SCHVÁLENÝ TEXT K ROZHODNUTIU O ZMENE, , ev.č: 2011/03691

Príloha č.3 k notifikácii zmeny v registrácii lieKu, ev.č: 2011/08365

Písomná informácia pre používateľky

Climen

Estradiolvalerát a cyproterónacetát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Climen a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Climen

3. Ako používať Climen

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Climen

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Climen je obalená tableta.

Liečivá sú: estradiolvalerát a cyproterónacetát

1. Čo je Climen a na Čo sa pouŽÍva

Climen predstavuje hormonálnu substitučnú liečbu (HRT) na liečbu klimakterických ťažkostí, príznakov degenerácie kože, močového mechúra a pohlavných orgánov, depresívnych nálad v prechode, symptómov z nedostatku hormónov po skončení mesačného krvácania. Tiež sa používa na liečbu ťažkostí súvisiacich so značne zníženou aktivitou pohlavných orgánov (hypogonadizmus), po odstránení vaječníkov alebo keď vaječníky nefungujú (primárne zlyhanie vaječníkov). Okrem toho sa používa na predchádzanie osteoporóze (rednutie kostí) v staršom veku, takzvanej postmenopauzálnej osteoporóze.

Climen sa používa u žien s poruchami menštruačného cyklu (primárna alebo sekundárna amenorea) alebo nepravidelnosťou, ktorej príčinou nie sú tehotenstvo, dojčenie alebo organické problémy.

Climen obsahuje obidva typy hormónov, ktoré sa strácajú počas prechodu, estradiol a gestagén. Nahrádza oba hormóny.I keď je prechod prirodzený, často vyvoláva príznaky úzkosti, ktoré sa spájajú s postupnou stratou hormónov produkovaných vaječníkmi. Okrem toho strata týchto hormónov môže u niektorých žien viesť k rednutiu kostí v staršom veku (postmenopauzálna osteoporóza).

Estradiol v Climene zabraňuje alebo zmierňuje príznaky ako sú návaly horúčavy, potenie, poruchy spánku, nervozita, podráždenosť, závrat, bolesť hlavy ako aj mimovoľný únik moču, suchosť pošvy a pálenie. Pridaním gestagénu (cyproterónacetátu) a obdobím 7 dní bez užívania sa u žien s maternicou vyvolá menštruačný cyklus. Climen môže byť preto prospešný u žien s nepravidelným menštruačným cyklom alebo v prípadoch, keď sa menštruácia nedostaví a tehotenstvo alebo ďalšie organické problémy nie sú príčinou. Climen je schopný vyvolať pravidelné mesačné krvácanie, i keď ste po menopauze.

U mladých žien Climen pomáha navodiť menštruačný cyklus, ak sa prvé menštruačné krvácanie nevyskytlo (primárna amenorea) alebo mesačná perióda sa prerušila (sekundárna amenorea) a tehotenstvo, dojčenie alebo organické ochorenie nie sú príčinou.

Niektoré ženy sú náchylnejšie na vznik osteoporózy v staršom veku Preukázalo sa, že dlhodobé užívanie znižuje riziko zlomenín kostí. Lekár Vám môže predpísať Climen na prevenciu osteoporózy. Váš lekár Vám poskytne ďalšie informácie.

Riziko rakoviny hrubého čreva sa môže znížiť i po menopauze (po poslednom krvácaní).

2. Čo potrebujete vedieŤ skôr, ako uŽijete Climen

Ak je to potrebné, Váš lekár Vám urobí gynekologické vyšetrenie, vyšetrenie prsníkov, krvného tlaku a iné vyšetrenia. Ak máte nejaké ochorenie pečene, Váš lekár Vám bude funkciu pečene pravidelne kontrolovať.

Ak máte stále schopnosť otehotnieť, Climen to pravdepodobne neovplyvní. Ak používate antikoncepčné metódy iné ako perorálnu (alebo inú hormonálnu) antikoncepciu, keď začínate užívať Climen, pokračujte, pokým Vám lekár nepovie, že nepotrebujete dlhšie antikoncepčnú ochranu. Ak užívate perorálnu (alebo inú hormonálnu) antikoncepciu, musíte ju zmeniť na iný (nehormonálny) druh antikoncepcie, skôr ako začnete užívať Climen. Avšak v prípade, ak Vám lekár povedal, že už nepotrebujete žiadnu antikoncepciu, nemusíte ju užívať, pokým užívate Climen.

Neužívajte Climen

Neužívajte Climen, ak máte alebo ste niekedy mali niektorý zo stavov uvedených nižšie. Ak sa Vás čokoľvek z toho týka, Váš lekárVám poskytne ďalšie informácie.

• Keď ste tehotná alebo dojčíte.

• Keď máte bližšie neurčené krvácanie z pošvy.

• Keď máte rakovinu prsníka alebo podozrenie na ňu.

• Keď máte iné zhubné ochorenia, ktoré sú ovplyvňované pohlavnými hormónmi alebo podozrenie na ne.

• Keď máte alebo ste mali nádor pečene (nezhubný alebo zhubný).

• Keď máte vážne ochorenie pečene.

• Keď ste nedávno mali srdcový infarkt a/alebo mŕtvicu.

• Keď máte alebo ste mali trombózu (vznik krvnej zrazeniny) v cievach nôh (hlboká venózna trombóza) alebo pľúc (pľúcna embólia).

• Vysoké riziko žilovej alebo arteriálnej trombózy

• Keď máte významne zvýšenú hladinu triglyceridov v krvi (špeciálny typ krvných tukov).

• Keď ste alergická (precitlivená) na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Climenu (pozri časť Ďalšie informácie).

Ak sa ktorýkoľvek z týchto stavov u Vás vyskytne prvýkrát počas užívania Climenu, prestaňte ho ihneď užívať a oznámte to svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Climenu

Skôr ako začnete užívať Climen

Váš lekár Vám vysvetlí prínos a riziká liečby Climenom. Lekár skontroluje, napr. či máte zvýšené riziko trombózy z dôvodu kombinácie rizikových faktorov alebo veľmi vysokú pravdepodobnosť jedného rizikového faktora. V prípade kombinácie faktorov môže byť riziko vyššie ako jednoduché sčítanie dvoch samostatných rizík. Ak je riziko príliš vysoké, Váš lekár Vám nepredpíše HRT liečbu.

Ak je podozrenie na adenóm predného laloku hypofýzy, Váš lekár ho pred začatím liečby musí vylúčiť.

Dve veľké klinické štúdie s konjugovaným konským estrogénom (CEE) a medroxyprogesterónacetátom (MPA), s hormónmi, ktoré sa používajú pri hormonálnej substitučnej liečbe (HRT), preukázali, že riziko srdcového infarktu (infarktu myokardu) môže byť nepatrne zvýšené v prvom roku používania. Vo veľkej klinickej štúdii so samotným CEE sa toto riziko nepozorovalo. V dvoch veľkých klinických štúdiách s týmito hormónmi bolo riziko mŕtvice o 30 – 40 % vyššie.

I keď takéto údaje nie sú dostupné pre Climen, nemá sa používať na prevenciu ochorenia srdca a/alebo mŕtvice.

Ak má pacientka adenón predného laloka podmozgovej žľazy je nevyhnutný prísny lekársky dohľad (vrátane pravidelných kontrol hladín prolaktínu).

Ak sa HRT používa v prítomnosti niektorého zo stavov uvedených nižšie, môže byť potrebné dôkladné sledovanie. Váš lekár Vám to vysvetlí. Ak sa Vás čokoľvek z tohto týka, pred začatím užívania Climenu oznámte lekárovi, ak:

• máte zvýšené riziko trombózy (vznik krvnej zrazeniny) vo Vašich žilách.

Riziko sa zvyšuje vekom a môže byť tiež vyššie:

• ak Vy alebo niekto z Vašich priamych príbuzných mal niekedy trombózu v cievach nôh alebo pľúc;

• ak máte nadváhu;

• ak máte kŕčové žily.

• ak už užívate Climen, oznámte to svojmu lekárovi pred očakávanou hospitalizáciou (pobytom v nemocnici) alebo operáciou. Dôvodom pre to je riziko hlbokej venóznej trombózy, ktoré môže byť dočasne zvýšené v dôsledku operácie, ťažkých zranení alebo imobilizácie (nepohyblivosti).

• máte fibroidy (myómy) maternice;

• máte alebo ste niekedy mali endometriózu (prítomnosť tkaniva výstelky maternice na miestach v tele, kde sa zvyčajne nenachádza);

• máte ochorenie pečene alebo žlčníka;

• ste mali žltačku počas tehotenstva alebo pri predchádzajúcom použití pohlavných steroidov;

• máte cukrovku;

• máte zvýšenú hladinu triglyceridov (špeciálny typ krvných lipidov);

• máte vysoký krvný tlak;

• máte alebo ste mali chloazmu (žltohnedé škvrny na koži); ak áno, vyhýbajte sa nadmernému vystavovaniu slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

• máte epilepsiu;

• máte hrčky v prsníkoch alebo bolestivé prsníky (nezhubné ochorenie prsníkov);

• máte astmu;

• máte migrénu;

• máte dedičné ochorenie zvané porfýria;

• máte dedičnú hluchotu (otosklerózu);

• máte systémový lupus erythematosus (SLE; chronické zápalové ochorenie);

• máte alebo ste mali choreu minor („tanec svätého Víta“ - ochorenie s nezvyčajnými pohybmi);

• trpíte opuchmi častí tela ako sú ruky, nohy, tvár, dýchacie cesty, čo je spôsobené poruchou génu, ktorý riadi krvnú bielkovinu nazvanú C1-inhibítor (dedičný angioedém).

Hormón estradiol v Climene môže spôsobiť alebo zhoršiť príznaky dedičného angioedému.

• máte 65 rokov a viac, keď sa začína s HRT. Dôvodom sú obmedzené dôkazy z klinických štúdií o tom, že hormonálna liečba môže zvyšovať riziko výraznej straty intelektuálnych schopností ako je kapacita pamäte (demencia).

HRT a rakovina

• Rakovina endometria

Riziko rakoviny výstelky maternice (rakovina endometria) sa zvyšuje, ak sa dlhodobo užívajú samotné estrogény. Gestagén v Climene riziko znižuje.

Prosím, oznámte lekárovi, ak máte často počas liečby Climenom nepravidelné alebo pretrvávajúce krvácanie.

• Rakovina prsníka

V niekoľkých štúdiách bola trochu častejšie diagnostikovaná rakovina prsníka u žien užívajúcich hormonálnu substitučnú liečbu (HRT) niekoľko rokov. Riziko sa zvyšuje s dĺžkou liečby. U liekov s obsahom samotného estrogénu môže byť nižšie alebo možno žiadne. Ak ženy skončia užívanie HRT, toto zvýšené riziko sa stratí v priebehu niekoľkých rokov.

Podobné zvýšenie sa pozorovalo u diagnózy rakoviny prsníka, napr. pri oneskorení prirodzenej menopauzy, užívaní alkoholu alebo pri obezite.

HRT môže zmeniť zobrazenie v mamografii(zvyšuje denzidu mamografických snímkov).To môže v niektorých prípadoch komplikovať mamografickú detekciu rakoviny prsníka. Preto môže Váš lekár zvoliť aj inú metódu vyšetrovania rakoviny prsníka.

• Nádor pečene

Zriedkavo sa po užívaní hormónov ako sú hormóny, nachádzajúce sa v Climene, vyskytli nezhubné a ešte zriedkavejšie zhubné nádory pečene. V ojedinelých prípadoch krvácanie z takýchto nádorov do brušnej dutiny ohrozovalo život. I keď takéto udalosti sú mimoriadne nepravdepodobné, informujte svojho lekára o nezvyčajných pocitoch vo Vašom nadbruší, ktoré za krátky čas nevymiznú.

Dôvody na okamžité prerušenie užívania Climenu

Ihneď ukončite liečbu a kontaktujte svojho lekára, ak máte niektorý z nasledujúcich stavov:

• Váš úplne prvý záchvat migrény (zvyčajne pulzujúca bolesť hlavy a napínanie na vracanie, ktorým predchádzajú poruchy videnia);

• zhoršenie existujúcej migrény, nezvyčajne časté alebo nezvyčajne silné bolesti hlavy;

• náhle poruchy videnia alebo sluchu;

• zapálené žily (flebitída).

Ak sa Vám počas užívania Climenu vytvorí krvná zrazenina alebo máte na ňu podozrenie, ihneď ukončite užívanie a kontaktujte svojho lekára. Varovnými príznakmi, aby ste si dávali pozor, sú:

• vykašliavanie krvi;

• nezvyčajné bolesti alebo opuchnutie rúk alebo nôh;

• náhle namáhavé dýchanie;

• strata vedomia.

Climen sa tiež musí ihneď prestať užívať, ak otehotniete alebo ak dostanete žltačku.

Ďalšie informácie o špeciálnych skupinách pacientov

Deti a dospievajúci

Climen nie je vhodný na používanie u detí a dospievajúcich

Starší pacienti

Nie sú dostupné údaje potvrdzujúce potrebu úpravy dávkovania u starších pacientov. Skúsenosti s liečbou u žien starších ako 65 rokov sú obmedzené (pozri Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Climenu)

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Climen sa špeciálne nesledoval u pacientov s poškodením funkcie pečene. Climen je kontraindikovaý u žien so závažným poškodením pečene (pozri Neužívajte Climen)

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Climen sa špeciálne nesledoval u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Dostupné údaje nepotvrdili potrebu úpravy dávkovania u tejto populácie pacientov.

Užívanie iných liekov

Perorálne (na užívanie ústami) antikoncepčné lieky sa nesmú užívať. Ak je to potrebné, ohľadom antikoncepcie sa poraďte so svojím lekárom.

Niektoré lieky môžu zabrániť správnemu účinkovaniu hormonálnej substitučnej liečby (HRT). Sú to lieky, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie (napr. hydantoíny, barbituráty, primidón, karbamazepín) a tuberkulózy (napr. rifampicín); a antibiotiká (napr. penicilíny a tetracyklíny) na niektoré iné infekčné ochorenia. Vždy oznámte lekárovi predpisujúcemu HRT, ktoré lieky už užívate. Tiež oznámte lekárovi alebo zubárovi, ktorý Vám predpisuje iné lieky (alebo lekárnikovi vydávajúcemu lieky), že užívate Climen.

Ak ste diabetička, Váš lekár Vám môže zmeniť dávku antidiabetík.

Ak si nie ste istá liekmi, ktoré užívate, spýtajte sa svojho lekára.

Nadmerné požívanie alkoholu počas hormonálnej substitučnej liečby má vplyv na liečbu. Váš lekár Vám poskytne informácie.

Užívanie HRT môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov. Vždy oznámte lekárovi alebo zamestnancovi laboratória, že užívate hormonálnu substitučnú liečbu.

Tehotenstvo

Climen sa nesmie užívať počas tehotenstva alebo dojčenia.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Rozsiahle epidemiologické štúdie so steroidnými hormónmi nepreukázali zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali takéto hormóny pred graviditou, ani teratogénny účinok, keď sa neúmyselne užili počas skorého štádia gravidity.

Dojčenie

Malé množstvá pohlavných hormónov prechádzajú do materského mlieka. HRT sa nepoužíva počas dojčenia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nepozorovali sa žiadne účinky.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Climenu

Climen obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako pouŽÍvaŤ Climen

Vždy užívajte Climen presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak stále máte mesačné krvácanie, začnite užívať tablety Climenu v 5. deň menštruácie. V každom inom prípade Vám lekár môže odporučiť začať liečbu ihneď.

Počas prvých 11 dní sa užíva jedna biela tableta denne, počas ďalších 10 dní sa užíva jedna ružová tableta denne. Po 21 dňoch užívania tabliet nasleduje 7-dňová pauza.

Nezáleží na tom, v ktorom dennom čase užívate tablety, ale ak si raz zvolíte určitý čas, musíte ho dodržiavať každý deň. Tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa malým množstvom tekutiny.

Krvácanie sa zvyčajne vyskytne počas 7-dňového intervalu bez užívania tabliet a dostaví sa v priebehu niekoľkých dní po užití poslednej tablety.

Užívanie z nového balenia Climenu sa musí začať po 7-dňovej prestávke. To znamená, že začnete užívať tablety z nového balenia v ten istý deň v týždni ako užívanie z predchádzajúceho balenia.

Prosím, dodržiavajte tieto pokyny na užívanie.

Ak užijete viac Climenu ako máte

Neboli žiadne hlásenia škodlivých účinkov z predávkovania. Predávkovanie môže spôsobiť napínanie na vracanie, vracanie a nepravidelné krvácanie. Nie je potrebná žiadna špecifická liečba, ale ak máte obavy, kontaktujte svojho lekára.

Ak zabudnete užiť Climen

Ak ste sa oneskorili o menej ako 24 hodín, užite tabletu ihneď, ako je to možné a ďalšiu užite v zvyčajnom čase. Ak ste sa ale oneskorili o viac ako 24 hodín, nechajte zabudnutú tabletu v blistri. Pokračujte užívaním zostávajúcich tabliet v každý deň zvyčajnom čase.

Ak neužívate Climen niekoľko dní, môže sa vyskytnúť neočakávané krvácanie.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Climen môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

• Závažné vedľajšie účinky

Závažne nežiaduce účinky spojené s užívaním hormonálnej substitučnej liečby, ako aj súvisiace symptómy, sú uvedené v časti Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Climenu.

Prosím, čítajte túto časť pozorne a ak je to potrebné, konzultujte to so svojím lekárom.

Nasledujúce príznaky, ktoré môže ale nemusí spôsobiť hormonálna substitučná liečba, a ktoré v niektorých prípadoch boli pravdepodobne symptómami prechodu, sa hlásili u užívateliek iných perorálnych liekov hormonálnej substitučnej liečby:

• Časté nežiaduce účinky (u 1 až 10 osôb z každých 100 užívateľov sa môže vyskytnúť)

zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti.

bolesť hlavy.

bolesti brucha, napínanie na vracanie.

vyrážka, svrbenie.

pošvové krvácanie vrátane špinenia (nepravidelnosť krvácania zvyčajne odznie počas pokračujúcej liečby)

• Menej časté nežiaduce účinky (u 1 až 10 osôb z každých 1 000 užívateľov sa môže vyskytnúť)

alergie (reakcie z precitlivenosti)

depresívna nálada

závrat

poruchy videnia

palpitácie (nepravidelné, búšenie alebo pulzácia srdca)

dyspepsia (porucha trávenia)

nodózny erytém (zápal kože s bolestivými, mäkkými hrčkami), žihľavka (urtikária)

bolesť na hrudi, bolestivosť prsníkov

edém

• Zriedkavé nežiaduce účinky (u 1 až 10 osôb z každých 10 000 sa môže vyskytnúť)

úzkosť, znížené alebo zvýšené libido (pohlavná túžba)

migréna

neznášanlivosť kontaktných šošoviek

plynatosť, vracanie

hirzutizmus (nadmerné ochlpenie), akné

svalové kŕče.

dysmenorea (nepravidelná, bolestivá menštruácia), vaginálny výtok, príznaky, podobné predmenštruačnému syndrómu, zväčšenie prsníkov

únava

U žien s opuchmi častí tela ako sú ruky, nohy, tvár, dýchacie cesty, čo je spôsobené poruchou génu, ktorý riadi krvnú bielkovinu nazvanú C1-inhibítor (dedičný angioedém), hormón estradiol v Climene môže vyvolať alebo zhoršiť príznaky dedičného angioedému (pozri časť Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Climenu).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CLIMEN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote 15 °C - 25 °C.

Nepoužívajte Climen po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia A ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Climen obsahuje

- Liečivá sú estradiolvalerát a cyproterónacetát.

- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, povidón 25, mastenec, magnéziumstearát, sacharóza, povidón 700, makrogol 6 000, uhličitan vápenatý, montanglykolový vosk, glycerol 85 %, oxid titaničitý (E171), farbivo žltý oxid železitý (E172), farbivo červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Climen a obsah balenia

Každá biela obalená tableta obsahuje 2,0 mg estradiolvalerátu.

Každá ružová obalená tableta obsahuje 2,0 mg estradiolvalerátu a 1,0 mg cyproterónacetátu.

Balenie obsahuje: 1 x 21 obalených tabliet

3 x 21 obalených tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Bayer Pharma AG

13342 Berlín,

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni 2012

SCHVÁLENÝ TEXT K ROZHODNUTIU O ZMENE, ev.č: 2011/03691

Príloha č.2 k Notifikácii zmeny v registrácii lieKu, ev.č: 2011/08365

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Climen

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá biela obalená tableta obsahuje 2,0 mg estradiolvalerátu.

Každá ružová obalená tableta obsahuje 2,0 mg estradiolvalerátu a 1,0 mg cyproterónacetátu.

3. LIEKOVÁ FORMA

Obalená tableta.

Biele okrúhle bikonvexné obalené tablety (dražé) bez označenia

Ružové okrúhle bikonvexné obalené tablety (dražé) bez označenia

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná liečba (HRT) klimakterických ťažkostí, príznakov involúcie kože a urogenitálneho traktu, depresívne nálady v klimaktériu, symptómy nedostatku estrogénovz dôvodu prirodzenej menopauzy alebo hypogonadizmu, po odstránení pohlavných žliaz alebo po primárnom zlyhaní vaječníkov u žien s intaktnou maternicou.

Prevencia postmenopauzálnej osteoporózy u žien s vysokým rizikom vzniku zlomenín, ktoré netolerujú alebo majú kontraindikované iné lieky používané na prevenciu osteoporózy.

Úprava nepravidelného menštruačného cyklu.

Liečba primárnej alebo sekundárnej amenorey.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Dávkovanie

Ako začať užívať Climen

Ak pacientka ešte menštruuje, liečba sa má začať na 5. deň cyklu (1. deň menštruačného krvácania = 1. deň cyklu).

Pacientky s amenoreou, alebo krvácajúce v nepravidelných intervaloch, alebo tie, ktoré sú po menopauze, môžu začať liečbu kedykoľvek po vylúčení gravidity (pozri časť 4.6 ).

Dávkovanie

Počas prvých 11 dní sa užíva jedna biela tableta denne, počas ďalších 10 dní sa užíva jedna ružová tableta denne.

Podávanie

Každé balenie postačuje na 21 dní liečby. Užívanie z nového balenia Climenu sa má začať po 7 dňoch bez užívania tabliet v ten istý deň v týždni ako užívanie z predchádzajúceho balenia.

Tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa malým množstvom tekutiny.

Tablety sa majú užívať najlepšie v rovnakom čase každý deň.

Zabudnuté tablety

V prípade, že pacientka zabudne užiť tabletu, má ju užiť ihneď, ako je to možné. Ak uplynulo viac ako 24 hodín, nie je potrebné užívať navyše ďalšiu tabletu. Ak pacientka zabudne užiť niekoľko tabliet, môže sa u nej vyskytnúť krvácanie.

Krvácanie sa zvyčajne vyskytuje počas 7 dní bez užívania tabliet a dostaví sa v priebehu niekoľkých dní po užití poslednej tablety.

Dodatočné informácie pre osobitné skupiny pacientov

Deti a dospievajúci

Climen nie je určený na používanie u detí a dospievajúcich

Starší pacienti

Nie sú dostupné údaje potvrdzujúce potrebu úpravy dávkovania u starších pacientov. Skúsenosti s liečbou u žien starších ako 65 rokov pozri časť 4.4.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Climen sa špeciálne nesledoval u pacientov s poškodením funkcie pečene. Climen je kontraindikovaý u žien so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Climen sa špeciálne nesledoval u pacientov s s poškodením funkcie obličiek. Dostupné údaje nepotvrdili potrebu úpravy dávkovania u tejto populácie pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Hormonálna substitučná liečba (HRT) sa nemá začať v prítomnosti niektorého zo stavov uvedených nižšie. Ak sa počas užívania HRT objaví niektorý zo stavov, užívanie lieku sa má okamžite ukončiť.

• Gravidita a laktácia.

• Nediagnostikované vaginálne krvácanie.

• Diagnostikovaná rakovina prsníka alebo podozrenie na ňu.

• Diagnostikované stavy premalignity alebo malignity alebo podozrenie na ne, ak sú ovplyvňované pohlavnými steroidmi.

• V súčasnosti alebo v minulosti zistený nádor pečene (benígny alebo malígny).

• Závažné ochorenie pečene.

• Akútny arteriálny trombembolizmus (napr. infarkt myokardu, mŕtvica).

• Aktívna hlboká venózna trombóza, trombembolické poruchy alebo tieto stavy v anamnéze.

• Vysoké riziko žilovej alebo arteriálnej trombózy

• Závažná hypertriglyceridémia.

• Známa precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok Climenu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Climen sa nemá používať ako kontraceptívum.

Ak je to vhodné, majú sa používať nehormonálne metódy antikoncepcie (s výnimkou kalendárovej a teplotnej metódy). Ak je podozrenie na graviditu, musí sa prerušiť užívanie tabliet až do jej vylúčenia (pozri časť 4.6. ).

Pred začatím liečby pri stanovovaní individuálneho pomeru rizika k prínosuliečby pre pacienta sa majú posúdiť všetky stavy/rizikové faktory uvedené nižšie.

V prípade, že sa počas užívania HRT objaví kontraindikácia, ako aj v nasledujúcich situáciách, liečba sa má ihneď prerušiť:

• Migrenózne alebo časté a neobvykle silné bolesti hlavy, ktoré sa vyskytnú prvýkrát alebo iné symptómy, ktoré sú predzvesťou cerebrovaskulárnej oklúzie.

• Recidíva cholestatickej žltačky alebo cholestatický pruritus, ktoré sa vyskytnú prvýkrát počas gravidity alebo pri predchádzajúcom použití pohlavných steroidov.

• Príznaky trombotickej udalosti alebo podozrenie na ňu.

V prípade nového začatia liečby alebo zhoršenia nasledujúcich stavov alebo rizikových faktorov, sa má opäť posúdiť individuálny pomer rizika k prínosu liečby, pričom je potrebné vziať do úvahy možnosť nutnosti prerušenia liečby.

Do úvahy treba vziať zvýšený potenciál synergického rizika trombózy, u žien ktoré majú kombináciu rizikových faktorov alebo jeden rizikový faktor vykazuje zvýšenú závažnosť. Toto zvýšené riziko môže byť väčšie ako len jednoduchá kumulácia rizika týchto faktorov. HRT sa nemá predpísať v prípade negatívneho zhodnotenia pomeru rizika k prínosu.

• Venózny trombembolizmus

Obe randomizované kontrolované a epidemiologické štúdie naznačujú zvýšené relatívne riziko vývoja venózneho trombembolizmu (VTE), t.j. hlbokej venóznej trombózy alebo pulmonálnej embólie. U žien s rizikovým faktorom pre VTE sa má preto pri predpisovaní HRT počas konzultácie s pacientkou starostlivo zvážiť pomer rizika k prínosu.

Všeobecne uznávanými rizikovými faktormi pre VTE je výskyt VTE v osobnej anamnéze, v rodinnej anamnéze (výskyt VTE u priameho príbuzného v relatívne mladom veku môže indikovať genetickú dispozíciu) a silná obezita. Riziko VTE stúpa taktiež s vekom. Neexistuje jednotný názor o možnom vplyve kŕčových žíl na vznik VTE.

Riziko VTE sa môže dočasne zvýšiť pri dlhšej imobilizácii, väčších operáciách alebo v poúrazovej chirurgii, alebo pri väčšom úraze. Má sa zvážiť dočasné prerušenie HRT v závislosti od udalosti a od doby imobilizácie.

• Arteriálny trombembolizmus

Dve veľké klinické štúdie so stálou kombináciou konjugovaného konského estrogénu (CEE) a medroxyprogesterónacetátu (MPA) preukázali možné zvýšené riziko koronárneho ochorenia srdca (CHD) v prvom roku používania a následne žiaden prínos. Jedna veľká klinická štúdia so samotným CEE preukázala možné zníženie výskytu CHD u žien vo veku 50 – 59 rokov a žiaden celkový prínos v celej populácii štúdie. Ako druhotný výsledok sa zistilo v dvoch veľkých klinických štúdiách so samotným CEE alebo v kombinácii s MPA 30 – 40 % zvýšenie rizika mŕtvice. Nie je isté, či sa tieto zistenia týkajú aj iných HRT liekov alebo alebo aj iných spôsobov podania ako perorálnych.

• Ochorenie žlčníka

O estrogénoch je známe, že zvyšujú litogenicitu žlče. Niektoré ženy sú počas estrogénovej liečby predisponované na ochorenie žlčníka.

• Demencia

Z klinických štúdií s liekmi obsahujúcimi CEE existujú obmedzené dôkazy, že hormonálna liečba môže zvyšovať riziko pravdepodobnej demencie u žien vo veku 65 rokov alebo starších. Riziko môže byť nižšie, ak sa liečba začne na začiatku menopauzy, tak ako sa pozorovalo v iných štúdiách. Nie je známe, či sa tieto zistenia týkajú aj iných liekov HRT.

Nádory

• Rakovina prsníka

V klinických a observačných štúdiách bolo hlásené zvýšené riziko rakoviny prsníka diagnostikované u žien užívajúcich HRT niekoľko rokov. Môže to byť z dôvodu včasnej diagnózy, účinkov, podporujúcich rast už existujúcich nádorov, alebo z dôvodu kombinácie oboch.

Odhady pre celkové relatívne riziko diagnózy rakoviny prsníka stanovené vo viac ako 50 epidemiologických štúdiách boli u väčšiny štúdií medzi 1 a 2.

Relatívne riziko sa zvyšuje s trvaním liečby a u liekov s obsahom samotného estrogénu môže byť nižšie alebo prípadne žiadne.

Dve veľké randomizované štúdie so samotným CEE alebo so stálou kombináciou s MPA preukázali po 6 rokoch používania HRT odhady rizika 0,77 (95 % CI: 0,59 – 1,01) alebo 1,24 (95 % CI: 1,01 – 1,54). Nie je známe, či sa toto zvýšené riziko týka aj iných liekov HRT.

Pozorovalo sa podobné zvýšenie rizika diagnózy rakoviny prsníka, napr. pri oneskorení prirodzenej menopauzy, užívaní alkoholu alebo pri tučnote.

Zvýšené riziko sa stráca niekoľko rokov po skončení užívania HRT.

HRT zvyšuje denzitu mamografických snímkov, čo môže mať v niektorých prípadoch nežiaduci vplyv na rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.

• Rakovina endometria

Dlhodobé podávanie neoponovaných estrogénov zvyšuje riziko vývoja hyperplázie alebo rakoviny endometria. Škúšania preukázali, že pridaním vhodnej dávky gestogénu do režimu eliminuje toto zvýšenie rizika.

• Nádor pečene

V zriedkavých prípadoch sa po používaní hormonálnych liečiv nachádzajúcich sa aj v liekoch na HRT, pozorovali benígne a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k životu nebezpečnému vnútrobrušnému krvácaniu. Ak sa vyskytnú silné bolesti v nadbruší, zväčšenie pečene alebo príznaky vnútro-brušného krvácania, pri diferenciálnej diagnóze sa musí vziať do úvahy nádor pečene.

• Iné stavy

Vo všeobecnosti sa nepreukázala súvislosť medzi užívaním HRT a vznikom klinickej hypertenzie. U žien užívajúcich HRT bolo hlásené malé zvýšenie krvného tlaku, klinicky relevantné zvýšenie je zriedkavé. Avšak ak sa v individuálnych prípadoch objaví trvalá, klinicky signifikantná hypertenzia počas užívania HRT, má sa zvážiť ukončenie HRT.

Nezávažné poruchy funkcie pečene, vrátane hyperbilirubinémie, ako je Dubinov-Johnsonov syndróm alebo Rotorov syndróm, vyžadujú starostlivý dohľad a funkcia pečene sa má pravidelne kontrolovať. V prípade zhoršenia ukazovateľov funkcie pečene sa má užívanie HRT skončiť.

Ženy s mierne zvýšenými hladinami triglyceridov vyžadujú mimoriadny dohľad. HRT sa u týchto žien môže spájať s ďalším zvýšením hladiny triglyceridov, čo ovplyvňuje riziko akútnej pankreatitídy.

I keď HRT môže mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a toleranciu glukózy, vo všeobecnosti nie je potrebné upraviť terapeutický režim u diabetičiek, ktoré užívajú HRT. Avšak ženy s cukrovkou sa majú starostlivo sledovať, keď užívajú HRT.

U niektorých pacientov môžu vzniknúť nežiaduce prejavy estrogénovej stimulácie pri HRT ako je nezvyčajné maternicové krvácanie. Časté alebo pretrvávajúce nezvyčajné maternicové krvácanie počas liečby je indikáciou na vyšetrenie endometria.

Ak liečba nepravidelného menštruačného cyklu nie je úspešná, musia sa adekvátnymi diagnostickými postupmi vylúčiť organické ochorenia.

Maternicové fibroidy (myómy) sa môžu vplyvom estrogénov zväčšiť. Ak sa to spozoruje, liečba sa má prerušiť.

Ak sa počas liečby opäť vyskytne endometrióza, odporúča sa prerušenie liečby.

Ak pacientka má prolaktinóm, je nevyhnutný prísny lekársky dohľad (vrátane pravidelných kontrol hladín prolaktínu).

Podozrenie na prolaktinóm sa má vylúčiť pred začatím liečby.

Niekedy sa môže vyskytnúť chloazma, obzvlášť u žien s anamnézou chloazma gravidarum v anamnéze. Ženy so sklonom k chloazme sa počas užívania HRT majú vyhýbať slnečnému a ultrafialovému žiareniu.

Pri užívaní HRT bol hlásený výskyt alebo zhoršenie nasledujúcich stavov. I keď dôkaz súvislosti s užívaním HRT je nepreukázaný, ženy s týmito stavmi majú byť dôkladne sledované.

Epilepsia

Benígne ochorenie prsníka

Astma

Migréna

Porfýria

Otoskleróza

Systémový lupus erythematosus

Chorea minor

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény vyvolať alebo zhoršiť príznaky angioedému.

Lekárske vyšetrenia/konzultácie

Pred začiatkom HRT sa má vykonať kompletná anamnéza a celkové lekárske vyšetrenie s ohľadom na kontraindikácie(časť 4.3) a upozornenia (časť 4.4) a má sa pravidelne opakovať. Frekvencia a povaha týchto vyšetrení majú vychádzať z prijatých praktických postupov a majú byť prispôsobené jednotlivým ženám, ale vo všeobecnosti majú zahŕňať vyšetrenie panvových orgánov vrátane bežnej cervikálnej cytológie, vyšetrenia brucha, prsníkov a krvného tlaku.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keď sa začína s užívaním HRT,užívanie hormonálnej antikoncepcie sa musí zastaviť, a ak je to potrebné, pacientke sa má odporučiť používanie nehormonálnych antikoncepčných metód.

• Interakcie s liekmi

Dlhodobá liečba liekmi indukujúcimi pečeňové enzýmy (napr. niekoľko antikonvulzív a antimikrobiálnych liečiv) môže zvýšiť klírens pohlavných hormónov a môže znížiť klinickú účinnosť. Takéto schopnosti indukovať pečeňové enzýmy sa stanovili pre hydantoíny, barbituráty, primidón, karbamazepín a rifampicín a je tiež podozrenie u oxkarbamazepínu, topiramátu, felbamátu a griseofulvínu. Maximálna indukcia enzýmov sa vo všeobecnosti nepozoruje skôr ako 2 – 3 týždne, ale môže pretrvávať najmenej 4 týždne po skončení liečby.

V zriedkavých prípadoch sa pozorovalo zníženie hladín estradiolu vplyvom súbežného užívania niektorých antibiotík (napr. penicilíny a tetracyklíny).

Liečivá, ktoré podliehajú značnej konjugácii (napr. paracetamol), môžu zvyšovať biologickú dostupnosť estradiolu kompetitívnou inhibíciou systému konjugácie počas absorpcie.

V individuálnych prípadoch sa môže zmeniť potreba perorálnych antidiabetík alebo inzulínu v dôsledku účinku na toleranciu glukózy.

• Interakcie s alkoholom

Akútny príjem alkoholu počas užívania HRT môže viesť k zvýšeniu hladín cirkulujúceho estradiolu.

• Interakcie s laboratórnymi testami

Užívanie pohlavných steroidov môže ovplyvňovať biochemické parametre, napr. pečene, štítnej žľazy, funkcie nadobličiek a obličiek, plazmatické hladiny (transportných) proteínov, ako sú kortikosteroidy viažuci globulín, a plazmatické hladiny lipidovej/lipoproteínovej frakcie, parametre metabolizmu sacharidov a parametre koagulácie a fibrinolýzy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

HRT nie je indikovaná na použitie počas gravidity alebo laktácie. Ak sa počas liečby Climenom vyskytne gravidita, liečba sa musí ihneď prerušiť.

Rozsiahle epidemiologické štúdie so steroidnými hormónmi nepreukázali zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali takéto hormóny pred graviditou, ani teratogénny účinok, keď sa neúmyselne užili počas skorého štádia gravidity.

Malé množstvá pohlavných hormónov prechádzajú do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepozorovali sa žiadne účinky.

4.8 Nežiaduce účinky

Najzávažnejšie nežiaduce účinky spojené s používaním hormonálnej substitučnej liečby sú uvedené v časti 4.4.

Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené u užívateliek hormonálnej substitučnej liečby (údaje z obdobia po registrácii lieku), ale pre ktoré sa ani nepotvrdila, ani nevyvrátila súvislosť s Climenom, sú:

Trieda orgánových systémov MedDRA v. 8.0	Časté ( 1/100 až < 1/10)	Menej časté ( 1/1 000 až  1/100)	Zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1 000)
Poruchy imunitného systému		Reakcie z precitlivenosti
Poruchy metabolizmu a výživy	Zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti
Psychické poruchy		Depresívna nálada	Úzkosť, znížené alebo zvýšené libido
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závrat	Migréna
Poruchy oka		Poruchy videnia	Intolerancia kontaktných šošoviek
Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti		Palpitácie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesti brucha, nauzea	Dyspepsia	Plynatosť, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka, pruritus	Nodózny erytém, urtikária	Hirzutizmus, akné
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalové kŕče
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Maternicové/vaginálne krvácanie vrátane špinenia (nepravidelnosti krvácania zvyčajne odoznejú počas pokračujúcej liečby)	Bolesť na hrudi, bolestivosť prsníkov	Dysmenorea, vaginálny výtok, syndróm, podobný predmenštruačnému, zväčšenie prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Edém	Únava

Na opísanie určitej reakcie je uvedený najvhodnejší MedDRA výraz (verzia 8.0). Synonymá alebo súvisiace stavy nie sú uvedené, ale majú sa tiež vziať do úvahy.

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény spôsobiť alebo zhoršiť príznaky angioedému.

4.9 Predávkovanie

Štúdie akútnej toxicity v prípade neúmyselného užitia viacnásobnej dennej terapeutickej dávky nepreukázali riziko akútnych nežiaducich účinkov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho traktu

ATC kód: G03HB01

Climen obsahuje estrogén estradiolvalerát, prekurzor prirodzeného ľudského 17-ß-estradiolu. Liečivo cyproterónacetát je syntetický derivát hydroxyprogesterónu s gestagénnymi, antigonádotropnými a antiandrogénnymi vlastnosťami.

Ak sa liek pravidelne užíva, menštruačný cyklus u žien s intaktnou maternicou sa zaháji na základe zloženia a sekvenčného režimu Climenu, vrátane estrogénovej fázy 11 dní, fázy 10 dní kombinácie estrogén-progestogén a obdobia 7 dní bez užívania tabliet.

Počas užívania Climenu nie je inhibovaná ovulácia a endogénna produkcia hormónov takmer nie je ovplyvnená. Vďaka svojmu sekvenčnému zloženiu sa liek môže použiť u mladších žien na ustálenie a reguláciu cyklu, ako aj u perimenopauzálnych žien na liečbu nepravidelného maternicového krvácania.

Počas menopauzy môže zníženie a nakoniec vymiznutie sekrécie ovariálneho estradiolu viesť k nestabilite termoregulácie, čo je príčinou návalov horúčavy, ktoré sa spájajú s poruchami spánku a nadmerným potením. Príznaky involúcie kože a sliznice (obzvlášť v oblasti urogenitálneho traktu) môžu byť priaznivo ovplyvnené. Menej špecifické, ale často uvádzané ako súčasť klimakterických syndrómov, sú symptómy ako anginózne ťažkosti, palpitácie, iritabilita, nervozita, nedostatok energie a schopnosti sústrediť sa, zábudlivosť, pokles libida a bolesť kĺbov a svalov. Hormonálna substitučná liečba (HRT) zmierňuje mnohé z týchto symptómov nedostatku estradiolu u menopauzálnych žien.

HRT s Climenom znižuje resorpciu kosti a spomaľuje alebo zastavuje postmenopauzálnu stratu kostnej hmoty. Dlhodobá liečba s HRT preukázala zníženie rizika periférnych fraktúr u postmenopauzálnych žien. Ak sa HRT preruší, rýchlosť úbytku kostnej hmoty je porovnateľná s rýchlosťou v bezprostrednom postmenopauzálnom období. Neexistuje dôkaz, že HRT obnovuje kostnú hmotu na úroveň pred menopauzou. HRT má tiež pozitívny vplyv na obsah kolagénu v koži a hrúbku kože a môže spomaliť proces vráskavenia kože. Okrem toho antiandrogénne vlastnosti cyproterónacetátu môžu podporovať priaznivé účinky Climenu na ochorenia súvisiace s androgénmi (napr. akné, seborea, androgénna alopécia).

HRT s Climenom mení lipidovový profil. Znižuje celkový cholesterol a LDL-cholesterol a môže zvýšiť HDL-cholesterol a hladinu triglyceridov. Vzhľadom na nedostatok androgénnych vlastností nie sú žiadne alebo je len málo ptorichodných účinkov cyproterónacetátu na metabolické účinky estrogénu v Climene. Obzvlášť výrazné účinky Climenu sa zistili u žien so signifikantným aterogénnym lipoproteínovým obrazom.

Pridanie gestagénu k estrogénovému substitučnému režimu po dobu najmenej 10 dní na cyklus ako je to v Climene, znižuje riziko hyperplázie endometria a s tým spojené riziko adenokarcinómu u žien s intaktnou maternicou. Pridanie gestagénu k estrogénovému substitučnému režimu nepreukázalo ovplyvnenie účinnosti estrogénu v jeho schválených indikáciách.

Observačné štúdie a „Women´s Health Initiative“ (WHI) štúdia s konjugovanými konskými estrogénmi (CEE) a medroxyprogesterónacetátom (MPA) poukázali na zníženie morbidity rakoviny hrubého čreva u postmenopauzálnych žien užívajúcich HRT. Vo WHI štúdii s CEE monoterapiou sa nepozorovalo zníženie rizika. Nie je známe, či sa tieto zistenia týkajú aj iných liekov HRT.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Estradiolvalerát

Absorpcia

Estradiolvalerát sa rýchlo a úplne absorbuje. Počas absorpcie a prvého prechodu pečeňou sa ester steroidu rozkladá na estradiol a kyselinu valérovú. Súčasne estradiol podlieha ďalšemu rozsiahlemu metabolizmu, napr. rozkladá sa na estrón, estriol a estrón sulfát. Po perorálnom podaní estradiolvalerátu sa len približne 3 % stanú biologicky dostupné. Jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť estradiolu.

Distribúcia

Maximálna koncentrácia estradiolu v sére približne 30 pg/ml sa vo všeobecnosti dosiahne za 4 – 9 hodín po užití tablety. V priebehu 24 hodín po užití tablety sa sérové hladiny estradiolu znížia na koncentráciu približne 15 pg/ml.

Estradiol sa viaže na albumín a pohlavný hormón viažúci globulín (SHBG). Neviazaná časť estradiolu v sére je približne 1 – 1,5 % a časť viazaná na SHBG je v rozsahu 30 – 40 %.

Zdanlivý distribučný objem estradiolu po jednorazovom intravenóznom podaní je približne 1 l/kg.

Metabolizmus

Po rozklade esteru exogénne podaného estradiolvalerátu sa liečivo metabolizuje rovnakým spôsobom biotransformácie ako endogénny estradiol. Estradiol sa prevažne metabolizuje v pečeni, ale tiež mimo pečene, napr. v čreve, obličkách, kostrových svaloch a cieľových orgánoch. Tieto procesy majú za následok tvorbu estrónu, estriolu, katecholestrogénov a sulfátových a glukuronidových konjugátov týchto zlúčenín, ktoré sú všetky značne menej estrogénne alebo dokonca neestrogénne.

Eliminácia

Celkový klírens estradiolu v sére po jednorazovom intravenóznom podaní má vysokú variabilitu v rozsahu 10 – 30 ml/min/kg. Určitá časť metabolitov estradiolu sa vylučuje žlčou a prechádza takzvanou enterohepatálnou cirkuláciou. Nakoniec sa metabolity estradiolu prevažne vylučujú močom ako sulfáty a glukuronidy.

Podmienky rovnovážneho stavu

Po viacnásobnom podaní sa pozorovali približne dvojnásobne vyššie sérové hladiny estradiolu v porovnaní s jednorazovým podaním. Koncentrácia estradiolu kolíše v priemere medzi 30 pg/ml (minimálna hladina) a 60 pg/ml (maximálna hladina). Estrón, ako menej estrogénny metabolit, dosahuje približne 8-násobne vyššie koncentrácie v sére, estrón sulfát dosahuje približne 150-násobne vyššie koncentrácie. Po skončení liečby Climenom sa očakávajú hladiny estradiolu a estrónu, ktoré boli pred liečbou, v priebehu 2 – 3 dní.

• Cyproterónacetát

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa cyproterónacetát rýchlo a úplne absorbuje vo veľkom rozsahu dávky. Absolútna biologická dostupnosť cyproterónacetátu po perorálnom podaní je približne 88 % podanej dávky.

Distribúcia

Maximálna koncentrácia cyproterónacetátu v sére približne 8 ng /ml sa po jednorazovom podaní 1 mg cyproterónacetátu dosiahne za 1 - 2 hodiny. Potom sérová hladina cyproterónacetátu klesá v dvoch rozlíšených fázach s polčasmi 0,8 hodiny a 2,3 dňa.

Cyproterónacetát sa takmer výlučne viaže na sérový albumín. Približne 3,5 - 4,0 % celkovej koncentrácie cyproterónacetátu sa neviaže.Väzba cyproterónacetátu na plazmatické proteíny sa zdá byť prevažne nešpecifická, kým malé množstvá sa viažu na tepelne nestabilné proteíny ako SHBG a CBG, čo dokazuje, že zmeny v SHBG neovplyvňujú farmakokinetiku cyproterónacetátu.

Biotransformácia

Cyproterónacetát sa metabolizuje rôznymi dráhami, vrátane hydroxylácie a konjugácie. Hlavným metabolitom v ľudskom sére je 15-ß-hydroxy derivát.

Eliminácia

Množstvo celkového klírensu cyproterónacetátu zo séra je 3,6 ml/min/kg. Niektoré časti dávky sa vylúčia nezmenené žlčou. Väčšina dávky sa vylučuje vo forme metabolitov močom a žlčou v pomere 3:7 a polčas je približne 1,9 dňa. Metabolity v sére sa eliminujú s podobným polčasom 1,7 dňa.

Podmienky rovnovážneho stavu

Vzhľadom na dlhý polčas cyproterónacetátu v sére sa očakáva 2 – 2,5-násobná akumulácia cyproterónacetátu v sére počas jedného liečebného cyklu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• Estradiolvalerát

Profil toxicity estradiolvalerátu je známy. Nie sú dostupné žiadne predklinické údaje o závažnosti pre predpisujúceho lekára, ktoré poskytujú ďalšie informácie o bezpečnosti, okrem tých, ktoré sú uvedené v inej časti súhrnu charakteristických vlastností lieku.

• Cyproterónacetát

Systémová toxicita

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Genotoxicita a karcinogenita

Testy genotoxicity v prvej línii s cyproterónacetátom poskytli negatívne výsledky. Ďalšie testy však ukázali, že cyproterónacetát je schopný tvoriť adukty s DNA (a zvýšiť reparačnú aktivitu DNA ) v pečeňových bunkách potkanov a opíc a tiež v čerstvo izolovaných ľudských hepatocytoch. Hladina DNA aduktov v pečeňových bunkách psov bola extrémne nízka.

Tieto DNA adukty sa tvoria pri systémových expozíciách, ktoré sa môžu očakávať pri odporučenom dávkovaní cyproterónacetátu. In vivodôsledkami liečby cyproterónacetátom u samíc potkanov boli zvýšený výskyt fokálnych, možno prekanceróznych poškodení pečene, ktorej bunkové enzýmy boli zmenené a zvýšená frekvencia mutácií u transgénnych potkanov nesúcich bakteriálny gén ako cieľ pre mutácie.

Doterajšie klinické skúsenosti a dobre organizované epidemiologické štúdie nepotvrdzujú zvýšený výskyt pečeňových nádorov u človeka. Ani výskumy karcinogenity cyproterónacetátu u hlodavcov neodhalili žiadne náznaky špecifického karcinogénneho potenciálu. Avšak je nevyhnutné si uvedomiť, že sexuálne steroidy môžu podporovať rast určitých hormón-dependentných tkanív a nádorov.

Embryotoxicita/teratogenita

Podávanie vyšších dávok cyproterónacetátu počas hormónsenzitívnej diferenciačnej fázy pohlavných orgánov u mužských plodov viedlo k známkam feminizácie. Pozorovanie novorodencov mužského pohlavia, ktorí boli pred narodením vystavení pôsobeniu cyproterónacetátu, nepreukázalo žiadne znaky feminizácie. Gravidita je však kontraindikáciou pre použitie Climenu.

Dostupné výsledky neposkytujú žiadne dôvody proti použitiu Climenu u ľudí, ak sa používa v súlade so stanovenými indikáciami a v odporučenom dávkovaní.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Lactosum monohydricum

Maydis amylum

Povidonum 25

Talcum

Magnesii stearas

Saccharosum

Povidonum 700

Macrogolum 6 000

Calcii carbonas

Cera montaglycoli

Glycerolum 85 %

Titanii dioxidum (E171)

Ferii oxidum flavum (E172)

Ferii oxidum rubrum (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote 15 °C - 25 °C

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister Al/PVC, okrúhla kalendárová samolepka, písomná informácia pre používateľky, papierová škatuľka

1 x 21 obalených tabliet

3 x 21 obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG

13342 Berlín,

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0280/94-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.mája 1994

Dátum posledného predĺženia: 15.7.2005 / bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2012