Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2009/08343-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel Accord 75 mg filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. ČO JE CLOPIDOGREL ACCORD A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel Accord patrído skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú.Tomuto zhlukovaniu bránia protidoštičkové lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Clopidogrel Accord sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách), k procesu známemu ako aterotrombóza, ktorý vedie k aterotrombotickým príhodám (ako je cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť.

Clopidogrel Accord Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:

• máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a

• prekonali ste infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií alebo

• mali ste závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako „nestabilná angína pektoris“ alebo ste prekonali „infarkt myokardu“ (srdcový záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár zaviesť do upchanej alebo zúženej tepny štep na opätovné obnovenie účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou mnohých liekov a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorbe krvných zrazenín).

2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL ACCORD

Neužívajte Clopidogrel Accord

• keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Clopidogrelu Accord,

• keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, ako je žalúdočný vred alebo krvácanie do mozgu,

• keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z toho týka, alebo ak máte o tom pochybnosti, konzultujte to so svojím lekárom pred tým, než začnete užívať Clopidogrel Accord.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrel Accord

Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom informovať lekára predtým, ako začnete užívať Clopidogrel Accord:

• keď máte riziko krvácania,

• ako sú ochorenia, pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočné vredy),

• keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému krvácaniu (krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela),

• keď ste nedávno boli vážne zranený,

• keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného),

• keď máte v najbližších siedmich dňoch naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného),

• keď počas posledných siedmich dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne zrazenina (mozgová príhoda vzniknutá na základe nedostatočného prekrvenia),

• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Clopidogrelu Accord:

• Povedzte svojmu lekárovi, ak je plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného).

• Ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav (tiež známy ako trombotická trombocytopenická purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku, modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené bodky, spolu s nevysvetliteľnou extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky), oznámte to Vášmu lekárovi.

• Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom, akým Váš liek účinkuje, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Drobné porezanie alebo poranenie, napr. porezanie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Ak sa však kvôli krvácaniu znepokojujete, ihneď sa musíte skontaktovať so svojím lekárom (pozrite časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).

• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

Clopidogrel Accord nie je určený deťom a dospievajúcim.

Používanie iných liekov:

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopidogrelu Accord a naopak.

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, ak užívate:

• perorálne antikoagulanciá, čiže lieky zabraňujúce zrážaniu krvi,

• nesteroidné protizápalové lieky zvyčajne používané na liečbu bolestivých a/alebo zápalových ochorení kĺbov alebo svalov,

• heparín alebo iné lieky na zníženie zrážavosti krvi,

• inhibítory protónovej pumpy (napríklad omeprazol) na zažívacie ťažkosti,

• flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin alebo chloramfenikol, čo sú lieky na bakteriálne a plesňové infekcie,

• cimetidín, čo je liek na zažívacie ťažkosti,

• fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, čo sú lieky na liečbu depresie,

• karbamazepín alebo oxkarbazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých foriem epilepsie,

• tiklopidín, iné protidoštičkové látky.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat), môžu Vám Clopidogrel Accord predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrelu Accord s jedlom a nápojmi

Clopidogrel Accord môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná alebo máte podozrenie, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi pred tým, než užijete Clopidogrel Accord.Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu Accord, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Clopidogrel Accord, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:

Clopidogrel Accord pravdepodobne neovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrelu Accord:

Clopidogrel Accord obsahuje laktózu.Ak Vám lekár povedal o Vašej neznášanlivosti k niektorým druhom cukrov (napr. laktóza), poraďte sa s Vašim lekárom ešte pred začiatkom liečby.

Clopidogrel Accord tiež obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť zažívacie ťažkosti alebo hnačku.

3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL ACCORD

Vždy užívajte Clopidogrel Accord presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg Clopidogrelu Accord (štyri 75 mg tablety).Potom zvyčajná dávka je jedna tableta 75 mg Clopidogrelu Accord denne, užitá perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Clopidogrel Accord musíte užívať tak dlho, ako Vám predpíše lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu Accord, ako máte

Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel Accord

Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrelu Accord, ale spomeniete si na počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite v zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite až nasledujúcu dávku v zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Clopidogrel Accord

Nezastavujte liečbu. Pred prerušením sa skontaktujte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopidogrel Accord môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:

• horúčku, príznaky infekcie, alebo extrémnu únavu, pretože môžu byť dôsledkom zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek,

• príznaky pečeňových problémov, ako napríklad zožltnutie pokožky a očných bielok (žltačka), či už s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako červené bodky alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri časť Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Accord),

• opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napríklad vyrážky, svrbenie a tvorbu pľuzgierov na koži, pretože to môžu byť príznaky alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom(vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo 100) hláseným s podávanímClopidogrelu Accord je krvácanie.Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa alebo krv v moči.V malom počte prípadov bolo hlásené aj krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc a do kĺbov.

Ak pri užívaní Clopidogrelu Accord dlhšiu dobu krvácate:

Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne.Súvisí to so spôsobom, akým Váš liek účinkuje, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín.Drobné porezanie alebo poranenie, napr. porezanie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Ak sa však kvôli krvácaniu znepokojujete, ihneď sa musíte skontaktovať so svojím lekárom (pozrite časť -2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Accord“).

Ďalšími vedľajšími účinkami, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s Clopidogrelu Accord, sú:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100):hnačky, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000):bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, pocity na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, pocit štípania a znížená citlivosť na dotyk.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000):závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10 000): žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, všeobecné alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesti kĺbov, svalové bolesti, poruchy chuti.

Okrem toho, Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤCLOPIDOGREL ACCORD

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopidogrel Accord po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na blistri.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Clopidogrel Accord, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý liek vráťte do lekárne.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6 ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel Accord obsahuje

Liečivo je klopidogrel.Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu)

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

bezvodá laktóza, substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, hydrogenovaný rastlinný olej, koloidný bezvodý oxid kremičitý.

Obal:

triacetín (E1518), červený oxid železitý (E172), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), monohydrát laktózy

Ako vyzerá Clopidogrel Accord a obsah balenia

Clopidogrel Accord 75 mg filmom obalené tablety sú okrúhle bikonvexné tablety ružovej farby, ploché na oboch stranách.

Clopidogrel Accord 75 mg tablety sú balené v hliníkových blistroch, ktoré sú zabalené do kartónového obalu.

Kartónový obal obsahuje 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 tabliet v v blistri balení po 7, 10, 14 a 15.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex. HA1 4HF. Veľká Británia

Výrobca:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex. HA1 4HF. Veľká Británia

alebo

Cemelog BRS Ltd., 2040 Budaörs, Vasút u. 13. Maďarsko.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnými názvami:

Krajina	Navrhovaný názov
BG	Clopidogrel Accord 75 mg Film-coated Tablets
CZ	Clopidogrel Accord 75mg potahované tablety
DK	Clopidogrel Accord 75 mg filmovertrukne tabletter,
EE	Clopidogrel Accord
FI	Clopidogrel Accord 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen / filmdragerade tabletter
HU	Clopidogrel Accord 75 mg filmtabletta
PL	Clopidogrel Accord
LV	Clopidogrel Accord 75 mg apvalkotās tabletes
LT	Clopidogrel Accord 75 mg plėvele dengtos tabletės
RO	Clopidogrel Accord 75mg comprimate filmate
SK	Clopidogrel Accord 75mg filmom obalené tablety
UK	Clopidogrel 75 mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 09/2012.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2009/08343-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Accord 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu)

Pomocné látky:Každá filmom obalená tableta obsahuje 65,6 mg laktózy a 7,5 mg hydrogenovaného ricínového oleja

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružová okrúhla bikonvexná filmom obalená tableta, plochá na oboch stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie:

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

• u pacientov po infarkte myokardu (od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej cievnej mozgovej príhode (od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

• u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non‑Q infarkt myokardu) vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania:

• Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo nalačno.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

• bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non‑Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa musí začať jednou nasycovacou dávkou 300 mg, a potom pokračovať dávkou 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, odporúča sa, aby dávka ASA nebola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola oficiálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

• akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg, pričom liečba sa začína nasycovacou dávkou 300 mg v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa musí liečba klopidogrelom začať bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinovanej liečby klopidogrelom a ASA dlhšej ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1).

• Farmakogenetika

Stav pomalého metabolizovania prostredníctvom CYP2C19 je spojený s nižšou odpoveďou na klopidogrel.Optimálne dávkovací režim u ľudí s pomalým metabolizovaním ešte nebolo stanovené (pozri časť 5.2).

• Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola dosiaľ stanovená.

• Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Ťažké poškodenie funkcie pečene.

• Aktívne patologické krvácanie, ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie a hematologické poruchy:

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov sa musí ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov hneď, ako sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) vrátane Cox‑2 inhibítorov. Pacientov treba pozorne sledovať na akékoľvek známky krvácania vrátane okultného krvácania, a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP):

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní.Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda:

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode po infarkte myokardu ako pacienti s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok zníženie hladiny aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie je nejasný. Je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liekov inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek:

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené.Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene:

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. V tejto populácii sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky:

Clopidogrel Accord filmom obalené tablety obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť zažívacie ťažkosti alebo hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá:súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo iných patologických stavoch, ktorí sú súčasne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA):ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP‑indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom.Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžujevýrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín:v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu.Súčasné podávanie heparínu neovplyvňovalo inhibíciu agregácie trombocytov indukovanú klopidogrelom.Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká:bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu.Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri časť 4.8).

NSAIDs :v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie.Vzhľadom na nedostatok interakčných štúdií s inými NSAIDs nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs.Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox‑2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok zníženie hladiny aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne nhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI): V klinickej crossover štúdii bol podávaný klopidogrel (s nasycovacou dávkou 300 mg s následným podávaním 75 mg/deň) samotný alebo s omeprazolom (80 mg podaných v rovnakom čase s klopidogrelom) 5 dní. Keď sa podával klopidogrel súčasne s omeprazolom, expozícia aktívneho metabolitu klopidogrelu sa znížila o 45 % (deň 1) a o 40 % (deň 5). Pri súčasnom podaní klopidogrelu a omeprazolu sa priemerná inhibícia agregácie krvných doštičiek s 5 μM ADP znížila o 39 % (24 hodín) a 21 % (deň 5). V inej štúdii sa ukázalo, že podanie klopidogrelu a omeprazolu s intervalom 12 hodín po sebe nepredchádza ich vzájomnej interakcii, čo je pravdepodobne spôsobené inhibičným účinkom omeprazolu na CYP2C19. Predpokladá sa, že ezomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Sú zaznamenané neúplné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokinetickej (PK)/farmakodynamickej (PD) interakcie v zmysle výskytu závažnej kardiovaskulárnej príhody z observačných a klinických štúdií. Je potrebné zabrániť súčasnému používaniu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú dostupné presvedčivé údaje o farmakokinetickej interakcii klopidogrelu a iných PPIs.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako sú H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý inhibuje CYP2C19) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné lieky:Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie.Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní klopidogrelu nezmenila.Antacidá neovplyvňujú rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný kyslý metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómuP₄₅₀2C9.To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P₄₅₀ 2C9.Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením.Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom, však súčasne užívali rôznorodé lieky, ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku klopidogrelu, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka.Počas liečby Clopidogrel filmom obalenými tabletami sa z bezpečnostnéhohľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu sa hodnotila u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie.Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.V štúdii CAPRIE bola celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V štúdii CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %.Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4 % a pri ASA u 1,6 % pacientov.

V štúdii CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel + ASA závislý od dávky ASA (< 100 mg:2,6 %; 100 ‑ 200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo + ASA (< 100 mg:2,0 %; 100 ‑ 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4.0 %). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania:0‑1 mesiac (klopidogrel:9,6 %; placebo: 6,6 %), 1‑3 mesiace (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3‑6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6‑9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9‑12 mesiacov (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1.0 %). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4 % klopidogrel + ASA oproti 5,3 % placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, sa pri kombinácii klopidogrel + ASA počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe + ASA v 6,3 %.

V štúdii CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) oproti skupine placebo + ASA (12,9 %). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3 % oproti 1,1 % pre skupinu klopidogrel + ASA oproti skupine placebo + ASA).Toto bolo konzistentné vo všetkých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 % oproti 0,5 % v skupine klopidogrel + ASA oproti skupine placebo + ASA).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení.Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií:časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, vrátane závažnej neutropénie	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
Psychické poruchy				Halucinácie zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), bolesť hlavy, parestézia, závrat		Poruchy chute
Poruchy oka		Krvácanie oka, konjunktiválne, okulárne, sietnicové
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemorágia, hemorágia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulencia	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov‑Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo‑skeletárne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

4.9 Predávkovanie:

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania.Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu.Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu,

ATC kód:B01AC‑04.

Klopidogrel je prodrug forma, ktorého jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek.Klopidogrel musí byť metabolizovaný prostredníctvom enzýmov CYP450 pre tvorbu aktívneho metabolitu, ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín‑difosfátu (ADP) na jeho receptory P2Y12 na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP‑sprostredkovanú aktiváciu komplexu glykoproteínu GPIIb/IIIa, čím inhibuje agregáciu krvných doštičiek.Kvôli ireverzibilnému viazaniu sú krvné doštičky vystavené účinku ovplyvnené na zvyšok doby prežívania (približne 7‑10 dní) a normálna funkcia krvných doštičiek sa obnoví rýchlosťou obnovy populácie krvných doštičiek.Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je taktiež inhibovaná blokovaním ADP‑indukovanej amplifikácie aktivácie krvných doštičiek.

Keďže aktívny metabolit je tvorený enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP‑indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 ‑ 60 %.Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov:v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO).Pacienti boli randomizovaní do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov.Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný cieľový ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin).V analýze všetkých randomizovaných pacientov („intention to treat“) bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI:0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI:0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny cieľový ukazovateľ neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI:8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI:‑5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = ‑4,0 %; CI:‑22,5 až 11,7 [p = 0,639]).V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤ 75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non‑Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou, alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit.Pacienti boli randomizovaní do skupiny užívajúcej klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N = 6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N = 6 303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75 ‑ 325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba.Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok.V štúdii CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa.Viac ako 90 % pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárny cieľový ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo cievna mozgová príhoda], bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI: 10 % ‑ 28 %; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %, 29 % zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 % keď sa podrobili aorto‑koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)).Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny cieľový ukazovateľ) sa v štúdii počas mesačných intervalov 0‑1, 1‑3, 3‑6, 6‑9 a 9‑12 znížilo o 22 % (CI: 8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI: ‑26,9; 26,7) 6 % (CI: ‑33,5; 34,3) a 14 % (CI:‑31,6; 44,2).Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI:24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6.5 %, 28.3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny cieľový ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8 %). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI: 6 % ‑ 21 %, p = 0,0005).Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom].Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non‑Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy.Najmä údaje z post‑hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent‑CURE), ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny cieľový ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny cieľový ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia).Okrem toho bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy.Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory).Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75 ‑ 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu.Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n = 1 752) alebo placebo (n = 1 739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín.Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní.Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou.U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia, bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice.Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou:68,7 %, bez fibrínovej špecificity:31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI:24, 47 %; p < 0,001), najmä čo sa týka sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt.Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientovso začiatkom príznakovsuspektného IMdo 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (t.j. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka).Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961) alebo placebo (n = 22 891) v kombinácii s ASA (162 mg/deň) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.Združené primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opätovného infarktu, cievna mozgová príhoda alebo smrť.Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p = 0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %.Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pri oboch pohlaviach a pri podávaní alebo nepodávaní fibrinolytík a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje.Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2‑2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne za 45 minút po podaní.Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na minimálne 50 %.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (prvý z 98 % a druhý z 94 %).Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni.In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvoma hlavnými metabolickými cestami:jedna cesta je sprostredkovaná esterázami, ktorá vedie k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (predstavuje 85 % metabolitov cirkulujúcich v plazme) a druhá cesta prostredníctvom cytochrómu P450.Klopidogrel sa najskôr metabolizuje na prechodný metabolit 2‑oxo‑klopidogrel.Následným metabolizmom prechodného metabolitu 2‑oxo‑klopidogrelu vzniká aktívny metabolit, tiolový derivát klopidogrelu.In vitro je táto metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19,CYP1A2 a CYP2B6.Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného ¹⁴C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní dávky.Po jednorazovom podaní dávky 75 mg je eliminačný polčas klopidogrelu približne 6 hodín.Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu (inaktívneho) 8 hodín.

Farmakogenetika

Rôzne polymorfné enzýmy CYP450 aktivujú klopidogrel.CYP2C19 je zahrnutý do tvorby oboch aktívnych metabolitov a prechodného metabolitu 2‑oxo‑klopidogrelu.Farmakokinetika a účinok aktívneho metabolitu klopidogrelu na krvné doštičky, zisťované ex vivo skúškami agregácie krvných doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.Alela CYP2C19*1 zodpovedá plne funkčnému metabolizmu, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus.Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 vykazujú 85 %‑né zníženie funkcie alel u bielej rasy a 99 %‑né zníženie funkcie u ázijskej rasy.Medzi iné alely, ktoré sú spojené so zníženým metabolizmom, patrí CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8, avšak ich výskyt vo všeobecnej populácii je menej častý.Publikované frekvencie výskytu bežných CYP2C19 fenotypov a genotypov sú uvedené dole v tabuľke.

Frekvencia výskytu CYP2C19 fenotypu a genotypu
	Frekvencia výskytu ( %)
	Biela rasa (n=1356)	Čierna rasa (n=966)	Žltá rasa (n=573)
Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1	74	66	38
Intermediárny metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3	26	29	50
Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3	2	4	14

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií.Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu Cmaxa AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediárnych a pomalých metabolizátorov po 300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia aktívnemu metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané u intermediárnych a pomalých metabolizátorov v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb.V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola vyhodnotená v 2 post‑hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON‑TIMI 38 [n=1 477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6 489).V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON‑TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3 516; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2 208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP‑indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne.Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP‑indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov.Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediárneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu, sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika).Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene.Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25‑násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme.Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25‑násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov, ani u králikov.Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva.Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka.V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

bezvodá laktóza

nízkomolekulová hydroxypropylcelulóza

hydroxypropylcelulóza

mikrokryštalická celulóza (PH 112)(E460)

hydrogenovaný ricínový olej

koloidný oxid kremičitý (E551)

Obal:

triacetín (E1518)

červený oxid železitý (E172)

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Clopidogrel Accord 75mg filmom obalené tablety sú balené v hliníkových blistroch, ktoré sú zabalené do kartónového obalu.

Kartónový obal obsahuje 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 tabliet v blistri po 7, 10, 14 a 15.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF.

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0416/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU