PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel Generics 75 mg

filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Clopidogrel Generics a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Clopidogrel Generics

3. Ako užívať Clopidogrel Generics

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Clopidogrel Generics

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE CLOPIDOGREL GENERICS A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel Generics patrí do skupiny liekov nazývaných antiagreganciá. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi,menšie ako červené alebo biele krvinky,ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagreganciá, ktoré znižujú možnosť tvorby krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Clopidogrel Generics sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombov), ktoré sa vytvárajú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Clopidogrel Generics Vám bol predpísaný preto, aby sa predišlo tvorbe krvných zrazenín a aby sa znížilo riziko výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:

2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL GENERICS

Neužívajte Clopidogrel Generics:

• keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Clopidogrelu Generics.

• keď trpíte chorobami, ktoré Vám v súčasnosti spôsobujú krvácanie, napríklad ak máte žalúdočný vred alebo krvácanie do mozgu.

• keď máte závažnú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z tohto týka, alebo ak máte o tom akékoľvek pochybnosti, pred užívaním Clopidogrelu Generics sa poraďte so svojím lekárom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Generics

Je potrebné, aby ste informovali Vášho lekára predtým ako začnete užívať tento liek:

• keď máte riziko krvácania, ako napríklad

• keď počas posledných siedmich dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne zrazenina (ischemická cievna mozgová príhoda),

• keď trpíte ochorením obličiek alebo pečene.

Počas užívania Clopidogrelu Generics

• Informujte Vášho lekára v prípade plánovaného chirurgického zákroku (vrátane zubného).

• Ihneď oznámte Vášmu lekárovi, ak sa u Vás vyvinie zdravotný stav (tiež známy ako trombotická trombocytopenická purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku a modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako veľmi malé červené bodky a je/nie je sprevádzaný nevysvetliteľnou extrémnou únavou, zmätenosťou, zožltnutím pokožky alebo očí (žltačka) (pozri časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).

• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože liek predchádza tvorbe krvných zrazenín. Pri menšom porezaní a poranení, napr. pri holení, sa zvyčajne nemusíte znepokojovať. Ak aj napriek tomu máte obavy kvôli krvácaniu, máte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).

• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4 tejto písomnej informácie pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clopidogrel Generics nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopidogrelu Generics a naopak.

Osobitne máte informovať svojho lekára v prípade, že užívate:

• perorálne antikoagulanciá (lieky používané na zníženie zrážanlivosti krvi),

• nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov,

• heparín alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,

• inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol) na tráviace ťažkosti,

• flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, čo sú lieky na bakteriálne a plesňové infekcie,

• cimetidín, čo je liek na tráviace ťažkosti,

• fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, čo sú lieky na liečbu depresie,

• karbamazepín alebo oxkarbamazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých foriem epilepsie,

• tiklopidín, iný antiagregačný liek.

Ak ste pocítili silnú bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže predpísať Clopidogrel Generics v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, liečivom, ktoré je prítomné v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie telesnej teploty. Občasné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by v zásade nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale o dlhodobom užívaní za iných okolností sa máte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrelu Generics s jedlom a nápojmi

Clopidogrel Generics sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi skôr, ako začnete užívať Clopidogrel Generics. Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu Generics, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie Clopidogrelu Generics neodporúča.

Ak užívate Clopidogrel Generics, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom.

Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nie je pravdepodobné, že by Clopidogrel Generics ovplyvnil Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrelu Generics

Clopidogrel Generics obsahuje laktózu a hydrogenovaný ricínový olej.

Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Hydrogenovaný ricínový olej môže spôsobiť tráviace ťažkosti a hnačku.

3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL GENERICS

Vždy užívajte Clopidogrel Generics presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali silnú bolesť na hrudníku (nestabilná angína alebo srdcový infarkt), lekár Vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg Clopidogrelu Generics (jednu 300 mg tabletu alebo štyri 75 mg tablety). Potom je zvyčajná dávka jedna 75 mg tableta Clopidogrelu Generics denne, užíva sa perorálne, s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Clopidogrel Generics máte užívať tak dlho, ako Vám predpíše lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu Generics, ako máte

Okamžitekontaktujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania. Nezabudnite so sebou zobrať obal a zvyšné tablety.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel Generics

Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrelu Generics, ale spomeniete si na to počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, nasledujúcu dávku užite až vo zvyčajnom čase. Neužívajtedvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Clopidogrel Generics

Neprerušujteliečbu. Pred prerušením kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopidogrel Generics môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite kontaktujte svojho lekára, ak pocítite:

Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo 100) hláseným v súvislosti s Clopidogrelom Generics je krvácanie. Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, hematóm (nezvyčajné krvácanie alebo modriny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. V malom počte prípadov sa zaznamenalo aj krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak sa u Vás pri užívaní Clopidogrelu Generics vyskytne predĺžené krvácanie

Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Pri menšom porezaní a poranení, ako napríklad pri holení, sa zvyčajne nemusíte znepokojovať. Ak aj napriek tomu máte obavy kvôli krvácaniu, máte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Generics“).

Ďalšími vedľajšími účinkami sú:

Časté – postihujú 1 až 10 pacientov zo 100: hnačka, bolesť brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté – postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000: bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie, pocit na vracanie, zápcha, nadmerné množstvo plynov v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, pocit štípania a znížená citlivosť na dotyk.

Zriedkavé – postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000: závrat.

Veľmi zriedkavé – postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000:žltačka, závažná bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, celkové alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesť kĺbov, bolesť svalov, poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIDOGREL GENERICS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopidogrel Generics po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri škatuli, fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

HDPE fľaše: použite do 50 dní od prvého otvorenia.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel Generics obsahuje

- Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme bromidu, monohydrátu).

• Ďalšie zložky sú hydrogenovaný ricínový olej, predželatinovaný škrob (napr. kukuričný), mikrokryštalická celulóza, manitol (E 421), polysorbát 80 (E 433), povidón, krospovidón.

Obal obsahuje monohydrát laktózy, hypromelózu (E 464), oxid titaničitý (E 171), triacetín (E 1518).

Ako vyzerá Clopidogrel Generics a obsah balenia

Váš liek je vo forme filmom obalenej tablety.

Clopidogrel Generics 75 mg filmom obalené tablety sú biele, okrúhle, na oboch stranách vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným „CB“ nad „75“ na jednej strane a „G“ na druhej strane tablety.

Clopidogrel Generics je dostupný v blistrových baleniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 112 tabliet alebo v blistroch perforovaných na jednotlivé dávky v baleniach po 30 x 1 alebo 50 x 1 alebo v kalendárnych baleniach po 28 tabliet a vo fľašiach po 50, 60, 84, 90, 100, 500 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Spojené kráľovstvo

Výrobca:

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Malta	Clopidogrel Vale Pharmaceuticals 75 mg Film-coated Tablets
Rakúsko	Clopidogrel Arcana 75 mg Filmtabletten
Belgicko	Clopidogrel HBr Mylan 75 mg filmomhulde tabletten
Bulharsko	Clopidogrel Vale Pharmaceuticals 75 mg Filmcoated Tablets
Cyprus	Clopidogrel Vale Pharmaceuticals 75 mg Filmcoated Tablets
Česká republika	Clopimyl 75 mg, potahované tablety
Dánsko	Clopidogrel Generics 75 mg Filmovertrukket tablet
Fínsko	Clopidogrel Generics 75 mg kalvopäällysteiset tabletit
Francúzsko	Clopidogrel Mylan Pharma 75 mg, comprimé pelliculé
Nemecko	Clopidogrel dura 75 mg Filmtabletten
Grécko	Clopidogrel Generics 75 mg
Maďarsko	Clopidogrel Generics 75 mg Filmtabletta
Island	Clopidogrel Generics 75 mg filmuhúðaðar töflur
Írsko	Clopidogrel 75 mg Filmcoated Tablets
Taliansko	Clopidogrel Mylan Generics 75 mg Compresse rivestite con film
Nórsko	Clopidogrel Generics 75 mg filmdrasjerte tabletter
Poľsko	Clopidogrel Generics
Portugalsko	Clopidogrel Anova 75 mg Comprimido revestido por película
Rumunsko	Clopidogrel Generics 75 mg comprimate filmate
Slovenská republika	Clopidogrel Generics 75 mg
Slovinsko	Klopidogrel Generics 75 mg filmsko obložene tablete
Španielsko	Clopidogrel MYLAN Pharmaceuticals 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Švédsko	Clopidogrel Generics 75 mg filmdragerade tabletter
Holandsko	Clopidogrel Mylan 75 mg, filmomhulde tabletten
Veľká Británia	Clopidogrel 75 mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 04/2013.

SÚHRN CHARAKTERISTICKYCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Generics 75 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme bromidu, monohydrátu).

Pomocné látky: každá filmom obalená tableta obsahuje 2 mg laktózy a 4,8 mg hydrogenovaného ricínového oleja.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným „CB“ nad „75“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

• u pacientov po infarkte myokardu (od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (od 7 dní až do 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

• u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

• akútny koronárny syndróm bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobujúcich sa zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (acetylsalicylic acid, ASA)

• akútny infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných na trombolytickú liečbu.

Ďalšie informácie, pozri časť 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo nalačno.

U pacientov trpiacich akútnym koronárnym syndrómom

• bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu):

liečba klopidogrelom sa má začínať jednou nasycovacou dávkou 300 mg a potom sa má pokračovať dávkovaním klopidogrelu 75 mg raz denne (spolu s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávke 75 mg – 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, odporúča sa, aby dávkovanie ASA nepresahovalo 100 mg. Optimálna dĺžka liečby sa oficiálne nestanovila. Údaje získané z klinických skúšaní podporujú užívanie klopidogrelu až počas 12 mesiacov, pričom maximálny prínos sa pozoroval v 3. mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

• akútny infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST:

klopidogrel sa má podávať v jednej dennej dávke 75 mg s počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg v kombinácii s ASA a trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa klopidogrel má začať podávať bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čím skôr, hneď ako sa objavia príznaky, a má trvať najmenej 4 týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA sa po období dlhšom ako 4 týždne v tomto nastavení neskúmal (pozri časť 5.1).

Farmakogenetika

Stav, pri ktorom je pacient CYP2C19 pomalým metabolizátorom, je spojený so zmenšenou odpoveďou na klopidogrel. Optimálna dávkovacia schéma pre pomalých metabolizátorov ešte nebola stanovená (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri časť 5.1).

Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne závažným ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Klopidogrel je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením pečene a aktívnym patologickým krvácaním, ako peptický vred alebo intrakraniálne krvácanie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie a poruchy krvi

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií sa má zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov hneď ako sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní (pozri časť 4.8). Tak ako pri iných antiagregačných látkach, aj klopidogrel sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s možným rizikom zvýšeného krvácania pri úrazoch, chirurgických zákrokoch alebo iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi vrátane inhibítorov COX-2. Pacientov treba starostlivo sledovať pre príznaky krvácania, vrátane okultného krvácania, a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súbežné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je dočasne nežiaduci, podávanie klopidogrelu sa má 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti majú o užívaní klopidogrelu informovať lekára a zubára pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa má podávať s opatrnosťou pacientom s léziami (najmä gastrointestinálnymi a intraokulárnymi), ktoré majú tendenciu krvácať.

Pacientov treba upozorniť, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) majú hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Veľmi zriedkavo bola po užívaní klopidogrelu, niekedy už po krátkodobom užívaní, hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Vzhľadom na nedostatok údajov sa podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody neodporúča.

Farmakogenetika – cytochróm P450 2C19 (CYP 2C19)

Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP 2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené antiagregačné odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou CYP 2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP 2C19, predpokladá sa, že použitie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nepredvídateľná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liekov inhibujúcich CYP 2C19 (zoznam inhibítorov CYP 2C19, pozri časť 4.5, tiež časť 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené. Preto sa má u týchto pacientov klopidogrel používať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne závažným ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Preto sa má u týchto pacientov klopidogrel používať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Clopidogrel Generics obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súbežné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú súbežne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa má klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvnila klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zosilnil účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom.

Napriek tomu súbežné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa významne nepredĺžilo čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri ich súbežnom použití potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súbežne podával s ASA až počas 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci, nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu neovplyvnilo inhibíciu agregácie trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri ich súbežnom použití potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súbežnom podávaní trombolytík a heparínu s ASA (pozri časť 4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs): v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci, zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAIDs nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu je pri súbežnom podávaní klopidogrelu s NSAIDs, vrátane inhibítorov COX-2, potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Iné súbežne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP 2C19, predpokladá sa, že použitie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liekov inhibujúcich CYP 2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP 2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPIs): V skríženej klinickej štúdii sa počas piatich dní podával klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel). Keď sa podával klopidogrel spolu s omeprazolom, expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila na 45 % (prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri podávaní klopidogrelu spolu s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia agregácie trombocytov (inhibition of platelet aggregation, IPA) 5 μM ADPna 39 % (24 hodín) a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu s 12 hodinovým odstupom nezabránilo ich interakcii, ktorú pravdepodobne vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na CYP 2C19. Predpokladá sa, že ezomeprazol bude s klopidogrelom vykazovať rovnakú interakciu.

V observačných aj klinických štúdiách sa zistili nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK)/farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému použitiu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii presvedčivé údaje o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu a ostatných PPIs.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej kyseliny, ako napr. H₂‑blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je inhibítor CYP 2C19) alebo antacidá, zasahujú do antiagregačnej aktivity klopidogrelu.

Iné lieky: Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súbežne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súbežne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súbežné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súbežnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch ukázali, že karboxylový metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatických hladín takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že súbežné podávanie fenytoínu a tolbutamidu s klopidogrelom môže byť bezpečné.

Okrem informácií uvedených vyššie týkajúcich sa špecifických liekových interakcií sa nevykonali štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Avšak pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom, súbežne užívali rôznorodé lieky, vrátane diuretík, betablokátorov, inhibítorov ACE, blokátorov vápnika, liečiv na zníženie hladiny cholesterolu, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, z bezpečnostného hľadiska sa neodporúča užívať ho počas gravidity.

Štúdie na zvieratách neukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Z bezpečnostného hľadiska sa počas liečby Clopidogrelom Generics nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť užívania klopidogrelu sa sledovala u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú rozobraté nižšie.

V CAPRIE bol bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu pacienta klopidogrel v dávke 75 mg/deň celkovo porovnateľný s ASA v dávke 325 mg/deň. Okrem skúseností z klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené tiež spontánne.

Krvácanie je najčastejšie hlásenou reakciou v klinických štúdiách aj po uvedení lieku na trh, pričom najviac prípadov sa zaznamenalo počas prvého mesiaca liečby.

V CAPRIE bola u pacientov liečených buď klopidogrelom alebo ASA celková incidencia akéhokoľvek krvácania 9,3 %. Incidencia závažných prípadov bola 1,4 % pre klopidogrel a 1,6 % pre ASA.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel + ASA závislý od dávky ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100‑200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo + ASA (< 100 mg: 2,0 %, 100 – 200 mg: 2,3 %, > 200 mg: 4,0 %). Riziko krvácania (život ohrozujúce, závažné, menej závažné, iné) v priebehu sledovania pokleslo: 0 – 1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %, placebo: 6,6 %), 1 – 3 mesiace (klopidogrel: 4,5 %, placebo: 2,3 %), 3 – 6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %, placebo: 1,6 %), 6 – 9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %, placebo: 1,5 %), 9 – 12 mesiacov (klopidogrel: 1,9 %, placebo: 1,0 %).

V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho by-passu pacientom, ktorí ukončili liečbu kombináciou klopidogrel + ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k mimoriadnemu zvýšeniu závažného krvácania (4,4 % pre klopidogrel + ASA oproti 5,3 % pre placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho by-passu bol výskyt udalosti 9,6 % pre klopidogrel + ASA a 6,3 % pre placebo + ASA.

V CLARITY sa celkove zvýšilo krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) oproti skupine placebo + ASA (12,9 %). Incidencia závažného krvácania bola v oboch skupinách podobná (1,3 % pre klopidogrel + ASA oproti 1,1 % pre placebo + ASA). Toto bolo zhodné vo všetkých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami a typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 % pre klopidogrel + ASA oproti 0,5 % pre placebo + ASA).

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas klinických štúdií alebo boli hlásené spontánne. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií:

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, vrátane závažnej neutropénie	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, závažná trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (boli hlásené niektoré prípady, ktoré sa skončili smrťou), bolesť hlavy, parestézia, závrat		Poruchy chuti
Poruchy oka		Očné krvácanie (do spojovky, oka, retiny)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažné krvácanie, krvácanie z operačnej rany, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcne krvácanie), bronchospazmus, intersticiálna pneumónia
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulancia	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie končiace smrťou, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytovej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhávanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie do kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, plochý lišaj
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácaniev v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám v dôsledku krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, má sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiagreganciá trombocytov okrem heparínu,

ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je prekurzor (prodrug), ktorého jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie trombocytov. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu trombocytov, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP 450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozíndifosfátu (ADP) na P2Y12-receptor trombocytov a následnú aktiváciu komplexu GPIIb/IIIa sprostredkovanú ADP, čím inhibuje agregáciu trombocytov. V dôsledky ireverzibilnej väzby zostávajú exponované trombocyty inaktivované do konca svojej životnosti (približne 7 – 10 dní) a obnova normálnej funkcie trombocytov nastane rýchlosťou zodpovedajúcou obnove populácie trombocytov. Agregácia trombocytov indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním zosilnenia aktivácie trombocytov prostredníctvom uvoľneného ADP.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí prostredníctvom enzýmov CYP 450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia trombocytov u všetkých pacientov dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň vyvolali výraznú inhibíciu agregácie trombocytov indukovanú ADP už od prvého dňa. Táto inhibícia sa postupne zvyšovala a dosiahla rovnovážny stav medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg/deň sa v rovnovážnom stave pohybovala v rozmedzí 40 – 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania sa do 5 dní od prerušenia liečby zvyčajne postupne vrátili na východiskové hodnoty.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa hodnotila v 4 dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá sa podávali v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným ochorením periférnych artérií (OPA). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine s infarktom myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel významne znížil incidenciu nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). V analýze všetkých liečených (intention to treat, ITT) pacientov sa zaznamenalo 939 príhod v skupine s klopidogrelom a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (relative risk reduction, RRR): 8,7 % [95 % CI: 0,2 – 16,4], p = 0,045), čo zodpovedá prevencii novej ischemickej príhody u 10 pacientov (CI: 0 – 20) na každých 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov. Analýza celkovej úmrtnosti, ako sekundárneho ukazovateľa, neukázala významný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín, do ktorých boli pacienti zaradení na základe stavu (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a OPA) sa ukázalo, že prínos sa zdá byť najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe OPA (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 – 36,2) a slabší (nebol štatisticky významne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 – 18,7, p = 0,258). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávneho infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky odlišný od ASA (RRR = -4,0 %, CI: -22,5 – 11,7, p = 0,639). V analýze podskupín, do ktorých boli pacienti zaradení na základe veku, bol prínos klopidogrelu u pacientov starších ako 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤ 75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách, do ktorých boli pacienti zaradení na základe stavu, skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

Do štúdie CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace o ischémii. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T v porovnaní s hornou hranicou referenčného rozpätia. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny s klopidogrelom (nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň, n = 6 259) alebo s placebom (n = 6 303), pričom v oboch skupinách sa zároveň podávala ASA (75 – 325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE sa 823 (6,6 %) pacienti súbežne liečili antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov sa podávali heparíny a relatívna miera krvácania nebola pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnená sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne ukazovateľ (kardiovaskulárna – KV – smrť, infarkt myokardu – IM, alebo náhla cievna mozgová príhoda) bol 582 (9,3 %) v skupine s klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine s placebom. V skupine s klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI: 10 – 28 %, p = 0,00009) – 17 % zníženie relatívneho rizika u pacientov liečených konzervatívne, 29 % u pacientov, ktorí podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) so stentom alebo bez neho a 10 % u pacientov, ktorí podstúpili aorto-koronárne premostenie (coronary artery bypass graft, CABG). Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa v štúdii počas intervalu 0 – 1 mesiac znížilo o 22 % (CI: 8,6 – 33,4), počas 1 – 3 mesiacov o 32 % (CI: 12,8 – 46,4), 3 – 6 mesiacov o 4 % (CI: -26,9 – 26,7), 6 – 9 mesiacov o 6 % (CI: -33,5 – 34,3) a 9 – 12 mesiacov o 14 % (CI: -31,6 – 44,2). Prínos pozorovaný v skupine klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko krvácania pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom potreby podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 – 57,5 %) a inhibítorov GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 – 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine s klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine s placebom 1 187 (18,8 %). V skupine s klopidogrelom sa relatívne riziko znížilo o 14 % (95 % CI: 6 – 21 %, p = 0,0005). Tento prínos sa dosiahol hlavne vďaka štatisticky významnému zníženiu incidencie IM (287 [4,6 %] v skupine s klopidogrelom a 363 [5,8 %] v skupine s placebom. Nepozoroval sa žiadny vplyv na mieru opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané v populáciách s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q IM, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetom, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím atď.) sa zhodovali s výsledkami primárnej analýzy. Najmä údaje z analýzy 2 172 pacientov post-hoc(17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Takže výsledky z tejto podskupiny sú v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhodobej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a inhibítory ACE). Účinnosť klopidogrelu sa pozorovala nezávisle od dávky ASA (75 – 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotila u pacientov s akútnym IM s eleváciou segmentu ST v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

Štúdie CLARITY sa zúčastnilo 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacientom sa podával klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň, n = 1 752) alebo placebo (n = 1 739), v obidvoch skupinách v kombinácii s ASA (nasycovacia dávka 150 – 325 mg, po nej 75 – 162 mg/deň), fybrinolytikom a podľa vhodnosti heparínom. Pacienti boli sledovaní 30 dní. Primárny ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrti alebo rekurentného IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, ktorí nepodstúpili angiografiu, bol primárny ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Celkovo sa 99,7 % pacientov podávali fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % inhibítory ACE a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny ukazovateľ, čo predstavovalo 6,7 % zníženie absolútneho rizika a 36 % zníženie relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %, p < 0,001), ktorý sa spájal hlavne so znížením výskytu okludovaných artérií spôsobujúcich infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách, vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fybrinolytika alebo heparínu.

Štúdie COMMIT s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 sa zúčastnilo 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s abnormalitami ECG podporujúcimi tento stav (napr. elevácia ST, depresia ST alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961) alebo placebo (n = 22 891) v kombinácii s ASA (162 mg/deň) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Združenými primárnymi ukazovateľmi boli: smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opakovaného infarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorým sa podávali fibrinolytiká.

Klopidogrel významne znižoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie opakovaného infarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p = 0,002), čo predstavuje absolútny pokles 0,5 % a 0,9 % v uvedenom poradí. Tento prínos bol konzistentný, čo sa týka veku, pohlavia, podávania/nepodávania fibrinolytík a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Deti a dospievajúci

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 μM ADP-indukovanej agregácie trombocytov), ktoré bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi klopidogrel 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu (n= 467) alebo placebo (n= 439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120. dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel a 90 [20,5 %] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo 26 pacientov so shuntom vo veku jedného roku klopidogrel až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím konštituovaného (zarobeného) roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke75 mg) sa objavili približne 45 min po užití dávky. Na základe exkrécie metabolitov klopidogrelu močom sa zistilo, že absorpcia predstavuje viac ako 50 %.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba in vitro je v širokom rozmedzí koncentrácií nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna, sprostredkovaná esterázami, vedie k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna, sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie ku vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 a CYP 2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory trombocytov a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného ¹⁴C sa u ľudí počas 120 hodín po podaní dávky približne 50 % klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46 % stolicou. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivovaný niekoľkými polymorfnými enzýmami CYP 450. Do tvorby aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu je zapojený CYP 2C19. Farmakokinetika a antiagregačné účinky aktívneho metabolitu klopidogrelu, zisťované stanovením agregácie trombocytov ex vivo, sa líšia podľa genotypu CYP 2C19. Alela CYP 2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP 2C19*2 a CYP 2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP 2C19*2 a CYP 2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zníženej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy. K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP 2C19*4, *5, *6, *7 a *8, ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy a genotypy CYP 2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP 2C19

Frekvencia (%)

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP 2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený metabolizmus CYP 2C19 viedol u intermediárnych a pomalých metabolizátorov po nasycovacích dávkach 300 mg alebo 600 mg a udržiavacích dávkach 75 mg k poklesu c_maxa AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 %. Nižšia expozícia aktívnemu metabolitu má za následok menšiu inhibíciu trombocytov alebo ich vyššiu reziduálnu reaktivitu. Znížené antiagregačné odpovede na klopidogrel u intermediárnych a pomalých metabolizátorov boli doposiaľ popísané v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4 520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v antiagregačnej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP 2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom sa hodnotila v 2 analýzach klinických štúdií post hoc (podštúdie CLARITY [n = 465] a TRITON‑TIMI 38 [n = 1 477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n = 6 489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n = 765, Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiacich s genotypom výrazne nelíšila. V štúdii TRITON-TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n = 3 513, Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediárneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a náhla cievna mozgová príhoda) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n = 2 208, Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP 2C19.

Môžu existovať genetické varianty iných enzýmov CYP 450 so schopnosťou tvorby aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Osobitné skupiny pacientov

U týchto osobitných skupín pacientov nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne pacientom so závažným ochorením obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia agregácie trombocytov indukovanej ADP nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní pacientom so závažným poškodením funkcie pečene bola inhibícia agregácie trombocytov indukovanej ADP podobná tej, ktorá sa pozorovala u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia aliel CYP 2C19, ktorá spôsobuje intermediárny a pomalý metabolizmus CYP 2C19 sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri „Farmakogenetika“). Dostupné údaje z literatúry o ázijskej populácii sú obmedzené, preto nemožno zhodnotiť klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na výsledné klinické príhody.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávkach predstavujúcich najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastňujúce sa metabolizmu klopidogrelu. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli tiež žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie žalúdka a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych štúdiáchin vitro a in vivo. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nie je teratogénny ani u potkanov ani u králikov. Podávanie klopidogrelu dojčiacim potkanom spôsobilo nevýrazné spomalenie vývinu potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že materská zlúčenia a jej metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Hydrogenovaný ricínový olej

Predželatinovaný škrob (kukuričný)

Mikrokryštalická celulóza

Manitol (E 421)

Polysorbát 80 (E 433)

Povidón

Krospovidón

Filmový obal:

Monohydrát laktózy

Hypromelóza (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Triacetín (E 1518)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

HDPE fľaše: použite do 50 dní od prvého otvorenia.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie vo fľaši pozostáva z HDPE fľaše s bielym nepriehľadným polypropylénovým uzáverom.

Veľkosti balenia: 50, 60, 84, 90, 100 a 500.

PVC blistrové balenie pozostáva z tvrdenej hliníkovej fólie obalenej lakom zataveným teplom na jednej strane a priehľadným PVC na druhej strane.

Veľkosti balenia: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 a 112 filmom obalených tabliet alebo v blistroch perforovaných na jednotlivé dávky v baleniach po 30 x 1 alebo 50 x 1 alebo v kalendárnych baleniach po 28 filmom obalených tabliet.

Blistrové balenie tvarované za studena pozostáva z hliníkovej fólie na jednej strane (hliníková fólia laminovaná na jednej strane na orientovaný polyamid a na druhej na PVC, t. j. OPA/ALU/PVC) a z hliníkovej fólie tvrdenej za tepla na druhej strane.

Veľkosti balenia: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 a 112 filmom obalených tabliet alebo v blistroch perforovaných na jednotlivé dávky v baleniach po 30 x 1 alebo 50 x 1 alebo v kalendárnych baleniach po 28 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0368/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06.06.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2013