebo s cholestázou.

Deti a dospievajúci

Clastinol HCT sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu chýbania údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podania

Clastinol HCT sa môže užívať nezávisle od príjmu potravy. Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou. Nie sú nijaké klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom a potravou.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo deriváty sulfónamidových liečiv (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát).

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Ťažké poškodenie renálnej funkcie (klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m² plochy tela).

• Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

• Refraktérna hypokaliémia a hyperkalciémia.

• Dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek / Transplantácia obličiek

U týchto pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú slučkové diuretiká. Keď sa Clastinol HCT podáva pacientom s poškodením funkcie obličiek, odporúča sa vykonávať pravidelnú kontrolu hladiny draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

S podávaním kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličiek nie sú zatiaľ žiadne skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie

Iné lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, t.j. inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), môžu zvyšovať hladinu urey a kreatinínu v sére u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku. Podobná reakcia sa môže očakávať pri použití antagonistov receptora pre angiotenzín II.

Deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu a/alebo sodíkovou depléciou môže dôjsť k vzniku symptomatickej hypotenzie, podobne ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Z uvedeného dôvodu sa Clastinol HCT odporúča podávať až po úprave tohto stavu.

Anestézia a chirurgický výkon

U pacientov liečených antagonistami angiotenzínu II sa môže počas anestézie a chirurgického výkonu vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Poškodenie funkcie pečene

Tiazidy sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo s progredujúcimi pečeňovými ochoreniami, pretože už mierna zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s podávaním kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidu pacientom s poškodením funkcie pečene.

Aortálna a mitrálna stenóza (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s hemodynamicky závažnou aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na liečbu antihypertenzívami, pôsobiacimi na renín–angiotenzín-aldosterónový systém.

Preto u týchto pacientov sa neodporúča podávať Clastinol HCT.

Nerovnováha elektrolytov

Tak ako u všetkých pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, sa má v primeraných intervaloch vykonávať pravidelné stanovenie hladiny elektrolytov v sére.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hyperkalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia a hypochloremická alkalóza).

Tiazidové diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu zapríčiniť prechodné mierne zvýšené koncentrácie vápnika v sére.

Značná hyperkalciémia môže byť znakom skrytej hyperparatyreózy. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa má podávanie tiazidov vysadiť.

V závislosti od dávky, hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok hydrochlorotiazidu je menej zjavný v kombinácii s kandesartancilexetilom. Riziko hypokaliémie môže byť zvýšené u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s rýchlou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sú súbežne liečení kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH).

Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém sa dá predpokladať, že súbežné podávanie Clastinolu HCT a kálium šetriacich diuretík, liekov obsahujúcich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšeniu koncentrácie kália v sére, a preto sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Aj keď sa to nepotvrdilo, pri podávaní kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidu s ACE inhibítormi, alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II môže dôjsť k hyperkaliémii. K rizikovým faktorom pre vývoj hyperkaliémie patrí renálna insuficiencia a/alebo srdcové zlyhanie a diabetes mellitus.

U pacientov s rizikom hyperkaliémie sa počas liečby vyžaduje monitorovať hladinu draslíka a rovnováhu elektrolytov.

Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidovými diuretikami môže znížiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávky antidiabetických liečiv vrátane inzulínu. Počas liečby tiazidovými liekmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus. Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov sa dáva do súvislosti s liečbou tiazidovými diuretikami. Pri podaní dávky 12,5 mg hydrochlorotiazidu, ktorú obsahujú antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA) však neboli pozorované žiadne, prípadne iba minimálne takéto účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť do dny.

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa nemajú používať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa okamžite začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inými liekmi ovplyvňujúcimi tento systém bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia blokátorov receptora angiotenzínu II sa nemôže vylúčiť. Tak ako pri všetkých antihypertenzívach, excesívne zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s aterosklerotickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Precitlivenosť na hydrochlorotiazid sa môže vyskytnúť u pacientov s alebo bez anamnézy alergie, alebo bronchiálnej astmy, avšak je pravdepodobnejšia u pacientov s touto anamnézou.

V spojitosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenala exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík považuje za potrebné, odporúča sa chrániť plochu tela vystavenú slnku alebo umelým zdrojom UVA žiarenia.

Antidopingový test

Užívanie Clastinolu HCT môže mať za následok pozitívne výsledky v antidopingových testoch, vzhľadom na obsah hydrochlorotiazidu.

Osobitné upozornenia týkajúce sa pomocných látok

Clastinol HCT obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie týkajúce sa kombinácie

Antihypertenzný účinok Clastinolu HCT môže byť zosilnený inými antihypertenzívami.

Riziko hypokaliémie sa môže zvýšiť pri súbežnom používaní steroidov alebo adrenokortikotropného hormónu (ACTH).

Pri súbežnom užívaní alkoholu, barbiturátov alebo anestetík sa môže zhoršiť posturálna hypotenzia.

Interakcie týkajúce sa kandesartanu

K liečivám, ktoré boli hodnotené vo farmakokinetických klinických štúdiách patrí: hydrochlorotiazid, warfarín, digoxín, perorálne kontraceptíva (napr. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipín a enalapril. Neboli zistené žiadne klinicky signifikantné liekové interakcie kandesartancilexetilu.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi ACE alebo hydrochlorotiazidom bolo hlásené reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicita. Podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj u antagonistov receptora angiotenzínu II a preto sa počas súbežného použitia odporúča dôkladné monitorovanie hladiny lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptora angiotenzínu II s nesteroidnými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová v dávke > 3 g/deň a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Tak ako pri inhibítoroch ACE, súbežné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a zvýšenia sérového draslíka najmä u pacientov so slabou existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať s opatrnosťou najmä u starších pacientov. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a po začatí sprievodnej terapie a následne v pravidelných intervaloch sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnej funkcie. Diuretický, nátriuretický a antihypertenzný účinok hydrochlorotiazidu je znížený pri súbežnom podávaní NSAID.

Interakcie týkajúce sa hydrochlorotiazidu

Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka môže byť zvýšený súbežným podávaním iných liečiv, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (napr. iné káliumuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G, deriváty kyseliny salicylovej). Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém dá sa predpokladať, že súbežné podávanie Clastinolu HCT a kálium šetriacich diuretík, liekov obsahujúcich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. sodná soľ heparínu), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie kália v sére.

Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť prípadného kardiotoxického účinku digitálisových glykozidov a antiarytmík. Odporúča sa pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére, ak sa Clastinol HCT používa v kombinácii s takýmito liekmi a nasledovnými liekmi, ktoré by mohli indukovať torsades de pointes:

• Antiarytmiká, trieda Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)

• Antiarytmiká, trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifuoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Ďalšie (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená kolestipolom alebo cholestyramínom.

Účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu) môže byť zosilnený hydrochlorotiazidom.

Tiazidy môžu zvýšiť hladinu kalcia v krvnom sére v dôsledku zníženej exkrécie. Ak sa zároveň musia predpísať aj doplnky kalcia alebo vitamín D, má sa monitorovať hladina kalcia v sére, a podľa nej dávky upraviť.

Tiazidy môžu zosilňovať hyperglykemizujúci účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a zosilniť ich myelosupresívny účinok.

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu. Metformín sa má používať opatrne, pretože je možné riziko laktátovej acidózy indukovanej možným funkčným zlyhaním obličiek v spojitosti s hydrochlorotiazidom.

Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na amíny zvyšujúce krvný tlak (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na krvný tlak eliminoval.

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie, predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.

Nie sú žiadne klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom a potravou.

Súbežná liečba s cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácii typu dna.

Súbežná liečba s baklofénom, amifostínom, tricyklickými antidapresívami alebo neuroleptikami môže viesť k zvýšeniu antihypertenzného účinku a môže navodiť hypotenziu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie AIIRA sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra nie je presvedčivý, malé zvýšenie rizika však nie je možné vylúčiť. Kým nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky.

Dojčatá matiek, ktoré užívali AIIRA, sa majú dôkladne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú postačujúce.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže zhoršiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať fetálne a neonatálne účinky ako ikterus, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii z dôvodu rizika zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie bez prospešného účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, pri ktorých by sa nemohla použiť žiadna iná liečba.

Laktácia

Kandesartancilexetil

Z dôvodu chýbania informácií týkajúcich sa použitia počas dojčenia sa Clastinol HCT neodporúča a preferuje sa alternatívna liečba s lepším bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov a predčasne narodených detí.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v malých množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúcich intenzívnu diurézu môžu potlačiť produkciu mlieka. Použitie Clastinolu HCT sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Clastinol HCT používa počas dojčenia, majú sa podávať čo možno najnižšie dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakodynamických vlastností nie je pravdepodobné, že Clastinol HCT ovplyvňuje túto schopnosť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia nižšie uvedených nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Menej časté (≥1/1000 až <1/100)

Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov).

V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartancilexetilu (3,3 %) podobný ako pri placebe (2,7 %).

V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky s kombináciou kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid s výskytom minimálne o 1 % vyšším ako pri podávaní placeba:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy nervového systému	časté	závrat/vertigo

Z postmarketingových skúseností s kandesartan cilexetilom boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	časté	respiračné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi zriedkavé	leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé	hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	veľmi zriedkavé	závrat, bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi zriedkavé	nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi zriedkavé	angioedém, vyrážka, urtikária, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	veľmi zriedkavé	bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	porucha funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u citlivých pacientov (pozri časť 4.4)

Pri monoterapii hydrochlorotiazidom, zvyčajne v dávkach 25 mg a vyšších, boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	zriedkavé	leukopénia, neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, útlm kostnej drene, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	časté	hyperglykémia, hyperurikémia, elektrolytová nerovnováha (vrátane hyponatriémie a hypokaliémie)
Psychické poruchy	zriedkavé	poruchy spánku, depresia, nepokoj
Poruchy nervového systému	časté zriedkavé	závraty, vertigo parestézia
Poruchy oka	zriedkavé	prechodné rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zriedkavé	srdcové arytmie
Poruchy ciev	menej časté zriedkavé	posturálna hypotenzia nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	zriedkavé	ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	menej časté zriedkavé	anorexia, strata chuti do jedenia, podráždenie žalúdka, hnačka, zápcha pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	zriedkavé	žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté zriedkavé	vyrážka, urtikária, fotosenzitívne reakcie toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	zriedkavé	svalové spazmy

Poruchy obličiek a močových ciest	časté zriedkavé	glykozúria renálna dysfunkcia a intesrticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté zriedkavé	únava horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté zriedkavé	zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov zvýšenie koncentrácií dusíka močoviny v krvi a sérového kreatinínu

Laboratórne zistenia

Výskyt zvýšenia hladiny kyseliny močovej, glukózy a ALT v sére sa v troch klinických štúdiách opisoval o niečo častejšie po lieku kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid (približne 1,1 %, 1,0 % a 0,9 %) v porovnaní s placebom (0,4 %, 0,2 % a 0 %). U jednotlivých pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid sa ojedinele pozorovalo mierne zníženie hemoglobínu v krvi a zvýšenie hladiny sérového AST. Zaznamenalo sa zvýšenie koncentrácie kreatinínu, močoviny alebo draslíka a zníženie sodíka.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania kandesartan cilexetilom môžu pravdepodobne byť hypotenzia a závrat. V jednom prípade predávkovania (672 mg kandesartancilexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.

Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín a elektrolytov. Prítomné sú symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd, tachykardia, komorové poruchy rytmu, sedácia/poruchy vedomia, môžu vzniknúť aj svalové kŕče.

Liečba

O liečbe predávkovania kandesartancilexetilom/hydrochlorotiazidom nie je dostupná žiadna osobitná informácia. V prípade predávkovania sa odporúčajú nasledujúce opatrenia:

Indikované môže byť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacient sa má uložiť na chrbát s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického roztoku. Skontrolovať, a ak je potrebné, upraviť hladiny sérových elektrolytov a acidobázu. Ak sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické látky.

Kandesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, do akej miery sa dá hemodialýzou odstrániť hydrochlorotiazid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká

ATC kód: C09DA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie a iných kardiovaskulárnych ochorení. Okrem toho má dôležitý význam v patogenéze orgánovej hypertrofie a poškodenia cieľového orgánu. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované 1. typom receptora (AT1).

Kandesartancilexetil je rýchlo sa konvertujúcim prekurzorom liečiva kandesartan. Tento proces prebieha v dôsledku hydrolýzy esteru počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín II. Vykazuje vysokú selektivitu voči AT1 receptorom, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan nemá vplyv na ACE, alebo iné enzymatické systémy zvyčajne spájané s použitím ACE inhibítorov. Vzhľadom na chýbanie účinku na degradáciu kinínov alebo na metabolizmus iných látok, ako je substancia P, nie je pravdepodobné, že by antagonisty receptora pre angiotenzín II vyvolávali kašeľ. V kontrolovaných klinických štúdiách, porovnávajúcich kandesartancilexetil s ACE inhibítormi, bola incidencia kašľa nižšia u pacientov užívajúcich kandesartancilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny a iónové kanály, ktoré sú dôležité v kardiovaskulárnych regulačných procesoch. Antagonizmus AT1 receptora má za následok na dávke závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, ako aj koncentrácií angiotenzínu I a angiotenzínu II, a zníženie koncentrácie plazmatického aldosterónu.

Účinok kandesartancilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8-16 mg (priemerne 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu bol hodnotený v randomizovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 4937 starších pacientov (vek 70-89 rokov; z toho 21 % 80-ročných a starších) s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby.

V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, bolo pozorované zníženie krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. Pri primárnych koncových ukazovateľoch, závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov), sa nezistili štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 prípadov na 1000 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan v porovnaní s 30 prípadmi na 1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom tubule a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak. Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu tlaku krvi.

Rozsiahle klinické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko výskytu kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.

U pacientov s vysokým krvným tlakom kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid efektívne a dlhodobo znižuje arteriálny krvný tlak bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nebol zistený žiadny náznak závažnej alebo vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ fenomén po vysadení liečby. Po podaní jednorazovej dávky kandesartancilexetilu/hydrochlorotiazidu, začiatok antihypertenzného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín. Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Terapia kandesartancilexetilom/hydrochlorotiazidom v dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie tlaku krvi počas 24-hodín s malou zmenou pomeru minimum/maximum účinku počas dávkovacieho intervalu.

V dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii, kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid podaný jedenkrát denne znižoval tlak krvi štatisticky významne viac a kontroloval významne viac pacientov ako osvedčené podobné fixné kombinácie liečiv, obsahujúce antagonistu receptora pre angiotenzín II a hydrochlorotiazid. V dvojito zaslepených, randomizovaných štúdiách bol výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid ako počas liečby kombináciou ACE inhibítor/hydrochlorotiazid.

V dvoch klinických skúšaniach (randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, s paralelnou skupinou) zahŕňajúcich 275 a 1524 randomizovaných pacientov kombinácia kandesartancilexetilu /hydrochlorotiazidu 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg mali za následok redukciu krvného tlaku na 22/15 mmHg pre nižšiu dávku a na 21/14 mmHg pre vyššiu dávku a boli signifikantne účinnejšie než samotné zložky.

V randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnou skupinou u 1975 randomizovaných pacientov neoptimálne kontrolovaných kandesartancilexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne malo pridanie 12,5 mg alebo 25 mg hydrochlorotiazidu za následok ďalšiu redukciu krvného tlaku. Kombinácia kandesartancilexetilu 32 mg/25 mg bola signifikantne účinnejšia než kombinácia 32 mg/12,5 mg, pričom priemerná redukcia krvného tlaku bola 16/10 mmHg pre dávku 32 mg/25 mg a 13/9 mmHg pre dávku 32 mg/12,5 mg.

Kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid je podobne účinný u všetkých pacientov bez ohľadu na vek

a pohlavie.

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití kandesartanu cilexetilu/hydrochlorotiazidu u pacientov s renálnym ochorením/nefropatiou, zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Kandesartancilexetil

Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil konvertuje na liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy kandesartan cilexetilu v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malým rozptylom. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne po 3-4 hodinách po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je signifikantne ovplyvnená potravou.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, má absolútnu hodnotu biologickej dostupnosti približne 70 %. Súčasné podanie jedla zvýši túto absorpciu približne o 15 %. Biologická dostupnosť môže byť znížená u pacientov so srdcovým zlyhaním a s výraznými edémami.

Približne 60 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný distribučný objem hydrochlorotiazidu je 0,8 l/kg.

Distribúcia a eliminácia

Kandesartancilexetil

Kandesartan sa prevažne vylučuje do moču a do žlče v nezmenenej forme, iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné skúšky nepoukazujú na účinok CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov in vitro sa neočakáva, že by došlo in vivo k interakcii s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý na izoenzýmoch CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 cytochrómu P450.Terminálny polčas eliminácie (t_1/2) kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku. Polčas eliminácie kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9 h) po podaní kombinácie kandesartancilexetil/hydrochlorotiazid. Pri súbežnom podaní kandesartanu s hydrochlorotiazidom dochádza k zvýšeniu AUC (15-18 %) a C_max (23-24 %). Toto zvýšenie nie je klinicky významné. Pred prechodom na liečbu Clastinolom HCT sa odporúča titrácia jednotlivých zložiek (pozri časť 4.2). V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu pri opakovanom podaní.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami - glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C, približne 26 % dávky sa vylúči močom ako kandesartan a 7 % ako inaktívny metabolit, zatiaľ čo približne 56 % dávky sa nachádza v stolici ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka. Terminálny polčas t_1/2 hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne 70 % dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Polčas eliminácie hydrochlorotiazidu ostáva nezmenený (približne 8 hodín) po podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartan cilexetilom. V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_max a AUC kandesartanu zvýšené približne o 50 % a 80 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s mladšími jedincami. Odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky Clastinolu HCT mladým a starším pacientom sú však podobné (pozri časť 4.2).

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernym až stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_max a AUC kandesartanu o 50 % a 70 %, v uvedenom poradí, avšak terminálny polčas t_1/2 sa nezmenil. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek boli tieto parametre zvýšené o 50 % a 110 %, v uvedenom poradí; terminálny polčas t_1/2 bol približne dvojnásobný. Farmakokinetika u pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze, je podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval 23 %-ný nárast AUC kandesartanu.

V dvoch štúdiách u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Hydrochlorotiazid

Terminálny polčas eliminácie t_½ hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli zaznamenané žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých komponentov. V predklinických bezpečnostných štúdiách vykazoval kandesartan, podaný vo vysokých dávkach, účinky na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsobil redukciu parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (regenerácia, dilatácia a bazofília tubulov; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom môžu byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii renálnej perfúzie. Pridanie hydrochlorotiazidu zosilňuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše, kandesartan vyvoláva hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu a majú len malý klinický význam.

V neskorších štádiách gravidity bola po podaní kandesartanu zaznamenaná fetotoxicita.

Pridanie hydrochlorotiazidu neovplyvnilo signifikantne výsledky fetálnych vývojových štúdií na potkanoch, myšiach alebo králikoch (pozri časť 4.6).

Kandesartan aj hydrochlorotiazid vykazujú pri podaní veľmi vysokých koncentrácií/dávok genotoxickú aktivitu. Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testov naznačujú, že je nepravdepodobné, aby kandesartan a hydrochlorotiazid vykazovali mutagénnu alebo klastogénnu aktivitu v podmienkach klinického užívania.

Nejestvuje žiaden dôkaz o kancerogenite kandesartanu a hydrochlorotiazidu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

nátriumdokusát

nátriumlaurylsulfát

vápenatá soľ karmelózy

predželatinovaný kukuričný škrob

hydroxypropylcelulóza

monohydrát laktózy

magnéziumstearát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/Alu blister.

Veľkosť balenia: 28, 84 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

H-1106 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Clastinol HCT 8 mg/12,5 mg: 58/0309/12-S

Clastinol HCT 16 mg/12,5 mg: 58/0310/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2012