Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07410-Z1A

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07657-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Clopidogrel STADA 75 mg filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj

vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii

pre používateľa. Pozri časť 4

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Clopidogrel STADA a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Clopidogrel STADA

3. Ako užívať Clopidogrel STADA

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Clopidogrel STADA

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Clopidogrel STADA a na čo sa používa

Clopidogrel STADA obsahuje klopidogrel a patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Clopidogrel STADA sa používa u dospelých na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Clopidogrel STADA vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:

• máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a

• prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií.

• sa u vás objavil závažný druh bolesti na hrudníku známy ako „nestabilná angína“ alebo „infarkt myokardu“ (srdcový záchvat). Na liečbu tohto ochorenia môže váš lekár zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent na opätovné obnovenie efektívneho prietoku krvi. Váš lekár vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou mnohých liekov používaných na zmiernenie bolesti a na zníženie horúčky, rovnako ako na prevenciu tvorby krvných zrazenín).

• máte nepravidelný srdcový tep, čo je stav, ktorý sa nazýva „atriálna fibrilácia“ a nemôžete užívať lieky známe ako „perorálne antikoagulanciá“ (antagonisty vitamínu K), ktoré zabraňujú tvorbe nových krvných zrazenín alebo zabraňujú rastu už existujúcich krvných zrazenín. Musia vám povedať, že pri tomto ochorení sú perorálne antikoagulanciá účinnejšie ako kyselina acetylsalicylová alebo kombinované použitie Clopidogrelu STADA a kyseliny acetylsalicylovej. Váš lekár vám má predpísať Clopidogrel STADA a kyselinu acetylsalicylovú vtedy, ak nemôžete užívať „perorálne antikoagulanciá“ a nemáte riziko závažného krvácania.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Clopidogrel STADA

Neužívajte Clopidogrel STADA:

• Ak ste alergický na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6.);

• Ak máte choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak máte žalúdočné vredy

alebo krvácanie do mozgu;

• Ak máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte o tom pochybnosti, poraďte sa so

svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Clopidogrel STADA.

Upozornenia a opatrenia

Ak sa vás týka niektorá z nasledovných situácií, musíte o tom informovať svojho lekára

skôr, ako začnete užívať Clopidogrel STADA:

• ak máte riziko krvácania, ako napríklad

- ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočné vredy)

- ak máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému krvácaniu (krvácanie do

tkanív, orgánov alebo kĺbov vášho tela)

- ak ste nedávno boli vážne zranený

- ak ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)

- ak máte v najbližších siedmich dňoch naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného)

• ak počas posledných siedmich dní vznikla vo vašej mozgovej tepne zrazenina (mozgová

príhoda vzniknutá na podklade nedostatočného prekrvenia)

• ak máte poruchu funkcie obličiek alebo pečene

• ak ste mali alergiu alebo reakciu na akýkoľvek liek užívaný na liečbu vášho ochorenia

Počas užívania Clopidogrelu STADA:

• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte svojmu lekárovi, že užívate

Clopidogrel STADA.

• Ihneď, ako sa u vás vyvinie zdravotný stav (tiež známy ako trombotická trombocytopenická purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku, modriny pod kožou, ktoré môžu

vyzerať ako veľmi malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou únavou alebo bez nej,

zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“),

povedzte to svojmu lekárovi.

• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne.

Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože zabraňuje schopnosti krvi

vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo poranenia, napr. poranenie pri holení, vás

zvyčajne nemusí znepokojovať.

Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, okamžite kontaktujte svojho lekára

(pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“),

• Váš lekár vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

Deti a dospievajúci

Nepodávajte tento liek deťom, pretože u nich neúčinkuje.

Iné lieky a Clopidogrel STADA

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo

lekárnikovi.

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať používanie Clopidogrelu STADA alebo naopak.

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate

• perorálne antikoagulanciá, čo sú lieky používané na zníženie zrážavosti krvi,

• nesteroidové protizápalové lieky, ktoré sa obvykle používajú ma liečbu bolesti a/alebo zápalových stavov svalov alebo kĺbov,

• heparín alebo iné injekčne podávané lieky používané na zníženie zrážavosti krvi,

• omeprazol, ezomeprazol alebo cimetidín, lieky na liečbu zažívacích ťažkostí,

• flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, čo sú lieky na liečbu bakteriálnych a plesňových infekcií,

• fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, čo sú lieky na liečbu depresie,

• karbamazepín alebo oxkarbazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých foriem epilepsie,

- tiklopidín, iný antiagregačný liek.

Ak sa u vás vyskytla závažná bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo srdcový záchvat), môžu vám Clopidogrel STADA predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, látkou prítomnou v mnohých liekoch používaných na zmiernenie bolesti a zníženie horúčky. Príležitostné používanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) zvyčajne nespôsobí žiadne problémy, ale pri dlhodobom používaní za iných okolností sa poraďte so svojím lekárom.

Clopidogrel STADA a jedlo a nápoje

Clopidogrel STADA možno užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi

ešte pred užívaním Clopidogrelu STADA. Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu STADA, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Tento liek sa nesmie užívať počas dojčenia.

Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento

liek.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Je nepravdepodobné, že by Clopidogrel STADA ovplyvňoval vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Clopidogrel STADA obsahuje laktózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Clopidogrel STADA obsahuje hydrogenovaný ricínový olej.

Môže vyvolať žalúdočné ťažkosti a hnačku.

3. Ako užívať Clopidogrel STADA

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak sa u vás vyskytne závažná bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo srdcový záchvat), váš lekár vám môže podať 300 mg Clopidogrelu STADA (4 tablety po 75 mg) jednorazovo na začiatku liečby. Potom je odporúčaná dávka jedna 75 mg tableta Clopidogrelu STADA denne, ktorá sa užíva perorálne (ústami) s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Clopidogrel STADA máte užívať tak dlho, ako vám ho bude predpisovať váš lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu STADA, ako máte

Vyhľadajte svojho lekára alebo navštívte pohotovosť v nemocnici, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel STADA

Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrelu STADA, a spomeniete si na to v priebehu 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite až nasledujúcu dávku vo

zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Clopidogrel STADA

Neukončujte liečbu bez rozhodnutia vášho lekára. Pred ukončením kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite:

- horúčku, znaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom zriedkavého

zníženia počtu niektorých krviniek.

- znaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), či už spojené

s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako veľmi malé červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia").

- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie, pľuzgiere na koži. Tieto

môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom,ktorý sa udáva v súvislosti s klopidogrelom, je krvácanie.

Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie v oku, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie v pľúcach alebo v kĺboch.

Ak pri užívaní Clopidogrelu STADA dlhší čas krvácate

Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené

krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože zabraňuje schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny.

Ľahké porezania alebo poranenia napríklad porezanie, poranenie pri holení, vás zvyčajne nemusí

znepokojovať. Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, okamžite kontaktujte svojho

lekára (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“).

Ďalšie vedľajšie účinky sú:

• Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť 1 z 10 pacientov):

Hnačka, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

• Menej časté vedľajšie účinky ( môžu postihnúť 1 zo100 pacientov):

Bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku

alebo črevách, vyrážky, svrbenie, závrat, pocit mravčenia a znížená citlivosť.

• Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť 1 z1 000 pacientov):

Vertigo (pocit točenia).

• Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť 1 z 10 000 pacientov):

Žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s

dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie (napr. pocit celkového návalu horúčavy s náhlou nevoľnosťou až stratou vedomia), opuch v ústach,

pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, bolesť úst (stomatitída), pokles

krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zmeny chuti jedla.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch vašej krvi alebo moču.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

4. Ako uchovávať Clopidogrel STADA

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na blistri; po EXP.Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý liek vráťte do lekárne.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

4. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Clopidogrel STADA obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.

Ďalšie zložky sú manitol, bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý, butylhydroxyanizol, škrob, čiastočne predželatínovaný 1500 (z kukuričného škrobu), hypromelóza, kyselina askorbová a hydrogenovaný ricínový olej v jadre tablety a hyprolóza, hypromelóza, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171) a červený oxid železitý (E172) v obale tablety.

Ako vyzerá Clopidogrel STADA a obsah balenia

Clopidogrel STADA 75 mg tablety sú červenkasté, okrúhle filmom obalené tablety.

Dodávajú sa v kartónových škatuľkách obsahujúcich 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100, 126, 154 alebo 184 tabliet v ALU/ALU alebo ALU/PVC/PVDC alebo ALU/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Nemecko

Výrobca:

Generosan GmbH
Calwerstr. 7
71034 Böblingen

Nemecko

hameln rds a.s.
Horná 36
900 01 Modra

Slovensko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod

nasledovnými názvami:

Bulharsko Kaldera 75 mg филмирана таблетка

Česká republika Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety

Dánsko Clopidogrel STADA

Maďarsko Clopidix 75 mg filmtabletta

Nemecko Clopidogrel STADA 75 mg Filmtabletten

Portugalsko Clopidogrel Ciclum

Rakúsko Clopidogrel STADA 75 mg Filmtabletten

Rumunsko Clopidix 75 mg comprimate filmate

Slovensko Clopidogrel STADA 75 mg filmom obalené tablety

Španielsko Clopidogrel STADA Genéricos 75 mg comprimidos recubiertos con película

EFG

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 10/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07411-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07657-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel STADA 75 mg filmomobalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky so známym účinkom: každá tableta obsahuje 5,0 mg mg hydrogenovaného ricínového oleja, 177,36 mg laktózy a 1,2 mg butylhydroxyanizolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Clopidogrel STADA sú červenkasté, okrúhle filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Prevencia aterotrombotických príhod

Klopidogrel je indikovaný u:

 Dospelých pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

• Dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

- s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov, ktorí sa podrobujú zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (KAS).

- s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu, v kombinácii s KAS u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

Prevencia aterotrombotických a trombembolických príhod pri atriálnej fibrilácii

U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, u ktorých liečba antagonistami vitamínu K (VKA) nie je vhodná a majú minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody a nízke riziko krvácania, je klopidogrel indikovaný v kombinácii s KAS na prevenciu aterotrombotických a trombembolických príhod, vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

 Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

• s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa má začať jednou nárazovou dávkou 300 mg a potom pokračovať dávkou 75 mg jedenkrát denne (s kyselinou acetylsalicylovou (KAS) 75 mg – 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky KAS boli spojené s vyšším rizikom krvácania, odporúča sa, aby dávka KAS nebola vyššia ako 100 mg. Optimálne trvanie liečby sa oficiálne nestanovilo. Údaje z klinickej štúdie podporujú používanie až do 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný po 3 mesiacoch (pozri časť 5.1).

• s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má podávať vo forme jednej dennej dávky 75 mg, pričom sa má začať nárazovou dávkou 300 mg v kombinácii s KAS a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov vo veku nad 75 rokov sa má liečba klopidogrelom začať bez nárazovej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čo najskôr po objavení sa symptómov a má pokračovať minimálne počas štyroch týždňov. Prínos kombinácie klopidogrelu s KAS po dobu viac ako štyri týždne sa neskúmal v tomto nastavení (pozri časť 5.1).

U pacientov s atriálnou fibriláciou sa klopidogrel musí podávať ako jednorazová denná dávka 75 mg. KAS (75-100 mg denne) sa musí nasadiť a následne podávať v kombinácii s klopidogrelom (pozri časť 5.1).

V prípade vynechania dávky:

• Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť

vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

• Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť

nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

• Pediatrická populácia

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri

časť 5.1).

 Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

 Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

 Precitlivenosť na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

 Ťažké poškodenie pečene.

 Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a krvácania

Vzhľadom na riziko krvácania a hematologických nežiaducich reakcií sa musí ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť vystavení zvýšenému riziku krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení KAS, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDS vrátane Cox-2 inhibítorov. Pacienti musia byť pozorne sledovaní na akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania, a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú lézie s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii sKAS) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo čas trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Získaná hemofília

Po používaní klopidogrelu sa hlásila získaná hemofília. V prípadoch potvrdeného predĺženia izolovaného aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT) s krvácaním alebo bez krvácania sa musí zvážiť získaná hemofília. Pacienti s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musia byť vyšetrení a liečení špecialistami a klopidogrel sa musí vysadiť.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,

predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených

hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie nie je jasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv, ktoré sú silné alebo stredne silné inhibítory CYP2C19 (zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi

U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať príznaky hypersenzitivity.

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickúdiatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa klopidogrel preto musí podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolať žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá:súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:klopidogrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí sú súčasne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (KAS):KAS neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok KAS na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg KAS dvakrát denne počas jedného dňa významne nezvyšovalo predĺženie času krvácania spôsobené užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Heparín:v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňovalo inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká:bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a KAS (pozri časť 4.8).

(NSAIDs:v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAIDs nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, má sa očakávať, že použitie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, vedie k zníženým hladinám aktívneho metabolitu klopidogrelu. Má sa predchádzať súbežnému užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri časť 4.4 a 5.2). Klinická závažnosť tejto interakcie nie je jasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Lieky, ktoré inhibujú CYP2C19 zahŕňajú omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45 % (nasycovacia dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles sa spájal so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že ezomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám sa hlásili aj z observačných aj z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu s omeprazolom alebo ezomeprazolom pozri časť 4.4).

Pri pantoprazole a lansoprazole sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Toto sa spájalo so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a o 11 %. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H₂blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, ovplyvňujú pôsobenie klopidogrelu na doštičky.

Iné lieky: Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť potenciál pre farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Okrem toho súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňovali absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom, súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, že by sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelom počas gravidity, v rámci bezpečnostných opatrení sa jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel buď nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť klopidogrelu sa hodnotila u viac ako 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 12 000 pacientov liečených po dobu 1 roka alebo dlhšie. Celkovo bol v štúdii CAPRIE klopidogrel v dávke 75 mg/deň porovnateľný s KASv dávke 325 mg/deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú uvedené nižšie. Okrem skúseností z klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené aj spontánne.

Krvácanie je najčastejšou reakciou hlásenou v klinických štúdiách, rovnako ako aj v postmarketingových skúsenostiach, kde bolo najčastejšie hlásené počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bol celkový výskyt akéhokoľvek krvácania 9,3 % u pacientov liečených klopidogrelom alebo s KAS. Incidencia klinicky závažného krvácania bola pri klopidogrele podobná ako pri KAS.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a KAS viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu.

U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus KAS sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe plus KAS v 6,3 %.

V CLARITY bolo celkovo zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus KAS voči skupina placebo plus KAS. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + KAS ako v skupine placebo + KAS (6,7 % oproti 4,3 %). Závažné krvácanie malo prevažne extrakraniálny pôvod v oboch skupinách (5,3 % v skupine klopidogrel + KAS; 3,5 % v skupine placebo + KAS), predovšetkým z gastrointestinálneho traktu (3,5 % oproti 1,8 %). V skupine klopidogrel + KAS bola prevaha intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + KAS (1,4 % oproti 0,8 %). Medzi skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho krvácania (1,1 % v skupine klopidogrel + KAS a 0,7 % v skupine placebo + KAS) a hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (0,8% a 0,6%, v uvedenom poradí).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických skúšaní alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (1/100 až <1/10); menej časté (1/1 000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé , neznáme*
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, aj závažná neutropénia	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížená precitlivenosť medzi tienopyridínmi (ako je tiklopidín, prasugrel) (pozri časť 4.4)*
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závrat		Poruchy chute
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjunktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemoragia, hemorágia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída, eozinofilická pneumónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulencia	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytárnej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, syndróm precitlivenosti vyvolanej liekmi, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskuloskeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

* Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou výskytu „neznáme“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu zvrátiť transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC04.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden z jeho metabolitov je inhibítor agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať prostredníctvom enzýmov CYP450, aby vznikol aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho doštičkový receptor P2Y₁₂a nasledujúcu, prostredníctvom ADP sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým agregáciu krvných doštičiek. V dôsledku ireverzibilnej väzby, exponované krvné doštičky sú postihnuté po zvyšok ich životnosti (približne 7 – 10 dní) a obnovenie normálnej funkcie krvných doštičiek sa uskutoční rýchlosťou zodpovedajúcou obratu krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako je ADP, je tiež inhibovaná blokovaním amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľneným ADP.

Keďže aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú vystavené inhibícii inými liekmi, nebudú mať všetci pacienti adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 5 dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s KAS a v štúdiách CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obe liečivá boli podávané v kombinácii s KAS a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo KAS 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala KAS počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s KAS klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine KAS (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a KAS (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od KAS) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od KAS (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku 75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST

segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v

priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.

Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe

minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad

horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka

300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo

(N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná KAS (75-325 mg jedenkrát denne)

a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov

dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo

heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne

ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ

[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582

(9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine

liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%; p = 0,00009),

[v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď

pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu

alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft,

CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas

0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8;

46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine

užívajúcej klopidogrel+KAS sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko

hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie

(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť,

IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom

1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa

znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne

vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363

(5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej

hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou

pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s

potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej

analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE),

ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom

preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený

primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre

druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna

ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal

žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej

kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce

hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle

od dávky KAS (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST

segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY

a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST

do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka

300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch

skupinách s KAS (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do

162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo

primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu

relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie

okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných

podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika

alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov

suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo

blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22

891), v kombinácii s KAS (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.

Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna

mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70

rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p =

0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti

o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný

v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Atriálna fibrilácia

Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali pacientov

s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor cievnej mozgovej príhody. Lekári zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak boli kandidátmi na liečbu antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A boli zaradení pacienti, ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W preukázala, že liečba antagonistami vitamínu K bola účinnejšia ako podávanie

klopidogrelu a KAS

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom

kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + KAS (N = 3 772) s placebom + KAS

(N = 3 782). Odporúčaná dávka KASbola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď permanentnú AF

alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali minimálne jeden

z nasledujúcich rizikových faktorov: vek ≥75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus

vyžadujúci si liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú ischemickú

chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu mozgovú príhodu,

tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu, dysfunkciu ľavej komory

s ejekčnou frakciou < 45 %; dokumentované poruchy periférnych ciev. Priemerná hodnota CHADS2

bola 2,0 (rozpätie 0-6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas posledných 6 mesiacov,

predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia (počet trombocytov < 50 x

109/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC); alebo neznášanlivosť

niektorej z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri percent (73 %) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nemohlo užívať VKA

vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International Normalised Ratio)

monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické riziko krvácania; v 26 %

prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať VKA.

41,8 % pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6 % pacientov malo ≥ 75 rokov.

Celkovo 23 % pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1 % beta-blokátory, 54,6 % ACE inhibítory a 25,4 % statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej náhlej cievnej mozgovej

príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskulárnej smrti), bol 832

(22,1%) v skupine liečenej klopidogrelom + KAS a 924 (24,4%) v skupine placebo + KAS (relatívne

zníženie rizika o 11,1%, 95% CI 2,4% až 19,1%; p=0,013), a to predovšetkým vzhľadom na výrazné

zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 296

(7,8%) pacientov užívajúcich klopidogrel + KAS a u 408 (10,8%) pacientov užívajúcich placebo +

KAS (relatívne zníženie rizika, 28,4%; 95% Cl, 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

Pediatrická populácia

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku

do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1

a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa

dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 μM ADP-indukovanej agregácie trombocytov), ktoré

bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi klopidogrel 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov

(novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym

arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu

(n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy.

Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne

88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú KAS (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň).

Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový

ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po

udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel

a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok

v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa

medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo

26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto

dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii

relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný

rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu

v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednotlivej a opakovaných perorálnych denných dávkach 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednotlivej 75 mg perorálnej dávke) sa vyskytli približne 45 minút po podaní. Absorpcia je najmenej 50% na základe exkrécie metabolitov klopidogrelu do moču.

Distribúcia

Klopidogrel a hlavný cirkulujúci (inaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). V širokom rozsahu koncentrácií je väzba in vitronesaturovateľná.

Biotransformácia Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje prostredníctvom dvoch metabolických dráh: jednej sprostredkovanej esterázami a vedúcej k hydrolýze na jeho neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a jednej sprostredkovanej mnohopočetnými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Nasledujúci metabolizmus intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto metabolická dráha je in vitrosprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa ihneď a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

C_maxaktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu

ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. C_maxsa dosiahne približne za 30 až

60 minút po podaní.

Eliminácia

Po perorálnom podaní klopidogrelu označeného ¹⁴C u človeka sa približne 50% vylúčilo do moču a približne 46% stolicou v intervale 120 minút po podaní. Po jednotlivej perorálnej dávke 75 mg má klopidogrel polčas približne 6 hodín. Po jednotlivom a opakovanom podaní bol polčas eliminácie hlavného cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

CYP2C19 sa podieľa na tvorbe tak aktívneho metabolitu, ako i prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkové účinky merané skúškou agregácie krvných doštičiek ex vivo sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú

zodpovedné za nefunkčné enzýmy. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu

15 zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov bielej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté

CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa

uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú

približne 2 % pre bielu rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré

slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40

zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19

metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel

300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň

počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu

metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA)

medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu

klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po

dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP)

znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA

u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych

metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola

u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime

300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako

u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných

skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre

túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahŕňajúcimi 6 štúdií s 335 pacientmi

liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa

znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa

inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v porovnaní s extenzívnymi

metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol

hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Vykonalo sa množstvo

retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom

existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt

kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda)

alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov

v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých

metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt

nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých

metabolizérov.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu u týchto špeciálnych populácií nie je známa.

Poškodenie obličiek

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu za deň u osôb s ťažkým ochorením obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako pozorovaná u zdravých osôb, avšak, predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých osôb užívajúcich 75 mg klopidogrelu za deň. Navyše, u všetkých pacientov bola dobrá klinická znášanlivosť.

Poškodenie pečene

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu za deň počas 10 dní u pacientov s ťažkým poškodením pečene bola inhibícia ADP indukovanej agregácie krvných doštičiek podobná ako u zdravých osôb. Priemerné predĺženie času krvácania bolo podobné v oboch skupinách.

Rasa

Prevalencia aliel CYP2C19, ktoré vedú k intermediárnemu a slabému CYP2C19 metabolizmu sa líši v súlade s rasou/národnosťou (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné len obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii na zhodnotenie klinického dosahu genotypizácie tohto CYP na klinický výsledok udalostí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas neklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov hlásila slabá žalúdočná znášanlivosť (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznychin vitro ain vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Manitol

Bezvodá laktóza

Mikrokryštalická celulóza

Koloidný oxid kremičitý

Butylhydroxyanizol

Škrob, čiastočne predželatínovaný 1500 (z kukuričného škrobu)

Hypromelóza

Kyselina askorbová

Hydrogenovaný ricínový olej

Filmový obal:

Hyprolóza

Hypromelóza

Makrogol 8000

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom alebo vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kartónové škatuľky obsahujúce 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100, 126, 154 alebo 184 tabliet v ALU/ALU alebo ALU/PVC/PVDC alebo ALU/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0652/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. októbra 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014